Nimodypina – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S, 30 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować zwiększenie biodostępności nimodypiny, w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia klirensu metabolicznego. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego, zmniejszyć dawkę produktu lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5). Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grejpfrutowego.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni. Szczególne grupy pacjentów Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nimodypiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nimodypiny podawanej doustnie oraz leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny jest przeciwwskazane, ponieważ skuteczność nimodypiny może być znacznie zmniejszona (patrz punkt 4.5). Stosowanie nimodypiny w skojarzeniu z ryfampicyną jest przeciwwskazane, ponieważ skuteczność nimodypiny może być znacznie zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem produktem Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym lub ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub którzy przebyli ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 4 tygodni, należy rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka (np. zmniejszony przepływ wieńcowy lub niedokrwienie mięśnia sercowego) do korzyści (np. poprawa perfuzji mózgowej) związanych ze stosowaniem produktu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nimodypina jest metabolizowana przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450, dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ 3A4 cytochromu P450, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), inhibitory proteazy wirusa HIV (np. rytonawir), przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol), leki przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, chinuprystyna/dalfoprystyna, cymetydyna, kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na działanie nimodypiny. Nimodypina jest metabolizowana przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym antagonistą wapnia należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może znacznie zmniejszać skuteczność nimodypiny, dlatego jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe indukujące układ 3A4 cytochromu P450, takie jak fenobarbital, fenytoina lub karbamazepina Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco zmniejsza biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Po jednoczesnym zastosowaniu nimodypiny i poniższych inhibitorów układu 3A4 cytochromu P450 należy kontrolować ciśnienie tętnicze oraz rozważyć dostosowanie dawki nimodypiny, jeśli konieczne. Antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna) Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy zmniejszają aktywność enzymów 3A4 cytochromu P450 i nie można wykluczyć ich interakcji z nimodypiną. Dlatego nie należy stosować nimodypiny jednocześnie z antybiotykami makrolidowymi.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. rytonawir) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej grupy wykazano potencjalny hamujący wpływ na enzym 3A4 cytochromu P450. Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami wapnia a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują enzym 3A4 cytochromu P450. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefazodon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na enzym 3A4 cytochromu P450. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu. Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny (leku przeciwdepresyjnego) w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Narażenie na fluoksetynę ulegało znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy narażenie na jej czynny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegało zmianie. Chinuprystyna/dalfoprystyna Na podstawie doświadczeń z innym antagonistą wapnia (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinuprystyny/dalfoprystyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny (antagonisty receptora H2) może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego (leku przeciwdrgawkowego) może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina. Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia narażenia na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortryptyliny w surowicy. Wpływ nimodypiny na inne produkty lecznicze Leki obniżające ciśnienie tętnicze. Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak: leki moczopędne, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptorów A1, inni antagoniści wapnia, środki blokujące receptory alfa-adrenergiczne, inhibitory enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metylodopa.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w skojarzeniu z wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna. Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla zydowudyny, podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami Sok grejpfrutowy hamuje enzym 3A4 cytochromu P450. Podanie dihydropirydynowych antagonistów wapnia z sokiem grejpfrutowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji działanie przeciwnadciśnieniowe może ulec nasileniu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grejpfrutowego, dlatego też należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperydolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W razie konieczności podania nimodypiny kobiecie w ciąży, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając stan kliniczny pacjentki. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Płodność: W pojedynczych przypadkach zapłodnień in vitro zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników pod wpływem antagonistów wapnia, które mogą skutkować zaburzeniami nasienia. Znaczenie tego odkrycia dla krótkotrwałego leczenia nie jest znane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nimodypina może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu możliwości wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005). W zakresie każdej częstości, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości zdefiniowano w natępujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10000) Układ/narząd wg MedDRA Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, wysypka Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia serca: tachykardia, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego, tachykardia lub bradykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nudności. Leczenie W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe oraz rozważyć płukanie żołądka z i podanie węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ponieważ brak specyficznego antidotum, należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, zależnie od ich nasilenia.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórczy antagoniści wapnia o dominującym działaniu naczyniowym; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy antagonistów wapnia. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (tmax). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. Cmax oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez enzym 3A4 cytochromu P450 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek. Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie standardowych badań toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg mc./dobę i większych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S, 0,2 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 0,2 mg nimodypiny (Nimodipinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda butelka 50 ml zawiera 23 mg sodu i 10,0 g etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka i leczenie niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeżeli lekarz nie przepisze inaczej, zaleca się następujące dawkowanie: Wlew dożylny: Roztwór do infuzji Nimotop S podawany jest w ciągłym wlewie dożylnym. Maksymalna dawka dobowa wynosi 48 mg nimodypiny (czyli 240 ml roztworu do infuzji Nimotop S). Na początku leczenia (przez pierwsze 2 godziny): 1 mg nimodypiny (czyli 5 ml roztworu do infuzji Nimotop S) na godzinę (około 15 μg/kg mc. /godz.). Jeżeli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, szczególnie jeśli nie obserwuje się znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, po dwóch godzinach dawkę zwiększa się do 2 mg (czyli 10 ml roztworu do infuzji Nimotop S) na godzinę (około 30 μg/kg mc./godz). U pacjentów o masie ciała znacznie mniejszej niż 70 kg lub mających niestabilne ciśnienie tętnicze krwi, leczenie należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg nimodypiny (czyli 2,5 ml roztworu do infuzji Nimotop S) na godzinę.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. Sposób podawania Roztwór do infuzji Nimotop S należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez wkłucie do żyły centralnej z zastosowaniem pompy infuzyjnej. Produkt należy podawać przez kranik trójkanałowy wraz z jednym z następujących roztworów do wlewów: 5% roztwór glukozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, płyn Ringera z dodatkiem mleczanu, płyn Ringera z dodatkiem mleczanu i magnezu, roztwór dekstranu 40 lub 6% roztwór poli-(O-2-hydroksy-etylo)-skrobii (HAES).

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dawkowanie

Roztwory należy zmieszać w stosunku 1:4, tj. 1 część roztworu do infuzji Nimotop S i 4 części odpowiedniego roztworu do wlewów. Wraz z roztworem do infuzji Nimotop S można podawać również roztwór mannitolu, albuminę ludzką lub krew. Polietylenowy cewnik doprowadzający nimodypinę i linię infuzyjną podawanego jednocześnie roztworu należy połączyć z cewnikiem żylnym przy pomocy kranika trójkanałowego. Roztworu do infuzji Nimotop S nie należy dodawać do worka lub butelki z innymi roztworami do wlewów. Nie należy go także mieszać z roztworami innych leków. Podawanie roztworu do infuzji Nimotop S należy kontynuować podczas stosowania znieczulenia, zabiegu chirurgicznego i angiografii. Czas trwania leczenia Zastosowanie profilaktyczne: Leczenie za pomocą wlewu dożylnego należy rozpocząć nie później niż 4 dni po wystąpieniu krwotoku podpajęczynówkowego oraz kontynuować przez cały okres zwiększonego ryzyka skurczu naczyń, to znaczy przez 10-14 dni po krwotoku.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli w trakcie leczenia profilaktycznego istnieje konieczność ingerencji chirurgicznej w obrębie źródła krwotoku podawanie roztworu do infuzji Nimotop S należy kontynuować przez co najmniej 5 dni po zabiegu. Po zakończeniu leczenia dożylnego zaleca się kontynuować leczenie, podając nimodypinę w postaci doustnej w dawce 6 x 60 mg na dobę, co 4 godziny, przez kolejnych 7 dni. Zastosowanie lecznicze: Jeżeli doszło do niedokrwiennych ubytków neurologicznych, spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych po krwotoku podpajęczynówkowym, leczenie należy rozpocząć tak szybko, jak tylko jest to możliwe i prowadzić co najmniej przez 5 dni (maksymalnie przez 14 dni). Po zakończeniu leczenia dożylnego zaleca się kontynuować leczenie, podając nimodypinę w postaci doustnej w dawce 6 x 60 mg na dobę, co 4 godziny, przez kolejnych 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli w trakcie leczenia nimodypiną jest przeprowadzany zabieg chirurgiczny, podawanie roztworu do infuzji Nimotop S należy kontynuować przez co najmniej 5 dni po zabiegu. Szczególne grupy pacjentów Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nimodypiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem produktem Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym lub ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub którzy przebyli ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 4 tygodni, należy rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka (np. zmniejszony przepływ wieńcowy lub niedokrwienie mięśnia sercowego) do korzyści (np. poprawa perfuzji mózgowej) związanych ze stosowaniem produktu.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dawka 10 ml/h tego leku podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje ekspozycję na etanol wynoszącą 28 mg/kg/h, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 4 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej, po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Ponieważ ten lek podaje się powoli przez ciągły wlew dożylny, działanie alkoholu może być zmniejszone. Ta ilość etanolu może stanowić zagrożenie dla pacjentów z chorobą alkoholową i pacjentów z zaburzeniami metabolizmu alkoholu oraz musi być brana pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka np.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z chorobą wątroby, padaczką. Alkohol zawarty w produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych stosowanych jednocześnie leków (patrz pkt. 4.5). Produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu w 50 ml butelce, co odpowiada 1,15 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podając roztwór do infuzji Nimotop S należy również wziąć pod uwagę zawartość sodu wchodzącego w skład roztworu do wlewu. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego roztworu do wlewu w celu obliczenia całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. Należy wziąć to pod uwagę zalecając produkt leczniczy osobom stosującym dietę z małą ilością sodu. Podawanie produktu z lekami mogącymi działać nefrotoksycznie (antybiotyki aminoglikozydowe, cefalosporyny, furosemid) może zaburzać czynność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek może nastąpić pogorszenie czynności nerek.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W tych przypadkach należy monitorować parametry czynności nerek, a w sytuacji wystąpienia objawów ich niewydolności, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na działanie nimodypiny Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny prowadziło do zwiększenia w surowicy krwi stężenia nimodypiny w stanie stacjonarnym o około 50%. Ekspozycja na fluoksetynę wyraźnie się zmniejsza, zaś jej aktywnego metabolitu – norfluoksetyny – nie zmieniło się. Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny powodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji na nimodypinę w stanie stacjonarnym; stężenie nortryptyliny nie zmienia się. Wpływ nimodypiny na inne produkty lecznicze Leki obniżające ciśnienie tętnicze Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych takich jak: leki moczopędne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne inhibitory konwertazy angiotensyny antagoniści receptorów A1 inni antagoniści wapnia środki blokujące receptory alfa-adrenergiczne inhibitory enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5) alfa-metylodopa Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w skojarzeniu z wymienionymi lekami, należy systematycznie kontrolować stan pacjenta.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Interakcje

Dożylne podawanie leków β-adrenolitycznych jednocześnie z nimodypiną może prowadzić do nasilenia działania inotropowego ujemnego i niewyrównanej niewydolności mięśnia sercowego. Podawanie produktu z lekami mogącymi działać nefrotoksycznie (antybiotyki aminoglikozydowe, cefalosporyny, furosemid) może nasilić ujemny wpływ na czynność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek może nastąpić pogorszenie czynności nerek. W tych przypadkach należy stale monitorować parametry czynności nerek, a w sytuacji wystąpienia objawów ich niewydolności, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla zydowudyny podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Inne formy interakcji Ponieważ Nimotop S – roztwór do infuzji – zawiera 23,7% obj.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Interakcje

alkoholu etylowego, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami, których nie można podawać jednocześnie z etanolem (patrz pkt. 4.4).

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W razie konieczności podania nimodypiny kobiecie w ciąży należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając stan kliniczny pacjentki. Laktacja Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Płodność W pojedynczych przypadkach zapłodnień in vitro zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników pod wpływem antagonistów wapnia, które mogą skutkować zaburzeniami nasienia. Znaczenie tego odkrycia dla krótkotrwałego leczenia nie jest znane.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nimodypina może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu możliwości wystąpienia zawrotów głowy. W przypadku konieczności zastosowania leku w postaci roztworu do infuzji ten wpływ nie będzie miał znaczenia.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka” podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005). W zakresie każdej częstości, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmieniającym się nasileniem. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10000) Układ/narząd wg MedDRA Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego reakcje alergiczne, wysypka Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia serca tachykardia, bradykardia Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia żołądka i jelit nudności, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscu wlewu lub wstrzyknięcia, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wlewu Układ/narząd wg MedDRA Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawami zatrucia, występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego, tachykardia lub bradykardia a po podaniu doustnym zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nudności. Leczenie W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe oraz rozważyć płukanie żołądka i podanie węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ponieważ brak specyficznego antidotum, należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, zależnie od ich nasilenia.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórczy antagoniści wapnia o dominującym działaniu naczyniowym; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy antagonistów wapnia. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na naczynia tętnicze w innej lokalizacji. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami nie zmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (tmax). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. Cmax oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez enzym 3A4 cytochromu P450 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnego rozszczepienia estrowego. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie standardowych badań toksyczności genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój płodu oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała płodu. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i większych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Makrogol 400 Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Woda do wstrzykiwań Roztwór zawiera 23,7% obj. alkoholu (200 mg w 1 ml roztworu do infuzji) i 17% makrogolu 400. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nimodypina jest adsorbowana przez polichlorek winylu (PVC), do podawania roztworu do infuzji Nimotop S należy używać aparatów, przewodów infuzyjnych oraz kateterów wykonanych wyłącznie z polietylenu (PE). Mimo że nimodypina jest w niewielkim stopniu wrażliwa na światło, należy unikać bezpośredniej ekspozycji produktu na światło słoneczne. Jeżeli w trakcie prowadzenia wlewu nie można uniknąć ekspozycji produktu na światło słoneczne, należy używać strzykawek i przewodów w kolorach czarnym, brązowym, żółtym lub czerwonym lub osłaniać pompy infuzyjne i przewody folią nie przepuszczającą światła.

