Menu

Nintedanib – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji czynnych może wpływać na rozwój dziecka. Nintedanib to lek stosowany głównie w leczeniu chorób płuc i niektórych nowotworów, ale jego bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących jest przedmiotem szczegółowych zaleceń. Dowiedz się, dlaczego nie zaleca się jego stosowania w tych szczególnych okresach życia oraz na jakie aspekty warto zwrócić uwagę.

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży i podczas karmienia piersią jest tak ważne?

Ciąża i okres karmienia piersią to wyjątkowe momenty w życiu kobiety. W tym czasie organizm matki i dziecka jest szczególnie wrażliwy na działanie różnych substancji, w tym leków. Substancje lecznicze mogą przenikać przez łożysko do rozwijającego się płodu lub przedostawać się do mleka matki, co może mieć wpływ na zdrowie dziecka¹². Dlatego stosowanie jakiegokolwiek leku powinno być zawsze poprzedzone konsultacją z lekarzem lub farmaceutą, który oceni potencjalne korzyści i ryzyko.

Bezpieczeństwo stosowania nintedanibu w ciąży

Nintedanib nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży. We wszystkich dostępnych źródłach podkreślono, że nie ma danych dotyczących stosowania tej substancji u ciężarnych, ale badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały jej szkodliwy wpływ na rozwijający się płód³⁴⁵. Oznacza to, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodu także u ludzi, dlatego nintedanib jest przeciwwskazany w okresie ciąży niezależnie od trymestru⁴⁵.

Stosowanie nintedanibu jest przeciwwskazane w każdym okresie ciąży⁴⁵.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy i regularnie powtarzać go w trakcie terapii, jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę³⁴.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu terapii¹².
W przypadku wystąpienia ciąży podczas leczenia należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, który podejmie decyzję o dalszym postępowaniu³⁴.

Ważne:

Nintedanib może poważnie zaszkodzić rozwijającemu się dziecku w łonie matki, dlatego jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży.
Niezależnie od wskazania (leczenie włóknienia płuc, nowotworów) oraz dawki i postaci leku, nintedanibu nie wolno stosować u kobiet ciężarnych.
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie terapii, należy natychmiast przerwać leczenie i poinformować lekarza.
Stosowanie skutecznej antykoncepcji jest obowiązkowe podczas terapii i przez minimum 3 miesiące po jej zakończeniu.

Wpływ nintedanibu na płodność

Według badań nieklinicznych, nintedanib nie wpływa negatywnie na płodność samców. Natomiast nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu tej substancji na płodność samic oraz kobiet⁶⁷. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym powinny być szczególnie ostrożne i stosować skuteczną antykoncepcję.

Bezpieczeństwo stosowania nintedanibu podczas karmienia piersią

Nie wiadomo, czy nintedanib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań u ludzi⁶⁷. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że niewielkie ilości tej substancji i jej metabolitów mogą przechodzić do mleka (do 0,5% podanej dawki)⁶⁷. Nie można więc wykluczyć zagrożenia dla noworodka lub niemowlęcia karmionego piersią.

Podczas stosowania nintedanibu należy bezwzględnie przerwać karmienie piersią⁶⁷.
Nie ma znaczenia postać leku ani wskazanie – zalecenie dotyczy każdej sytuacji, gdy kobieta przyjmuje nintedanib.

Zalecenia dotyczące antykoncepcji podczas leczenia nintedanibem

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii nintedanibem oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki¹². Jeśli podczas leczenia wystąpią wymioty, biegunka lub inne zaburzenia mogące wpłynąć na wchłanianie tabletek antykoncepcyjnych, należy zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży¹².

Najważniejsze informacje dla kobiet planujących ciążę lub karmiących piersią:

Nintedanib nie może być stosowany w okresie ciąży oraz podczas karmienia piersią.
Lek może poważnie zaszkodzić rozwijającemu się płodowi oraz noworodkowi karmionemu piersią.
Jeśli pacjentka planuje ciążę lub karmi piersią, powinna o tym poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
W razie zajścia w ciążę podczas terapii konieczne jest natychmiastowe przerwanie leku i kontakt z lekarzem.

Tabela: Stosowanie nintedanibu w ciąży i podczas karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie	Bezwzględnie przeciwwskazany w każdym trymestrze; ryzyko uszkodzenia płodu
Karmienie piersią	Nie	Należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia

Nintedanib – bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią

Nintedanib jest lekiem, którego nie wolno stosować ani w czasie ciąży, ani w okresie karmienia piersią. Decyzja ta wynika z ryzyka uszkodzenia płodu oraz możliwości przenikania substancji do mleka matki, co może stanowić zagrożenie dla dziecka. Zalecenia te dotyczą wszystkich postaci leku, niezależnie od wskazania, dawki czy drogi podania. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję i regularnie wykonywać testy ciążowe w trakcie terapii. W przypadku wątpliwości lub planowania ciąży należy bezwzględnie skonsultować się z lekarzem.

Pytania i odpowiedzi

Czy nintedanib można stosować w ciąży?

Nie, nintedanib jest przeciwwskazany w każdym okresie ciąży, niezależnie od postaci leku i wskazania.¹²

Czy podczas leczenia nintedanibem można karmić piersią?

Nie, podczas stosowania nintedanibu należy przerwać karmienie piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka.³⁴

Czy nintedanib wpływa na płodność?

Badania nie wykazały wpływu na płodność samców, ale nie ma wystarczających danych dotyczących płodności kobiet.⁵⁶

Jak długo po zakończeniu leczenia nintedanibem trzeba stosować antykoncepcję?

Wysoce skuteczną antykoncepcję należy stosować przez cały okres terapii oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.⁷⁸

Ryzyko dla płodu związane ze stosowaniem nintedanibu

Nintedanib może powodować poważne uszkodzenia płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwijające się młode, dlatego lek jest przeciwwskazany w ciąży.¹

Przenikanie nintedanibu do mleka matki

Nie wiadomo, czy nintedanib przenika do mleka kobiecego, ale badania na zwierzętach wykazały, że niewielkie ilości tej substancji i jej metabolitów mogą być obecne w mleku. Z tego powodu nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.²

Zalecenia dotyczące antykoncepcji podczas terapii nintedanibem

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia nintedanibem i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu terapii. W przypadku zaburzeń wchłaniania, takich jak biegunka czy wymioty, doustne środki antykoncepcyjne mogą być mniej skuteczne.³

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Nintedanib to substancja czynna, która znajduje zastosowanie w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc, innych przewlekłych chorób śródmiąższowych płuc przebiegających z włóknieniem oraz choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową. Schematy dawkowania nintedanibu są ściśle określone i zależą od wieku, stanu zdrowia oraz funkcji nerek i wątroby pacjenta. Poznaj szczegółowe zasady stosowania nintedanibu, modyfikacje dawki i najważniejsze zalecenia dotyczące bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Nintedanib to substancja czynna stosowana w leczeniu chorób płuc i niektórych nowotworów. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego i wątroby, choć mogą wystąpić także inne dolegliwości. Ważne jest, by znać możliwe skutki uboczne terapii, ponieważ ich występowanie zależy od choroby, dawki i indywidualnej wrażliwości pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Nintedanib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem oraz w onkologii. Jej działanie polega na hamowaniu mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój i postęp chorób, poprzez wpływ na procesy zachodzące w komórkach. Poznaj w przystępny sposób, jak nintedanib działa w organizmie, jak jest wchłaniany, rozprowadzany, przetwarzany i wydalany, oraz jakie są najważniejsze wyniki badań przedklinicznych dotyczących tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Nintedanib, pirfenidon i bozentan to nowoczesne leki wykorzystywane w leczeniu poważnych chorób płuc i naczyń, takich jak idiopatyczne włóknienie płuc czy tętnicze nadciśnienie płucne. Choć należą do różnych grup terapeutycznych, mają wspólny cel – poprawę komfortu życia i wydolności oddechowej pacjentów. Różnią się jednak wskazaniami, mechanizmem działania oraz profilem bezpieczeństwa. Poznaj podobieństwa i kluczowe różnice między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć, kiedy i dlaczego stosuje się każdy z tych leków.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Nintedanib to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc i innych przewlekłych chorób śródmiąższowych płuc. Profil bezpieczeństwa nintedanibu jest dobrze poznany, a stosowanie leku wymaga przestrzegania określonych zasad, zwłaszcza u osób z chorobami wątroby, nerek, kobiet w ciąży czy osób starszych. Z tekstu dowiesz się, jakie środki ostrożności należy zachować podczas terapii, jakich działań niepożądanych można się spodziewać oraz które grupy pacjentów powinny być szczególnie uważnie monitorowane podczas leczenia nintedanibem.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Nintedanib to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu chorób płuc i niektórych nowotworów. Choć przynosi korzyści wielu pacjentom, jej stosowanie nie zawsze jest możliwe. Istnieją sytuacje, w których nintedanib jest bezwzględnie przeciwwskazany, a także przypadki wymagające szczególnej ostrożności. Poznaj listę przeciwwskazań oraz wskazania do ostrożności, aby zrozumieć, kiedy ten lek może być nieodpowiedni.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności ze względu na różnice w ich organizmach w porównaniu do dorosłych. W przypadku nintedanibu, stosowanego głównie w leczeniu chorób płuc u dorosłych, bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. Dowiedz się, dlaczego nintedanib nie jest zalecany dla dzieci i jakie zagrożenia mogą się wiązać z jego użyciem w tej grupie wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Nintedanib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu chorób płuc i niektórych nowotworów. Podczas terapii tym lekiem istotne jest zwrócenie uwagi na ewentualny wpływ na codzienne funkcjonowanie, w tym na prowadzenie samochodu czy obsługę maszyn. W tej publikacji wyjaśniamy, co mówią źródła o bezpieczeństwie stosowania nintedanibu w tych sytuacjach i na co warto zwrócić uwagę podczas kuracji.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Nintedanib to nowoczesny lek stosowany u dorosłych w leczeniu poważnych chorób płuc, takich jak idiopatyczne włóknienie płuc oraz inne przewlekłe śródmiąższowe choroby płuc z postępującym włóknieniem, a także choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową. Działa poprzez spowolnienie procesów prowadzących do włóknienia płuc, co pozwala utrzymać lepszą sprawność oddechową na dłużej. Stosowany jest również w onkologii w leczeniu niektórych postaci raka płuca. Poznaj szczegółowe wskazania do jego stosowania oraz różnice dotyczące różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Nintedanib to lek stosowany głównie w chorobach płuc i w niektórych nowotworach. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do nieprzyjemnych objawów, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego i wątroby. Choć nie opisano przypadków ciężkich powikłań, a większość objawów ustępuje po odstawieniu leku, warto wiedzieć, jak rozpoznać przedawkowanie i co zrobić w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Vargatef 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Vargatef powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu leczniczego Vargatef w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 x GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane wg CTCAE* Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
> 2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 x GGN > 5x GGN > 3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vargatef u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30/min). Zaburzenie czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vargatef w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich ssać, żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3 wg CTCAE, niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Dochodziło też do takich powikłań, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, jednakże dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii produktem leczniczym Vargatef po odstawieniu docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie działania.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 x GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 x GGN i ALP < 2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z produktem leczniczym Vargatef, częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem, Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długookresowo heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego mogli kontynuować leczenie produktem leczniczym Vargatef i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vargatef. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu Fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vargatef należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Vargatef można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef, a w wyjątkowych przypadkach produkt leczniczy Vargatef można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Vargatef obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUME- Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Vargatef należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczególne populacje pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących < 50 kg.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z produktem nintedanib. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m²pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vargatef. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Vargatef u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef. Karmienie piersią Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vargatef wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją (1199.13, LUME-Lung 1) porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku typowe dla nintedanibu obejmowały biegunkę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n=320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100) Częstość nieznana
Zakażenia i Gorączka
zarażenia neutropeniczna,
pasożytnicze ropnie,
posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (w tym gorączkaneutropeniczna) Małopłytkowość
Zaburzenia Zmniejszony Odwodnienie,
metabolizmu i apetyt, zmniejszenie masy
odżywiania zaburzenia ciała
równowagi
elektrolitowej
Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa Ból głowy1)
Zaburzenia serca Zawał mięśniasercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia Krwawienie1) Żylna choroba Tętniak i
naczyniowe (patrz punkt 4.4) zakrzepowo- rozwarstwienie
zatorowa3), tętnicy
nadciśnienie
Zaburzenia Biegunka, Perforacja1), Zapalenie
żołądka i jelit wymioty, zapalenie trzustki2) okrężnicy
nudności,
bóle brzucha,
Zaburzenia Zwiększenie Hiperbilirubinemia, Polekowe
wątroby i dróg aktywności zwiększenie uszkodzenie
żółciowych aminotransferazy aktywności gamma- wątroby
alaninowej glutamylotransferazy
(AlAT), (GGT)
zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginianowej
(AspAT),
zwiększenie
aktywności
fosfatazy
alkalicznej
(ALP) we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej),wysypka, Świąd
Łysienie1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz1) Niewydolność nerek(patrz punkt 4.4)

