Nelarabina – stosowanie u dzieci

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atriance 5 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 5 mg nelarabiny. Każda fiolka zawiera 250 mg nelarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 1,770 mg (77 mikromoli) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nelarabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (T- ALL) i chłoniakiem limfoblastycznym T-komórkowym, u których nie było reakcji na leczenie lub wystąpiła wznowa po zastosowaniu co najmniej dwóch schematów chemioterapii. Ze względu na niewielką populację pacjentów z tymi schorzeniami informacje dotyczące stosowania w tych wskazaniach oparte są na ograniczonych danych.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nelarabina musi być podawana pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych. Dawkowanie Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Zalecana dawka nelarabiny u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i powyżej wynosi 1500 mg/m 2 , podawana dożylnie w ciągu dwóch godzin, w dniu 1., 3. i 5., i powtarzana co 21 dni. Dzieci i młodzież (w wieku 21 lat i poniżej) Zalecana dawka nelarabiny u dzieci i młodzieży (w wieku 21 lat i poniżej) wynosi 650 mg/m 2 , podawana dożylnie w ciągu jednej godziny, przez 5 kolejnych dni, powtarzana co 21 dni. W badaniach klinicznych u pacjentów w wieku od 16 do 21 lat stosowano zarówno dawkę 650 mg/m 2 jak i dawkę 1500 mg/m 2 . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obu schematów były podobne.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej lekarz prowadzący powinien rozważyć, który schemat jest odpowiedni. Dostępne są ograniczone dane z zakresu farmakologii klinicznej dotyczące pacjentów w wieku poniżej 4 lat (patrz punkt 5.2). Modyfikacja dawki Stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). W przypadku wystąpienia innych działań toksycznych, w tym toksyczności hematologicznej, opcjonalnie można opóźnić zastosowanie kolejnych dawek. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych nelarabiną była niewystarczająca, aby określić, czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nelarabina i 9-β-D-arabinofuranosylguanina (ara-G) są częściowo wydalane przez nerki (patrz punkt 5.2). Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z nerkowym klirensem kreatyniny Cl cr poniżej 50 ml/min. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych nelarabiną należy starannie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Sposób podawania Nelarabina przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego i nie można jej rozcieńczać przed podaniem.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Odpowiednią dawkę nelarabiny należy wprowadzić do worków infuzyjnych z polichlorku winylu (PVC) lub z kopolimeru etylen/octan winylu (EVA) albo do szklanych pojemników i następnie podać w postaci wlewu dożylnego trwającego dwie godziny u dorosłych lub jedną godzinę u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania NEUROLOGICZNE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE Podczas stosowania nelarabiny zgłaszano ciężkie zaburzenia neurologiczne. Zdarzenia te obejmowały zaburzenia stanu psychicznego, w tym nasiloną senność, splątanie i śpiączkę, zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym drgawki, ataksję i stany padaczkowe oraz neuropatię obwodową, w tym niedoczulicę, o różnym nasileniu – od drętwienia i parestezji do osłabienia motorycznego i porażenia. Zgłaszano również przypadki związane z demielinizacją oraz wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain-Barré. (patrz punkt 4.8). Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę nelarabiny. Zaburzenia te nie zawsze ustępowały całkowicie po odstawieniu nelarabiny.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, czy nie występują zaburzenia neurologiczne, a stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg klasyfikacji NCI CTCAE. U pacjentów leczonych uprzednio lub aktualnie chemioterapią dokanałową, albo leczonych uprzednio napromienianiem czaszki i kręgosłupa, ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych jest zwiększone (patrz punkt 4.2 – Modyfikacja dawki) i dlatego nie jest zalecane jednoczesne stosowanie chemioterapii dokanałowej i (lub) napromieniania czaszki i kręgosłupa. Immunizacja z użyciem szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje potencjalnie może spowodować zakażenie u osoby z upośledzoną odpornością. Dlatego nie jest zalecane stosowanie immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Z leczeniem nelarabiną związane były leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia (w tym neutropenia z gorączką).