CHPL leku Nimotop S, roztwór do infuzji, 0,2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór można podawać bez osłony, jeżeli ekspozycja na światło sztuczne lub rozproszone światło dzienne jest krótsza niż 10 godzin. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z oranżowego szkła 50 ml zamknięta korkiem z chlorobutylu umieszczona w tekturowym pudełku. Przewód infuzyjny z polietylenu (HDPE) łączący pompę infuzyjną z kranikiem trójkanałowym w torbie foliowo-papierowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do infuzji Nimotop S należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez wkłucie do żyły centralnej z zastosowaniem pompy infuzyjnej.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nimotop S 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg nimodypiny (Nimodipinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doustna kontynuacja profilaktyki i leczenia niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się następujące dawkowanie: Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5 – 14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 2 tabletki (6 razy 60 mg nimodypiny). U pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania leku. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może spowodować – w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia i osłabienia metabolizmu – zwiększenie biodostępności nimodypiny. Działania terapeutyczne oraz niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą być znacznie nasilone. W takich przypadkach należy – w zależności od wartości ciśnienia tętniczego – zmniejszyć dawkę leku lub, jeżeli jest to konieczne, rozważyć jego odstawienie. W przypadku jednoczesnego podania z inhibitorami lub aktywatorami CYP 3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz pkt. 4.5).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania leku Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, należy jednak unikać soku grapefruitowego. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków. Pomiędzy kolejnymi dawkami należy zachować, co najmniej, 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia W profilaktyce: Po zakończeniu leczenia dożylnego zalecana jest kontynuacja terapii nimodypiną przez 7 dni w dawce 6 razy 60 mg nimodypiny na dobę co 4 godziny. W leczeniu: Po zakończeniu leczenia dożylnego 6 razy 60 mg na dobę co 4 godziny przez 7 dni.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na nimodypinę lub inne składniki produktu. – Stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. – Stosowanie ryfampicyny znacząco obniża skuteczność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mimo, że nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem za pomocą produktu Nimotop S a zwiększeniem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu). Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 100 mm Hg). Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P-450 3A4 dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz pkt. 4.5). Leki, o których wiadomo, iż hamują układ cytochromu P450 3A4, a co za tym idzie mogą zwiększać stężenie nimodypiny w surowicy, to m.in.: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), – ihnibitiory proteazy wirusa HIV (np. rytonavir), – przeciwgrzybicze azole (np.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazol), – przeciwdepresyjne: nefazodon i fluoksetyna, – chinupristina/dalfopristina, – cymetydyna, – kwas walproinowy. Po jednoczesnym podaniu powyższych leków oraz nimodypiny należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi pacjenta oraz, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nimodypina jest metabolizowana z udziałem układu enzymów, związanych z cytochromem P-450 3A4, których największe stężenie występuje w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Dlatego wszystkie leki, które zwiększają bądź zmniejszają aktywność tego układu enzymów mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny. Należy wziąć pod uwagę zakres oraz czas trwania interakcji, jeśli nimodypina jest podawana z następującymi lekami: Ryfampicyna Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w wyniku indukcji enzymatycznej. Jednoczesne podanie ryfampicyny może obniżać skuteczność nimodypiny, dlatego też jednoczesne stosowanie obu substancji jest przeciwwskazane.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe Wcześniejsze długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych: fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny znacząco obniża biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie doustne nimodypiny oraz wyżej wymienionych leków przeciwpadaczkowych jest przeciwwskazane. Antybiotyki makrolidowe Nie przeprowadzono badań interakcji nimodypiny i antybiotyków makrolidowych, jednak wybrane substancje z tej grupy (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność enzymów związanych z cytochromem P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości ich interakcji z nimodypiną. Azytromycyna, jakkolwiek należąca do makrolidów, nie hamuje aktywności izoenzymu CYP3A4. Inhibitiory proteazy wirusa HIV Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Dla leków z tej klasy wykazano potencjalny hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy wirusa HIV. Przeciwgrzybicze azole (np. ketokonazol) Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a ketokonazolem. Zaobserwowano szereg interakcji między dihydropirydynowymi antagonistami kanału wapniowego a przeciwgrzybiczymi azolami, które hamują cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć, że z powodu mniej nasilonego efektu pierwszego przejścia znacząco zwiększy się ogólna biodostępność nimodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania przeciwgrzybiczych azoli. Nefazodon Nie przeprowadzono badań nad potencjalnymi interakcjami między nimodypiną a nefazodonem. Jak donoszono, nefadozon może wykazywać potencjalnie hamujący wpływ na cytochrom P450 3A4. Nie można wykluczyć możliwości zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania nefazodonu.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Fluoksetyna Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o 50%. Ekspozycja na fluoksetynę ulegała znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy ekspozycja na jej aktywny metabolit – norfluoksetynę, nie ulegała zmianie. Chinupristina/dalfopristina Na podstawie doświadczeń z innym inhibitorem kanału wapniowego (nifedypiną) należy przypuszczać, że jednoczesne podanie chinupristiny/dalfopristiny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Cymetydyna Jednoczesne podanie cymetydyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Kwas walproinowy Jednoczesne podanie kwasu walproinowego może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu krwi. Inne: Nortryptylina Jednoczesne podanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia ekspozycji na nimodypinę i nie zmieniało stężenia nortrypryliny w surowicy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wpływ nimodypiny na inne leki: Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi Jednoczesne podanie nimodypiny może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciw nadciśnieniowych takich jak: diuretyki, blokujących receptory beta-adrenergiczne, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów A1, innych inhibitorów kanału wapniowego, środków blokujących receptory alfa-adrenergiczne, inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE5), alfa-metyldopa. Jeśli konieczne jest zastosowanie nimodypiny w połączeniu wymienionymi lekami należy systematycznie kontrolować stan pacjenta. Zydowudyna Badania przeprowadzone na małpach, którym podawano jednocześnie zydowudynę dożylnie i nimodypinę w postaci wlewu skutkowało znaczącym zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) podczas gdy wyraźnie zmniejszyła się objętość dystrybucji i klirens. Interakcje z pokarmami: Sok grapefruitowy hamuje cytochrom P450 3A4.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Podanie dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego z sokiem grapefruitowym prowadzi do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy oraz wydłużenia jej działania w związku z zmniejszeniem metabolizmu efektu pierwszego przejścia lub zmniejszeniem klirensu. W konsekwencji efekt przeciwnadciśnieniowy może ulec zwiększeniu. Efekt ten może się utrzymać, co najmniej 4 dni po spożyciu soku grapefruitowego, dlatego też należy unikać spożywania soku grapefruitowego w trakcie terapii nimodypiną (patrz pkt. 4.2). Nie zaobserwowano interakcji nimodypiny z jednocześnie podawanym: haloperidolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną, warfaryną. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma danych dotyczących stosowania nimodypiny u kobiet ciężarnych. Jeżeli produkt trzeba podać kobiecie ciężarnej należy uwzględniając ciężkość stanu klinicznego pacjentki dokonać szczegółowego rozważenia korzyści do ryzyka. Laktacja: Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki. Zaleca się zaprzestania karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną. Zapłodnienie in-vitro : W pojedynczych przypadkach zapłodnień in-vitro zaobserwowano odwracalny wpływ antagonistów kanału wapniowego na biochemiczne zmiany w główce plemników prowadzące do osłabienia produkowanej spermy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nimodypina może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługi maszyn i sprawności psychofizycznej ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Związane z lekiem działania niepożądane, opisywane w badaniach klinicznych z zastosowaniem nimodypiny we wskazaniu „krwotok podpajęczynówkowy w następstwie tętniaka”, podzielone wg kategorii CIOMS III co do częstości zestawiono w poniższej tabeli (kontrolowane badania z placebo: nimodypina N=703; placebo N=692; niekontrolowane badania: nimodypina N=2496, stan na 31.08.2005).

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd wg MedDRA	Często>1% i <10%	Niezbyt często>0,1% i <1%	Rzadko>0,01% i <0,1%	Bardzo rzadko<0,01%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmiany w liczbiekomórek krwi		trombocytopenia

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Ostre reakcje nadwrażliwości		reakcje alergiczne, wysypka
Zaburzenia układu nerwowego
Nieswoiste objawy naczyniowo-mózgowe		ból głowy
Zaburzenia serca
Nieswoiste arytmie		tachykardia	bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Nieswoiste objawy sercowo- naczyniowe		obniżenie ciśnienia tętniczego,rozszerzenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy ze stronyżołądka i jelit		mdłości	niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Słabe do umiarkowanych reakcje wątrobowe			przejściowe zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami zatrucia występującego w wyniku ostrego przedawkowania, są: znaczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia lub bradykardia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności. W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast odstawić Nimotop S. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Jako środek nagłej pomocy należy rozważyć płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego. Jeśli doszło do znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ze względu na brak specyficznego antidotum należy wdrożyć leczenie objawowe w przypadku wystąpienia innych działań ubocznych zależnie ich manifestacji.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści wapnia działający głównie na naczynia; pochodne dihydropirydyny; Kod ATC: C08CA06 Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny, należącą do grupy leków blokujących kanały wapniowe. Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia, które napływają do tych komórek w czasie depolaryzacji, w postaci wolnego prądu przezbłonowego. Nimodypina hamuje napływ jonów wapnia do tych komórek i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na inne naczynia tętnicze. Prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przechodzi przez barierę krew-mózg. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym leczonych nimodypiną w płynie mózgowo-rdzeniowych stwierdzano stężenia na poziomie 12,5 ng/ml.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nimodypina wykazuje szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej. Może też zapobiegać lub eliminować efekt zwężenia naczyń wywoływany in vitro przez różne substancje wykazujące takie działanie (np. serotonina, prostaglandyny i histamina) a także przez krew i produkty jej rozpadu. Nimodypina ma także właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne. Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z ostrymi zaburzeniami przepływu mózgowego krwi wykazały, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi. Wzrost przepływu jest większy w uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych obszarach mózgu, w porównaniu z obszarami niezmienionymi chorobowo. Niedokrwienne ubytki neurologiczne u pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po zastosowaniu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Substancja czynna, nimodypina, podana doustnie, praktycznie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Niezmieniona substancja czynna oraz jej wczesne metabolity wykrywane są w osoczu krwi już po 10-15 minutach od przyjęcia tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu dawek podzielonych (3 x 30 mg/dobę) wynosi 7,3-43,2 ng/ml u osób starszych i jest osiągane po 0,6-1,6 godziny (t max ). Podanie pojedynczej dawki 30 mg i 60 mg osobom młodym daje średnie stężenie w osoczu odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. C max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższych badanych dawek (90 mg). Wiązanie z białkami oraz dystrybucja Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99 %. W doświadczeniach na zwierzętach nimodypina znakowana radioaktywnym węglem 14 C przenikała przez barierę łożyskową.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że analogiczne zjawisko może występować u ludzi, choć brak jest na to dowodów empirycznych. Wykazano, że nimodypina i (lub) jej metabolity występowały w mleku szczurów w stężeniach znacznie większych niż w osoczu karmiącej samicy. Stężenia leku oznaczone w mleku kobiecym były podobne do odpowiednich stężeń w osoczu matki. Po doustnym i dożylnym podaniu nimodypina występuje w płynie mózgowo – rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia stwierdzonego w osoczu. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji w osoczu. Metabolizm, eliminacja i wydalanie Nimodypina jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do metabolitów, powstałych w wyniku dehydrogenacji pierścienia dihydropirydyny oraz oksydacyjnej O-demetylacji. Oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup metylowych w pozycjach 2- i 6- oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym są kolejnymi ważnymi etapami metabolizmu nimodypiny.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzy pierwotne metabolity pojawiające się w osoczu krwi, nie wykazują żadnej aktywności lub mają aktywność nieistotną w sensie terapeutycznym. Wpływ na enzymy wątrobowe – ich indukcja lub inhibicja – nie są znane. Z organizmu człowieka metabolity nimodypiny wydalają się w 50% przez nerki w moczu oraz w 30% z żółcią. Kinetyka eliminacji ma charakter liniowy. Okres półtrwania nimodypiny wynosi 1,1-1,7 godz. Końcowy okres półtrwania wynosi 5-10 godz. i nie ma znaczenia dla zalecanych przerw w podawaniu kolejnych dawek.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po podaniu dawki 30 mg w postaci tabletki, a następnie wlewu dożylnego w dawce 0,015 mg/kg mc. przez godzinę (n=24 ochotników). Biodostępność Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia (85-95 %) całkowita biodostępność nimodypiny wynosi 5-15 %.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane w oparciu o standardowe badania toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozmnażanie po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. U ciężarnych samic szczurów dawki 30 mg/kg m.c./dobę hamowały rozwój zarodka oraz skutkowały zmniejszeniem masy ciała zarodka. Dawka 100 mg/kg m.c./dobę stanowiła dawkę śmiertelną dla zarodka. Nie zaobserwowano efektu teratogennego nimodypiny. U królików nie zaobserwowano efektu embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę. W jednym przypadku badania noworodków szczura wykazały śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego zaobserwowano po podawaniu dawek 10 mg/kg m.c./dobę i wyższych. Kolejne badania nie potwierdziły tych wyników.

CHPL leku Nimotop S, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych Powidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Skład otoczki: Hypromeloza 15 cP Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PP/Al w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (2 blistry po 10 szt.) 50 tabletek powlekanych (5 blistrów po 10 szt.) 100 tabletek powlekanych (10 blistrów po 10 szt.) 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie dotyczy.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AMLOZEK, 5 mg, tabletki AMLOZEK, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Każda tabletka zawiera 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki z wytłoczoną cyfrą 5 po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletki z wytłoczoną liczbą 10 po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nadciśnienie tętnicze. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa. Naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala).

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i dławicy piersiowej, dawka początkowa wynosi zazwyczaj 5 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mg na dobę w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypinę stosowano jednocześnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny. W leczeniu dławicy piersiowej amlodypina może być stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciwdławicowymi, u pacjentów z dławicą oporną na azotany i (lub) odpowiednie dawki leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, leków blokujących receptory beta-adrenergiczne oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wymaga modyfikowania dawki amlodypiny.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Amlodypina stosowana w takich samych dawkach jest jednakowo dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku podeszłym, jak i młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zwykły schemat dawkowania, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dostosowując dawkę amlodypiny należy zachować ostrożność, a leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki z zakresu stosowanych dawek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem zaburzeń czynności nerek, dlatego zaleca się zazwyczaj stosowane dawkowanie. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczas dializy. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat Zalecana doustna dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat wynosi 2,5 mg raz na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 5 mg raz na dobę, jeśli po 4 tygodniach stosowania nie uzyskano pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. Dawki większe niż 5 mg na dobę nie były badane u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 6 lat Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki do podawania doustnego.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Amlodypina jest przeciwwskazana u pacjentów: z nadwrażliwością na pochodne dihydropirydyny, amlodypinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 z ciężkim niedociśnieniem we wstrząsie (w tym wstrząsie kardiogennym) ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia) z hemodymicznie niestabilną niewydolnością serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość występowania obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 5.1). Leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby – dotychczas nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej zalecanej dawki oraz należy zachować ostrożność, zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki amlodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Zwiększenie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zalecanych dawkach. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu. Amlodypina nie podlega dializie.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybiczne, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm skutkujące zwiększonym ryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna odpowiednia kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Induktory CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Interakcje

ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Dantrolen (wlew) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkalemii zaleca się unikanie jednoczesnego podania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Działanie amlodypiny obniżające ciśnienia tętnicze sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Interakcje

Takrolimus W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu. Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników ani w jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (zakres 0% – 40%).

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Interakcje

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Symwastatyna Jednoczesne, wielokrotne stosowanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży jest możliwe tylko w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego produktu oraz, gdy choroba stanowi większe ryzyko dla matki i płodu. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać podawanie amlodypiny, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący amlodypinę odczuwa zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem to: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zamieszczone w poniższej tabeli były obserwowane i zgłoszone w związku ze stosowaniem amlodypiny i występowały z następującą częstością: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość Bardzo rzadko Reakcje alergiczne Bardzo rzadko Hiperglikemia Niezbyt często Depresja, zmiany nastroju (w tym lęk), bezsenność Rzadko Splątanie Często Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Niezbyt często Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezje Bardzo rzadko Wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) Niezbyt często Szum uszny Często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego Często Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy) Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Bardzo rzadko Zapalenie naczyń krwionośnych Często Duszność Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Często Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie) Niezbyt często Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych* Niezbyt często Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, wzmożona potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Często Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni Niezbyt często Ból stawów, ból mięśni, ból pleców Niezbyt często Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu Niezbyt często Impotencja, ginekomastia Bardzo często Obrzęki Często Zmęczenie, osłabienie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Niezbyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała * w większości przypadków związane z cholestaz?

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu pozapiramidowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U ludzi doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem jest ograniczone. Objawy Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym niedociśnieniu, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Leczenie Klinicznie znamienne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

Lek zwężający naczynia krwionośne może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie tętnicze, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapnia może wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcji amlodypiny. Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści wapnia, wybiórczy antagoniści wapnia o dominującym działaniu naczyniowym, kod ATC: C08CA01. Amlodypina jest antagonistą napływu jonów wapnia, należącym do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Mechanizm działania obniżającego ciśnienie tętnicze amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej w czasie stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa następujące rodzaje działań: Amlodypina rozszerza tętniczki przedwłosowate i w ten sposób zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać praca serca.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. Mechanizm działania amlodypiny obejmuje także prawdopodobnie rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Zwiększa to zaopatrzenie mięśnia serca w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie produktu leczniczego raz na dobę powoduje klinicznie znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, trwające 24 godziny. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. U pacjentów z dławicą piersiową podanie amlodypiny w pojedynczej dawce dobowej wydłuża czas możliwego do wykonania wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza też zarówno częstość występowania napadów dławicowych, jak i zapotrzebowanie na glicerolu triazotan.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne albo zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina nadaje się do stosowania u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie przez białka surowicy Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% wiązana przez białka surowicy. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Metabolizm/Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny z osocza wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenie okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę jak i dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą w narażeniu. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów. *Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