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
1) W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły choć nie były ograniczone do narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09. Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Vargatef oceniano u 1314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
„Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza. Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. IV co 21 dni ( n= 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności 2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procent (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano stabilne przerzuty do mózgu , a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka, 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było Przeżycie całkowite (OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia. Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza ogólnego przeżycia w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4). Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza. Tabela 4 : Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Vargatef + Docetaxel Placebo + Docetaxel
Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) _analiza pierwotna
Pacjenci, n 277 285
Liczba przypadków zgonu lubprogresji, n (%) 152 (54,9) 180 (63,2)
Mediana PFS [miesiące] 4,0 2,8
HR (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p, na podstawie stratyfikowanegtestu log-rank** 0,0193
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego
Pacjenci, n 322 336
Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%) 255 (79,2) 267 (79,5)
Mediana PFS [miesiące] 4,2 2,8
HR (95% CI) 0,84 (0,71; 1,00)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank** 0,0485
Kontrola choroby [%] 60,2 44,0
Iloraz szans (95% CI)+ 1,93 (1,42; 2,64)
wartość p+ < 0,0001
Odpowiedź obiektywna [%] 4,7 3,6
Iloraz szans (95% CI)+ 1,32 (0,61; 2,93)
wartość p+ 0,4770
Zmniejszenie guza [%]° -7,76 -0,97
wartość p° 0,0002
Przeżycie całkowite (OS)***
Pacjenci, n 322 336
Liczbaprzypadków zgonu,n (%) 259(80,4) 276(82,1)
Mediana OS [miesiące] 12,6 10,3
HR (95% CI) 0,83 (0,70; 0,99)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank* 0,0359

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR: współczynnik ryzyka, CI : przedział ufności * Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). **Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie) ***Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1). diana Mediana (miesiące) Me Mediana (miesiące) 44,7 % 25,7 % 19,1 % Liczba pacjentów narażonych na Placebo Nintedanib Czas (miesiące) 52,7 %
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia. Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95 % CI: 0,60-0,92; p=0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem. Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodował istotne nasilenie objawów biegunki.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia. Wpływ na odstęp QT W badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vargatef we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90 % CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5 % gCV) po podaniu doustnym i około 1,4 % dawki (24,2 % gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6 % gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14 C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649 % dawki; 2,63 % gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50 %). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ .
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Inne informacje na temat interakcji z lekami Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP- 1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z populacji docelowej.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45- letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25 % u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33 – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16 – 22 % mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108% – 127%; C max ) i 101% (93% – 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; C max ) i 96% (91% – 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu, czyli zahamowaniem VEGFR-2. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji ludzi występującej po MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic. U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD, a działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po MRHD.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i(lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5 % podanej dawki). Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy średniołańcuchowe Tłuszcz utwardzony Lecytyna sojowa (E322) Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol (85 %) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1250) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Wielkości opakowań: 60 lub 120 kapsułek albo opakowanie zbiorcze zawierające 120 (2 x 60) kapsułek (2 kartoniki po 60 kapsułek,opakowane w folię plastikową). Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Wielkość opakowania: 60 kapsułek.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Vargatef 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Vargatef powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu leczniczego Vargatef w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 x GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane wg CTCAE* Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
> 2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 x GGN > 5x GGN > 3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vargatef u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30/min). Zaburzenie czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vargatef w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich ssać, żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3 wg CTCAE, niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Dochodziło też do takich powikłań, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, jednakże dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii produktem leczniczym Vargatef po odstawieniu docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie działania.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 x GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 x GGN i ALP < 2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z produktem leczniczym Vargatef, częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem, Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długookresowo heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego mogli kontynuować leczenie produktem leczniczym Vargatef i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vargatef. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu Fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vargatef należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Vargatef można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef, a w wyjątkowych przypadkach produkt leczniczy Vargatef można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Vargatef obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUME- Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Vargatef należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczególne populacje pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących < 50 kg.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z produktem nintedanib. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m²pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vargatef. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Vargatef u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef. Karmienie piersią Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vargatef wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją (1199.13, LUME-Lung 1) porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku typowe dla nintedanibu obejmowały biegunkę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n=320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100) Częstość nieznana
Zakażenia i Gorączka
zarażenia neutropeniczna,
pasożytnicze ropnie,
posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (w tym gorączkaneutropeniczna) Małopłytkowość
Zaburzenia Zmniejszony Odwodnienie,
metabolizmu i apetyt, zmniejszenie masy
odżywiania zaburzenia ciała
równowagi
elektrolitowej
Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa Ból głowy1)
Zaburzenia serca Zawał mięśniasercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia Krwawienie1) Żylna choroba Tętniak i
naczyniowe (patrz punkt 4.4) zakrzepowo- rozwarstwienie
zatorowa3), tętnicy
nadciśnienie
Zaburzenia Biegunka, Perforacja1), Zapalenie
żołądka i jelit wymioty, zapalenie trzustki2) okrężnicy
nudności,
bóle brzucha,
Zaburzenia Zwiększenie Hiperbilirubinemia, Polekowe
wątroby i dróg aktywności zwiększenie uszkodzenie
żółciowych aminotransferazy aktywności gamma- wątroby
alaninowej glutamylotransferazy
(AlAT), (GGT)
zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginianowej
(AspAT),
zwiększenie
aktywności
fosfatazy
alkalicznej
(ALP) we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej),wysypka, Świąd
Łysienie1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz1) Niewydolność nerek(patrz punkt 4.4)

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
1) W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły choć nie były ograniczone do narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09. Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Vargatef oceniano u 1314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
„Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza. Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. IV co 21 dni ( n= 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności 2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procent (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano stabilne przerzuty do mózgu , a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka, 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było Przeżycie całkowite (OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia. Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza ogólnego przeżycia w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4). Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza. Tabela 4 : Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Vargatef + Docetaxel Placebo + Docetaxel
Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) _analiza pierwotna
Pacjenci, n 277 285
Liczba przypadków zgonu lubprogresji, n (%) 152 (54,9) 180 (63,2)
Mediana PFS [miesiące] 4,0 2,8
HR (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p, na podstawie stratyfikowanegtestu log-rank** 0,0193
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego
Pacjenci, n 322 336
Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%) 255 (79,2) 267 (79,5)
Mediana PFS [miesiące] 4,2 2,8
HR (95% CI) 0,84 (0,71; 1,00)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank** 0,0485
Kontrola choroby [%] 60,2 44,0
Iloraz szans (95% CI)+ 1,93 (1,42; 2,64)
wartość p+ < 0,0001
Odpowiedź obiektywna [%] 4,7 3,6
Iloraz szans (95% CI)+ 1,32 (0,61; 2,93)
wartość p+ 0,4770
Zmniejszenie guza [%]° -7,76 -0,97
wartość p° 0,0002
Przeżycie całkowite (OS)***
Pacjenci, n 322 336
Liczbaprzypadków zgonu,n (%) 259(80,4) 276(82,1)
Mediana OS [miesiące] 12,6 10,3
HR (95% CI) 0,83 (0,70; 0,99)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank* 0,0359

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR: współczynnik ryzyka, CI : przedział ufności * Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). **Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie) ***Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1). diana Mediana (miesiące) Me Mediana (miesiące) 44,7 % 25,7 % 19,1 % Liczba pacjentów narażonych na Placebo Nintedanib Czas (miesiące) 52,7 %
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia. Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95 % CI: 0,60-0,92; p=0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem. Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodował istotne nasilenie objawów biegunki.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia. Wpływ na odstęp QT W badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vargatef we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90 % CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5 % gCV) po podaniu doustnym i około 1,4 % dawki (24,2 % gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6 % gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14 C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649 % dawki; 2,63 % gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50 %). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ .
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Inne informacje na temat interakcji z lekami Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP- 1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z populacji docelowej.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45- letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25 % u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33 – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16 – 22 % mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108% – 127%; C max ) i 101% (93% – 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; C max ) i 96% (91% – 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu, czyli zahamowaniem VEGFR-2. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji ludzi występującej po MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic. U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD, a działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po MRHD.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i(lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5 % podanej dawki). Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy średniołańcuchowe Tłuszcz utwardzony Lecytyna sojowa (E322) Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol (85 %) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1250) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Wielkości opakowań: 60 lub 120 kapsułek albo opakowanie zbiorcze zawierające 120 (2 x 60) kapsułek (2 kartoniki po 60 kapsułek,opakowane w folię plastikową). Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Wielkość opakowania: 60 kapsułek.
CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ofev 100 mg kapsułki miękkie Ofev 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ofev 100 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Ofev 150 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym (około 16 x 6 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym (około 18 x 7 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Ofev jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Ofev jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ofev, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Ofev. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanibu nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Ofev jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ofev u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem Ofev takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Ofev. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ofev lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Ofev należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Ofev można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Ofev może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ofev u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Ofev należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Ofev mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ofev. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ofev u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ofev oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Ofev należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ofev wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Ofev.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILDo fenotypie postępującym Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Często
Odwodnienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrzpunkt 4.4) Często Często Często
Nadciśnienie Niezbyt często Często Często
Tętniak i rozwarstwienietętnicy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Bóle brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wymioty Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Niezbyt często Nieznana
Zapalenie okrężnicy Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzeniewątroby Niezbyt często Często Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Bardzo często Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginowej (AspAT) Często Często Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy(GGT) Często Często Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej (ALP) Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Często Często Niezbyt często
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrzpunkt 4.4) Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często
Białkomocz Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Często Często Często