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu. Pacjenci w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, leczonych nelarabiną w trakcie badań klinicznych, była niewystarczająca, aby określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów. Analiza danych wykazała, że częstość neurologicznych zdarzeń niepożądanych zwiększa się wraz z wiekiem pacjentów, zwłaszcza u osób w wieku 65 lat i powyżej. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nelarabiny. Jednakże wiadomo, że nelarabina ma działanie genotoksyczne w stosunku do komórek ssaków (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenie dotyczące zawartości sodu Produkt leczniczy zawiera 88,51 mg (3,85 mmol) sodu na fiolkę (50 ml), co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji In vitro nelarabina i ara-G nie hamowały w istotnym stopniu aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4. Nie zaleca się skojarzonego stosowania nelarabiny i inhibitorów deaminazy adenozyny, takich jak pentostatyna. Skojarzone stosowanie tych leków może zmniejszyć skuteczność nelarabiny i (lub) zmienić profil działań niepożądanych każdej z tych substancji czynnych.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni, jak i kobiety aktywne seksualnie powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia nelarabiną. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy w trakcie leczenia nelarabiną i przynajmniej przez trzy miesiące od zakończenia terapii. Ciąża Brak lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nelarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane, jednakże stosowanie produktu w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości i wad rozwojowych u płodu. Nelarabiny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia nelarabiną, należy poinformować ją o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do mleka u ludzi.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku Atriance. Płodność Wpływ nelarabiny na płodność u ludzi nie jest znany. Z uwagi na działanie farmakologiczne leku możliwe jest wystąpienie niepożądanego wpływu na płodność. Należy omówić z pacjentami zagadnienie planowania rodziny.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atriance wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów leczonych nelarabiną istnieje ryzyko wystąpienia senności w trakcie leczenia i przez kilka dni po leczeniu. Należy ostrzec pacjentów o możliwości niekorzystnego wpływu senności na zdolność wykonywania czynności złożonych, takich jak prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa w kluczowych badaniach klinicznych podczas stosowania zalecanych dawek nelarabiny u dorosłych (1500 mg/m 2 ) i u dzieci (650 mg/m 2 ) określono na postawie danych uzyskanych odpowiednio od 103 dorosłych pacjentów i 84 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane to: zmęczenie; zaburzenia żołądka i jelit; zaburzenia hematologiczne, zaburzenia układu oddechowego; zaburzenia układu nerwowego (senność, obwodowe zaburzenia neurologiczne [czuciowe i ruchowe], zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, ból głowy) i gorączka. Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę nelarabiny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane	Dorośli (1500 mg/m2) N=103	Dzieci (650 mg/m2) N=84
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie (w tym, ale nie wyłącznie, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, zakażenie grzybicze)	bardzo często: 40 (39%)	bardzo często: 13 (15%)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zespół rozpadu guza (patrz również dane z programu stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) i badań nie kluczowych)	często: 1 (1%)	nie dotyczy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia z gorączką	bardzo często: 12 (12%)	często: 1 (1%)
Neutropenia	bardzo często: 83 (81%)	bardzo często: 79 (94%)
Leukopenia	często: 3 (3%)	bardzo często: 32 (38%)
Małopłytkowość	bardzo często: 89 (86%)	bardzo często: 74 (88%)
Niedokrwistość	bardzo często: 102 (99%)	bardzo często: 80 (95%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia	nie dotyczy	często: 5 (6%)
Hipokalcemia	często: 3 (3%)	często: 7 (8%)
Hipomagnezemia	często: 4 (4%)	często: 5 (6%)
Hipokaliemia	często: 4 (4%)	bardzo często: 9 (11%)
Anoreksja	często: 9 (9%)	nie dotyczy