CHPL leku Amlozek, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w suchym miejscu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 tabletek lub 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlopin 5 mg, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny ( Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Biała lub prawie biała, podłużna tabletka o ściętych krawędziach, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i oznaczeniem „5” na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na połowy.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła stabilna i naczynioskurczowa dławica piersiowa.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do podawania doustnego. Tabletki należy przyjmować popijając szklanką płynu (np. szklanką wody), niezależnie od posiłków. Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego nie ma wpływu na działanie amlodypiny. Dorośli W leczeniu nadciśnienia tętniczego i dławicy piersiowej dawka początkowa wynosi 5 mg, podawana raz na dobę. W przypadku nieuzyskania pożądanego działania terapeutycznego w ciągu 2 do 4 tygodni, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mg na dobę (podawanej w dawce pojedynczej), w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie. Amlodypinę można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem przeciwdławicowym u pacjentów z dławicą piersiową. Dzieci w wieku do 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym Zalecana doustna dawka początkowa dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat wynosi 2,5 mg raz na dobę. Jeśli po 4 tygodniach docelowe ciśnienie tętnicze nie zostanie osiągnięte, dawkę tę zwiększa się do 5 mg raz na dobę.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Nie badano stosowania dawek większych niż 5 mg na dobę w populacji pediatrycznej (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie jest znany wpływ amlodypiny na ciśnienie tętnicze dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się zwykle zalecane dawki, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykle zalecanych dawkach (patrz punkt 5.2). Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie ulega dializie. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ustalono schematu dawkowania dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego amlodypinę należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie amlodypiny jest przeciwwskazane u następujących pacjentów: – z nadwrażliwością na pochodne dihydropirydyny, amlodypinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, – z ciężkim niedociśnieniem tętniczym, – we wstrząsie (w tym we wstrząsie sercopochodnym), – ze zwężeniem drogi odpływu lewej komory (np. ze znacznym zwężeniem zastawki aortalnej), – niestabilną hemodynamicznie niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo, nie wskazywało to jednak na nasilenie niewydolności serca (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony. Nie ustalono jeszcze zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego amlodypinę należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykle zalecanych dawkach (patrz punkt 5.2). Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na amlodypinę Inhibitory CYP3A4: Jednocześnie stosowana erytromycyna (inhibitor aktywności izoenzymu CYP3A4) zwiększała stężenie amlodypiny w osoczu młodych pacjentów o 22%, a diltiazem (również inhibitor aktywności izoenzymu CYP3A4) zwiększał stężenie amlodypiny w osoczu pacjentów w podeszłym wieku o 50%. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest jasne. Nie można wykluczyć, że silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) mogą zwiększać stężenie amlodypiny w większym stopniu niż diltiazem. Podczas stosowania amlodypiny w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 należy zachować ostrożność. Nie opisano jednak działań niepożądanych, które wynikałyby z takiej interakcji. Leki indukujące CYP3A4: Brak dostępnych informacji na temat wpływu leków indukujących izoenzym CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne podawanie takich leków (np.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Interakcje

ryfampicyny, ziela dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania amlodypiny w skojarzeniu z induktorami CYP3A4. W klinicznych badaniach interakcji nie wykazano wpływu soku grejpfrutowego, cymetydyny, leków zobojętniających (zawierających glin/magnez) lub syldenafilu na farmakokinetykę amlodypiny. Wpływ amlodypiny na inne leki Hipotensyjne działanie amlodypiny może się sumować z takim działaniem innych leków przeciwnadciśnieniowych. W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, etanolu (alkoholu), warfaryny lub cyklosporyny. Amlodypina nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania dotyczące reprodukcji u szczurów nie wykazały toksycznego działania amlodypiny w dawkach 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi, poza opóźnieniem porodu i wydłużeniem czasu jego trwania. Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego. Decyzja o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia powinna uwzględniać korzyść dla dziecka z karmienia piersią i korzyść dla matki ze stosowania amlodypiny.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, u których występują zawroty głowy, bóle głowy, uczucie zmęczenie lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podczas leczenia amlodypiną obserwowano i zgłaszano wymienione działania niepożądane, które występowały z następującą częstością: bardzo często (≥1/10) często: (≥1/100 do <1/10) niezbyt często: (≥1/1000 do <1/100) rzadko: (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko: (<1/10 000) częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Bardzo rzadko	Leukocytopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego	Bardzo rzadko	Reakcje alergiczne
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo rzadko	Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój),depresja
	Rzadko	Splątanie
Zaburzenia układunerwowego	Często	Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza napoczątku leczenia)
	Niezbyt często	Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica,parestezje
	Bardzo rzadko	Wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)
Zaburzenia ucha ibłędnika	Niezbyt często	Szumy uszne
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Kołatanie serca
	Bardzo rzadko	Zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanieprzedsionków)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy)
	Niezbyt często	Niedociśnienie tętnicze
	Bardzo rzadko	Zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Duszność, zapalenie błony śluzowej nosa
	Bardzo rzadko	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, nudności
	Niezbyt często	Wymioty, niestrawność, zaburzenia wypróżnienia (wtym biegunka i zaparcie), suchość w jamie ustnej
	Bardzo rzadko	Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka,rozrost dziąseł
Zaburzenia wątroby idróg żółciowych	Bardzo rzadko	Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywnośćenzymów wątrobowych*
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Niezbyt często	Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmiernepocenie się, świąd, wysypka, osutka
	Bardzo rzadko	Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespółStevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego,
	Bardzo rzadko	Nadwrażliwość na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Często	Obrzęk kostek
	Niezbyt często	Bóle stawów, bole mięśni, kurcze mięśni, ból pleców
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Niezbyt często	Zaburzenia oddawania moczu, nokturia, zwiększonaczęstość oddawania moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niezbyt często	Impotencja, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Często	Obrzęk, uczucie zmęczenia
	Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej, osłabienie, ból, złe

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

		samopoczucie
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

* najczęściej z zastojem żółci

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest niewielkie. Objawy Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Leczenie Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstej kontroli czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz monitorowania objętości krwi krążącej i ilości wydalanego moczu. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapniowych do komórek serca i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale istotną rolę odgrywają dwa typy działań: 1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. 2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów z dławicą Prinzmetala.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i zażywania tabletek trójazotanu glicerolu. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka umieralności lub łącznego ryzyka umieralności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą umieralność lub umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W badaniu tym leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc, choć nie stwierdzono znaczących różnic częstości nasilenie objawów niewydolności serca w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się powoli z przewodu pokarmowego. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Całkowita biodostępność niezmienionej substancji czynnej wynosi około 64-80%. Maksymalne stężenia w osoczu uzyskuje się w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Objętość dystrybucji wynosi około 20 l/kg. Stała pK a dla amlodypiny wynosi 8,6. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 98%. Metabolizm i wydalanie Okres półtrwania w osoczu waha się od 35 do 50 godzin. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się po 7-8 dniach. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana do nieczynnych metabolitów. Około 60% podanej dawki wydala się w moczu, z czego 10% w postaci niezmienionej.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie u dzieci Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 do 20 mg, podawaną raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano wśród pacjentów dużą zmienność ekspozycji. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grupach wiekowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Amlodypina w znacznym stopniu podlega przemianie do nieczynnych metabolitów. 10% macierzystego związku wydalane jest w niezmienionej postaci w moczu. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, dlatego zaleca się zwykle stosowane dawkowanie. Amlodypina nie ulega dializie. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Podstawę tego stwierdzenia stanowi informacja z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek wykazały opóźnienie i ciężki przebieg porodu oraz zwiększoną umieralność płodów i noworodków.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: W celu ochrony przed światłem przechowywać w tekturowym pudełku. Pojemnik do tabletek: W celu ochrony przed światłem przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku: Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 98, 100 i 120 tabletek. Blister z folii Aluminium /OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku: Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 98, 100 i 120 tabletek. Pojemnik do tabletek z HDPE z zakrętką z PE w tekturowym pudełku: Wielkości opakowań: 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 i 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie.

CHPL leku Amlopin 5 mg, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu. Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu ), 320 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VCL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Jasnożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VDL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VEL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VHL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VFL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 19 mm (długość) x 7,5 mm (szerokość).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, których ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane podczas leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem (HCT), jako leczenie zastępujące przyjmowanie tych substancji czynnych w trzech oddzielnych preparatach lub w dwóch preparatach, z których jeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi pozostałą substancję czynną.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Exforge HCT to 1 tabletka na dobę, przyjmowana najlepiej rano. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Exforge HCT, należy kontrolować stan pacjentów za pomocą ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, stosowanych jednocześnie. Dawkę produktu Exforge HCT należy określić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia. Maksymalna zalecana dawka produktu Exforge HCT wynosi 10 mg/320 mg/25 mg. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie preparatu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów, u których występuje bezmocz (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na składnik produktu- walsartan, stosowanie preparatu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu, dlatego nie należy stosować produktu Exforge HCT w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Exforge HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Dawkowanie

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Exforge HCT, szczególnie w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą, niedokrwienną serca szczególnie stosując maksymalną dawkę produktu Exforge HCT wynoszącą 10 mg/320 mg/25 mg. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Exforge HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Exforge HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Exforge HCT u dzieci i młodzieży (pacjenci w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Exforge HCT można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, o tej samej porze w ciągu dnia, najlepiej rano.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), bezmocz oraz pacjenci dializowani. – Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Exforge HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).  Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.  Ciężkie niedociśnienie.  Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).  Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem odpływu komory lewej, stenoza aortalna wysokiego stopnia).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przeciwwskazania

 Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni Znaczne niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne obserwowano u 1,7% pacjentów leczonych maksymalną dawką produktu Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) w porównaniu do 1,8% pacjentów leczonych walsartanem i hydrochlorotiazydem (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów leczonych amlodypiną i walsartanem (10 mg/320 mg), oraz 0,2% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem i amlodypiną (25 mg/10 mg) w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem bez powikłań. U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, takich jak otrzymujący duże dawki leków moczopędnych, po rozpoczęciu leczenia produktem Exforge HCT może wystąpić objawowe niedociśnienie.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Exforge HCT można stosować jedynie po wyrównaniu wcześniej występującego niedoboru sodu i (lub) niedoboru płynów. Jeśli wystąpi znaczne niedociśnienie związane z leczeniem produktem Exforge HCT, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie 0,9% roztwór NaCl. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi. Zmiany w stężeniu elektrolitów w surowicy krwi Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Exforge HCT, u wielu pacjentów walsartan w dawce 320 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg w przybliżeniu równoważyły swoje przeciwstawne działanie na stężenie potasu w surowicy krwi. U pozostałych pacjentów, jedno lub drugie działanie może być dominujące. Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Okresowe oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzona czynność nerek, leczenie innymi produktami leczniczymi lub zaburzenia równowagi elektrolitów w wywiadzie. Walsartan Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnić odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu. Hydrochlorotiazyd Leczenie produktem Exforge HCT można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek występującej równocześnie hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić wcześniej występującą hipokaliemię.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, którym towarzyszy zwiększona utrata potasu, na przykład w przypadku nefropatii z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) upośledzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się hipokaliemia, należy przerwać stosowanie produktu Exforge HCT do czasu uzyskania stabilnej równowagi potasowej. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić wcześniej występującą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię, której towarzyszyły objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu występującej wcześniej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, należy przerwać jego stosowanie do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo monitorować celem wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej, szczególnie potasu, sodu i magnezu. Zaburzenia czynności nerek Tiazydowe leki moczopędne mogą przyspieszać wystąpienie azotemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku stosowania produktu Exforge HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie produktu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu Exforge HCT u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwężenie tętnicy nerkowej Produkt Exforge HCT należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki , gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy . Przeszczepienie nerki Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania produktu Exforge HCT u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki. Zaburzenia czynności wątroby Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego też produkt Exforge HCT nie jest odpowiedni dla tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, ust, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Exforge HCT i nie należy go podawać ponownie. Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/ stan po zawale mięśnia sercowego W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA ( New York Heart Association Classification ) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnościa serca, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania maksymalnej dawki produktu Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących stosowania leku w tych populacjach pacjentów. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stenozą mitralną lub znaczącą stenozą aortalną, która nie jest wysokiego stopnia. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Hiperaldosteronizm pierwotny Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Exforge HCT w tej populacji pacjentów. Toczeń rumieniowaty układowy Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu. Inne zaburzenia metaboliczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu Exforge HCT jest przeciwwskazane w przypadku występowania objawowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi ze względu na zmniejszony klirens kwasu moczowego, oraz powodować lub nasilać hiperurykemię, jak również prowadzić do wystąpienia dny moczanowej u podatnych pacjentów. Tiazydy zmniejszają wydalanie wapnia z moczem oraz mogą spowodować okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku stwierdzonych zaburzeń w metabolizmie wapnia. Produkt Exforge HCT jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować jedynie po wyrównaniu występującej wcześniej hiperkalcemii. Jeśli podczas stosowania produktu Exforge HCT wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tiazydów należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi. Znaczna hiperkalcemia może być oznaką ukrytej nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed przystąpieniem do badań sprawdzających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów. Nadwrażliwość na światło Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia produktem Exforge HCT wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówkąi i jaskra ostra zamykającego się kąta Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, kojarzono z reakcją idiosynkratyczną powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą przemijającą miopię oraz jaskrę ostrą zamykającego się kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy te występują zazwyczaj w ciągu godzin do tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra ostra zamykającego się kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu tak szybko jak to tylko jest możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć szybkie leczenie lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniu jaskry ostrej zamykającego się kąta może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwości na innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Exforge HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowy rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. Non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. Basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizu na hydrochlorotiazyd. W mechaniźmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające hydrochlorotiazydu. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzya rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe – odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8). Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Exforge HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dla produktu Exforge HCT. Z tego względu, w punkcie tym przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej z substancji czynnych z osobna. Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że produkt Exforge HCT może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Poszczególny	Znane interakcje z	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
składnik	następującymi
produktu	środkami
Exforge
HCT
Walsartan i	Lit	Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w
hydrochloro-		surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego
tiazyd		podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami
		receptora angiotensyny II, w tym walsartanu, oraz
		tiazydami. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne
		zmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie produktu
		leczniczego Exforge HCT może prawdopodobnie
		zwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu.
		W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania
		leków zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w
		surowicy.
Walsartan	Leki moczopędne oszczędzające	Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z
	potas, suplementy	walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w
	potasu, substytuty	osoczu.
	soli zawierające
	potas i inne
	substancje, które
	mogą zwiększać
	stężenie potasu
Amlodypina	Grejpfrut lub sok	Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub
	grejpfrutowy	sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może
		zwiększyć się biodostępność, czego skutkiem może być
		nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Ostrożność konieczna podczas jednoczesnego stosowania

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Poszczególny składnik produktuExforge HCT	Znane interakcje z następującymiśrodkami	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
Amlodypina	Inhibitory CYP3A4	Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub
	(np. ketokonazol,	umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory
	itrakonazol, rytonawir)	proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak
		erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub
		diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie
		ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych
		zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne
		u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być
		monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie
		dawki.
	Induktory CYP3A4 (leki	Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi
	przeciwdrgawkowe [np.	induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie
	karbamazepina,	w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania
	fenobarbital, fenytoina,	amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,
	fosfenytoina, prymidon],	a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4
	ryfampicyna, Hypericum	(np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego
	perforatum [ziele	zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi
	dziurawca	i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
	zwyczajnego])
	Symwastatyna	Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek
		amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg powodowało
		zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w
		porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii.
		U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się
		zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.
	Dantrolen (wlew)	U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie
		dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci
		migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z
		hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii
		zaleca się unikanie jednoczesnego podawania
		antagonistów kanału wapniowego takich jak
		amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię
		złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Walsartan i	Niesteroidowe leki	Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać
hydrochloro-	przeciwzapalne (NLPZ),	działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno
tiazyd	w tym selektywne	antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu,
	inhibitory	jeśli są przyjmowane jednocześnie. Ponadto,
	cyklooksygenazy-2	jednoczesne stosowanie produktu Exforge HCT i NLPZ
	(inhibitory COX-2),	może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i
	kwas acetylosalicylowy	zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego
	(>3 g/dobę) i	zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku
	nieselektywne NLPZ	leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie
		pacjenta.
Walsartan	Inhibitory białek	Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby
	wychwytujących	ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem
	(ryfampicyna,	wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i
	cyklosporyna) lub białek	wątrobowego nośnika wypływu MRP2. Jednoczesne
	wypierających	stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu
	(rytonawir)	(ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wypływu
		(rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na
		organizm.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Hydrochloro- tiazyd Alkohol, barbiturany i leki narkotyczne Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych równocześnie z substancjami, które również wywierają działanie obniżające ciśnienie krwi (np. poprzez zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznej ośrodkowego układu nerwowego lub poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne. Amantadyna Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny. Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze, które mogą wpływać na motorykę przewodu pokarmowego Środki o działaniu przeciwcukrzycowym (np. insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe) Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może się zwiększyć pod wpływem leków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Odwrotnie, można oczekiwać, że substancje prokinetyczne, takie jak cyzapryd mogą zmniejszać dostępność biologiczną leków moczopędnych z grupy tiazydów. Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o działaniu przeciwcukrzycowym.  Metformina Należy zachować ostrożność podając metforminę ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie diazoksydu. Cyklosporyna Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny Leki cytotoksyczne Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

cyklofosfamidu i metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny. Glikozydy naparstnicy Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy. Jodowe środki kontrastujące U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjenta należy ponownie nawodnić. Żywice jonowymienne Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanienie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych. Jednak rozłożenie w czasie dawkowania hydrochlorotiazydu i żywicy, np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

poprzez podanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy, mogłoby potencjalnie zminimalizować interakcję. Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy krwi Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy krwi Produkty lecznicze, które mogą wywołać torsade de pointes Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu w surowicy krwi mogą nasilać równocześnie podawane leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G i pochodne kwasu salicylowego lub leki przeciwarytmiczne. W przypadku konieczności podawania wymienionych produktów leczniczych razem z amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem stosowanymi w skojarzeniu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Działanie leków moczopędnych polegające na zmniejszaniu stężenia sodu mogą nasilać następujące równocześnie podawane produkty lecznicze: leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego podawania tych produktów leczniczych należy zachować ostrożność. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, należy zachować ostrożność stosując hydrochlorotiazyd w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wywołać torsade de pointes , szczególnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III oraz z niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego powodu może wystąpić konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Metylodopa Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej w przypadku leczenia skojarzonego metylodopą i hydrochlorotiazydem. Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary.                                                              tubokuraryna)                                                     Inne leki przeciwnadciśnieniowe Aminy presyjne (np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

noradrenalina, adrenalina) Witamina D i sole wapnia Tiazydowe leki moczopędne nasilają działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków beta- adrenolitycznych, leków rozszerzających naczynia, leków blokujących kanały wapniowe, inhibitorów konwertazy angiotensyny, leków blokujących receptory angiotensyny i bezpośrednich inhibitorów reniny). Hydrochlorotiazyd może osłabiać odpowiedź na aminy presyjne, takie jak noradrenalina. Znaczenie kliniczne tego działania jest wątpliwe i nie jest wystarczające do wykluczenia ich stosowania. Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Równoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii u pacjentów z czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia (np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Interakcje

nadczynnością przytarczyc, guzami o charakterze nowotworowym lub stanami zależnymi od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w                                                        kanalikach nerkowych.                           Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Amlodypina Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu. Walsartan Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie. Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Hydrochlorotiazyd Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz małopłytkowość.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktu Exforge HCT u kobiet w ciąży. Na podstawie dostępnych danych dotyczących poszczególnych składników, nie zaleca się stosowania produktu Exforge HCT w czasie pierwszego trymestru ciąży, a jego stosowanie w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartelowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Tiazydy stosowane w dużych dawkach powodując znaczną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Exforge HCT w czasie karmienia piersią.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania produktu Exforge HCT w czasie karmienia piersią, należy stosować jak najmniejsze dawki. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka. Płodność Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Exforge HCT. Walsartan Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m 2 pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). Amlodypina U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci stosujący produkt Exforge HCT powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący produkt Exforge HCT odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa stosowania produktu Exforge HCT przedstawiony poniżej powstał na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Exforge HCT i znanego profilu bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Exforge HCT oceniano stosując maksymalną dawkę wynoszącą 10 mg / 320 mg / 25 mg w jednym kontrolowanym krótkotrwałym (trwającym 8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, spośród których 582 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Działania niepożądane były z reguły łagodne i przemijające i tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania terapii. W tym badaniu klinicznym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, najczęstszą przyczyną przerwania leczenia produktem Exforge HCT były zawroty głowy i niedociśnienie (0,7%).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

W trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano skojarzoną terapię trzema lekami nie zaobserwowano znaczących, nowych lub niespodziewanych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami niepożądanymi znanymi dla monoterapii lub terapii skojarzonej dwoma lekami. Zmiany zaobserwowane w wynikach badań laboratoryjnych w trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Exforge HCT, były łagodne i zgodne z mechanizmem farmakologicznym leków stosowanych w monoterapii. Obecność walsartanu w leczeniu skojarzonym trzema lekami osłabiła hipokaliemiczne działanie hydrochlorotiazydu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości, dotyczą produktu Exforge HCT (amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd) oraz amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych osobno.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Exforge HCT	Amlody- pina	Walsartan	Hydrochlo- rotiazyd
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowyskóry)	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Agranulocytoza, niewydolność szpiku kostnego	—	—	—	Bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartościhematokrytu	—	—	Nieznana	—
Niedokrwistość hemolityczna	—	—	—	Bardzo rzadko
Leukopenia	—	Bardzorzadko	—	Bardzo rzadko
Neutropenia	—	—	Nieznana	—
Małopłytkowość, występująca niekiedy zplamicą	—	Bardzo rzadko	Nieznana	Rzadko
Niedokrwistość aplastyczna	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia układuimmunologiczne- go	Nadwrażliwość	—	Bardzo rzadko	Nieznana	Bardzo rzadko

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia	Niezbyt często	—	—	—
Hiperkaliemia	Niezbyt często	—	—	Rzadko
Hiperglikemia	—	Bardzo rzadko	—	Rzadko
Hiperlipidemia	Niezbyt często	—	—	—
Hiperurykemia	Niezbyt często	—	—	Często
Zasadowica hipochloremiczna	—	—	—	Bardzo rzadko
Hipokaliemia	Często	—	—	Bardzo często
Hipomagnezemia	—	—	—	Często
Hiponatremia	Niezbyt często	—	—	Często
Pogorszenie cukrzycowej równowagimetabolicznej	—	—	—	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	Depresja	—	Niezbyt często	—	Rzadko
Bezsenność/zaburzenia snu	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Zmiany nastroju	—	Niezbyt często	—
Dezorientacja	—	Rzadko	—	—
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzona koordynacja ruchów	Niezbyt często	—	—	—
Zawroty głowy	Często	Często	—	Rzadko
Zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, zawroty głowy związane zwysiłkiem	Niezbyt często	—	—	—
Zaburzenia smaku	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zespół pozapiramidowy	—	Nieznana	—	—
Ból głowy	Często	Często	—	Rzadko
Wzmożone napięcie	—	Bardzo rzadko	—	—
Letarg	Niezbytczęsto	—	—	—
Parestezje	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Neuropatia obwodowa,neuropatia	Niezbytczęsto	Bardzorzadko	—	—
Senność	Niezbyt często	Często	—	—
Omdlenia	Niezbytczęsto	Niezbytczęsto	—	—
Drżenie	—	Niezbyt często	—	—
Niedoczulica	—	Niezbytczęsto	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka	Jaskra ostra zamykającego się kąta	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia widzenia	—	Niezbyt często	—	—
Pogorszenie widzenia	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką atwardówką	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Szum uszny	—	Niezbyt często	—	—
Zawroty głowy	Niezbytczęsto	—	Niezbytczęsto	—
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	—	Często	—	—
Tachykardia	Niezbyt często	—	—	—
Arytmie (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanieprzedsionków)	—	Bardzo rzadko	—	Rzadko
Zawał mięśnia sercowego	—	Bardzo rzadko	—	—
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy	—	Często	—	—
Niedociśnienie	Często	Niezbyt często	—	—
Niedociśnienie ortostatyczne	Niezbyt często	—	—	Często
Zapalenie żył, zakrzepica żylna	Niezbyt często	—	—	—
Zapalenie naczyń	—	Bardzo rzadko	Nieznana	—
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Niezbyt często	Bardzo rzadko	Niezbyt często	—
Duszność	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zespół ostrej niewydolnościoddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)	—	—	—	Bardzo rzadko
Zespół zaburzeń oddechowych, obrzękpłuc, zapalenie płuc	—	—	—	Bardzo rzadko
Zapalenie błony śluzowej nosa	—	Niezbyt często	—	—
Podrażnienie gardła	Niezbytczęsto	—	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Uczucie dyskomfortu wjamie brzusznej, ból w nadbrzuszu	Niezbyt często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Nieprzyjemny zapach z ust	Niezbyt często	—	—	—
Zmiana rytmu wypróżnień	—	Niezbyt często	—	—
Zaparcie	—	—	—	Rzadko
Zmniejszony apetyt	—	—	—	Często
Biegunka	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Suchość błony śluzowejjamy ustnej	Niezbytczęsto	Niezbytczęsto	—	—
Niestrawność	Często	Niezbyt często	—	—
Nieżyt błony śluzowejżołądka	—	Bardzorzadko	—	—
Rozrost dziąseł	—	Bardzo rzadko	—	—
Nudności	Niezbyt często	Często	—	Często
Zapalenie trzustki	—	Bardzo rzadko	—	Bardzo rzadko
Wymioty	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, łącznie ze zwiększeniem stężeniabilirubiny we krwi	—	Bardzo rzadko**	Nieznana	—
Zapalenie wątroby	—	Bardzo rzadko	—	—
Cholestazawewnątrzwątrobowa, żółtaczka	—	Bardzo rzadko	—	Rzadko

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	—	Niezbyt często	—
Obrzęk naczynioruchowy	—	Bardzo rzadko	Nieznana	—
Pęcherzowe zapalenie skóry	—	—	Nieznana	—
Skórne reakcje tocznio- podobne, uaktywnienie skórnej postaci toczniarumieniowatego	—	—	—	Bardzo rzadko
Rumień wielopostaciowy	—	Bardzo rzadko	—	Nieznana
Wykwit	—	Niezbytczęsto	—	—
Nadmierne pocenie się	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Reakcje nadwrażliwościna światło*	—	Bardzorzadko	—	Rzadko
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana	—
Plamica	—	Niezbytczęsto	—	Rzadko
Wysypka	—	Niezbyt często	Nieznana	Często
Odbarwienie skóry	—	Niezbytczęsto	—	—
Pokrzywka i inne formy wysypki	—	Bardzo rzadko	—	Często
Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczna martwicanaskórka	—	Nieznana	—	Bardzo rzadko
Złuszczające zapalenie skóry	—	Bardzo rzadko	—	—
Zespół Stevens- Johnsona	—	Bardzo rzadko	—	—
Obrzęk Quinckego	—	Bardzo rzadko	—	—
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	—	Niezbyt często	—	—
Ból pleców	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Obrzęk stawów	Niezbyt często	—	—	—
Skurcz mięśni	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Nieznana
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	—	—	—
Ból mięśniowy	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana	—
Ból kończyn	Niezbyt często	—	—	—
Obrzęk kostek	—	Często	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Niezbyt często	—	Nieznana	—
Zaburzenia mikcji		Niezbyt często
Oddawanie moczu w nocy	—	Niezbyt często	—	—
Częstomocz	Często	Niezbyt często
Zaburzenia czynności nerek	—	—	—	Nieznana
Ostra niewydolność nerek	Niezbyt często	—	—	Nieznana
Niewydolność nerek izaburzenie czynności nerek	—	—	Nieznana	Rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Impotencja	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Często
Ginekomastia		Niezbyt często	—	—
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Abazja, zaburzenia chodu	Niezbyt często	—	—	—
Osłabienie	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Nieznana
Niepokój, złe samopoczucie	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zmęczenie	Często	Często	Niezbyt często	—
Ból w klatce piersiowej nie związany z sercem	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Obrzęk	Często	Często	—	—
Ból	—	Niezbyt często	—	—
Gorączka	—	—	—	Nieznana
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia lipidów		—		Bardzo często
Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego wekrwi	Niezbyt często	—	—	—
Zwiększenie stężeniakwasu moczowego we krwi	Niezbyt często	—	—
Cukromocz				Rzadko
Zmniejszenie stężenia potasu we krwi	Niezbyt często	—	—	—
Zwiększenie stężeniapotasu we krwi	—	—	Nieznana	—
Zwiększenie masy ciała	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zmniejszenie masy ciała	—	Niezbytczęsto	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Działania niepożądane

* Patrz punkt 4.4 Nadwrażliwość na światło ** W większości przypadków odpowiadające cholestazie Opis wybranych działań niepożądanych Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek pomiędzy łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Brak doświadczeń z przedawkowaniem produktu Exforge HCT. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i, ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, w tym wstrząs, zakończony zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Leczenie Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu Exforge HCT wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ sercowo-naczyniowy, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontroli objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedawkowanie

W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Glukonian wapnia podany dożylnie może być korzystny dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego. Amlodypina Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po zażyciu amlodypiny wykazało znaczne zmniejszenie absorpcji tej substancji. Usunięcie amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Walsartan Usunięcie walsartanu za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Hydrochlorotiazyd Przedawkowanie hydrochlorotiazydu związane jest z niedoborem elektrolitów (hipokaliemią, hipochloremią) oraz odwodnieniem spowodowanym wzmożoną diurezą. Do najczęściej występujących objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania należą nudności i senność.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedawkowanie

Hipokaliemia może spowodować skurcze mięśni i (lub) wyraźne zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym przyjmowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków przeciwarytmicznych. Nie ustalono stopnia w jakim hydrochlorotiazyd jest usuwany za pomocą hemodializy.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone, kod ATC: C09DX01 Mechanizm działania Produkt Exforge HCT zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia, walsartan do grupy leków będących antagonistami angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Preparat Exforge HCT był analizowany w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną z udziałem pacjentów z nadciśnieniem.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie w badaniu wzięło udział 2 271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg), którym podawano amlodypinę/walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 10 mg/320 mg/25 mg; walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg/25 mg; amlodypinę/walsartan w dawce 10 mg/320 mg lub hydrochlorotiazyd/amlodypinę w dawce 25 mg/10 mg. W chwili rozpoczęcia badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki w leczeniu skojarzonym, a następnie dawki stopniowo zwiększano, tak, by w tygodniu 2 uzyskać dawki w pełnej wysokości. W tygodniu 8 średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 39,7/24,7 mmHg po zastosowaniu produktu Exforge HCT; 32,0/19,7 mmHg w grupie walsartanu/hydrochlorotiazydu; 33,5/21,5 mmHg w grupie amlodypiny/walsartanu oraz 31,5/19,5 mmHg w grupie amlodypiny/hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potrójna terapia skojarzona była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech podwójnych terapii skojarzonych w obniżaniu rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem produktu Exforge HCT było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem. Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu Exforge HCT. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem Exforge HCT (71%) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie 283 pacjentów, w której dokonano całodobowego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia krwi, klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin obserwowano w potrójnej terapii skojarzonej w porównaniu z leczeniem skojarzonym walsartanem z hydrochlorotiazydem, walsartanem z amlodypiną oraz hydrochlorotiazydem z amlodypiną. Amlodypina Mechanizm działania Amlodypina – składnik produktu Exforge HCT hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodującym zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Działanie farmakodynamiczne Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe. Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu. Stężenia w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak również u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami. Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania chorobowości i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT ( Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial ) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%). Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Walsartan Mechanizm działania Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT 1 . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadziło do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni. Hydrochlorotiazyd Mechanizm działania Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na + Cl – , prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl – , wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultacie zwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększające wydalanie potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującej odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na hydrochlorotiazyd z wystepowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Exforge HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes ) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4). Badanie ALTITUDE (ang.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Liniowość Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową. Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd Po doustnym podaniu produktu Exforge HCT zdrowym osobom dorosłym maksymalne stężenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane są odpowiednio po 6-8 godzinach, 3 godzinach i 2 godzinach. Szybkość i intensywność wchłaniania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu z produktu Exforge HCT są takie same jak po podaniu w postaci pojedynczych substancji. Amlodypina Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Eliminacja Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z moczem. Walsartan Wchłanianie Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentów na czczo.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, i dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy. Metabolizm Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie. Eliminacja Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t ½α <1 h i t ½ß około 9 h). Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu dawki doustnej następuje szybko (t max około 2 godzin). Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu. Metabolizm Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza a jego okres półtrwania wynosi średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat) Brak danych farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności. Pole pod krzywą AUC walsartanu jest nieznacznie zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodymi, jednak nie wykazano, by różnice te miały jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami. Trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie zwykłego dawkowania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą zatem otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową leku (patrz punkt 4.2 i 4.4). W przypadku zaburzeń czynności nerek średnie szczytowe stężenia i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Stosowanie produktu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na wchodzący w skład produktu walsartan, produkt Exforge HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd W szeregu przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa prowadzonych na kilku gatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, a także skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem, amlodypiny z walsartanem oraz amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (Exforge HCT) nie stwierdzono toksycznego działania ogólnoustrojowego lub toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na kliniczne zastosowanie produktu Exforge HCT u ludzi. Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem, trwające do 13 tygodni prowadzono na szczurach, którym podawano skojarzenie amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Leczenie skojarzone spowodowało przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów), zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uważane za nasilenie działań farmakologicznych. Leczenie skojarzone amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było badane w kierunku ewentualnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego z uwagi na brak dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie. Amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd badano jednak osobno pod kątem działania genotoksycznego i karcynogennego, uzyskując wynik negatywny. Amlodypina Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m 2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m 2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów. *W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg. Walsartan Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m 2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m 2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg +160 mg +12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych. Wielkość opakowań: 14, 28, 30, 56, 90, 98 lub 280 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek, składające się z 20 pudełek tekturowych, z których każde zawiera 14 tabletek. PVC/PVDC blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze do użytku w lecznictwie zamkniętym: Wielkość opakowań: 56, 98 lub 280 tabletek powlekanych Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek, składające się z 4 pudełek tekturowych, z których każde zawiera 70 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu. Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu ), 320 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VCL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Jasnożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VDL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VEL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VHL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VFL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 19 mm (długość) x 7,5 mm (szerokość).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, których ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane podczas leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem (HCT), jako leczenie zastępujące przyjmowanie tych substancji czynnych w trzech oddzielnych preparatach lub w dwóch preparatach, z których jeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi pozostałą substancję czynną.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Exforge HCT to 1 tabletka na dobę, przyjmowana najlepiej rano. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Exforge HCT, należy kontrolować stan pacjentów za pomocą ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, stosowanych jednocześnie. Dawkę produktu Exforge HCT należy określić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia. Maksymalna zalecana dawka produktu Exforge HCT wynosi 10 mg/320 mg/25 mg. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie preparatu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów, u których występuje bezmocz (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na składnik produktu- walsartan, stosowanie preparatu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu, dlatego nie należy stosować produktu Exforge HCT w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Exforge HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Exforge HCT, szczególnie w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą, niedokrwienną serca szczególnie stosując maksymalną dawkę produktu Exforge HCT wynoszącą 10 mg/320 mg/25 mg. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Exforge HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Exforge HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Exforge HCT u dzieci i młodzieży (pacjenci w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Exforge HCT można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, o tej samej porze w ciągu dnia, najlepiej rano.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), bezmocz oraz pacjenci dializowani. – Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Exforge HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).  Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.  Ciężkie niedociśnienie.  Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).  Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem odpływu komory lewej, stenoza aortalna wysokiego stopnia).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

 Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni Znaczne niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne obserwowano u 1,7% pacjentów leczonych maksymalną dawką produktu Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) w porównaniu do 1,8% pacjentów leczonych walsartanem i hydrochlorotiazydem (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów leczonych amlodypiną i walsartanem (10 mg/320 mg), oraz 0,2% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem i amlodypiną (25 mg/10 mg) w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem bez powikłań. U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, takich jak otrzymujący duże dawki leków moczopędnych, po rozpoczęciu leczenia produktem Exforge HCT może wystąpić objawowe niedociśnienie.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Exforge HCT można stosować jedynie po wyrównaniu wcześniej występującego niedoboru sodu i (lub) niedoboru płynów. Jeśli wystąpi znaczne niedociśnienie związane z leczeniem produktem Exforge HCT, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie 0,9% roztwór NaCl. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi. Zmiany w stężeniu elektrolitów w surowicy krwi Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Exforge HCT, u wielu pacjentów walsartan w dawce 320 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg w przybliżeniu równoważyły swoje przeciwstawne działanie na stężenie potasu w surowicy krwi. U pozostałych pacjentów, jedno lub drugie działanie może być dominujące. Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Okresowe oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzona czynność nerek, leczenie innymi produktami leczniczymi lub zaburzenia równowagi elektrolitów w wywiadzie. Walsartan Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnić odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu. Hydrochlorotiazyd Leczenie produktem Exforge HCT można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek występującej równocześnie hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić wcześniej występującą hipokaliemię.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, którym towarzyszy zwiększona utrata potasu, na przykład w przypadku nefropatii z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) upośledzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się hipokaliemia, należy przerwać stosowanie produktu Exforge HCT do czasu uzyskania stabilnej równowagi potasowej. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić wcześniej występującą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię, której towarzyszyły objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu występującej wcześniej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, należy przerwać jego stosowanie do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo monitorować celem wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej, szczególnie potasu, sodu i magnezu. Zaburzenia czynności nerek Tiazydowe leki moczopędne mogą przyspieszać wystąpienie azotemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku stosowania produktu Exforge HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie produktu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu Exforge HCT u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwężenie tętnicy nerkowej Produkt Exforge HCT należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki , gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy . Przeszczepienie nerki Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania produktu Exforge HCT u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki. Zaburzenia czynności wątroby Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego też produkt Exforge HCT nie jest odpowiedni dla tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, ust, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Exforge HCT i nie należy go podawać ponownie. Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/ stan po zawale mięśnia sercowego W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA ( New York Heart Association Classification ) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnościa serca, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania maksymalnej dawki produktu Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących stosowania leku w tych populacjach pacjentów. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stenozą mitralną lub znaczącą stenozą aortalną, która nie jest wysokiego stopnia. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Hiperaldosteronizm pierwotny Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Exforge HCT w tej populacji pacjentów. Toczeń rumieniowaty układowy Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu. Inne zaburzenia metaboliczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu Exforge HCT jest przeciwwskazane w przypadku występowania objawowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi ze względu na zmniejszony klirens kwasu moczowego, oraz powodować lub nasilać hiperurykemię, jak również prowadzić do wystąpienia dny moczanowej u podatnych pacjentów. Tiazydy zmniejszają wydalanie wapnia z moczem oraz mogą spowodować okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku stwierdzonych zaburzeń w metabolizmie wapnia. Produkt Exforge HCT jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować jedynie po wyrównaniu występującej wcześniej hiperkalcemii. Jeśli podczas stosowania produktu Exforge HCT wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tiazydów należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi. Znaczna hiperkalcemia może być oznaką ukrytej nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed przystąpieniem do badań sprawdzających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów. Nadwrażliwość na światło Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia produktem Exforge HCT wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówkąi i jaskra ostra zamykającego się kąta Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, kojarzono z reakcją idiosynkratyczną powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą przemijającą miopię oraz jaskrę ostrą zamykającego się kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy te występują zazwyczaj w ciągu godzin do tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra ostra zamykającego się kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu tak szybko jak to tylko jest możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć szybkie leczenie lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniu jaskry ostrej zamykającego się kąta może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwości na innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Exforge HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowy rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. Non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. Basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizu na hydrochlorotiazyd. W mechaniźmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające hydrochlorotiazydu. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzya rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe – odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8). Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Exforge HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dla produktu Exforge HCT. Z tego względu, w punkcie tym przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej z substancji czynnych z osobna. Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że produkt Exforge HCT może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Poszczególny	Znane interakcje z	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
składnik	następującymi
produktu	środkami
Exforge
HCT
Walsartan i	Lit	Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w
hydrochloro-		surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego
tiazyd		podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami
		receptora angiotensyny II, w tym walsartanu, oraz
		tiazydami. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne
		zmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie produktu
		leczniczego Exforge HCT może prawdopodobnie
		zwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu.
		W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania
		leków zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w
		surowicy.
Walsartan	Leki moczopędne oszczędzające	Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z
	potas, suplementy	walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w
	potasu, substytuty	osoczu.
	soli zawierające
	potas i inne
	substancje, które
	mogą zwiększać
	stężenie potasu
Amlodypina	Grejpfrut lub sok	Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub
	grejpfrutowy	sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może
		zwiększyć się biodostępność, czego skutkiem może być
		nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Ostrożność konieczna podczas jednoczesnego stosowania

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Poszczególny składnik produktuExforge HCT	Znane interakcje z następującymiśrodkami	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
Amlodypina	Inhibitory CYP3A4	Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub
	(np. ketokonazol,	umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory
	itrakonazol, rytonawir)	proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak
		erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub
		diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie
		ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych
		zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne
		u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być
		monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie
		dawki.
	Induktory CYP3A4 (leki	Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi
	przeciwdrgawkowe [np.	induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie
	karbamazepina,	w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania
	fenobarbital, fenytoina,	amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,
	fosfenytoina, prymidon],	a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4
	ryfampicyna, Hypericum	(np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego
	perforatum [ziele	zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi
	dziurawca	i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
	zwyczajnego])
	Symwastatyna	Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek
		amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg powodowało
		zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w
		porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii.
		U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się
		zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.
	Dantrolen (wlew)	U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie
		dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci
		migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z
		hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii
		zaleca się unikanie jednoczesnego podawania
		antagonistów kanału wapniowego takich jak
		amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię
		złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Walsartan i	Niesteroidowe leki	Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać
hydrochloro-	przeciwzapalne (NLPZ),	działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno
tiazyd	w tym selektywne	antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu,
	inhibitory	jeśli są przyjmowane jednocześnie. Ponadto,
	cyklooksygenazy-2	jednoczesne stosowanie produktu Exforge HCT i NLPZ
	(inhibitory COX-2),	może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i
	kwas acetylosalicylowy	zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego
	(>3 g/dobę) i	zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku
	nieselektywne NLPZ	leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie
		pacjenta.
Walsartan	Inhibitory białek	Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby
	wychwytujących	ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem
	(ryfampicyna,	wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i
	cyklosporyna) lub białek	wątrobowego nośnika wypływu MRP2. Jednoczesne
	wypierających	stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu
	(rytonawir)	(ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wypływu
		(rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na
		organizm.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Hydrochloro- tiazyd Alkohol, barbiturany i leki narkotyczne Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych równocześnie z substancjami, które również wywierają działanie obniżające ciśnienie krwi (np. poprzez zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznej ośrodkowego układu nerwowego lub poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne. Amantadyna Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny. Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze, które mogą wpływać na motorykę przewodu pokarmowego Środki o działaniu przeciwcukrzycowym (np. insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe) Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może się zwiększyć pod wpływem leków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Odwrotnie, można oczekiwać, że substancje prokinetyczne, takie jak cyzapryd mogą zmniejszać dostępność biologiczną leków moczopędnych z grupy tiazydów. Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o działaniu przeciwcukrzycowym.  Metformina Należy zachować ostrożność podając metforminę ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie diazoksydu. Cyklosporyna Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny Leki cytotoksyczne Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

cyklofosfamidu i metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny. Glikozydy naparstnicy Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy. Jodowe środki kontrastujące U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjenta należy ponownie nawodnić. Żywice jonowymienne Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanienie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych. Jednak rozłożenie w czasie dawkowania hydrochlorotiazydu i żywicy, np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

poprzez podanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy, mogłoby potencjalnie zminimalizować interakcję. Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy krwi Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy krwi Produkty lecznicze, które mogą wywołać torsade de pointes Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu w surowicy krwi mogą nasilać równocześnie podawane leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G i pochodne kwasu salicylowego lub leki przeciwarytmiczne. W przypadku konieczności podawania wymienionych produktów leczniczych razem z amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem stosowanymi w skojarzeniu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Działanie leków moczopędnych polegające na zmniejszaniu stężenia sodu mogą nasilać następujące równocześnie podawane produkty lecznicze: leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego podawania tych produktów leczniczych należy zachować ostrożność. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, należy zachować ostrożność stosując hydrochlorotiazyd w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wywołać torsade de pointes , szczególnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III oraz z niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego powodu może wystąpić konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Metylodopa Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej w przypadku leczenia skojarzonego metylodopą i hydrochlorotiazydem. Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary.                                                              tubokuraryna)                                                     Inne leki przeciwnadciśnieniowe Aminy presyjne (np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

noradrenalina, adrenalina) Witamina D i sole wapnia Tiazydowe leki moczopędne nasilają działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków beta- adrenolitycznych, leków rozszerzających naczynia, leków blokujących kanały wapniowe, inhibitorów konwertazy angiotensyny, leków blokujących receptory angiotensyny i bezpośrednich inhibitorów reniny). Hydrochlorotiazyd może osłabiać odpowiedź na aminy presyjne, takie jak noradrenalina. Znaczenie kliniczne tego działania jest wątpliwe i nie jest wystarczające do wykluczenia ich stosowania. Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Równoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii u pacjentów z czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia (np.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

nadczynnością przytarczyc, guzami o charakterze nowotworowym lub stanami zależnymi od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w                                                        kanalikach nerkowych.                           Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Amlodypina Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu. Walsartan Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie. Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Hydrochlorotiazyd Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz małopłytkowość.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktu Exforge HCT u kobiet w ciąży. Na podstawie dostępnych danych dotyczących poszczególnych składników, nie zaleca się stosowania produktu Exforge HCT w czasie pierwszego trymestru ciąży, a jego stosowanie w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartelowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Tiazydy stosowane w dużych dawkach powodując znaczną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Exforge HCT w czasie karmienia piersią.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania produktu Exforge HCT w czasie karmienia piersią, należy stosować jak najmniejsze dawki. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka. Płodność Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Exforge HCT. Walsartan Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m 2 pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). Amlodypina U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci stosujący produkt Exforge HCT powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący produkt Exforge HCT odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa stosowania produktu Exforge HCT przedstawiony poniżej powstał na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Exforge HCT i znanego profilu bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Exforge HCT oceniano stosując maksymalną dawkę wynoszącą 10 mg / 320 mg / 25 mg w jednym kontrolowanym krótkotrwałym (trwającym 8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, spośród których 582 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Działania niepożądane były z reguły łagodne i przemijające i tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania terapii. W tym badaniu klinicznym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, najczęstszą przyczyną przerwania leczenia produktem Exforge HCT były zawroty głowy i niedociśnienie (0,7%).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

W trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano skojarzoną terapię trzema lekami nie zaobserwowano znaczących, nowych lub niespodziewanych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami niepożądanymi znanymi dla monoterapii lub terapii skojarzonej dwoma lekami. Zmiany zaobserwowane w wynikach badań laboratoryjnych w trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Exforge HCT, były łagodne i zgodne z mechanizmem farmakologicznym leków stosowanych w monoterapii. Obecność walsartanu w leczeniu skojarzonym trzema lekami osłabiła hipokaliemiczne działanie hydrochlorotiazydu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości, dotyczą produktu Exforge HCT (amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd) oraz amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych osobno.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Exforge HCT	Amlody- pina	Walsartan	Hydrochlo- rotiazyd
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowyskóry)	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Agranulocytoza, niewydolność szpiku kostnego	—	—	—	Bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartościhematokrytu	—	—	Nieznana	—
Niedokrwistość hemolityczna	—	—	—	Bardzo rzadko
Leukopenia	—	Bardzorzadko	—	Bardzo rzadko
Neutropenia	—	—	Nieznana	—
Małopłytkowość, występująca niekiedy zplamicą	—	Bardzo rzadko	Nieznana	Rzadko
Niedokrwistość aplastyczna	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia układuimmunologiczne- go	Nadwrażliwość	—	Bardzo rzadko	Nieznana	Bardzo rzadko

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia	Niezbyt często	—	—	—
Hiperkaliemia	Niezbyt często	—	—	Rzadko
Hiperglikemia	—	Bardzo rzadko	—	Rzadko
Hiperlipidemia	Niezbyt często	—	—	—
Hiperurykemia	Niezbyt często	—	—	Często
Zasadowica hipochloremiczna	—	—	—	Bardzo rzadko
Hipokaliemia	Często	—	—	Bardzo często
Hipomagnezemia	—	—	—	Często
Hiponatremia	Niezbyt często	—	—	Często
Pogorszenie cukrzycowej równowagimetabolicznej	—	—	—	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	Depresja	—	Niezbyt często	—	Rzadko
Bezsenność/zaburzenia snu	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Zmiany nastroju	—	Niezbyt często	—
Dezorientacja	—	Rzadko	—	—
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzona koordynacja ruchów	Niezbyt często	—	—	—
Zawroty głowy	Często	Często	—	Rzadko
Zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, zawroty głowy związane zwysiłkiem	Niezbyt często	—	—	—
Zaburzenia smaku	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zespół pozapiramidowy	—	Nieznana	—	—
Ból głowy	Często	Często	—	Rzadko
Wzmożone napięcie	—	Bardzo rzadko	—	—
Letarg	Niezbytczęsto	—	—	—
Parestezje	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Neuropatia obwodowa,neuropatia	Niezbytczęsto	Bardzorzadko	—	—
Senność	Niezbyt często	Często	—	—
Omdlenia	Niezbytczęsto	Niezbytczęsto	—	—
Drżenie	—	Niezbyt często	—	—
Niedoczulica	—	Niezbytczęsto	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka	Jaskra ostra zamykającego się kąta	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia widzenia	—	Niezbyt często	—	—
Pogorszenie widzenia	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką atwardówką	—	—	—	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Szum uszny	—	Niezbyt często	—	—
Zawroty głowy	Niezbytczęsto	—	Niezbytczęsto	—
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	—	Często	—	—
Tachykardia	Niezbyt często	—	—	—
Arytmie (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanieprzedsionków)	—	Bardzo rzadko	—	Rzadko
Zawał mięśnia sercowego	—	Bardzo rzadko	—	—
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy	—	Często	—	—
Niedociśnienie	Często	Niezbyt często	—	—
Niedociśnienie ortostatyczne	Niezbyt często	—	—	Często
Zapalenie żył, zakrzepica żylna	Niezbyt często	—	—	—
Zapalenie naczyń	—	Bardzo rzadko	Nieznana	—
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Niezbyt często	Bardzo rzadko	Niezbyt często	—
Duszność	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zespół ostrej niewydolnościoddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)	—	—	—	Bardzo rzadko
Zespół zaburzeń oddechowych, obrzękpłuc, zapalenie płuc	—	—	—	Bardzo rzadko
Zapalenie błony śluzowej nosa	—	Niezbyt często	—	—
Podrażnienie gardła	Niezbytczęsto	—	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Uczucie dyskomfortu wjamie brzusznej, ból w nadbrzuszu	Niezbyt często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Nieprzyjemny zapach z ust	Niezbyt często	—	—	—
Zmiana rytmu wypróżnień	—	Niezbyt często	—	—
Zaparcie	—	—	—	Rzadko
Zmniejszony apetyt	—	—	—	Często
Biegunka	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Rzadko
Suchość błony śluzowejjamy ustnej	Niezbytczęsto	Niezbytczęsto	—	—
Niestrawność	Często	Niezbyt często	—	—
Nieżyt błony śluzowejżołądka	—	Bardzorzadko	—	—
Rozrost dziąseł	—	Bardzo rzadko	—	—
Nudności	Niezbyt często	Często	—	Często
Zapalenie trzustki	—	Bardzo rzadko	—	Bardzo rzadko
Wymioty	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, łącznie ze zwiększeniem stężeniabilirubiny we krwi	—	Bardzo rzadko**	Nieznana	—
Zapalenie wątroby	—	Bardzo rzadko	—	—
Cholestazawewnątrzwątrobowa, żółtaczka	—	Bardzo rzadko	—	Rzadko