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev
Biegunka 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7%
Ciężka biegunka 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki produktu leczniczegoOfev 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia produktem leczniczymOfev 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na wzrost i rozwój zębów jest nieznany (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ofev. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych produktem leczniczym Ofev w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znamiennie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W Tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę
Liczba analizowanychpacjentów 204 309 219 329 423 638
Wskaźnik1 (SE)spadku w ciągu 52 tygodni −239,9(18,71) −114,7(15,33) −207,3(19,31) −113,6(15,73) −223,5(13,45) −113,6(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1 125,3 93,7 109,9
95% CI (77,7,172,8) (44,8,142,7) (75,9,144,0)
Wartość p < 0,0001 0,0002 < 0,0001
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych.CI: przedział ufności

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52 spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na Rycinie 1. Rycina 1: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znamiennie wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mg dwa razyna dobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanychpacjentów 204 309 219 329 423 638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź wzakresie FVC1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,85 1,79 1,84
95% CI (1,28, 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36)
Wartość p2 0,0010 0,0011 < 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiłaodpowiedź w zakresie FVC1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,91 1,29 1,58
95% CI (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05)
Wartość p2 0,0007 0,1833 0,0007

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczbazagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%) 83(40,7) 75(24,3) 92(42,0) 98(29,8) 175(41,4) 173(27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,0001 0,0054 < 0,0001
Współczynnikryzyka3 0,53 0,67 0,60
95% CI (0,39, 0,72) (0,51, 0,89) (0,49, 0,74)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo. Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia,N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,6728 0,0050 0,0823
Współczynnik ryzyka3 1,15 0,38 0,64
95% CI (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI, 0,16, 0,65; p=0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI, 0,43, 1,12; p=0,1399). Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (takich jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,2880 0,2995 0,1399
Współczynnikryzyka3 0,63 0,74 0,70
95% CI (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Ofev u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W badaniu przedłużonym prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Ofev wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie produktem leczniczym Ofev metodą otwartej próby w badaniu przedłużonym INPULSIS-ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesięcy (zakres 11,9 – 68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił −135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS (−113,6 ml na rok).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil zdarzeń niepożądanych produktu leczniczego Ofev w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). 136 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Ofev w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Ofev u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano produkt leczniczy Ofev 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem w porównaniu z samym nintedanibem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła −13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n=48) w porównaniu z −40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n=44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥ 10%, spadek FVC ≥ 5% i <10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev 150 mg dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia, UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów (odchylenie standardowe [standard deviation (SD, min-maks)]) wynosił 65,8 (9,8; 27-87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne działania w podgrupach na podstawie rozpoznań śródmiąższowych chorób płuc. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Wskaźnik1 (SE) spadkuw ciągu 52 tygodni -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1 107,0
95% CI (65,4; 148,5)
wartość p < 0,0001

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres typu forest plot rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Wyniki działania produktu leczniczego Ofev w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie produktu leczniczego Ofev obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p< 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1 104 (31,4) 158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 2,01
95% CI (1,46; 2,76)
Nominalna wartość p < 0,0001
Próg 10%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1 169 (51,1) 197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 1,42
95% CI (1,04; 1,94)
Nominalna wartość p 0,0268

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi). 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p=0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo (rycina 4).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres trwania badania
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z grupą placebo. HR wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p=0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p=0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p=0,0081).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p=0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligii Walki z Reumatyzmem z 2013 r. i badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
high resolution computed tomography, HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o status przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. antitopoisomerase antibody, ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev wynosiła 15,4 miesiąca; średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev wynosiła 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
modified Rodnan Skin Score, mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średnia (odchylenie standardowe [ang. standard deviation, SD, min-maks]) wieku wynosiła 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) roku. 49,0% pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1 41,0
95% CI (2,9; 79,0)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ produktu leczniczego Ofev na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto żadnej heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale wg wieku, płci i stosowania mykofenolanu). Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, tj.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bezwzględna zmiana wartości FVC w ml w stosunku do punktu początkowego po upływie 52 tygodni (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po upływie 52 tygodni (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ produktu leczniczego Ofev na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 28,5% w grupie placebo, OR=0,65; p=0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 18,1% w grupie placebo, OR=0,91; p=0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikało, że wpływ leczenia produktem leczniczym Ofev na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (w ml) w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po upływie 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 288
Średnia (SD) w punkcie początkowym 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktu początkowego po upływie52 tygodni -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1 46,4
95% CI (8,1; 84,7)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o model mieszany z powtarzanymi pomiarami (ang. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52 .tygodniu). Tabela 12: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVC w ciągu 52 tygodni -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1 1,15
95% CI (0,09; 2,21)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) i w grupie placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785). Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) i w grupie placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)). Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary OT/OTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Dzieci i młodzież Przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotnymi, przebiegającymi z włóknieniem śródmiąższowymi chorobami płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) oceniano w eksploracyjnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (InPedILD 1199.337) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania InPedILD włączono dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotną, przebiegającą z włóknieniem ILD i FVC wynoszącą co najmniej 25% wartości należnej. Pacjentów sklasyfikowano jako chorujących na przebiegającą z włóknieniem ILD na podstawie dowodu włóknienia w dwóch badaniach HRCT (przy czym jedno badanie HRCT musiało być wykonane w ciągu ostatnich 12 miesięcy) lub dowodu włóknienia w biopsji płuc i w jednym badaniu HRCT przeprowadzonym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Klinicznie istotną chorobę zdefiniowano jako wynik ≥ 3 według klasyfikacji Fana lub udokumentowany dowód progresji klinicznej w dowolnych ramach czasowych. Dowodem progresji klinicznej były względny spadek FVC ≥ 10% wartości należnej, względny spadek FVC o 5–10% wartości należnej z zaostrzeniem objawów, zaostrzenie włóknienia w badaniu HRCT lub wyniki innych pomiarów klinicznego zaostrzenia przypisywane postępującemu włóknieniu płuc (np.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zwiększone zapotrzebowanie na tlen, zmniejszona pojemność dyfuzyjna), niemniej nie było to wymogiem włączenia do badania dla pacjentów z wynikiem ≥ 3 według klasyfikacji Fana. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę (dawki dostosowane do masy ciała, w tym stosowanie kapsułki 25 mg) lub równowartości placebo przez 24 tygodnie, po czym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny. Dozwolone było stosowanie standardów opieki, jeśli lekarz prowadzący uznał, że istnieją ku temu wskazania kliniczne. W sumie zrandomizowano 39 pacjentów (61,5% płci żeńskiej), (6-11 lat: 12 pacjentów, 12-17 lat: 27 pacjentów). Średnia [odchylenie standardowe (SD)] wieku wynosiła 12,6 (3,3) roku. Średnia (SD) masy ciała wynosiła 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 lat: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 lat: 49,1 kg (16,0 kg). Do badania 1199-0337 włączono pacjentów z szerokim spektrum chorób.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi pojedynczymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD były „niedobór białka czynnika powierzchniowego” (nintedanib: 26,9%; placebo: 38,5%), „twardzina układowa” (nintedanib: 15,4%; placebo: 23,1%), i „toksyczne/popromienne/indukowane lekami zapalenie płuc” (nintedanib: 11,5%; placebo: 7,7%). Przewlekłe alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych zgłaszano u 2 pacjentów (nintedanib: 7,7%). Pozostałymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD zgłaszanymi każdorazowo dla 1 pacjenta było włóknienie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie skórno- mięśniowe, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, grypa H1N1, rozpoznanie niejasne (przewlekła rozsiana choroba płuc), zespół COPA, mutacja genu COPA, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, poinfekcyjne zarostowe zapalenie oskrzelików, nieokreślona ILD, waskulopatia idiopatyczna i zależna od STING.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u wszystkich pacjentów zgłaszano co najmniej 1 jednocześnie stosowaną terapię. Stosowanie jednoczesnej terapii (terapia w punkcie początkowym, w trakcie leczenia i w momencie odstawiania leku po zakończeniu badania) w celu leczenia choroby zasadniczej, w tym stosowanie kortykosteroidów i leków immunomodulujących, było dozwolone. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były następujące:  Ekspozycja na nintedanib opisana jako AUC τ,ss na podstawie próbek pobranych przy stężeniu w stanie stacjonarnym była zasadniczo podobna u dzieci i młodzieży oraz porównywalna do AUC τ,ss obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2).  Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane w trakcie leczenia w tygodniu 24, wynosił 84,6% w grupie otrzymującej nintedanib (6-11 lat: 75,0%, 12-17 lat: 88,9%) i 84,6% w grupie otrzymującej placebo (6-11 lat: 100%, 12-17 lat: 77,8%).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu nie było pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym czynności płuc była zmiana wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) % od punktu początkowego do tygodnia 24 i tygodnia 52. Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego do tygodnia 24 w zakresie wartości należnej FVC % wynosiła 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) w grupie otrzymującej nintedanib i -0,89 (95% CI -4,61; 2,82) w grupie otrzymującej placebo, przy czym skorygowana średnia (95% CI) różnica wartości należnej FVC % wynosiła 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) na korzyść nintedanibu. W tygodniu 52 skorygowana średnia różnicy w zakresie zmiany wartości należnej FVC % od punktu początkowego między grupami leczenia wynosiła 1,77 (95% CI -4,70; 8,25). W odniesieniu do punktu końcowego obejmującego wartość należną FVC % oraz wielu innych eksploracyjnych punktów końcowych dotyczących skuteczności obserwowano dużą zmienność w zakresie odpowiedzi na leczenie nintedanibem wśród pacjentów w populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były:  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie chrząstki nasadowej, który był podobny w grupach leczenia w tygodniu 24 (7,7% w obydwu grupach leczenia). Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5% i w grupie placebo/nintedanib: 15,4%.  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2% w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5% w grupie otrzymującej placebo do tygodnia 24. Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0% i w grupie placebo/nintedanib: 46,2%.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat z przebiegającymi z włóknieniem ILD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUC τ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% – 151%) i 96% (70% – 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% – 110%) i 95% (86% – 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Ofev z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg produktu leczniczego Ofev przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% – 124%) i 99% (91% – 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% – 127%; C max ) i 101% (93% – 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; C max ) i 96% (91% – 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe tłuszcz utwardzony lecytyna (sojowa) (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol (85%) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku politura szelakowa żelaza tlenek czarny (E172) glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. – 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. – 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ofev 100 mg kapsułki miękkie Ofev 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ofev 100 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Ofev 150 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym (około 16 x 6 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym (około 18 x 7 mm) z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Ofev jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Ofev jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ofev, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Ofev. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanibu nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Ofev jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ofev u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem Ofev takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Ofev. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ofev lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Ofev należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Ofev można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Ofev może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ofev u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Ofev należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Ofev mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania produktu leczniczego Ofev (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ofev. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ofev u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ofev oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Ofev należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ofev wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Ofev.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILDo fenotypie postępującym Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Często
Odwodnienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrzpunkt 4.4) Często Często Często
Nadciśnienie Niezbyt często Często Często
Tętniak i rozwarstwienietętnicy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Bóle brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wymioty Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Niezbyt często Nieznana
Zapalenie okrężnicy Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzeniewątroby Niezbyt często Często Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Bardzo często Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginowej (AspAT) Często Często Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy(GGT) Często Często Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej (ALP) Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Często Często Niezbyt często
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrzpunkt 4.4) Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często
Białkomocz Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Często Często Często