Zaburzenia psychiczne
Stan dezorientacji	często: 8 (8%)	często: 2 (2%)

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Napady drgawkowe (w tym drgawki, napady typu„grand mal”, stan padaczkowy)	często: 1 (1%)	często: 5 (6%)
Niepamięć	często: 3 (3%)	nie dotyczy
Senność	bardzo często: 24 (23%)	często: 6 (7%)
Obwodowe zaburzenia neurologiczne (czuciowe i ruchowe)	bardzo często: 22 (21%)	bardzo często: 10 (12%)
Niedoczulica	bardzo często: 18 (17%)	często: 5 (6%)
Parestezje	bardzo często: 15 (15%)	często: 3 (4%)
Ataksja	często: 9 (9%)	często: 2 (2%)
Zaburzenia równowagi	często: 2 (2%)	nie dotyczy
Drżenia	często: 5 (5%)	często: 3 (4%)
Zawroty głowy	bardzo często: 22 (21%)	nie dotyczy
Ból głowy	bardzo często: 15 (15%)	bardzo często: 14 (17%)
Zaburzenia smaku	często: 3 (3%)	nie dotyczy
Zaburzenia oczu
Niewyraźne widzenie	często: 4 (4%)	nie dotyczy
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze	często: 8 (8%)	nie dotyczy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk opłucnowy	często: 10 (10%)	nie dotyczy
Świszczący oddech	często: 5 (5%)	nie dotyczy
Duszność	bardzo często: 21 (20%)	nie dotyczy
Kaszel	bardzo często: 26 (25%)	nie dotyczy
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	bardzo często: 23 (22%)	często: 2 (2%)
Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej	często: 8 (8%)	często: 1 (1%)
Wymioty	bardzo często: 23 (22%)	często: 8 (10%)
Ból brzucha	często: 9 (9%)	nie dotyczy
Zaparcia	bardzo często: 22 (21%)	często: 1 (1%)
Nudności	bardzo często: 42 (41%)	często: 2 (2%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Hiperbilirubinemia	często: 3 (3%)	często: 8 (10%)
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	nie dotyczy	bardzo często: 10 (12%)
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej	często: 6 (6%)	nie dotyczy

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Osłabienie siły mięśniowej	często: 8 (8%)	nie dotyczy
Ból mięśni	bardzo często: 13 (13%)	nie dotyczy
Bóle stawów	często: 9 (9%)	często: 1 (1%)
Ból pleców	często: 8 (8%)	nie dotyczy
Bóle kończyn	często: 7 (7%)	często: 2 (2%)
Rabdomioliza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (patrz dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu)	rzadko: nie dotyczy	rzadko: nie dotyczy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	często: 2 (2%)	często: 5 (6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki	bardzo często: 11 (11%)	nie dotyczy
Zaburzenia chodu	często: 6 (6%)	nie dotyczy
Obrzęki obwodowe	bardzo często: 15 (15%)	nie dotyczy
Gorączka	bardzo często: 24 (23%)	często: 2 (2%)
Ból	bardzo często: 11 (11%)	nie dotyczy
Zmęczenie	bardzo często: 51 (50%)	często: 1 (1%)
Osłabienie	bardzo często: 18 (17%)	często: 5 (6%)

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze W populacji dorosłych pacjentów zgłoszono dodatkowo jeden przypadek postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii potwierdzonej w badaniu biopsyjnym. U pacjentów leczonych nelarabiną zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych, czasem zakończonych zgonem. Zaburzenia układu nerwowego Zgłaszano również przypadki związane z demielinizacją i wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain-Barré. U dwojga pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nastąpił zgon z powodu neurologicznego zdarzenia niepożądanego. Dane z badań NCI/programu stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) i badań klinicznych I fazy Oprócz reakcji niepożądanych stwierdzonych w kluczowych badaniach klinicznych istnieją również dane uzyskane od 875 pacjentów uczestniczących w badaniach NCI/programie stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (694 pacjentów) i badaniach klinicznych I fazy (181 pacjentów).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaobserwowano następujące dodatkowe reakcje niepożądane: Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zespół rozpadu guza – 7 przypadków (patrz punkty 4.2 i 4.4) Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu Rabdomiolizę i zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi zidentyfikowano w trakcie stosowania nelarabiny po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Dane obejmują zarówno przypadki zgłoszone spontanicznie, jak i ciężkie zdarzenia niepożądane z toczących się badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych stosowano nelarabinę w dawce do 75 mg/kg (około 2250 mg/m 2 ) codziennie przez 5 dni u jednego pacjenta z grupy dzieci i młodzieży, w dawce do 60 mg/kg (około 