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	—	Niezbyt często	—
Obrzęk naczynioruchowy	—	Bardzo rzadko	Nieznana	—
Pęcherzowe zapalenie skóry	—	—	Nieznana	—
Skórne reakcje tocznio- podobne, uaktywnienie skórnej postaci toczniarumieniowatego	—	—	—	Bardzo rzadko
Rumień wielopostaciowy	—	Bardzo rzadko	—	Nieznana
Wykwit	—	Niezbytczęsto	—	—
Nadmierne pocenie się	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Reakcje nadwrażliwościna światło*	—	Bardzorzadko	—	Rzadko
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana	—
Plamica	—	Niezbytczęsto	—	Rzadko
Wysypka	—	Niezbyt często	Nieznana	Często
Odbarwienie skóry	—	Niezbytczęsto	—	—
Pokrzywka i inne formy wysypki	—	Bardzo rzadko	—	Często
Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczna martwicanaskórka	—	Nieznana	—	Bardzo rzadko
Złuszczające zapalenie skóry	—	Bardzo rzadko	—	—
Zespół Stevens- Johnsona	—	Bardzo rzadko	—	—
Obrzęk Quinckego	—	Bardzo rzadko	—	—
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	—	Niezbyt często	—	—
Ból pleców	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Obrzęk stawów	Niezbyt często	—	—	—
Skurcz mięśni	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Nieznana
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	—	—	—
Ból mięśniowy	Niezbyt często	Niezbyt często	Nieznana	—
Ból kończyn	Niezbyt często	—	—	—
Obrzęk kostek	—	Często	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Niezbyt często	—	Nieznana	—
Zaburzenia mikcji		Niezbyt często
Oddawanie moczu w nocy	—	Niezbyt często	—	—
Częstomocz	Często	Niezbyt często
Zaburzenia czynności nerek	—	—	—	Nieznana
Ostra niewydolność nerek	Niezbyt często	—	—	Nieznana
Niewydolność nerek izaburzenie czynności nerek	—	—	Nieznana	Rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Impotencja	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Często
Ginekomastia		Niezbyt często	—	—
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Abazja, zaburzenia chodu	Niezbyt często	—	—	—
Osłabienie	Niezbyt często	Niezbyt często	—	Nieznana
Niepokój, złe samopoczucie	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zmęczenie	Często	Często	Niezbyt często	—
Ból w klatce piersiowej nie związany z sercem	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Obrzęk	Często	Często	—	—
Ból	—	Niezbyt często	—	—
Gorączka	—	—	—	Nieznana
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia lipidów		—		Bardzo często
Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego wekrwi	Niezbyt często	—	—	—
Zwiększenie stężeniakwasu moczowego we krwi	Niezbyt często	—	—
Cukromocz				Rzadko
Zmniejszenie stężenia potasu we krwi	Niezbyt często	—	—	—
Zwiększenie stężeniapotasu we krwi	—	—	Nieznana	—
Zwiększenie masy ciała	Niezbyt często	Niezbyt często	—	—
Zmniejszenie masy ciała	—	Niezbytczęsto	—	—

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Działania niepożądane

* Patrz punkt 4.4 Nadwrażliwość na światło ** W większości przypadków odpowiadające cholestazie Opis wybranych działań niepożądanych Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek pomiędzy łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Brak doświadczeń z przedawkowaniem produktu Exforge HCT. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i, ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, w tym wstrząs, zakończony zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Leczenie Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu Exforge HCT wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ sercowo-naczyniowy, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontroli objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedawkowanie

W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Glukonian wapnia podany dożylnie może być korzystny dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego. Amlodypina Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po zażyciu amlodypiny wykazało znaczne zmniejszenie absorpcji tej substancji. Usunięcie amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Walsartan Usunięcie walsartanu za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Hydrochlorotiazyd Przedawkowanie hydrochlorotiazydu związane jest z niedoborem elektrolitów (hipokaliemią, hipochloremią) oraz odwodnieniem spowodowanym wzmożoną diurezą. Do najczęściej występujących objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania należą nudności i senność.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedawkowanie

Hipokaliemia może spowodować skurcze mięśni i (lub) wyraźne zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym przyjmowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków przeciwarytmicznych. Nie ustalono stopnia w jakim hydrochlorotiazyd jest usuwany za pomocą hemodializy.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone, kod ATC: C09DX01 Mechanizm działania Produkt Exforge HCT zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia, walsartan do grupy leków będących antagonistami angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Preparat Exforge HCT był analizowany w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną z udziałem pacjentów z nadciśnieniem.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie w badaniu wzięło udział 2 271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg), którym podawano amlodypinę/walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 10 mg/320 mg/25 mg; walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg/25 mg; amlodypinę/walsartan w dawce 10 mg/320 mg lub hydrochlorotiazyd/amlodypinę w dawce 25 mg/10 mg. W chwili rozpoczęcia badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki w leczeniu skojarzonym, a następnie dawki stopniowo zwiększano, tak, by w tygodniu 2 uzyskać dawki w pełnej wysokości. W tygodniu 8 średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 39,7/24,7 mmHg po zastosowaniu produktu Exforge HCT; 32,0/19,7 mmHg w grupie walsartanu/hydrochlorotiazydu; 33,5/21,5 mmHg w grupie amlodypiny/walsartanu oraz 31,5/19,5 mmHg w grupie amlodypiny/hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potrójna terapia skojarzona była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech podwójnych terapii skojarzonych w obniżaniu rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem produktu Exforge HCT było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem. Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu Exforge HCT. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem Exforge HCT (71%) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie 283 pacjentów, w której dokonano całodobowego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia krwi, klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin obserwowano w potrójnej terapii skojarzonej w porównaniu z leczeniem skojarzonym walsartanem z hydrochlorotiazydem, walsartanem z amlodypiną oraz hydrochlorotiazydem z amlodypiną. Amlodypina Mechanizm działania Amlodypina – składnik produktu Exforge HCT hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodującym zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Działanie farmakodynamiczne Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe. Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu. Stężenia w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak również u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami. Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania chorobowości i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT ( Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial ) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%). Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Walsartan Mechanizm działania Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT 1 . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadziło do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni. Hydrochlorotiazyd Mechanizm działania Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na + Cl – , prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl – , wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultacie zwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększające wydalanie potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującej odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na hydrochlorotiazyd z wystepowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Exforge HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes ) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4). Badanie ALTITUDE (ang.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Liniowość Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową. Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd Po doustnym podaniu produktu Exforge HCT zdrowym osobom dorosłym maksymalne stężenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane są odpowiednio po 6-8 godzinach, 3 godzinach i 2 godzinach. Szybkość i intensywność wchłaniania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu z produktu Exforge HCT są takie same jak po podaniu w postaci pojedynczych substancji. Amlodypina Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Eliminacja Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z moczem. Walsartan Wchłanianie Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentów na czczo.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, i dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy. Metabolizm Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie. Eliminacja Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t ½α <1 h i t ½ß około 9 h). Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu dawki doustnej następuje szybko (t max około 2 godzin). Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu. Metabolizm Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza a jego okres półtrwania wynosi średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat) Brak danych farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności. Pole pod krzywą AUC walsartanu jest nieznacznie zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodymi, jednak nie wykazano, by różnice te miały jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami. Trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie zwykłego dawkowania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą zatem otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową leku (patrz punkt 4.2 i 4.4). W przypadku zaburzeń czynności nerek średnie szczytowe stężenia i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Stosowanie produktu Exforge HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na wchodzący w skład produktu walsartan, produkt Exforge HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd W szeregu przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa prowadzonych na kilku gatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, a także skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem, amlodypiny z walsartanem oraz amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (Exforge HCT) nie stwierdzono toksycznego działania ogólnoustrojowego lub toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na kliniczne zastosowanie produktu Exforge HCT u ludzi. Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem, trwające do 13 tygodni prowadzono na szczurach, którym podawano skojarzenie amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Leczenie skojarzone spowodowało przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów), zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uważane za nasilenie działań farmakologicznych. Leczenie skojarzone amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było badane w kierunku ewentualnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego z uwagi na brak dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie. Amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd badano jednak osobno pod kątem działania genotoksycznego i karcynogennego, uzyskując wynik negatywny. Amlodypina Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m 2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m 2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów. *W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg. Walsartan Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m 2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m 2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza, typu 2910 (3 mPa.s) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Exforge HCT, tabletki powlekane, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych. Wielkość opakowań: 14, 28, 30, 56, 90, 98 lub 280 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek, składające się z 20 pudełek tekturowych, z których każde zawiera 14 tabletek. PVC/PVDC blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze do użytku w lecznictwie zamkniętym: Wielkość opakowań: 56, 98 lub 280 tabletek powlekanych Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek, składające się z 4 pudełek tekturowych, z których każde zawiera 70 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sumilar Duo, 5 mg + 5 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 5 mg + 10 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kapsułki 5 mg + 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 6,95 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,048 mg czerwieni Allura AC (E 129) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 5 mg + 10 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,25 mg azorubiny (E 122) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 10 mg + 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 6,95 mg amlodypiny bezylanu.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,038 mg czerwieni Allura AC (E 129) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 10 mg + 10 mg Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,64 mg azorubiny (E 122) i mniej niż 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki 5 mg + 5 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 3) z nieprzezroczystym, purpurowo-fioletowym korpusem i wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń. Kapsułki 5 mg + 10 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, w kolorze cielistym korpusem i nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułki 10 mg + 5 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, w kolorze cielistym korpusem i purpurowo-fioletowym wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń. Kapsułki 10 mg + 10 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym korpusem i wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sumilar Duo wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w tych samych mocach, co w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Sumilar Duo jest wskazany u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując osobno każdą z substancji czynnych w tych samych mocach, co w produkcie złożonym. Zalecana dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. Jeśli zmiana dawki jest konieczna, należy dostosowywać dawki poszczególnych substancji czynnych, a po ich ustaleniu możliwa jest zmiana na produkt Sumilar Duo o odpowiedniej mocy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg ramiprylu. U pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu 2,5 mg okazało się optymalną dawką podtrzymującą, zaleca się zastosowanie produktu leczniczego o mocy 2,5 mg + 2,5 mg. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja amlodypiny może być przedłużona. Nie ustalono dokładnego dawkowania amlodypiny, dlatego produkt leczniczy należy stosować u tych pacjentów ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej produktu złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki obu substancji czynnych (szczegółowe informacje znajdują się w odpowiednich ChPL dla produktów leczniczych zawierających amlodypinę i ramipryl).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dawkowanie

Dawkę dobową ramiprylu dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej, a maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg. Jeśli klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min oraz w przypadku, gdy pacjent z nadciśnieniem tętniczym poddawany jest hemodializie, stosowanie produktu Sumilar Duo zalecane jest jedynie u pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu 2,5 mg lub 5 mg okazało się optymalną dawką podtrzymującą. U pacjentów hemodializowanych produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy. Dostosowanie dawki amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Amlodypina nie ulega dializie. Amlodypinę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania produktu Sumilar Duo należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dawkowanie

W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Sumilar Duo należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a dalsze zwiększanie dawki bardziej stopniowe ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar Duo u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się zwykle zalecane dawki amlodypiny, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dostępne obecnie dane odnoszące się do ramiprylu przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dawkowanie

Sposób stosowania Produkt Sumilar Duo należy przyjmować doustnie codziennie raz na dobę o tej samej porze, niezależnie od posiłków. Kapsułek nie żuć ani nie rozgryzać. Kapsułkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. zwykłej wody). Kapsułki nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania ramiprylu: obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II); jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkty 4.4 i 4.5); pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5); istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce; drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6); niedociśnienie tętnicze lub niestabilność hemodynamiczna. Jednoczesne stosowanie produktu Sumilar Duo z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²), patrz punkty 4.5 i 5.1.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania amlodypiny: ciężkie niedociśnienie tętnicze; wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny); zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty); niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Przeciwwskazania do stosowania produktu Sumilar Duo: nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, na ramipryl lub inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Związane z ramiprylem Szczególne grupy pacjentów Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane. Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca; z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej); z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką; z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze. Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Operacja. Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją. Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę ramiprylu, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu Sumilar Duo. Nie wolno także rozpoczynać leczenia produktem Sumilar Duo wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez zaburzeń oddechowych), patrz punkt 4.5. Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać. Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich). Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku powyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, z takimi zaburzeniami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej zawierające potas), preparaty potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (tj. heparyna, trimetoprym, kotrimoksazol [znany także jako trimetoprym z sulfametoksazolem], a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny) może wystąpić hiperkaliemia. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych środków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH) z hiponatremią. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia i (lub) agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE. Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Patrz punkt 4.2. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez łączenie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. 6. Związane z amlodypin? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością serca Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i zwiększona wartość AUC. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Z tego względu leczenie amlodypiną należy rozpoczynać stosując dawkę z dolnego zakresu dawkowania i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki i uważne kontrolowanie przebiegu leczenia. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykle zalecanych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana metodą dializy. Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Kapsułki 5 mg + 5 mg i kapsułki 10 mg + 5 mg Kapsułki zawierają czerwień Allura AC (E 129), która może wywoływać reakcje alergiczne. Kapsułki 5 mg + 10 mg i kapsułki 10 mg + 10 mg Kapsułki zawierają azorubinę (E 122), która może wywoływać reakcje alergiczne.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Specjalne środki ostrozności

Kapsułki 5 mg + 5 mg, 10 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg i 10 mg + 10 mg Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Związane z ramiprylem Leczenie skojarzone przeciwwskazane. Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy. Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

Środki ostrożności Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna, heparyna). Ze względu na możliwość hiperkaliemii konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

Hiperkaliemię obserwowano ze zwiększoną częstością u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i trimetoprym lub trimetoprym w złożonym produkcie leczniczym z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol). Z tego względu leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz w punkcie 4.2 „Pacjenci otrzymujący leki moczopędne”). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren: Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramiprylu: Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek: Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitora obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), takiego jak racekadotryl, inhibitorów mTOR (tj. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) i inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) (wildagliptyny) może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Zaleca się ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Interakcje z amlodypin? Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę: Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnie lub umiarkowanie działającymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze i antybiotyki makrolidowe: na przykład erytromycyna i klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, również znaczne, narażenia na amlodypinę.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów otrzymujących klarytromycynę z amlodypiną istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków zaleca się ścisłą kontrolę stanu pacjentów. Leki indukujące CYP3A4: Podczas jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może zmieniać się. Dlatego zarówno w trakcie, jak i po jednoczesnym zastosowaniu tych leków (zwłaszcza w przypadku silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć regulację dawki amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

Grejpfruty lub sok grejpfrutowy: Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie jej biodostępności z nasileniem działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Dantrolen (w infuzji): Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze: Produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym: Hipotensyjne działanie amlodypiny może się sumować z działaniem innych leków przeciwnadciśnieniowych. Takrolimus: Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki. Symwastatyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Interakcje

Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna: W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny. Mechanistyczny punkt uchwytu dla rapamycyny (inhibitorów mTOR): Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory mTOR.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wpływ związany z ramiprylem Stosowanie ramiprylu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli to wskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Wpływ związany z amlodypin? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu. Karmienie piersi? Wpływ związany z ramiprylem Ze względu na niewystarczające dostępne informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Wpływ związany z amlodypin? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzja o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia powinna uwzględniać korzyść dla dziecka z karmienia piersią i korzyść dla matki ze stosowania amlodypiny. Płodność Wpływ związany z amlodypin? U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia lub nudności) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ramipryl Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem ramiprylu są: zwiększenie stężenia potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie, suchy kaszel wywołany uczuciem łaskotania, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, wysypka (zwłaszcza plamisto-grudkowa), skurcze mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Działania niepożądane

Amlodypina Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną są: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk i uczucie zmęczenia. Do ciężkich działań niepożądanych należą: leukopenia, małopłytkowość, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, zapalenie naczyń krwionośnych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona. Częstość działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane podczas osobnego stosowania substancji czynnych występowały z następującą częstością: bardzo często: (≥1/10) często: (≥1/100 do <1/10) niezbyt często: (≥1/1000 do <1/100) rzadko: (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko: (<1/10 000) częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Częstość Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Ramipryl Eozynofilia Zmniejszenie liczby krwinek białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększone miano przeciwciał przeciwjądrowych Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zwiększenie stężenia potasu Jadłowstręt, zmniejszony apetyt Zmniejszone stężenie sodu we krwi Obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność Stan splątania Zaburzenia uwagi Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, parestezje, brak smaku, zaburzenia smaku Drżenie, zaburzenia równowagi Amlodypina Leukopenia, małopłytkowość Reakcje alergiczne Hiperglikemia Zmiany nastroju (w tym niepokój), bezsenność, depresja Splątanie Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność (zwłaszcza na początku leczenia) Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezje Wzmożone napięcie

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Związane z ramiprylem Objawy związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek. Postępowanie Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy. Związane z amlodypin? Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest niewielkie.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przedawkowanie

Objawy Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Postępowanie Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstej kontroli czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz monitorowania objętości krwi krążącej i ilości wydalanego moczu. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przedawkowanie

Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych. Kod ATC: C09BB07 Mechanizm działania ramiprylu Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia. W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). Pacjentom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek z zakresu stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (punkt końcowy badania), ale podawany w największej dawce zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich oraz dużych dawkach znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Działania takiego nie obserwowano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i zwiększaną dawką u 218 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (75% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało niewielki (ale nieistotny statystycznie) powrót do wartości wyjściowych po podaniu dawek ramiprylu ze wszystkich trzech badanych zakresów: dawki małej (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dawki dużej (5 mg – 20 mg), na podstawie masy ciała. W badanej populacji dzieci i młodzieży nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu. Mechanizm działania amlodypiny Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapniowych do komórek serca i mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania amlodypina nie jest wskazana do stosowania w ostrym nadciśnieniu tętniczym. Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT) w celu porównania nowszych metod leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20. Dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 6 lat) W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ramipryl Wchłanianie: Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia. Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Karmienie piersi? Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2): Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2): U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg. Amlodypina Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza: Amlodypina podana doustnie w dawkach leczniczych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Związane z ramiprylem Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazały u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawki dobowe 250 mg/kg mc./dobę powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące skutkiem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu, odpowiednio: 2; 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci. Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych). Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości genotoksycznych ramiprylu. Związane z amlodypin? Toksyczny wpływ na reprodukcję: Badania na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg mc.). Zmniejszenie płodności: Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* przekraczającą maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [10 mg] w przeliczeniu na mg/m² pc).