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane

INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev
Biegunka 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7%
Ciężka biegunka 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki produktu leczniczegoOfev 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia produktem leczniczymOfev 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na wzrost i rozwój zębów jest nieznany (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ofev. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych produktem leczniczym Ofev w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znamiennie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W Tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę
Liczba analizowanychpacjentów 204 309 219 329 423 638
Wskaźnik1 (SE)spadku w ciągu 52 tygodni −239,9(18,71) −114,7(15,33) −207,3(19,31) −113,6(15,73) −223,5(13,45) −113,6(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1 125,3 93,7 109,9
95% CI (77,7,172,8) (44,8,142,7) (75,9,144,0)
Wartość p < 0,0001 0,0002 < 0,0001
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych.CI: przedział ufności

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52 spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na Rycinie 1. Rycina 1: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znamiennie wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mg dwa razyna dobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy nadobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanychpacjentów 204 309 219 329 423 638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź wzakresie FVC1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,85 1,79 1,84
95% CI (1,28, 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36)
Wartość p2 0,0010 0,0011 < 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiłaodpowiedź w zakresie FVC1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,91 1,29 1,58
95% CI (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05)
Wartość p2 0,0007 0,1833 0,0007

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczbazagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%) 83(40,7) 75(24,3) 92(42,0) 98(29,8) 175(41,4) 173(27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,0001 0,0054 < 0,0001
Współczynnikryzyka3 0,53 0,67 0,60
95% CI (0,39, 0,72) (0,51, 0,89) (0,49, 0,74)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo. Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia,N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,6728 0,0050 0,0823
Współczynnik ryzyka3 1,15 0,38 0,64
95% CI (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI, 0,16, 0,65; p=0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI, 0,43, 1,12; p=0,1399). Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (takich jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mg dwa razy na dobę Placebo Ofev 150 mgdwa razy na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u którychwystąpiły zdarzenia, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,2880 0,2995 0,1399
Współczynnikryzyka3 0,63 0,74 0,70
95% CI (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni).2 Na podstawie testu logarytmicznego rang.3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Ofev u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W badaniu przedłużonym prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Ofev wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie produktem leczniczym Ofev metodą otwartej próby w badaniu przedłużonym INPULSIS-ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesięcy (zakres 11,9 – 68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił −135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS (−113,6 ml na rok).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil zdarzeń niepożądanych produktu leczniczego Ofev w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). 136 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Ofev w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Ofev u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano produkt leczniczy Ofev 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem w porównaniu z samym nintedanibem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła −13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n=48) w porównaniu z −40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n=44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥ 10%, spadek FVC ≥ 5% i <10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev 150 mg dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia, UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów (odchylenie standardowe [standard deviation (SD, min-maks)]) wynosił 65,8 (9,8; 27-87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne działania w podgrupach na podstawie rozpoznań śródmiąższowych chorób płuc. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Wskaźnik1 (SE) spadkuw ciągu 52 tygodni -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1 107,0
95% CI (65,4; 148,5)
wartość p < 0,0001

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres typu forest plot rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Wyniki działania produktu leczniczego Ofev w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie produktu leczniczego Ofev obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p< 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1 104 (31,4) 158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 2,01
95% CI (1,46; 2,76)
Nominalna wartość p < 0,0001
Próg 10%
Liczba (%) pacjentówz odpowiedzią w zakresie FVC1 169 (51,1) 197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 1,42
95% CI (1,04; 1,94)
Nominalna wartość p 0,0268

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi). 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p=0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo (rycina 4).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres trwania badania
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z grupą placebo. HR wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p=0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p=0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p=0,0081).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p=0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligii Walki z Reumatyzmem z 2013 r. i badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
high resolution computed tomography, HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o status przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. antitopoisomerase antibody, ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev wynosiła 15,4 miesiąca; średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev wynosiła 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
modified Rodnan Skin Score, mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średnia (odchylenie standardowe [ang. standard deviation, SD, min-maks]) wieku wynosiła 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) roku. 49,0% pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1 41,0
95% CI (2,9; 79,0)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ produktu leczniczego Ofev na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto żadnej heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale wg wieku, płci i stosowania mykofenolanu). Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, tj.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bezwzględna zmiana wartości FVC w ml w stosunku do punktu początkowego po upływie 52 tygodni (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po upływie 52 tygodni (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ produktu leczniczego Ofev na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 28,5% w grupie placebo, OR=0,65; p=0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 18,1% w grupie placebo, OR=0,91; p=0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikało, że wpływ leczenia produktem leczniczym Ofev na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (w ml) w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po upływie 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 288
Średnia (SD) w punkcie początkowym 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktu początkowego po upływie52 tygodni -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1 46,4
95% CI (8,1; 84,7)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o model mieszany z powtarzanymi pomiarami (ang. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52 .tygodniu). Tabela 12: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVC w ciągu 52 tygodni -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1 1,15
95% CI (0,09; 2,21)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) i w grupie placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785). Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) i w grupie placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)). Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary OT/OTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Dzieci i młodzież Przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotnymi, przebiegającymi z włóknieniem śródmiąższowymi chorobami płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) oceniano w eksploracyjnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (InPedILD 1199.337) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania InPedILD włączono dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotną, przebiegającą z włóknieniem ILD i FVC wynoszącą co najmniej 25% wartości należnej. Pacjentów sklasyfikowano jako chorujących na przebiegającą z włóknieniem ILD na podstawie dowodu włóknienia w dwóch badaniach HRCT (przy czym jedno badanie HRCT musiało być wykonane w ciągu ostatnich 12 miesięcy) lub dowodu włóknienia w biopsji płuc i w jednym badaniu HRCT przeprowadzonym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Klinicznie istotną chorobę zdefiniowano jako wynik ≥ 3 według klasyfikacji Fana lub udokumentowany dowód progresji klinicznej w dowolnych ramach czasowych. Dowodem progresji klinicznej były względny spadek FVC ≥ 10% wartości należnej, względny spadek FVC o 5–10% wartości należnej z zaostrzeniem objawów, zaostrzenie włóknienia w badaniu HRCT lub wyniki innych pomiarów klinicznego zaostrzenia przypisywane postępującemu włóknieniu płuc (np.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zwiększone zapotrzebowanie na tlen, zmniejszona pojemność dyfuzyjna), niemniej nie było to wymogiem włączenia do badania dla pacjentów z wynikiem ≥ 3 według klasyfikacji Fana. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę (dawki dostosowane do masy ciała, w tym stosowanie kapsułki 25 mg) lub równowartości placebo przez 24 tygodnie, po czym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny. Dozwolone było stosowanie standardów opieki, jeśli lekarz prowadzący uznał, że istnieją ku temu wskazania kliniczne. W sumie zrandomizowano 39 pacjentów (61,5% płci żeńskiej), (6-11 lat: 12 pacjentów, 12-17 lat: 27 pacjentów). Średnia [odchylenie standardowe (SD)] wieku wynosiła 12,6 (3,3) roku. Średnia (SD) masy ciała wynosiła 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 lat: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 lat: 49,1 kg (16,0 kg). Do badania 1199-0337 włączono pacjentów z szerokim spektrum chorób.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi pojedynczymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD były „niedobór białka czynnika powierzchniowego” (nintedanib: 26,9%; placebo: 38,5%), „twardzina układowa” (nintedanib: 15,4%; placebo: 23,1%), i „toksyczne/popromienne/indukowane lekami zapalenie płuc” (nintedanib: 11,5%; placebo: 7,7%). Przewlekłe alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych zgłaszano u 2 pacjentów (nintedanib: 7,7%). Pozostałymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD zgłaszanymi każdorazowo dla 1 pacjenta było włóknienie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie skórno- mięśniowe, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, grypa H1N1, rozpoznanie niejasne (przewlekła rozsiana choroba płuc), zespół COPA, mutacja genu COPA, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, poinfekcyjne zarostowe zapalenie oskrzelików, nieokreślona ILD, waskulopatia idiopatyczna i zależna od STING.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u wszystkich pacjentów zgłaszano co najmniej 1 jednocześnie stosowaną terapię. Stosowanie jednoczesnej terapii (terapia w punkcie początkowym, w trakcie leczenia i w momencie odstawiania leku po zakończeniu badania) w celu leczenia choroby zasadniczej, w tym stosowanie kortykosteroidów i leków immunomodulujących, było dozwolone. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były następujące:  Ekspozycja na nintedanib opisana jako AUC τ,ss na podstawie próbek pobranych przy stężeniu w stanie stacjonarnym była zasadniczo podobna u dzieci i młodzieży oraz porównywalna do AUC τ,ss obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2).  Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane w trakcie leczenia w tygodniu 24, wynosił 84,6% w grupie otrzymującej nintedanib (6-11 lat: 75,0%, 12-17 lat: 88,9%) i 84,6% w grupie otrzymującej placebo (6-11 lat: 100%, 12-17 lat: 77,8%).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu nie było pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym czynności płuc była zmiana wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) % od punktu początkowego do tygodnia 24 i tygodnia 52. Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego do tygodnia 24 w zakresie wartości należnej FVC % wynosiła 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) w grupie otrzymującej nintedanib i -0,89 (95% CI -4,61; 2,82) w grupie otrzymującej placebo, przy czym skorygowana średnia (95% CI) różnica wartości należnej FVC % wynosiła 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) na korzyść nintedanibu. W tygodniu 52 skorygowana średnia różnicy w zakresie zmiany wartości należnej FVC % od punktu początkowego między grupami leczenia wynosiła 1,77 (95% CI -4,70; 8,25). W odniesieniu do punktu końcowego obejmującego wartość należną FVC % oraz wielu innych eksploracyjnych punktów końcowych dotyczących skuteczności obserwowano dużą zmienność w zakresie odpowiedzi na leczenie nintedanibem wśród pacjentów w populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były:  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie chrząstki nasadowej, który był podobny w grupach leczenia w tygodniu 24 (7,7% w obydwu grupach leczenia). Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5% i w grupie placebo/nintedanib: 15,4%.  Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2% w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5% w grupie otrzymującej placebo do tygodnia 24. Do tygodnia 52 odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0% i w grupie placebo/nintedanib: 46,2%.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat z przebiegającymi z włóknieniem ILD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUC τ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% – 151%) i 96% (70% – 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% – 110%) i 95% (86% – 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Ofev z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg produktu leczniczego Ofev przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% – 124%) i 99% (91% – 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% – 127%; C max ) i 101% (93% – 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; C max ) i 96% (91% – 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe tłuszcz utwardzony lecytyna (sojowa) (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol (85%) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku politura szelakowa żelaza tlenek czarny (E172) glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. – 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Ofev, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – 30 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. – 60 x 1 kapsułek miękkich w perforowanych blistrach z folii Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka (kapsułka) Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nieprzezroczysta, podłużna kapsułka koloru brzoskwiniowego, zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 100”, o długości 16 mm Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Brązowa, nieprzezroczysta, podłużna kapsułka zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 150”, o długości 17 mm
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest również wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowym chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Zentiva, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Zentiva. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Co do zasady nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanib nie powinien być stosowany u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1) Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć, aby zapobiec niezamierzonemu narażeniu osób mających kontakt z kapsułkami (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje większe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Nintedanib Zentiva tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. 5.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Nintedanib Zentiva należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne). W związku z tym leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też produktu leczniczego Nintedanib Zentiva nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. 6.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się starannie monitorować pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji na podstawie o klinicznej oceny prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmaks. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmaks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Nintedanib Zentiva mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne leki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Zentiva wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. 8. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Częstość występowania Inne przewlekłe, Choroba Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym śródmiąższowa płuc związana z twardziną układow?
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Zmniejszone łaknienie Odwodnienie Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Krwawienie (patrz punkt 4.4) Nadciśnienie Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Bóle brzucha Wymioty Zapalenie trzustki Zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Polekowe uszkodzenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT) Hiperbilirubinemia Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Nadmierne wypadanie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Białkomocz Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w okresie 52 tygodni INPULSIS INBUILD SENSCIS Biegunka Ciężka biegunka Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu Placebo 18,4% 0,5% 0% Nintedanib 62,4% 3,3% 10,7% Placebo 23,9% 0,9% 0,9% Nintedanib 66,9% 2,4% 16,0% Placebo 31,6% 1,0% 1,0% Nintedanib 75,7% 4,2% 22,2% Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George’s Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana tmaks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. 29. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5′-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [¹⁴C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla Cmaks i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUCτ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUCτ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUCτ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmaks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla Cmaks i 1,2 – 3,8 dla AUC).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmaks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% – 151%) i 96% (70% – 131%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% – 110%) i 95% (86% – 106%) odpowiednio dla Cmax,ss i AUCτ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% – 124%) i 99% (91% – 107%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% – 127%; Cmax) i 101% (93% – 111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; Cmax) i 96% (91% – 102%; AUC0–tz) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. 32. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD, wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Tłuszcz stały Poliglicerolu 3-dioleinian Osłonka kapsułki Żelatyna 160 Glicerol (85%) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Woda oczyszczona Tusz Szelak Karmin (E 120) Glikol propylenowy (E 1520) Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci nintedanibu ezylanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka (kapsułka) Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie Nieprzezroczysta, podłużna kapsułka koloru brzoskwiniowego, zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 100”, o długości 16 mm Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie Brązowa, nieprzezroczysta, podłużna kapsułka zawierająca żółtą lepką zawiesinę, z czerwonym nadrukiem „NT 150”, o długości 17 mm
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest również wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowym chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest zatwierdzony. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Zentiva, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Zentiva. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Co do zasady nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nintedanib nie powinien być stosowany u dzieci (patrz punkt 4.8 i 5.1) Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć, aby zapobiec niezamierzonemu narażeniu osób mających kontakt z kapsułkami (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje większe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Nintedanib Zentiva tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%). Zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. 5.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Nintedanib Zentiva należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne). W związku z tym leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Nintedanib Zentiva może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 l/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Dlatego też produktu leczniczego Nintedanib Zentiva nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. 6.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się starannie monitorować pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji na podstawie o klinicznej oceny prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmaks. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmaks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Nintedanib Zentiva mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne leki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Zentiva wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. 8. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Częstość występowania Inne przewlekłe, Choroba Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym śródmiąższowa płuc związana z twardziną układow?
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Zmniejszone łaknienie Odwodnienie Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Krwawienie (patrz punkt 4.4) Nadciśnienie Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Bóle brzucha Wymioty Zapalenie trzustki Zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Polekowe uszkodzenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT) Hiperbilirubinemia Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Nadmierne wypadanie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Białkomocz Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w okresie 52 tygodni INPULSIS INBUILD SENSCIS Biegunka Ciężka biegunka Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu Placebo 18,4% 0,5% 0% Nintedanib 62,4% 3,3% 10,7% Placebo 23,9% 0,9% 0,9% Nintedanib 66,9% 2,4% 16,0% Placebo 31,6% 1,0% 1,0% Nintedanib 75,7% 4,2% 22,2% Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zakrzepami nerkowymi lub bez tych zakrzepów. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). Na podstawie wyników badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako możliwe ryzyka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na wzrost i rozwój zębów jest nieznany (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George’s Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana tmaks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. 29. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5′-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [¹⁴C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla Cmaks i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów 30.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUCτ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUCτ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1%) i 167 ng/ml·godz. (83,6%) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUCτ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33% – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16% – 22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmaks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla Cmaks i 1,2 – 3,8 dla AUC).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmaks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N=20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N=17 pacjentów poddanych leczeniu).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W grupie 1, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (ang. confidence interval – CI)) wynosił 93% (57% – 151%) i 96% (70% – 131%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2, skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI)) wynosił 97% (86% – 110%) i 95% (86% – 106%) odpowiednio dla Cmax,ss i AUCτ,ss pirfenidonu (n=12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił 103% (86% – 124%) i 99% (91% – 107%) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n=13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu. Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117% (108% – 127%; Cmax) i 101% (93% – 111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; Cmax) i 96% (91% – 102%; AUC0–tz) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus. 32. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD, wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów, wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Tłuszcz stały Poliglicerolu 3-dioleinian Osłonka kapsułki Żelatyna 160 Glicerol (85%) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Woda oczyszczona Tusz Szelak Karmin (E 120) Glikol propylenowy (E 1520) Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Zentiva, 100 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
CHPL leku Nintedanib Zentiva, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Nintedanib Zentiva, 150 mg, kapsułki, miękkie 30 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 x 1 kapsułek miękkich w blistrach jednodawkowych perforowanych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 100 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 150 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka) Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis , IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease , ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease , SSc-ILD).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Accord jest zatwierdzony. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Accord, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę). Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Accord. Jeżeli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i/lub wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord (patrz punkt 4.4). W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 razy górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nintedanib Accord u osób w wieku 0–18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki a priori na podstawie wieku pacjenta. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka nintedanibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywej ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, leczenie nintedanibem należy zakończyć. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce. W razie uporczywych ciężkich objawów leczenie nintedanibem należy zakończyć.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć, stosując zmniejszone dawki nintedanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia nintedanibem.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej (ALP), gamma-glutamylotransferazy (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) 3 razy powyżej GGN zaleca się zmniejszenie dawki nintedanibu lub przerwanie leczenia nim oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, leczenie nintedanibem należy na stałe zakończyć. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności / niewydolności nerek. W przypadku zaburzenia czynności /niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niezbyt poważnych oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego takich pacjentów należy leczyć nintedanibem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca miały podobną częstość w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%) i nie obserwowano go w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych częstość perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie nintedanibu można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych, z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie nintedanibu może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Nintedanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran, dlatego leczenie nintedanibem należy rozpocząć – lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji – w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT po podaniu nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem – zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną – ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednak badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia swojemu lekarzowi lub farmaceucie ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy je przerwać i poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących szczurzyc.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD), wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów – preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILD o fenotypiepostępującym Chorobaśródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Często
Odwodnienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrz punkt 4.4) Często Często Często
Nadciśnienie Niezbyt często Często Często
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Bóle brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wymioty Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Niezbyt często Nieznana
Zapalenie okrężnicy Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często Często Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Bardzo często Często
Zwiększenie aktywności aminotrans-ferazy asparaginowej (AspAT) Często Często Często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) Często Często Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej (ALP) Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Często Często Niezbyt często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często
Białkomocz Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Często Często Często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib
Biegunka 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7%
Ciężka biegunka 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywnościenzymówwątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymywał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez pojawienia się innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1–3 i VEGRF 1–3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) / SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) iwłóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał też działanie na naczynia.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znacząco mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib
150 mg 150 mg 150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba nalizowanych pacjentów 204 309 219 329 423 638
Wskaźnik1 (SE) spadku -239,9 -114,7 -207,3 -113,6 -223,5 -113,6
w ciągu 52 tygodni (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1 125,3 93,7 109,9
95% CI (77,7, 172,8) (44,8, 142,7) (75,9, 144,0)
Wartość p < 0,0001 0,0002 < 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych. CI: przedział ufności W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52. spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib150 mg dwa razyna dobę Placebo Nintedanib150 mg dwa razy na dobę Placebo Nintedanib150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 204 309 219 329 423 638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedźw zakresie FVC1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,85 1,79 1,84
95% CI (1,28, 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36)
Wartość p2 0,0010 0,0011 < 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek)pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,91 1,29 1,58
95% CI (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05)
Wartość p2 0,0007 0,1833 0,0007