2400 mg/m 2 ) codziennie przez 5 dni u 5 dorosłych pacjentów i w dawce do 2900 mg/m 2 u kolejnych dwóch dorosłych pacjentów, w dniach 1., 3. i 5. Objawy Przedawkowanie nelarabiny może prawdopodobnie spowodować ciężką neurotoksyczność (w tym porażenie i śpiączkę), mielosupresję i potencjalnie może prowadzić do zgonu. Podczas stosowania dawki 2200 mg/m 2 podawanej w dniach 1., 3. i 5. co 21 dni, u 2 pacjentów wystąpiła istotna wstępująca neuropatia czuciowa 3. stopnia. W badaniu MRI u 2 pacjentów stwierdzono cechy procesu demielinizacji w obrębie rdzenia szyjnego. Postępowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania nelarabiny. Należy zastosować leczenie podtrzymujące, zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi puryn, kod ATC: L01B B 07 Nelarabina jest prolekiem dla analogu deoksyguanozyny ara-G. Nelarabina jest szybko demetylowana przez deaminazę adenozyny (ADA) do ara-G i następnie ulega wewnątrzkomórkowo fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do swojego metabolitu 5’- monofosforanu. Metabolit monofosforanowy jest następnie przekształcany do aktywnego 5’- trójfosforanu, ara-GTP. Nagromadzenie ara-GTP w blastach białaczkowych pozwala na preferencyjne wbudowywanie ara-GTP do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) i prowadzi do zahamowania syntezy DNA. To powoduje śmierć komórki. Inne mechanizmy mogą przyczyniać się do cytotoksycznego działania nelarabiny. In vitro , limfocyty T są bardziej wrażliwe niż limfocyty B na cytotoksyczne działanie nelarabiny.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i wyniki badań Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie T-ALL i T-LBL W otwartym badaniu prowadzonym przez Cancer and Leukemia Group B i Sothwest Oncology Group oceniano bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność nelarabiny u 39 dorosłych pacjentów z ostrą białaczką T-komórkową (T-ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym T-komórkowym (T-LBL). Dwudziestu ośmiu spośród 39 dorosłych pacjentów miało wznowę lub chorobę oporną na przynajmniej dwa stosowane wcześniej schematy leczenia i było w wieku od 16 do 65 lat (średnia wieku 34 lata). Nelarabinę w dawce 1500 mg/m 2 /dobę podawano dożylnie w ciągu dwóch godzin, w dniach 1., 3. i 5. 21-dniowego cyklu. U pięciu spośród 28 pacjentów (18 %) [95 %CI: 6 %-37 %] leczonych nelarabiną uzyskano całkowitą odpowiedź (liczba blastów w szpiku ≤ 5 %, brak innych objawów choroby i pełna odnowa hematologiczna we krwi obwodowej).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna liczba pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź z lub bez odnowy hematologicznej wynosiła 6 (21 %) [95 %CI: 8 %-41 %]. Czas do uzyskania całkowitej odpowiedzi w obu rodzajach klasyfikacji odpowiedzi wynosił od 2,9 do 11,7 tygodni. Czas trwania odpowiedzi (w obu rodzajach klasyfikacji odpowiedzi (n=5) wynosił od 15 do 195+ tygodni. Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 20,6 tygodni [95 %CI: 10,4-36,4]. Przeżycie jednoroczne stwierdzono u 29 % pacjentów [95 %CI: 12 %-45 %]. Badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie T-ALL i T-LBL W otwartym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym przez Children Oncology Group , nelarabinę podawano dożylnie w ciągu 1 godziny, przez 5 dni, 151 pacjentom w wieku ≤ 21 lat, spośród których u 149 rozpoznano wznowę lub oporną na dotychczasowe leczenie T-komórkową ostrą białaczkę limfoblastyczną (T-ALL) lub T-komórkowego chłoniaka limfoblastycznego (T-LBL).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U osiemdziesięciu czterech (84) pacjentów, spośród których u 39 zastosowano wcześniej dwa lub więcej schematów leczenia a u 31 zastosowano wcześniej jeden schemat leczenia indukcyjnego, stosowano nelarabinę w dawce 650 mg/m 2 /dobę, podawaną dożylnie w ciągu 1 godziny, przez 5 kolejnych dni, powtarzając leczenie co 21 dni. Z 39 pacjentów, u których wcześniej zastosowano dwa lub więcej schematów leczenia indukcyjnego, u 5 (13 %) [95 % CI: 4 %-27 %] uzyskano całkowitą odpowiedź (liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5 %, bez innych objawów choroby i pełna odnowa hematologiczna we krwi obwodowej) a u 9 (23 %)[95 %CI:11 %-39 %] uzyskano całkowitą odpowiedź z lub bez pełnej odnowy hematologicznej. Czas trwania odpowiedzi w obu rodzajach klasyfikacji odpowiedzi wynosił od 4,7 do 36,4 tygodni, mediana całkowitego przeżycia wynosiła 13,1 tygodni [95 %CI:8,7-17,4] i przeżycie jednoroczne wynosiło 14 % [95 %CI: 3 %-26 %].