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki u ludzi (przeliczonej na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz ilości dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność: Badania na szczurach i myszach, którym przez 2 lata podawano z pokarmem amlodypinę w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie wykazały rakotwórczego działania amlodypiny. Największe dawki (u myszy zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc], a u szczurów dwukrotnie od niej większe*) były blisko maksymalnej dawki tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury. Badania działania mutagennego nie wykazały działań związanych ze stosowaniem amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów. * dla pacjenta o masie ciała 50 kg.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Krospowidon Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Glicerolu dibehenian Kapsułki 5 mg + 5 mg: Korpus i wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (zawiera sód) (E 133) Czerwień Allura AC (zawiera sód) (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 5 mg + 10 mg: Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki: Indygotyna (zawiera sód) (E 132) Azorubina (zawiera sód) (E 122) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 10 mg + 5 mg: Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki: Błękit brylantowy FCF (zawiera sód) (E 133) Czerwień Allura AC (zawiera sód) (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 10 mg + 10 mg: Korpus i wieczko kapsułki Indygotyna (zawiera sód) (E 132) Azorubina (zawiera sód) (E 122) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku o rpl_id: 100281579

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku zawiera 10, 20, 30, 50, 90 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sumilar Duo, 5 mg + 5 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 5 mg + 10 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kapsułki 5 mg + 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 6,95 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,048 mg czerwieni Allura AC (E 129) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 5 mg + 10 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,25 mg azorubiny (E 122) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 10 mg + 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 6,95 mg amlodypiny bezylanu.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,038 mg czerwieni Allura AC (E 129) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 10 mg + 10 mg Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,64 mg azorubiny (E 122) i mniej niż 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki 5 mg + 5 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 3) z nieprzezroczystym, purpurowo-fioletowym korpusem i wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń. Kapsułki 5 mg + 10 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, w kolorze cielistym korpusem i nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułki 10 mg + 5 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, w kolorze cielistym korpusem i purpurowo-fioletowym wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń. Kapsułki 10 mg + 10 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym korpusem i wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sumilar Duo wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w tych samych mocach, co w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Sumilar Duo jest wskazany u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując osobno każdą z substancji czynnych w tych samych mocach, co w produkcie złożonym. Zalecana dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. Jeśli zmiana dawki jest konieczna, należy dostosowywać dawki poszczególnych substancji czynnych, a po ich ustaleniu możliwa jest zmiana na produkt Sumilar Duo o odpowiedniej mocy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg ramiprylu. U pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu 2,5 mg okazało się optymalną dawką podtrzymującą, zaleca się zastosowanie produktu leczniczego o mocy 2,5 mg + 2,5 mg. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja amlodypiny może być przedłużona. Nie ustalono dokładnego dawkowania amlodypiny, dlatego produkt leczniczy należy stosować u tych pacjentów ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej produktu złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki obu substancji czynnych (szczegółowe informacje znajdują się w odpowiednich ChPL dla produktów leczniczych zawierających amlodypinę i ramipryl).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dawkowanie

Dawkę dobową ramiprylu dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej, a maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg. Jeśli klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min oraz w przypadku, gdy pacjent z nadciśnieniem tętniczym poddawany jest hemodializie, stosowanie produktu Sumilar Duo zalecane jest jedynie u pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu 2,5 mg lub 5 mg okazało się optymalną dawką podtrzymującą. U pacjentów hemodializowanych produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy. Dostosowanie dawki amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Amlodypina nie ulega dializie. Amlodypinę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania produktu Sumilar Duo należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dawkowanie

W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Sumilar Duo należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a dalsze zwiększanie dawki bardziej stopniowe ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar Duo u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się zwykle zalecane dawki amlodypiny, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dostępne obecnie dane odnoszące się do ramiprylu przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dawkowanie

Sposób stosowania Produkt Sumilar Duo należy przyjmować doustnie codziennie raz na dobę o tej samej porze, niezależnie od posiłków. Kapsułek nie żuć ani nie rozgryzać. Kapsułkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. zwykłej wody). Kapsułki nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania ramiprylu: obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II); jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkty 4.4 i 4.5); pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5); istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce; drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6); niedociśnienie tętnicze lub niestabilność hemodynamiczna. Jednoczesne stosowanie produktu Sumilar Duo z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²), patrz punkty 4.5 i 5.1.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania amlodypiny: ciężkie niedociśnienie tętnicze; wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny); zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty); niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Przeciwwskazania do stosowania produktu Sumilar Duo: nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, na ramipryl lub inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Związane z ramiprylem Szczególne grupy pacjentów Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane. Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca; z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej); z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką; z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze. Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Operacja. Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją. Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę ramiprylu, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu Sumilar Duo. Nie wolno także rozpoczynać leczenia produktem Sumilar Duo wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez zaburzeń oddechowych), patrz punkt 4.5. Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać. Należy szybko podjąć działania ratunkowe.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich). Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku powyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, z takimi zaburzeniami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej zawierające potas), preparaty potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (tj. heparyna, trimetoprym, kotrimoksazol [znany także jako trimetoprym z sulfametoksazolem], a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny) może wystąpić hiperkaliemia. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych środków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH) z hiponatremią. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia i (lub) agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE. Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Patrz punkt 4.2. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez łączenie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Związane z amlodypin? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością serca Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i zwiększona wartość AUC. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Z tego względu leczenie amlodypiną należy rozpoczynać stosując dawkę z dolnego zakresu dawkowania i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki i uważne kontrolowanie przebiegu leczenia. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykle zalecanych dawkach.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Specjalne środki ostrozności

Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana metodą dializy. Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Kapsułki 5 mg + 5 mg i kapsułki 10 mg + 5 mg zawierają czerwień Allura AC (E 129), która może wywoływać reakcje alergiczne. Kapsułki 5 mg + 10 mg i kapsułki 10 mg + 10 mg zawierają azorubinę (E 122), która może wywoływać reakcje alergiczne. Kapsułki 5 mg + 5 mg, 10 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg i 10 mg + 10 mg ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Związane z ramiprylem Leczenie skojarzone przeciwwskazane. Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy. Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

Środki ostrożności Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna, heparyna). Ze względu na możliwość hiperkaliemii konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

Hiperkaliemię obserwowano ze zwiększoną częstością u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i trimetoprym lub trimetoprym w złożonym produkcie leczniczym z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol). Z tego względu leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz w punkcie 4.2 „Pacjenci otrzymujący leki moczopędne”). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren: Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramiprylu: Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek: Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitora obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), takiego jak racekadotryl, inhibitorów mTOR (tj. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) i inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) (wildagliptyny) może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Zaleca się ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Interakcje z amlodypin? Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę: Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnie lub umiarkowanie działającymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze i antybiotyki makrolidowe: na przykład erytromycyna i klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, również znaczne, narażenia na amlodypinę.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów otrzymujących klarytromycynę z amlodypiną istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków zaleca się ścisłą kontrolę stanu pacjentów. Leki indukujące CYP3A4: Podczas jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może zmieniać się. Dlatego zarówno w trakcie, jak i po jednoczesnym zastosowaniu tych leków (zwłaszcza w przypadku silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć regulację dawki amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

Grejpfruty lub sok grejpfrutowy: Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie jej biodostępności z nasileniem działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Dantrolen (w infuzji): Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze: Produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym: Hipotensyjne działanie amlodypiny może się sumować z działaniem innych leków przeciwnadciśnieniowych. Takrolimus: Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki. Symwastatyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Interakcje

Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna: W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny. Mechanistyczny punkt uchwytu dla rapamycyny (inhibitorów mTOR): Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory mTOR.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wpływ związany z ramiprylem Stosowanie ramiprylu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli to wskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Wpływ związany z amlodypin? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu. Karmienie piersi? Wpływ związany z ramiprylem Ze względu na niewystarczające dostępne informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Wpływ związany z amlodypin? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzja o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia powinna uwzględniać korzyść dla dziecka z karmienia piersią i korzyść dla matki ze stosowania amlodypiny. Płodność Wpływ związany z amlodypin? U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia lub nudności) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ramipryl Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem ramiprylu są: zwiększenie stężenia potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie, suchy kaszel wywołany uczuciem łaskotania, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, wysypka (zwłaszcza plamisto-grudkowa), skurcze mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Działania niepożądane

Amlodypina Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną są: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk i uczucie zmęczenia. Do ciężkich działań niepożądanych należą: leukopenia, małopłytkowość, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, zapalenie naczyń krwionośnych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona. Działania niepożądane obserwowane podczas osobnego stosowania substancji czynnych występowały z następującą częstością: bardzo często: (≥1/10) często: (≥1/100 do <1/10) niezbyt często: (≥1/1000 do <1/100) rzadko: (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko: (<1/10 000) częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Związane z ramiprylem Objawy związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek. Postępowanie Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznyh lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy. Związane z amlodypin? Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest niewielkie.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przedawkowanie

Objawy Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Postępowanie Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstej kontroli czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz monitorowania objętości krwi krążącej i ilości wydalanego moczu. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przedawkowanie

Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych. Kod ATC: C09BB07 Mechanizm działania ramiprylu Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia. W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). Pacjentom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek z zakresu stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (punkt końcowy badania), ale podawany w największej dawce zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich oraz dużych dawkach znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Działania takiego nie obserwowano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i zwiększaną dawką u 218 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (75% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało niewielki (ale nieistotny statystycznie) powrót do wartości wyjściowych po podaniu dawek ramiprylu ze wszystkich trzech badanych zakresów: dawki małej (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dawki dużej (5 mg – 20 mg), na podstawie masy ciała. W badanej populacji dzieci i młodzieży nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu. Mechanizm działania amlodypiny Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapniowych do komórek serca i mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania amlodypina nie jest wskazana do stosowania w ostrym nadciśnieniu tętniczym. Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT) w celu porównania nowszych metod leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20. Dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 6 lat) W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ramipryl Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia. Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Karmienie piersi? Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakokinetyczne

W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg. Amlodypina Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza Amlodypina podana doustnie w dawkach leczniczych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Związane z ramiprylem Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazały u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawki dobowe 250 mg/kg mc./dobę powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące skutkiem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu, odpowiednio: 2; 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci. Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych). Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości genotoksycznych ramiprylu. Związane z amlodypin? Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg mc.). Zmniejszenie płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* przekraczającą maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [10 mg] w przeliczeniu na mg/m² pc).

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki u ludzi (przeliczonej na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz ilości dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność Badania na szczurach i myszach, którym przez 2 lata podawano z pokarmem amlodypinę w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie wykazały rakotwórczego działania amlodypiny. Największe dawki (u myszy zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc], a u szczurów dwukrotnie od niej większe*) były blisko maksymalnej dawki tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury. Badania działania mutagennego nie wykazały działań związanych ze stosowaniem amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów. * dla pacjenta o masie ciała 50 kg.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Krospowidon Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Glicerolu dibehenian Kapsułki 5 mg + 5 mg: Korpus i wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (zawiera sód) (E 133) Czerwień Allura AC (zawiera sód) (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 5 mg + 10 mg: Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki Indygotyna (zawiera sód) (E 132) Azorubina (zawiera sód) (E 122) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 10 mg + 5 mg: Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (zawiera sód) (E 133) Czerwień Allura AC (zawiera sód) (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 10 mg + 10 mg: Korpus i wieczko kapsułki Indygotyna (zawiera sód) (E 132) Azorubina (zawiera sód) (E 122) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku o rpl_id: 100281585

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku zawiera 10, 20, 30, 50, 90 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sumilar Duo, 5 mg + 5 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 5 mg + 10 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Sumilar Duo, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kapsułki 5 mg + 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 6,95 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,048 mg czerwieni Allura AC (E 129) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 5 mg + 10 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,25 mg azorubiny (E 122) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 10 mg + 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 6,95 mg amlodypiny bezylanu.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,038 mg czerwieni Allura AC (E 129) i mniej niż 23 mg sodu. Kapsułki 10 mg + 10 mg Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka twarda zawiera 0,64 mg azorubiny (E 122) i mniej niż 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki 5 mg + 5 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 3) z nieprzezroczystym, purpurowo-fioletowym korpusem i wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń. Kapsułki 5 mg + 10 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, w kolorze cielistym korpusem i nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułki 10 mg + 5 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, w kolorze cielistym korpusem i purpurowo-fioletowym wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń. Kapsułki 10 mg + 10 mg Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym korpusem i wieczkiem, wypełnione białym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym od mechanicznych zanieczyszczeń.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sumilar Duo wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w tych samych mocach, co w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Sumilar Duo jest wskazany u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując osobno każdą z substancji czynnych w tych samych mocach, co w produkcie złożonym. Zalecana dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. Jeśli zmiana dawki jest konieczna, należy dostosowywać dawki poszczególnych substancji czynnych, a po ich ustaleniu możliwa jest zmiana na produkt Sumilar Duo o odpowiedniej mocy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg ramiprylu. U pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu 2,5 mg okazało się optymalną dawką podtrzymującą, zaleca się zastosowanie produktu leczniczego o mocy 2,5 mg + 2,5 mg. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja amlodypiny może być przedłużona. Nie ustalono dokładnego dawkowania amlodypiny, dlatego produkt leczniczy należy stosować u tych pacjentów ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej produktu złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki obu substancji czynnych (szczegółowe informacje znajdują się w odpowiednich ChPL dla produktów leczniczych zawierających amlodypinę i ramipryl).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dawkowanie

Dawkę dobową ramiprylu dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej, a maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg. Jeśli klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min oraz w przypadku, gdy pacjent z nadciśnieniem tętniczym poddawany jest hemodializie, stosowanie produktu Sumilar Duo zalecane jest jedynie u pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu 2,5 mg lub 5 mg okazało się optymalną dawką podtrzymującą. U pacjentów hemodializowanych produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy. Dostosowanie dawki amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Amlodypina nie ulega dializie. Amlodypinę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania produktu Sumilar Duo należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dawkowanie

W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Sumilar Duo należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a dalsze zwiększanie dawki bardziej stopniowe ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar Duo u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się zwykle zalecane dawki amlodypiny, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dostępne obecnie dane odnoszące się do ramiprylu przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dawkowanie