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib
150 mg 150 mg 150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u których wys- 83 75 92 98 175 173
tąpiły zdarzenia, N (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,0001 0,0054 < 0,0001
Współczynnik ryzyka3 0,53 0,67 0,60
95% CI (0,39, 0,72) (0,51, 0,89) (0,49, 0,74)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni i czas do pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,6728 0,0050 0,0823
Współczynnik ryzyka3 1,15 0,38 0,64
95% CI (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI: 0,16, 0,65; p = 0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI: 0,43, 1,12; p = 0,1399).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu. Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,2880 0,2995 0,1399
Współczynnik ryzyka3 0,63 0,74 0,70
95% CI (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Długotrwałe leczenie nintedanibem u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W kontynuacyjnym badaniu nintedanibu, prowadzonym metodą otwartej próby, wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie nintedanibem, metodą otwartej próby, w badaniu kontynuacyjnym INPULSIS- ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych nintedanibem zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesiąca (zakres 11,9–68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił -135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS (-113,6 ml na rok).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil zdarzeń niepożądanych dla nintedanibu w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). Stu trzydziestu sześciu (136) pacjentów było leczonych nintedanibem w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji nintedanibu u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano nintedanib 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem, w porównaniu z samym nintedanibem, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła -13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n = 48) w porównaniu z -40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n = 44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography , HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥10%, spadek FVC ≥ 5% i < 10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu 150 mg dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia , UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów [odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD, min-maks)] wynosił 65,8 (9,8; 27–87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne efekty w podgrupach na podstawie rozpoznań ILD. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1 107,0
95% CI (65,4; 148,5)
Wartość p < 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, st ałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres leśny rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Wyniki działania nintedanibu w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie nintedanibu obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p < 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1 104 (31,4) 158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 2,01
95% CI (1,46; 2,76)
Nominalna wartość p < 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próg 10%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1 169 (51,1) 197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 1,42
95% CI (1,04; 1,94)
Nominalna wartość p 0,0268
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi) 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej nintedanib i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p = 0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo (rycina 4).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres badania
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z grupą placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p = 0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych nintedanibem. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej nintedanib i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej nintedanib. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p = 0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis , L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p = 0,0081).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p = 0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego / Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem z 2013 oraz badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
high- resolution computed tomography , HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana względem statusu przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. anti-topoisomerase antibody , ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na nintedanib wynosiła 15,4 miesiąca, średnia ekspozycja na nintedanib 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
modified Rodnan Skin Score , mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średni [odchylenie standardowe (SD, min-maks)] wiek wynosił 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) lat. Czterdzieści dziewięć procent (49,0%) pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa u pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1 41,0
95% CI (2,9; 79,0)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ nintedanibu na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale według wieku, płci i stosowania mykofenolanu).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, na przykład bezwzględną zmianę wartości FVC (w ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po 52 tygodniach (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ nintedanibu na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie nintedanibu wobec 28,5% w grupie placebo, OR = 0,65; p = 0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie nintedanibu wobec 18,1% w grupie placebo, OR = 0,91; p = 0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikło, że wpływ leczenia nintedanibem na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC (w ml) od punktu początkowego w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po 52 tygodniach