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie u trzynastu (42 %) spośród 31 pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat leczenia indukcyjnego, uzyskano całkowitą odpowiedź. U dziewięciu spośród tych 31 pacjentów nie uzyskano odpowiedzi na zastosowane wcześniej leczenie indukcyjne (pacjenci z chorobą oporną na leczenie). U czterech (44 %) spośród 9 pacjentów z chorobą oporną na leczenie uzyskano całkowitą odpowiedź po zastosowaniu nelarabiny. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą „dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nelarabina jest prolekiem dla analogu deoksyguanozyny ara-G. Nelarabina jest szybko demetylowana przez deaminazę adenozyny (ADA) do ara-G i następnie ulega wewnątrzkomórkowo fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do swojego metabolitu 5’- monofosforanu. Metabolit monofosforanowy jest następnie przekształcany do aktywnego 5’- trójfosforanu, ara-GTP. Nagromadzenie ara-GTP w blastach białaczkowych pozwala na preferencyjne wbudowywanie ara-GTP do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) i prowadzi do zahamowania syntezy DNA. To powoduje śmierć komórki. Inne mechanizmy mogą przyczyniać się do cytotoksycznego działania nelarabiny. In vitro , limfocyty T są bardziej wrażliwe niż limfocyty B na cytotoksyczne działanie nelarabiny. Farmakokinetykę nelarabiny i ara-G u pacjentów w wieku poniżej 18 lat i u pacjentów dorosłych z białaczką lub chłoniakiem opornymi na leczenie oceniano w analizie typu cross-study z użyciem danych z czterech badań I fazy.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Dorośli Maksymalne stężenie osoczowe ara-G C max zazwyczaj występowało pod koniec wlewu nelarabiny i ogólnie było większe niż C max nelarabiny, co wskazywałoby na szybką i znaczną konwersję nelarabiny do ara-G. Po infuzji nelarabiny u dorosłych w dawce 1500 mg/m 2 w ciągu 2 godzin, średnie (%CV) osoczowe wartości C max i AUC inf nelarabiny wynosiły odpowiednio 13,9 µM (81 %) i 13,5 µM.h (56 %). Średnie osoczowe wartości C max i AUC inf dla ara-G wynosiły odpowiednio 115 µM (16 %) i 571 µM.h (30 %). Maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe C max ara-GTP występowało w ciągu od 3 do 25 godzin w dniu 1. Średnie wartości (%CV) wewnątrzkomórkowego C max i AUC ara-GTP wynosiły 95,6 µM (139 %) i 2214 µM.h (263 %) podczas stosowania tej dawki. Dzieci i młodzież Po infuzji nelarabiny w dawce 400 lub 650 mg/m 2 w ciągu 1 godziny u 6 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, średnie (%CV) osoczowe wartości C max i AUC inf nelarabiny, skorygowane dla dawki 650 mg/m 2 , wynosiły odpowiednio 45,0 µM (40%) i 38,0 µM.h (39%).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie osoczowe wartości C max i AUC inf dla ara-G wynosiły odpowiednio 60.1 µM (17%) i 212 µM.h (18%). Dystrybucja Nelarabina i ara-G są w istotnym stopniu rozmieszczane w całym organizmie, co stwierdzono na podstawie analizy danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań I fazy, w których stosowano nelarabinę w dawkach od 104 do 2900 mg/m 2 . Średnie (%CV) wartości V SS nelarabiny wynosiły odpowiednio 115 l/m 2 (159 %) i 89,4 l/m 2 (278 %) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Średnie (%CV) wartości V SS /F ara-G wynosiły odpowiednio 44,8 l/m 2 (32 %) i 32,1 l/m 2 (25 %) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Nelarabina i ara-G nie wiążą się w istotnym stopniu z ludzkimi białkami osoczowymi (mniej niż 25 %) in vitro , a wiązanie to jest niezależne od stężenia nelarabiny i ara-G w zakresie do 600 µM. Nie obserwowano kumulacji nelarabiny i ara-G w osoczu po podaniu nelarabiny, zarówno podczas stosowania codziennie, jak i w dniach 1., 3., 5.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wewnątrzkomórkowe stężenia ara-GTP w białaczkowych blastach były oznaczalne w ciągu długiego czasu po podaniu nelarabiny. Po wielokrotnym podaniu nelarabiny dochodziło do kumulacji wewnątrzkomórkowego ara-GTP. Podczas podawania leku w dniach 1., 3. i 5. wartości C max i AUC (0-t) w dniu 3. były odpowiednio większe o około 50 % i 30 % w porównaniu do wartości C max i AUC (0-t) w dniu 1. Metabolizm Główną drogą metabolizowania nelarabiny jest O-demetylacja przez deaminazę adenozyny do ara-G, która ulega hydrolizie do guaniny. Ponadto część nelarabiny podlega hydrolizie, w wyniku czego powstaje metyloguanina, która podlega O-demetylacji do guaniny. Guanina ulega N-deaminacji, w wyniku czego powstaje ksantyna, która następnie utlenia się do kwasu moczowego. Eliminacja Nelarabina i ara-G są szybko eliminowane z osocza, okres półtrwania wynosi odpowiednio około 30 minut i 3 godzin.