Sposób stosowania Produkt Sumilar Duo należy przyjmować doustnie codziennie raz na dobę o tej samej porze, niezależnie od posiłków. Kapsułek nie żuć ani nie rozgryzać. Kapsułkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. zwykłej wody). Kapsułki nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania ramiprylu: obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II); jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkty 4.4 i 4.5); pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5); istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce; drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6); niedociśnienie tętnicze lub niestabilność hemodynamiczna. Jednoczesne stosowanie produktu Sumilar Duo z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²), patrz punkty 4.5 i 5.1.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania amlodypiny: ciężkie niedociśnienie tętnicze; wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny); zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty); niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Przeciwwskazania do stosowania produktu Sumilar Duo: nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, na ramipryl lub inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Związane z ramiprylem Szczególne grupy pacjentów Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane. Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca; z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej); z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką; z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze. Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Operacja Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją. Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę ramiprylu, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu Sumilar Duo. Nie wolno także rozpoczynać leczenia produktem Sumilar Duo wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez zaburzeń oddechowych), patrz punkt 4.5. Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać. Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich). Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku powyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, z takimi zaburzeniami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej zawierające potas), preparaty potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (tj. heparyna, trimetoprym, kotrimoksazol [znany także jako trimetoprym z sulfametoksazolem], a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny) może wystąpić hiperkaliemia. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych środków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH) z hiponatremią. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia i (lub) agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE. Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Patrz punkt 4.2.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez łączenie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Związane z amlodypin? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością serca Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i zwiększona wartość AUC. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Z tego względu leczenie amlodypiną należy rozpoczynać stosując dawkę z dolnego zakresu dawkowania i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki i uważne kontrolowanie przebiegu leczenia. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykle zalecanych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana metodą dializy. Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Kapsułki 5 mg + 5 mg i kapsułki 10 mg + 5 mg Kapsułki zawierają czerwień Allura AC (E 129), która może wywoływać reakcje alergiczne. Kapsułki 5 mg + 10 mg i kapsułki 10 mg + 10 mg Kapsułki zawierają azorubinę (E 122), która może wywoływać reakcje alergiczne.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Specjalne środki ostrozności

Kapsułki 5 mg + 5 mg, 10 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg i 10 mg + 10 mg Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Związane z ramiprylem Leczenie skojarzone przeciwwskazane. Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy. Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

Środki ostrożności Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna, heparyna). Ze względu na możliwość hiperkaliemii konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

Hiperkaliemię obserwowano ze zwiększoną częstością u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i trimetoprym lub trimetoprym w złożonym produkcie leczniczym z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol). Z tego względu leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz w punkcie 4.2 „Pacjenci otrzymujący leki moczopędne”). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren: Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramiprylu: Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek: Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

Produkty lecznicze zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitora obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), takiego jak racekadotryl, inhibitorów mTOR (tj. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) i inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) (wildagliptyny) może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Zaleca się ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Interakcje z amlodypin? Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę: Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnie lub umiarkowanie działającymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze i antybiotyki makrolidowe: na przykład erytromycyna i klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, również znaczne, narażenia na amlodypinę.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów otrzymujących klarytromycynę z amlodypiną istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków zaleca się ścisłą kontrolę stanu pacjentów. Leki indukujące CYP3A4: Podczas jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może zmieniać się. Dlatego zarówno w trakcie, jak i po jednoczesnym zastosowaniu tych leków (zwłaszcza w przypadku silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć regulację dawki amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

Grejpfruty lub sok grejpfrutowy: Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie jej biodostępności z nasileniem działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Dantrolen (w infuzji): Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze: Produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym: Hipotensyjne działanie amlodypiny może się sumować z działaniem innych leków przeciwnadciśnieniowych. Takrolimus: Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki. Symwastatyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Interakcje

Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna: W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny. Mechanistyczny punkt uchwytu dla rapamycyny (inhibitorów mTOR): Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory mTOR.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wpływ związany z ramiprylem Stosowanie ramiprylu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli to wskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Wpływ związany z amlodypin? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu. Karmienie piersi? Wpływ związany z ramiprylem Ze względu na niewystarczające dostępne informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Wpływ związany z amlodypin? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzja o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia powinna uwzględniać korzyść dla dziecka z karmienia piersią i korzyść dla matki ze stosowania amlodypiny. Płodność Wpływ związany z amlodypin? U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia lub nudności) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ramipryl Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem ramiprylu są: zwiększenie stężenia potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie, suchy kaszel wywołany uczuciem łaskotania, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, wysypka (zwłaszcza plamisto-grudkowa), skurcze mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Działania niepożądane

Amlodypina Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną są: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk i uczucie zmęczenia. Do ciężkich działań niepożądanych należą: leukopenia, małopłytkowość, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, zapalenie naczyń krwionośnych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona. Działania niepożądane obserwowane podczas osobnego stosowania substancji czynnych występowały z następującą częstością: bardzo często: (≥1/10) często: (≥1/100 do <1/10) niezbyt często: (≥1/1000 do <1/100) rzadko: (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko: (<1/10 000) częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Związane z ramiprylem Objawy związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek. Postępowanie Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznyh lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy. Związane z amlodypin? Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest niewielkie.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przedawkowanie

Objawy Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Postępowanie Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstej kontroli czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz monitorowania objętości krwi krążącej i ilości wydalanego moczu. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przedawkowanie

Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych. Kod ATC: C09BB07 Mechanizm działania ramiprylu Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia. W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). Pacjentom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek z zakresu stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (punkt końcowy badania), ale podawany w największej dawce zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich oraz dużych dawkach znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Działania takiego nie obserwowano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i zwiększaną dawką u 218 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (75% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało niewielki (ale nieistotny statystycznie) powrót do wartości wyjściowych po podaniu dawek ramiprylu ze wszystkich trzech badanych zakresów: dawki małej (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dawki dużej (5 mg – 20 mg), na podstawie masy ciała. W badanej populacji dzieci i młodzieży nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu. Mechanizm działania amlodypiny Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapniowych do komórek serca i mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania amlodypina nie jest wskazana do stosowania w ostrym nadciśnieniu tętniczym. Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT) w celu porównania nowszych metod leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20. Dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 6 lat) W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ramipryl Wchłanianie: Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia. Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Karmienie piersi? Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2): Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2): U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg. Amlodypina Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza: Amlodypina podana doustnie w dawkach leczniczych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Związane z ramiprylem Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazały u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawki dobowe 250 mg/kg mc./dobę powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące skutkiem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu, odpowiednio: 2; 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci. Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych). Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości genotoksycznych ramiprylu. Związane z amlodypin? Toksyczny wpływ na reprodukcję: Badania na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg mc.). Zmniejszenie płodności: Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* przekraczającą maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [10 mg] w przeliczeniu na mg/m² pc).

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki u ludzi (przeliczonej na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz ilości dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność: Badania na szczurach i myszach, którym przez 2 lata podawano z pokarmem amlodypinę w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie wykazały rakotwórczego działania amlodypiny. Największe dawki (u myszy zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc], a u szczurów dwukrotnie od niej większe*) były blisko maksymalnej dawki tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury. Badania działania mutagennego nie wykazały działań związanych ze stosowaniem amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów. * dla pacjenta o masie ciała 50 kg.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Krospowidon Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Glicerolu dibehenian Kapsułki 5 mg + 5 mg: Korpus i wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (zawiera sód) (E 133) Czerwień Allura AC (zawiera sód) (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 5 mg + 10 mg: Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki Indygotyna (zawiera sód) (E 132) Azorubina (zawiera sód) (E 122) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 10 mg + 5 mg: Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (zawiera sód) (E 133) Czerwień Allura AC (zawiera sód) (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Kapsułki 10 mg + 10 mg: Korpus i wieczko kapsułki Indygotyna (zawiera sód) (E 132) Azorubina (zawiera sód) (E 122) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku o rpl_id: 100281591

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku zawiera 10, 20, 30, 50, 90 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copalia HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Copalia HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Copalia HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Copalia HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Copalia HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Copalia HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Copalia HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Copalia HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Copalia HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu. Copalia HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu ), 320 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Copalia HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VCL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Copalia HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane Jasnożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VDL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość).

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Copalia HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VEL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Copalia HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VHL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 15 mm (długość) x 5,9 mm (szerokość). Copalia HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VFL” po drugiej stronie tabletki. Przybliżony rozmiar: 19 mm (długość) x 7,5 mm (szerokość).

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, których ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane podczas leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem (HCT), jako leczenie zastępujące przyjmowanie tych substancji czynnych w trzech oddzielnych preparatach lub w dwóch preparatach, z których jeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi pozostałą substancję czynną.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Copalia HCT to 1 tabletka na dobę, przyjmowana najlepiej rano. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Copalia HCT, należy kontrolować stan pacjentów za pomocą ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, stosowanych jednocześnie. Dawkę produktu Copalia HCT należy określić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia. Maksymalna zalecana dawka produktu Copalia HCT wynosi 10 mg/320 mg/25 mg. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie preparatu Copalia HCT jest przeciwwskazane u pacjentów, u których występuje bezmocz (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na składnik produktu- walsartan, stosowanie preparatu Copalia HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu, dlatego nie należy stosować produktu Copalia HCT w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Copalia HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Copalia HCT, szczególnie w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą, niedokrwienną serca szczególnie stosując maksymalną dawkę produktu Copalia HCT wynoszącą 10 mg/320 mg/25 mg. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Copalia HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Copalia HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Copalia HCT u dzieci i młodzieży (pacjenci w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Copalia HCT można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, o tej samej porze w ciągu dnia, najlepiej rano.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), bezmocz oraz pacjenci dializowani. – Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Copalia HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).  Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.  Ciężkie niedociśnienie.  Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).  Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem odpływu komory lewej, stenoza aortalna wysokiego stopnia).

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

 Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni Znaczne niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne obserwowano u 1,7% pacjentów leczonych maksymalną dawką produktu Copalia HCT (10 mg/320 mg/25 mg) w porównaniu do 1,8% pacjentów leczonych walsartanem i hydrochlorotiazydem (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów leczonych amlodypiną i walsartanem (10 mg/320 mg), oraz 0,2% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem i amlodypiną (25 mg/10 mg) w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem bez powikłań. U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, takich jak otrzymujący duże dawki leków moczopędnych, po rozpoczęciu leczenia produktem Copalia HCT może wystąpić objawowe niedociśnienie.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Copalia HCT można stosować jedynie po wyrównaniu wcześniej występującego niedoboru sodu i (lub) niedoboru płynów. Jeśli wystąpi znaczne niedociśnienie związane z leczeniem produktem Copalia HCT, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie 0,9% roztwór NaCl. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi. Zmiany w stężeniu elektrolitów w surowicy krwi Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Copalia HCT, u wielu pacjentów walsartan w dawce 320 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg w przybliżeniu równoważyły swoje przeciwstawne działanie na stężenie potasu w surowicy krwi. U pozostałych pacjentów, jedno lub drugie działanie może być dominujące. Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Okresowe oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzona czynność nerek, leczenie innymi produktami leczniczymi lub zaburzenia równowagi elektrolitów w wywiadzie. Walsartan Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnić odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu. Hydrochlorotiazyd Leczenie produktem Copalia HCT można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek występującej równocześnie hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić wcześniej występującą hipokaliemię.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, którym towarzyszy zwiększona utrata potasu, na przykład w przypadku nefropatii z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) upośledzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się hipokaliemia, należy przerwać stosowanie produktu Copalia HCT do czasu uzyskania stabilnej równowagi potasowej. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić wcześniej występującą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię, której towarzyszyły objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu występującej wcześniej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, należy przerwać jego stosowanie do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo monitorować celem wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej, szczególnie potasu, sodu i magnezu. Zaburzenia czynności nerek Tiazydowe leki moczopędne mogą przyspieszać wystąpienie azotemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku stosowania produktu Copalia HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie produktu Copalia HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu Copalia HCT u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwężenie tętnicy nerkowej Produkt Copalia HCT należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki , gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy . Przeszczepienie nerki Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania produktu Copalia HCT u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki. Zaburzenia czynności wątroby Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego też produkt Copalia HCT nie jest odpowiedni dla tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, ust, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Copalia HCT i nie należy go podawać ponownie. Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/ stan po zawale mięśnia sercowego W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA ( New York Heart Association Classification ) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnościa serca, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania maksymalnej dawki produktu Copalia HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących stosowania leku w tych populacjach pacjentów. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stenozą mitralną lub znaczącą stenozą aortalną, która nie jest wysokiego stopnia. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Hiperaldosteronizm pierwotny Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Copalia HCT w tej populacji pacjentów. Toczeń rumieniowaty układowy Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu. Inne zaburzenia metaboliczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu Copalia HCT jest przeciwwskazane w przypadku występowania objawowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi ze względu na zmniejszony klirens kwasu moczowego, oraz powodować lub nasilać hiperurykemię, jak również prowadzić do wystąpienia dny moczanowej u podatnych pacjentów. Tiazydy zmniejszają wydalanie wapnia z moczem oraz mogą spowodować okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku stwierdzonych zaburzeń w metabolizmie wapnia. Produkt Copalia HCT jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować jedynie po wyrównaniu występującej wcześniej hiperkalcemii. Jeśli podczas stosowania produktu Copalia HCT wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tiazydów należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi. Znaczna hiperkalcemia może być oznaką ukrytej nadczynności przytarczyc.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed przystąpieniem do badań sprawdzających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów. Nadwrażliwość na światło Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia produktem Copalia HCT wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówkąi i jaskra ostra zamykającego się kąta Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, kojarzono z reakcją idiosynkratyczną powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą przemijającą miopię oraz jaskrę ostrą zamykającego się kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy te występują zazwyczaj w ciągu godzin do tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra ostra zamykającego się kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu tak szybko jak to tylko jest możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć szybkie leczenie lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniu jaskry ostrej zamykającego się kąta może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwości na innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Copalia HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowy rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. Non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. Basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizu na hydrochlorotiazyd. W mechaniźmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające hydrochlorotiazydu. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzya rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe – odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8). Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Copalia HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dla produktu Copalia HCT. Z tego względu, w punkcie tym przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej z substancji czynnych z osobna. Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że produkt Copalia HCT może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Poszczególny składnik produktuCopalia HCT	Znane interakcje z następującymiśrodkami	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
Walsartan i	Lit	Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w
hydrochloro-		surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego
tiazyd		podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami
		receptora angiotensyny II, w tym walsartanu, oraz
		tiazydami. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne
		zmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie produktu
		leczniczego Copalia HCT może prawdopodobnie
		zwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu.
		W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania
		leków zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w
		surowicy.
Walsartan	Leki moczopędne	Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego
	oszczędzające	wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z
	potas, suplementy	walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w
	potasu, substytuty	osoczu.
	soli zawierające
	potas i inne
	substancje, które
	mogą zwiększać
	stężenie potasu
Amlodypina	Grejpfrut lub sok grejpfrutowy	Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może
		zwiększyć się biodostępność, czego skutkiem może być
		nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Ostrożność konieczna podczas jednoczesnego stosowania

CHPL leku Copalia HCT, tabletki powlekane, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Interakcje

Poszczególny składnik produktuCopalia HCT	Znane interakcje z następującymiśrodkami	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
Amlodypina	Inhibitory CYP3A4	Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub
	(np. ketokonazol,	umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory
	itrakonazol, rytonawir)	proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak
		erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub
		diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie
		ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych
		zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne
		u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być
		monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie
		dawki.
	Induktory CYP3A4 (leki	Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi
	przeciwdrgawkowe [np.	induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie
	karbamazepina,	w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania
	fenobarbital, fenytoina,	amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,
	fosfenytoina, prymidon],	a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4
	ryfampicyna, Hypericum	(np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego
	perforatum [ziele	zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi
	dziurawca	i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
	zwyczajnego])
	Symwastatyna	Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek
		amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg powodowało
		zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w
		porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii.
		U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się
		zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.
	Dantrolen (wlew)	U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie
		dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci
		migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z
		hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii
		zaleca się unikanie jednoczesnego podawania
		antagonistów kanału wapniowego takich jak
		amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię
		złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Walsartan i	Niesteroidowe leki	Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać
hydrochloro-	przeciwzapalne (NLPZ),	działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno
tiazyd	w tym selektywne	antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu,
	inhibitory	jeśli są przyjmowane jednocześnie. Ponadto,
	cyklooksygenazy-2	jednoczesne stosowanie produktu Copalia HCT i NLPZ
	(inhibitory COX-2),	może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i
	kwas acetylosalicylowy	zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego
	(>3 g/dobę) i	zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku
	nieselektywne NLPZ	leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie
		pacjenta.
Walsartan	Inhibitory białek	Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby
	wychwytujących	ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem
	(ryfampicyna,	wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i
	cyklosporyna) lub białek	wątrobowego nośnika wypływu MRP2. Jednoczesne
	wypierających	stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu
	(rytonawir)	(ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wypływu
		(rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na
		organizm.