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 288
Średnia (SD) w punkcie początkowym 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktupoczątkowego po 52 tygodniach -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1 46,4
95% CI (8,1; 84,7)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o model mieszany dla powtarzanych pomiarów(ang. mixed model for repeated measures , MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, zależności punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52. tygodniu). Tabela 12 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVCw ciągu 52 tygodni -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1 1,15
95% CI (0,09; 2,21)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość p < 0,05
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)] i w grupie placebo [-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI: -0,94; 0,53; p = 0,5785).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [0,81 (95% CI: -0,92; 2,55)] i w grupie placebo [-0,88 (95% CI: -2,58; 0,82)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie nintedanibu (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI: 0,47; 2,84; p = 0,7535). Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary QT/QTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nintedanib Accord we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2–4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5  8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Proporcjonalna zależność od dawki została wykazana przez zwiększenie ekspozycji na nintedanib (zakres dawek: 50–450 mg raz na dobę i 150–300 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu był osiągany najpóźniej po tygodniu dawkowania. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew : osocze wynoszącą 0,869. Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy (UGT), mianowicie UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10, do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5%, w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. Dlatego nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N = 1  191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75-lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei, w porównaniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib, oceniana na podstawie C maks i AUC, była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI: odpowiednio 1,3–3,7 dla C maks i 1,2–3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników, oceniana na podstawie C maks (90% CI: 4,4–13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników, oceniana na podstawie AUC (5,7–13,1).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N = 20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N = 17 pacjentów poddanych leczeniu). W grupie 1 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (ang. confidence interval ,CI)] wynosił 93% (57% – 151%) i 96% (70% – 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W grupie 2 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 97% (86% – 110%) i 95% (86% – 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem i bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (CI)] wynosił 103% (86% – 124%) i 99% (91% – 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n = 13), wskazując, że podawanie nintedanibu jednocześnie z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (CI)] wynosił odpowiednio 117% (108% – 127%; C max ) i 101% (93% – 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; C max ) i 96% (91% – 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu szczurom działania niepożądane (na przykład pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany w siekaczach) były w większości związane z mechanizmem działania (czyli hamowaniem VEGFR-2) nintedanibu. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano przy ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. maximum recommended human dose ) wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo- płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i/lub jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe makrogologlicerole lauroilowe lecytyna (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku szelak żelaza tlenek czarny (E172) wodorotlenek amonu glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – blistry aluminium/aluminium z 30, 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) – blistry aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 30 × 1, 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – blistry aluminium/aluminium z 30 i 60 kapsułkami miękkimi – blistry aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 30 × 1 i 60 × 1 kapsułkami miękkimi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 100 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera ezylan nintedanibu w ilości równoważnej 150 mg nintedanibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka) Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis , IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease , ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease , SSc-ILD).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Accord jest zatwierdzony. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Accord, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę). Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Accord. Jeżeli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i/lub wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord (patrz punkt 4.4). W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 razy górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accord można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nintedanib Accord u osób w wieku 0–18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki a priori na podstawie wieku pacjenta. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka nintedanibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. W razie działań niepożądanych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie uporczywej ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, leczenie nintedanibem należy zakończyć. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę) lub pełnej (150 mg dwa razy na dobę) dawce. W razie uporczywych ciężkich objawów leczenie nintedanibem należy zakończyć.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć, stosując zmniejszone dawki nintedanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia nintedanibem.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej (ALP), gamma-glutamylotransferazy (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) 3 razy powyżej GGN zaleca się zmniejszenie dawki nintedanibu lub przerwanie leczenia nim oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, leczenie nintedanibem należy na stałe zakończyć. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności / niewydolności nerek. W przypadku zaburzenia czynności /niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki niezbyt poważnych oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego takich pacjentów należy leczyć nintedanibem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%), podczas gdy działania niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca miały podobną częstość w grupie otrzymującej nintedanib i grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7%) i nie obserwowano go w grupie otrzymującej nintedanib. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych częstość perforacji wynosiła do 0,3% w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforacje przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie nintedanibu można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych, z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, leczenie nintedanibem należy przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Nadciśnienie Podawanie nintedanibu może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nintedanibu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Nintedanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem płucnym zaleca się ścisłe monitorowanie. Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran, dlatego leczenie nintedanibem należy rozpocząć – lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji – w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania nintedanibu i pirfenidonu. Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT po podaniu nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem – zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną – ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednak badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia swojemu lekarzowi lub farmaceucie ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy je przerwać i poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących szczurzyc.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD), wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nintedanib Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accord.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów – preferowany termin Idiopatyczne włóknienie płuc Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILD o fenotypiepostępującym Chorobaśródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Często
Odwodnienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrz punkt 4.4) Często Często Często
Nadciśnienie Niezbyt często Często Często
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Bóle brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wymioty Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Niezbyt często Nieznana
Zapalenie okrężnicy Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często Często Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Bardzo często Często
Zwiększenie aktywności aminotrans-ferazy asparaginowej (AspAT) Często Często Często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) Często Często Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej (ALP) Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Często Często Niezbyt często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane

Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często
Białkomocz Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Często Często Często

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 2 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 2: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane

INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib
Biegunka 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7%
Ciężka biegunka 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywnościenzymówwątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem, w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo, w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo, w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymywał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez pojawienia się innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09 Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1–3 i VEGRF 1–3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) / SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) iwłóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał też działanie na naczynia.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znacząco mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W tabeli 3 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań. Tabela 3: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib
150 mg 150 mg 150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba nalizowanych pacjentów 204 309 219 329 423 638
Wskaźnik1 (SE) spadku -239,9 -114,7 -207,3 -113,6 -223,5 -113,6
w ciągu 52 tygodni (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1 125,3 93,7 109,9
95% CI (77,7, 172,8) (44,8, 142,7) (75,9, 144,0)
Wartość p < 0,0001 0,0002 < 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych. CI: przedział ufności W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w tygodniu 52. spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam, jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wyniosła 113,9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2. Ocenę zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC z stosunku do wartości wyjściowej (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5% (próg wskazujący na wzrastające zagrożenie śmiertelnością w IPF) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10%. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib150 mg dwa razyna dobę Placebo Nintedanib150 mg dwa razy na dobę Placebo Nintedanib150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 204 309 219 329 423 638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedźw zakresie FVC1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,85 1,79 1,84
95% CI (1,28, 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36)
Wartość p2 0,0010 0,0011 < 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek)pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans 1,91 1,29 1,58
95% CI (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05)
Wartość p2 0,0007 0,1833 0,0007

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne zmniejszenie wynoszące więcej niż 5% lub więcej niż 10% należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach. 2. Na podstawie regresji logistycznej. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wyniosła 0,60, wskazując na 40% obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. Tabela 5: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10% bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC% lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib
150 mg 150 mg 150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u których wys- 83 75 92 98 175 173
tąpiły zdarzenia, N (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,0001 0,0054 < 0,0001
Współczynnik ryzyka3 0,53 0,67 0,60
95% CI (0,39, 0,72) (0,51, 0,89) (0,49, 0,74)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Zmiana ogólnej punktacji SGRO po 52 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowych W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRO w stosunku do wartości wyjściowych do tygodnia 52 była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRO jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano w przypadku pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni i czas do pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638
Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,6728 0,0050 0,0823
Współczynnik ryzyka3 1,15 0,38 0,64
95% CI (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7% pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95% CI: 0,16, 0,65; p = 0,0010). Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5% pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8% pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95% CI: 0,43, 1,12; p = 0,1399).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu. Tabela 7: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg Placebo Nintedanib150 mg
dwa razy dwa razy dwa razy
na dobę na dobę na dobę
Liczba zagrożonych 204 309 219 329 423 638

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2 0,2880 0,2995 0,1399
Współczynnik ryzyka3 0,63 0,74 0,70
95% CI (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni) 2. Na podstawie testu logarytmicznego rang 3. Na podstawie modelu regresji Coxa Długotrwałe leczenie nintedanibem u pacjentów z IPF ( INPULSIS-ON) W kontynuacyjnym badaniu nintedanibu, prowadzonym metodą otwartej próby, wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie nintedanibem, metodą otwartej próby, w badaniu kontynuacyjnym INPULSIS- ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych nintedanibem zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesiąca (zakres 11,9–68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił -135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS (-113,6 ml na rok).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil zdarzeń niepożądanych dla nintedanibu w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS. Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% wartości należnej). Stu trzydziestu sześciu (136) pacjentów było leczonych nintedanibem w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych nintedanibem w badaniach fazy III INPULSIS.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji nintedanibu u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS. Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano nintedanib 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od początku badania do 12. tygodnia.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem, w porównaniu z samym nintedanibem, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od wartości wyjściowych FVC w 12. tygodniu wyniosła -13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n = 48) w porównaniu z -40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n = 44). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10%) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography , HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥10%, spadek FVC ≥ 5% i < 10% z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45% wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30% do mniej niż 80% wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu 150 mg dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na nintedanib przez cały okres badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia , UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni. Średni wiek pacjentów [odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD, min-maks)] wynosił 65,8 (9,8; 27–87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0% (15,6; 42-137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) oraz inne ILD (12,2%).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne efekty w podgrupach na podstawie rozpoznań ILD. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone. Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0%. Tabela 8: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1 107,0
95% CI (65,4; 148,5)
Wartość p < 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, obrazu w badaniu HRCT, st ałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2). Rycina 2 Wykres leśny rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Wyniki działania nintedanibu w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach. Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia. Rycina 3 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Ponadto korzystne działanie nintedanibu obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany wartości należnej FVC % względem punktu początkowego w 52 tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52 tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62%) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p < 0,0001). Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5%, był większy w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10% (tabela 9). Tabela 9: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 331 332
Próg 5%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1 104 (31,4) 158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 2,01
95% CI (1,46; 2,76)
Nominalna wartość p < 0,0001

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próg 10%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1 169 (51,1) 197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans² 1,42
95% CI (1,04; 1,94)
Nominalna wartość p 0,0268
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej niż 5% lub więcej niż 10% wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi) 2. Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC % w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9% w grupie otrzymującej nintedanib i 19,6% w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p = 0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo (rycina 4).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres badania
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z grupą placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p = 0,2594), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo. Czas do progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych nintedanibem. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4% w grupie otrzymującej nintedanib i 54,7% w grupie otrzymującej placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), co wskazuje na 34% zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględny spadek wartości należnej FVC%) lub zgonu u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej nintedanib. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p = 0,1115). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis , L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p = 0,0081).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej nintedanib, w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść nintedanibu wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p = 0,0008). Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis , SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego / Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem z 2013 oraz badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
high- resolution computed tomography , HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania nintedanibu dwa razy na dobę lub dopasowanego placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana względem statusu przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. anti-topoisomerase antibody , ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na nintedanib wynosiła 15,4 miesiąca, średnia ekspozycja na nintedanib 14,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
modified Rodnan Skin Score , mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ ( Saint George's Respiratory Questionnaire ) po upływie 52 tygodni. Kobiety stanowiły 75,2% całej populacji pacjentów. Średni [odchylenie standardowe (SD, min-maks)] wiek wynosił 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1% pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu, innego niż objaw Raynauda, wynosił 3,49 (1,7) lat. Czterdzieści dziewięć procent (49,0%) pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5% otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9% mykofenolan sodu, 0,5% kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa u pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących nintedanib, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 10), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8%. Tabela 10: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1 41,0
95% CI (2,9; 79,0)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Wpływ nintedanibu na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale według wieku, płci i stosowania mykofenolanu).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, na przykład bezwzględną zmianę wartości FVC (w ml) w stosunku do punktu początkowego po 52 tygodniach (rycina 5 i tabela 11) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po 52 tygodniach (tabela 12), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ nintedanibu na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib obserwowano bezwzględne obniżenie > 5% wartości należnej (20,6% w grupie nintedanibu wobec 28,5% w grupie placebo, OR = 0,65; p = 0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10% było porównywalne w obu grupach (16,7% w grupie nintedanibu wobec 18,1% w grupie placebo, OR = 0,91; p = 0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia. Z analizy eksploracyjnej danych do 100.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikło, że wpływ leczenia nintedanibem na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Rycina 5 Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC (w ml) od punktu początkowego w ciągu 52 tygodni
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bid = dwa razy na dobę Tabela 11: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po 52 tygodniach