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Takie wyniki uzyskano u pacjentów z białaczką lub chłoniakiem opornymi na leczenie, u których stosowano dawkę nelarabiny 1500 mg/m 2 (dorośli) lub 650 mg/m 2 (dzieci i młodzież). Dane farmakokinetyczne zebrane z badań I fazy dla dawek nelarabiny od 104 do 2900 mg/m 2 wykazały, że średnie (%CV) wartości klirensu (Cl) nelarabiny w dniu 1. wynoszą 138 l/h/m 2 (104 %) i 125 l/h/m 2 (214 %) odpowiednio u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży (n=65 dorośli, n=21 dzieci i młodzież). Klirens ara-G (Cl/F) w dniu 1. jest porównywalny dla obu tych grup [9.5 l/h/m 2 (35%) u pacjentów dorosłych oraz 10,8 l/h/m 2 (36 %) u dzieci i młodzieży]. Nelarabina i ara-G są częściowo wydalane przez nerki. U 28 dorosłych pacjentów, 24 godziny po infuzji nelarabiny w dniu 1. średnie wydalanie nerkowe nelarabiny i ara-G wynosiło odpowiednio 5,3 % i 23,2 % podanej dawki. Klirens nerkowy u 21 dorosłych pacjentów wynosił średnio 9,0 l/h/m 2 (151 %) dla nelarabiny i 2,6 l/h/m 2 (83 %) dla ara-G.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ czas utrzymywania się wewnątrzkomórkowego ara-GTP jest przedłużony, nie jest możliwe określenie jego końcowego okresu półtrwania. Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane z zakresu farmakologii klinicznej dotyczące pacjentów w wieku poniżej 4 lat. Dane farmakokinetyczne zebrane z badań I fazy dla dawek nelarabiny od 104 do 2900 mg/m 2 wykazały, że wartości klirensu (Cl) i V ss dla nelarabiny i ara-G są porównywalne w obu grupach. Dalsze informacje dotyczące farmakokinetyki nelarabiny i ara-G w populacji dzieci i młodzieży zostały przedstawione w innych podpunktach. Płeć Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę nelarabiny i ara-G w osoczu. Wewnątrzkomórkowe wartości C max i AUC (0–t) ara-G były średnio 2 do 3 razy większe u dorosłych kobiet niż u dorosłych mężczyzn, podczas stosowania takich samych dawek. Rasa Nie badano wpływu rasy na farmakokinetykę nelarabiny i ara-G.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie typu cross-study danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, nie stwierdzono wpływu rasy na farmakokinetykę nelarabiny, ara-G i wewnątrzkomórkowego ara-GTP. Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki nelarabiny i ara-G u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie. Nelarabina jest wydalana przez nerki w niewielkim stopniu (5 do 10 % podanej dawki). Ara-G wydalana jest przez nerki w większym stopniu (20 do 30 % podanej dawki nelarabiny). W czasie badań klinicznych dorośli i dzieci zostali zaliczeni do następujących trzech grup: z prawidłową czynnością nerek Cl cr powyżej 80 ml/min (n = 56), z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek Cl cr od 50 do 80 ml/min (n = 12) i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek Cl cr poniżej 50 ml/min (n = 2). Średni klirens (Cl/F) ara-G był o około 7 % mniejszy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych umożliwiających przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z Cl cr poniżej 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie wpływa na farmakokinetykę nelarabiny oraz ara-G. Pogorszenie czynności nerek, które występuje częściej u pacjentów w podeszłym wieku, może zmniejszać klirens ara-G (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wywołane przez nelarabinę zmiany histopatologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (istota biała – wakuolizacja i zmiany degeneracyjne w mózgu, w móżdżku i w rdzeniu kręgowym) u małp po codziennym leczeniu nelarabiną przez 23 kolejne dni, w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi. Nelarabina wykazuje in vitro cytotoksyczność w stosunku do monocytów i makrofagów. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nelarabiny. Mutagenność Nelarabina ma działanie mutagenne w stosunku do mysich komórek chłoniaka L5178Y/TK, zarówno po zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność reprodukcyjna W porównaniu do grupy kontrolnej nelarabina podawana w okresie organogenezy w dawkach około 24 % dawki stosowanej u dorosłych pacjentów w przeliczeniu na mg/m 2 powodowała u królików zwiększenie częstości wad rozwojowych, nieprawidłowości i zmian u płodu. Rozszczep podniebienia stwierdzono u królików otrzymujących dawkę około 2 razy większą niż stosowana u dorosłych pacjentów, brak kciuków stwierdzono u królików otrzymujących dawkę około 79 % dawki stosowanej u dorosłych pacjentów, natomiast brak pęcherzyka żółciowego, dodatkowe płaty płuc, zrośnięte lub dodatkowe segmenty mostka płodowego oraz opóźnienie kostnienia stwierdzano w przypadku wszystkich dawek. Przyrost masy ciała matki i masa płodu były zmniejszone u królików otrzymujących dawkę około 2 razy większą niż dawka stosowana u dorosłych pacjentów. Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu nelarabiny na płodność.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże nie stwierdzono niepożądanych działań na jądra lub jajniki u małp otrzymujących nelarabinę dożylnie przez 30 kolejnych dni w dawkach do około 32 % dawki stosowanej u dorosłych w przeliczeniu na mg/m 2 .