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 288
Średnia (SD) w punkcie początkowym 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktupoczątkowego po 52 tygodniach -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1 46,4
95% CI (8,1; 84,7)
Wartość p < 0,05

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o model mieszany dla powtarzanych pomiarów(ang. mixed model for repeated measures , MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, zależności punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52. tygodniu). Tabela 12 Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów 288 287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia FVCw ciągu 52 tygodni -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1 1,15
95% CI (0,09; 2,21)

CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość p < 0,05
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia, statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze modelowano za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana za pomocą wariancyjnych komponentów macierzy wariancji-kowariancji. Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)] i w grupie placebo [-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI: -0,94; 0,53; p = 0,5785).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie nintedanibu [0,81 (95% CI: -0,92; 2,55)] i w grupie placebo [-0,88 (95% CI: -2,58; 0,82)]. Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie nintedanibu (N = 10; 3,5%) i w grupie placebo (N = 9; 3,1%). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95% CI: 0,47; 2,84; p = 0,7535). Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary QT/QTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Nintedanib Accord we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2–4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5  8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Proporcjonalna zależność od dawki została wykazana przez zwiększenie ekspozycji na nintedanib (zakres dawek: 50–450 mg raz na dobę i 150–300 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu był osiągany najpóźniej po tygodniu dawkowania. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI: 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew : osocze wynoszącą 0,869. Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy (UGT), mianowicie UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10, do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5%, w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. Dlatego nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [ 14 C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50%). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ . Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N = 1  191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wskazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75-lat. W oparciu o model PopPK, zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20–25% zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei, w porównaniu do pacjentów rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej. Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib, oceniana na podstawie C maks i AUC, była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI: odpowiednio 1,3–3,7 dla C maks i 1,2–3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników, oceniana na podstawie C maks (90% CI: 4,4–13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników, oceniana na podstawie AUC (5,7–13,1).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N = 20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N = 17 pacjentów poddanych leczeniu). W grupie 1 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (ang. confidence interval ,CI)] wynosił 93% (57% – 151%) i 96% (70% – 131%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W grupie 2 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 97% (86% – 110%) i 95% (86% – 106%) odpowiednio dla C max,ss i AUC τ,ss pirfenidonu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie nintedanibem i bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (CI)] wynosił 103% (86% – 124%) i 99% (91% – 107%) odpowiednio dla C max i AUC 0-tz nintedanibu (n = 13), wskazując, że podawanie nintedanibu jednocześnie z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% przedział ufności (CI)] wynosił odpowiednio 117% (108% – 127%; C max ) i 101% (93% – 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% – 113%; C max ) i 96% (91% – 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi ILD przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu szczurom działania niepożądane (na przykład pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany w siekaczach) były w większości związane z mechanizmem działania (czyli hamowaniem VEGFR-2) nintedanibu. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano przy ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. maximum recommended human dose ) wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej. U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo- płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i/lub jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki). Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe makrogologlicerole lauroilowe lecytyna (E322) Otoczka kapsułki żelatyna glicerol tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku szelak żelaza tlenek czarny (E172) wodorotlenek amonu glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – blistry aluminium/aluminium z 30, 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) – blistry aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 30 × 1, 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich).
CHPL leku Nintedanib Accord, kapsułki miękkie, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: – blistry aluminium/aluminium z 30 i 60 kapsułkami miękkimi – blistry aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 30 × 1 i 60 × 1 kapsułkami miękkimi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 267 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Dwuczęściowe kapsułki z nieprzezroczystym korpusem w kolorze białym lub białawym i nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze białym lub białawym z brązowym nadrukiem „PFD 267 mg”, zawierające proszek o barwie białej do bladożółtej.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej dziewięć kapsułek na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: jedna kapsułka trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dwie kapsułki trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: trzy kapsułki trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet w leczeniu podtrzymującym to trzy kapsułki 267 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 1–2 kapsułek (267 mg – 534 mg) podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 3 kapsułek na dobę (1 kapsułka 3 razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dawkowanie
Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (jedna kapsułka trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (dwie kapsułki trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Interakcje
ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy; zawroty głowy
Często Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Duszność, kaszel
Często Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka
Często Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Bóle stawów
Często Bóle mięśni