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu fiolki produkt Atriance jest stabilny do 8 godzin w temperaturze do 30ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem z czerwoną nakładką typu snap-off. Każda fiolka zawiera 50 ml roztworu. Produkt Atriance jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 6 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego postępowania z cytotoksycznymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i usuwania ich pozostałości, w szczególności: – Personel powinien być przeszkolony w zakresie postępowania z produktem leczniczym i jego przenoszenia.

CHPL leku Atriance, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

– Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. – Personel pracujący z tym produktem leczniczym podczas jego przygotowywania/przenoszenia powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki. – Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. Wszelkie płynne odpady powstałe w trakcie sporządzania roztworu do infuzji zawierającego nelarabinę można spłukać dużą ilością wody. – W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fludara, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny (Fludarabini phosphas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Tabletka łososioworóżowa w kształcie kapsułki, oznakowana po jednej stronie literami „LN” w sześciokącie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Fludara jest wskazany w leczeniu początkowym chorych z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) oraz u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego produkt alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po tym leczeniu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Fludara powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Dorośli Zalecana dawka fosforanu fludarabiny wynosi 40 mg/m2 powierzchni ciała. Przyjmuje się ją doustnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Ta dawka jest 1,6 razy większa od zalecanej dawki fosforanu fludarabiny podawanej dożylnie (25 mg/m2 pc./dobę). Poniższa tabela umożliwia obliczenie ilości tabletek produktu Fludara w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta: Powierzchnia ciała pacjenta (m2) Całkowita dawka leku (mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta (w zaokrągleniu do liczb całkowitych) Ilość tabletek na dobę (całkowita dawka dobowa) 0,75-0,88: 30-35 mg – 3 (30 mg) 0,89-1,13: 36-45 mg – 4 (40 mg) 1,14-1,38: 46-55 mg – 5 (50 mg) 1,39-1,63: 56-65 mg – 6 (60 mg) 1,64-1,88: 66-75 mg – 7 (70 mg) 1,89-2,13: 76-85 mg – 8 (80 mg) 2,14-2,38: 86-95 mg – 9 (90 mg) 2,39-2,50: 96-100 mg – 10 (100 mg) Tabletki produktu Fludara można przyjmować na czczo lub w czasie posiłku.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani łamać. Czas trwania leczenia zależy od uzyskanej odpowiedzi oraz tolerancji leku. Produkt Fludara należy przyjmować do czasu osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja, zwykle 6 cykli) a następnie odstawić. Pacjentów leczonych produktem Fludara należy dokładnie obserwować w kierunku wystąpienia odpowiedzi na leczenie lub objawów toksyczności. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej indywidualną dawkę leku należy dostosować. Nie zaleca się dostosowania dawki w pierwszym cyklu leczenia (rozpoczęcie terapii produktem Fludara) z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – patrz punkt 4.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby”. Jeżeli na początku kolejnego cyklu leczenia liczba krwinek jest zbyt mała by zastosować zalecane dawkowanie i wystąpienie mielosupresji ma związek z zastosowaniem produktu, to planowany cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość powyżej 1,0 x 109/l a liczba płytek krwi powyżej 100 x 109/l.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Cykl leczenia należy odłożyć maksymalnie na 2 tygodnie. Jeżeli mimo zastosowanej przerwy liczba granulocytów i płytek krwi nie powróci do podanych wartości, należy zredukować dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Granulocyty i (lub) Płytki [109/l] Dawka fosforanu fludarabiny 0,5-1,0: 50-100 – 30 mg/m2 pc./dobę < 0,5: < 50 – 20 mg/m2 pc./dobę Dawkowania nie należy zmniejszać, jeżeli trombocytopenia jest wynikiem choroby. Jeżeli po dwóch cyklach leczenia u pacjenta nie obserwuje się odpowiedzi na terapię ani toksyczności hematologicznej bądź toksyczność ta występuje w niewielkim stopniu, należy rozważyć zwiększenie dawki fosforanu fludarabiny w następnych cyklach leczenia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek należy indywidualnie dostosować dawkę produktu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50% oraz koniecznie wykonać dokładne badania hematologiczne w celu oceny działania toksycznego. Dalsze informacje podano w punkcie 4.4. Stosowanie produktu Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Fludara u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt należy stosować ostrożnie i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem wynikającym z podania produktu (patrz punkt 4.4). Dzieci Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Fludara u dzieci w wieku do 18 lat ponieważ dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów. U pacjentów powyżej 70 lat należy kontrolować klirens kreatyniny. Jeżeli wynosi on 30-70 ml/min, dawkę leku należy zmniejszyć o 50% oraz ściśle kontrolować hematologiczny obraz krwi w celu oceny działania toksycznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Karmienie piersią.