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie
Często Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174) Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca 35 (20%) 60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10% 97 (56%) 90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 42 (24%) 24 (14%)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171) Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca 39 (23%) 46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10% 88 (52%) 89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 44 (26%) 38 (22%)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278) Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon 46 (17%) 88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10% 169 (61%) 162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 63 (23%) 27 (10%)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% – 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa Średnia (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)
czynnośćn  6 Mediana (25–75) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)
Łagodne Średnia (SD) 59,1 (21,5) a49,3 (14,6)
n  6 Mediana (25–75) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane Średnia (SD) 63,5 (19,5) b100 (26,3)
n  6 Mediana (25–75) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)
Ciężkie Średnia (SD) 46,7 (10,9) c168 (67,4)
n  6 Mediana (25–75) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka kapsułki: Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Tusze drukarskie Brązowe tusze S-1-16530 lub 03A2 zawierające: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Glikol propylenowy Wodorotlenek amonu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata dla blistrów. 3 lata dla butelek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkości opakowań Opakowanie na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego 7 blistrów z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE zawierających po 3 kapsułki (na 1. Tydzień leczenia) zapakowanych łącznie z 7 blistrami z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE zawierającymi po 6 kapsułek (na 2. Tydzień leczenia). Każde opakowanie zawiera łącznie 63 kapsułki.
CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie na 4-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego 14 blistrów z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE zawierających po 18 kapsułek (zapas na 2 dni). Opakowanie zawiera 14 x 18 kapsułek w perforowanych blistrach z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE, łącznie 252 kapsułki. Biała butelka z HDPE o pojemności 250 ml z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierająca 270 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg tabletki powlekane Esbriet 534 mg tabletki powlekane Esbriet 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Esbriet 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,3 x 0,6 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,6 x 0,8 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 2 x 0,9 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dawkowanie
Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dawkowanie
Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dawkowanie
Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Interakcje
Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Interakcje
W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Interakcje
Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Interakcje
ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Działania niepożądane
W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy; zawroty głowy
Często Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Duszność; kaszel
Często Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka
Często Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Bóle stawów
Często Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie
Często Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Działania niepożądane
1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174) Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca 35 (20%) 60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10% 97 (56%) 90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 42 (24%) 24 (14%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171) Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca 39 (23%) 46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10% 88 (52%) 89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 44 (26%) 38 (22%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278) Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon 46 (17%) 88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10% 169 (61%) 162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 63 (23%) 27 (10%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% – 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa Średnia (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)
czynnośćn  6 Mediana (25–75) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)
Łagodne Średnia (SD) 59,1 (21,5) a49,3 (14,6)
n  6 Mediana (25–75) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane Średnia (SD) 63,5 (19,5) b100 (26,3)
n  6 Mediana (25–75) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)
Ciężkie Średnia (SD) 46,7 (10,9) c168 (67,4)
n  6 Mediana (25–75) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymizaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności tabletki 267 mg oraz tabletki 801 mg 3 lata dla blistrów 4 lata dla butelek tabletki 534 mg 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych 2 butelki, z których każda zawiera 90 tabletek powlekanych (łącznie 180 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 1 butelka zawierająca 21 tabletek powlekanych 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych tabletki powlekane 801 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blistry z foli aluminiowej PVC/Aclar (PCTFE) Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 21) 2 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 42) 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) 8 blistrów, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 168) Opakowanie zbiorcze na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego zawiera 63 tabletki powlekane (1 opakowanie zawierające 1 blister po 21 tabletek oraz 1 opakowanie zawierające 2 blistry po 21 tabletek).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). tabletki powlekane 801 mg 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg tabletki powlekane Esbriet 534 mg tabletki powlekane Esbriet 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Esbriet 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,3 x 0,6 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,6 x 0,8 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 2 x 0,9 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dawkowanie
Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dawkowanie
Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dawkowanie
Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Interakcje
Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Interakcje
W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Interakcje
Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Interakcje
ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Działania niepożądane
W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy; zawroty głowy
Często Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Duszność; kaszel
Często Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka
Często Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Bóle stawów
Często Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zmęczenie
Często Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Działania niepożądane
1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174) Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca 35 (20%) 60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10% 97 (56%) 90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 42 (24%) 24 (14%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171) Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca 39 (23%) 46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10% 88 (52%) 89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 44 (26%) 38 (22%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278) Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon 46 (17%) 88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10% 169 (61%) 162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 63 (23%) 27 (10%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% – 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa Średnia (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)
czynnośćn  6 Mediana (25–75) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)
Łagodne Średnia (SD) 59,1 (21,5) a49,3 (14,6)
n  6 Mediana (25–75) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane Średnia (SD) 63,5 (19,5) b100 (26,3)
n  6 Mediana (25–75) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)
Ciężkie Średnia (SD) 46,7 (10,9) c168 (67,4)
n  6 Mediana (25–75) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymizaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności tabletki 267 mg oraz tabletki 801 mg 3 lata dla blistrów 4 lata dla butelek tabletki 534 mg 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia.
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych 2 butelki, z których każda zawiera 90 tabletek powlekanych (łącznie 180 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 1 butelka zawierająca 21 tabletek powlekanych 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych tabletki powlekane 801 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blistry z foli aluminiowej PVC/Aclar (PCTFE) Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 21) 2 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 42) 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) 8 blistrów, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 168) Opakowanie zbiorcze na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego zawiera 63 tabletki powlekane (1 opakowanie zawierające 1 blister po 21 tabletek oraz 1 opakowanie zawierające 2 blistry po 21 tabletek).
CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). tabletki powlekane 801 mg 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dawkowanie
To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dawkowanie
Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dawkowanie
Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dawkowanie
Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dawkowanie
Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność > 8  GGN aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność – patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często Małopłytkowość1
Niezbyt często Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3
Często Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka Nieznana Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Działania niepożądane
Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% – jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5) Test 6-minutowego marszu (m)
Placebo (n=88) Bozentan(n=80) Placebo (n=91) Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD) 128 (465) 69 (475) 8 (79) 11 (74)
Działanie leku 22,6% 19
95% CI 34, 10 4, 42
Wartość p < 0,0001 0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio, mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng ·h /ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng · h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng · h/ml (CV: 72% ). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng · h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng · h/ml (CV: 70%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng · h/ml (CV: 58% ). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng · h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng · h/ml, n = 11).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng · h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng · h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng · h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng · h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng · h/ml.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Glicerolu trioctan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Etyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata W przypadku białych butelek z polietylenu o dużej gęstości należy zużyć produkt w ciągu 30 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dotyczy blistrów z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Dotyczy białych butelek z polietylenu o dużej gęstości: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 14, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierające 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierają 56 tabletek powlekanych. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierają 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dawkowanie
To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dawkowanie
Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dawkowanie
Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dawkowanie
Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dawkowanie
Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność > 8  GGN aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność – patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często Małopłytkowość1
Niezbyt często Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3
Często Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka Nieznana Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Działania niepożądane
Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% – jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5) Test 6-minutowego marszu (m)
Placebo (n=88) Bozentan(n=80) Placebo (n=91) Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD) 128 (465) 69 (475) 8 (79) 11 (74)
Działanie leku 22,6% 19
95% CI 34, 10 4, 42
Wartość p < 0,0001 0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio, mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng ·h /ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng · h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng · h/ml (CV: 72% ). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng · h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng · h/ml (CV: 70%).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng · h/ml (CV: 58% ). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng · h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng · h/ml, n = 11).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng · h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng · h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng · h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng · h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng · h/ml.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Glicerolu trioctan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Etyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata W przypadku białych butelek z polietylenu o dużej gęstości należy zużyć produkt w ciągu 30 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dotyczy blistrów z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Dotyczy białych butelek z polietylenu o dużej gęstości: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 14, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierające 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierają 56 tabletek powlekanych. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierają 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 32 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 32 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 3,7 mg aspartamu (E951). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej: Tabletki bladożółte do brudnobiałych, w kształcie koniczyny, z rowkami dzielącymi na cztery części z jednej strony, z wytłoczonym „32” na drugiej stronie. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić na cztery równe części.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej należy dodać do niewielkiej ilości wody na łyżce i mieszać płyn, by przyspieszyć rozpuszczanie przed połknięciem. Następnie należy dodać jeszcze odrobinę wody i ponownie wypić, by upewnić się, że cała dawka została podana. Jeśli to możliwe, należy wypić szklankę wody, by upewnić się, że cały lek został spożyty. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż wytłoczonych na powierzchni linii podziału (patrz punkt 6.6). Działanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej badano tylko u dzieci. Badanie porównujące biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych przeprowadzone u dorosłych, wykazało mniejszą ekspozycję na bozentan przy stosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny, u dorosłych powinny być stosowane wyłącznie u pacjentów, którzy nie mogą przyjąć tabletek powlekanych. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc. rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dawkowanie
Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce, lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8  GGN Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, ściśle monitorowana, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancja pomocnicza Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Tracleer 32 mg zawierają źródło fenyloalaniny (Aspartam – E951). Mogą być szkodliwe dla pacjentów z fenyloketonurią. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Flukonazol i inne inhibitory zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak: ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o odpowiednio 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność – patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer. Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagająceprzetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często Małopłytkowość1
Niezbyt często Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3
Często Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka Nieznana Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącegozapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia, sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo, przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4, obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Działania niepożądane
Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer u przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę, stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% – jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5) Test 6-minutowego marszu (m)
Placebo (n =88) Bozentan(n=80) Placebo (n=91) Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD) 128 (465) 69 (475) 8 (79) 11 (74)
Działanie leku 22,6% 19
95% CI 34, 10 4, 42
Wartość p < 0,0001 0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6- miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6- minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej prowadzonych metodą otwartej próby.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej, obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą, z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wrodzoną wadą serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dnia w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównanie różnych postaci farmaceutycznych W badaniu oceniającym farmakokinetykę, przeprowadzonym w układzie naprzemiennym (AC-052- 116), 16 zdrowych dorosłych otrzymało 62,5 mg bozentanu w postaci tabletek powlekanych o dawce 62,5 mg lub 64 mg bozentanu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, o dawce 32 mg. Po przyjęciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan była mniejsza niż po przyjęciu tabletek powlekanych (iloraz średnich geometrycznych dla AUC 0-  0,87 [90% CI: 0,78; 0,97]). Postać farmaceutyczna nie wpływała natomiast istotnie na T max i t 1/2 bozentanu. Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu. Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były odpowiednio mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng  h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng  h/ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng  h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng  h/ml (CV: 72%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng  h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng  h/ml (CV: 70%). U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng  h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng  h/ml (CV: 58%). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng  h/ml (CV: 83%, n=27).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng h/ml, n = 11). W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników. Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng·h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng·h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml. Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Właściwości farmakokinetyczne
klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych, obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ), wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas dihydroksybutadionowy Aromat Tutti frutti Aspartam (E951) Acesulfam potasowy Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Pozostałą część podzielonej tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przechowywać w temperaturze pokojowej i należy zużyć w ciągu 7 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, zawierają 14 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Pudełka tekturowe zawierają 56 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej znajdują się w blistrach zabezpieczonych przed dziećmi.
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dane farmaceutyczne
Każdą tabletkę do sporządzania zawiesiny można rozpuścić w wodzie, by przygotować lek w płynie, umieszczając tabletkę na łyżce i dodając tyle wody, by zakryć tabletkę. Po całkowitym rozpuszczeniu tabletki, płyn należy podać pacjentowi. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż rowków dzielących na powierzchni. Tabletkę, z rowkiem dzielącym skierowaną ku górze, przytrzymać kciukiem i palcem wskazującym po obu stronach rowka, a następnie rozłamać tabletkę wzdłuż rowka dzielącego (patrz poniższy rysunek).
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg
Dane farmaceutyczne
Pozostałą część podzielonej tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przechowywać w temperaturze pokojowej i należy zużyć w ciągu 7 dni.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100)	Częstość nieznana
Zakażenia i		Gorączka
zarażenia	neutropeniczna,
pasożytnicze	ropnie,
	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (w tym gorączkaneutropeniczna)	Małopłytkowość
Zaburzenia	Zmniejszony	Odwodnienie,
metabolizmu i	apetyt,	zmniejszenie masy
odżywiania	zaburzenia	ciała
	równowagi
	elektrolitowej
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa	Ból głowy1)
Zaburzenia serca			Zawał mięśniasercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia	Krwawienie1)	Żylna choroba		Tętniak i
naczyniowe	(patrz punkt 4.4)	zakrzepowo-	rozwarstwienie
		zatorowa3),	tętnicy
		nadciśnienie
Zaburzenia	Biegunka,		Perforacja1),	Zapalenie
żołądka i jelit	wymioty,	zapalenie trzustki2)	okrężnicy
	nudności,
	bóle brzucha,
Zaburzenia	Zwiększenie	Hiperbilirubinemia,	Polekowe
wątroby i dróg	aktywności	zwiększenie	uszkodzenie
żółciowych	aminotransferazy	aktywności gamma-	wątroby
	alaninowej	glutamylotransferazy
	(AlAT),	(GGT)
	zwiększenie
	aktywności
	aminotransferazy
	asparaginianowej
	(AspAT),
	zwiększenie
	aktywności
	fosfatazy
	alkalicznej
	(ALP) we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej),wysypka,	Świąd
	Łysienie1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz1)	Niewydolność nerek(patrz punkt 4.4)

	Vargatef + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) _analiza pierwotna
Pacjenci, n	277	285
Liczba przypadków zgonu lubprogresji, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Mediana PFS [miesiące]	4,0	2,8
HR (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p, na podstawie stratyfikowanegtestu log-rank**	0,0193
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego
Pacjenci, n	322	336
Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Mediana PFS [miesiące]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71; 1,00)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank**	0,0485
Kontrola choroby [%]	60,2	44,0
Iloraz szans (95% CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
wartość p+	< 0,0001
Odpowiedź obiektywna [%]	4,7	3,6
Iloraz szans (95% CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
wartość p+	0,4770
Zmniejszenie guza [%]°	-7,76	-0,97
wartość p°	0,0002
Przeżycie całkowite (OS)***
Pacjenci, n	322	336
Liczbaprzypadków zgonu,n (%)	259(80,4)	276(82,1)
Mediana OS [miesiące]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank*	0,0359

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILDo fenotypie postępującym	Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrzpunkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniak i rozwarstwienietętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzeniewątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy(GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Łysienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrzpunkt 4.4)	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Niezbyt często
Białkomocz	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	Często	Często

	INPULSIS	INBUILD	SENSCIS
Placebo	Ofev	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev
Biegunka	18,4%	62,4%	23,9%	66,9%	31,6%	75,7%
Ciężka biegunka	0,5%	3,3%	0,9%	2,4%	1,0%	4,2%
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki produktu leczniczegoOfev	0%	10,7%	0,9%	16,0%	1,0%	22,2%
Biegunka prowadząca do przerwania leczenia produktem leczniczymOfev	0,2%	4,4%	0,3%	5,7%	0,3%	6,9%

	INPULSIS-1	INPULSIS-2	INPULSIS-1 i INPULSIS-2zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę	Placebo	Ofev 150 mgdwa razy nadobę
Liczba analizowanychpacjentów	204	309	219	329	423	638
Wskaźnik1 (SE)spadku w ciągu 52 tygodni	−239,9(18,71)	−114,7(15,33)	−207,3(19,31)	−113,6(15,73)	−223,5(13,45)	−113,6(10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1		125,3		93,7		109,9
95% CI		(77,7,172,8)		(44,8,142,7)		(75,9,144,0)
Wartość p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych.CI: przedział ufności

	Placebo	Ofev150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadkuw ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95% CI		(65,4; 148,5)
wartość p		< 0,0001

Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów – preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegającez włóknieniem ILD o fenotypiepostępującym	Chorobaśródmiąższowa płuc związana z twardzinąukładową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrz punkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzenie wątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotrans-ferazy asparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często

	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razyna dobę	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Nintedanib150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Próg 5%
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedźw zakresie FVC1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,85		1,79		1,84
95% CI		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
Wartość p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Próg 10%
Liczba (odsetek)pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,91		1,29		1,58
95% CI		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
Wartość p2		0,0007		0,1833		0,0007

Pacjenci, u których wys-tąpiły zdarzenia, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,2880		0,2995		0,1399
Współczynnik ryzyka3		0,63		0,74		0,70
95% CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)

	Placebo	Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95% CI		(65,4; 148,5)
Wartość p		< 0,0001

Próg 10%
Liczba (%) pacjentów z odpowiedziąw zakresie FVC1	169 (51,1)	197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		1,42
95% CI		(1,04; 1,94)
Nominalna wartość p		0,0268

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

Zaburzenieczynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

Nintedanib – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży i podczas karmienia piersią jest tak ważne?

Bezpieczeństwo stosowania nintedanibu w ciąży

Wpływ nintedanibu na płodność

Bezpieczeństwo stosowania nintedanibu podczas karmienia piersią

Zalecenia dotyczące antykoncepcji podczas leczenia nintedanibem

Tabela: Stosowanie nintedanibu w ciąży i podczas karmienia piersią

Nintedanib – bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy nintedanib można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia nintedanibem można karmić piersią?

Czy nintedanib wpływa na płodność?

Jak długo po zakończeniu leczenia nintedanibem trzeba stosować antykoncepcję?

Ryzyko dla płodu związane ze stosowaniem nintedanibu

Przenikanie nintedanibu do mleka matki

Zalecenia dotyczące antykoncepcji podczas terapii nintedanibem

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgInterakcje

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgInterakcje

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgInterakcje

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg
Dawkowanie

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n=88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n =88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758