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem Fludara obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, w wyniku którego dochodziło zwłaszcza do niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. W badaniu I fazy po dożylnym podaniu dorosłym pacjentom z guzami litymi, średni czas osiągnięcia nadirów wyników badań laboratoryjnych, wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów pogorszenie hematologicznego obrazu krwi związane było z przebiegiem choroby lub nastąpiło w wyniku wcześniejszego leczenia hamującego czynność szpiku kostnego. Obserwowano kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego. Podczas gdy zahamowanie czynności szpiku spowodowane chemioterapią często jest odwracalne, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga dokładnego kontrolowania obrazu krwi.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fosforan fludarabiny jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie ciężkich, toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia hematologicznych i nie hematologicznych objawów przedmiotowych toksyczności. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej. U dorosłych pacjentów zaobserwowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się śmiercią. W opisanych przypadkach czas trwania istotnej klinicznie cytopenii wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Objawy te występowały zarówno u wcześniej leczonych jak i nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność z fosforanem fludarabiny w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego. 5 Progresja choroby U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera). Zaburzenia autoimmunologiczne Niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, donoszono o występowaniu zagrażających życiu, a czasem prowadzących do zgonu zjawisk autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, nastąpił nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na produkt Fludara. Pacjenci leczeni produktem Fludara, powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych hemolizy.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie produktu Fludara. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej, patrz wyżej) i podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy. Neurotoksyczność Wpływ długotrwałego stosowania produktu Fludara na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecane dawki przez stosunkowo długi czas leczenia (do 26 cykli terapeutycznych). Należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia neurologicznych objawów przedmiotowych. U pacjentów z ostrą białaczką, którym w celu doboru odpowiedniej dawki podawano dożylnie duże dawki produktu Fludara, stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, między innymi utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy podmiotowe występowały w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Te ciężkie objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około czterokrotnie większymi (96 mg/m2 pc. na dobę przez 5 do 7 dni) od dawki zalecanej. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, objawy ciężkiej toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie) (patrz punkt 4.8). Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wynika, że działanie neurotoksyczne występowało wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych. Podawanie Fludara może wiązać się z wystąpieniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL) lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe mogą wystąpić: przy stosowaniu zalecanej dawki gdy produkt leczniczy Fludara stosowano po lub w kombinacji z lekami związanymi z występowaniem LE, ATL, RPLS, gdy produkt leczniczy Fludara podawano pacjentom z innymi czynnikami ryzyka takimi jak napromieniowanie czaszki lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby; przy stosowaniu dawek większych niż zalecane. Objawy LE, ATL lub RPLS mogą być następujące: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu. LE / ATL / RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub prowadzące do śmierci.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ilekroć pojawią się podejrzenia o wystąpienie LE, ATL lub RPLS, należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni zostać poddani monitorowaniu pracy mózgu, najlepiej obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli badania potwierdzą diagnozę, należy definitywnie zaprzestać stosowania leczenia fludarabiną. Zespół lizy guza U pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ produkt Fludara może wywołać reakcję lizy już w pierwszym tygodniu leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować ostrożność. Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi Po transfuzji krwi nienapromienionej u pacjentów leczonych produktem Fludara, obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem, immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). W wyniku tej choroby bardzo często dochodziło do zgonu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego, aby zminimalizować ryzyko poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci, u których wymagana jest transfuzja krwi lub poddawani są transfuzji, lub którzy leczeni są produktem Fludara, powinni otrzymywać tylko napromienioną krew. Rak skóry U niektórych pacjentów w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, występowało pogorszenie lub nawrót wcześniej występujących zmian nowotworowych skóry, jak również zgłaszano nowe zachorowania na raka skóry. Zły stan ogólny Przed podaniem produktu Fludara pacjentom w ogólnie złym stanie zdrowia, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem i zachować ostrożność w czasie stosowania leku. Dotyczy to w szczególności pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, i (lub) granulocytopenia), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć leczenie profilaktyczne u pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens 2-fluoro-ara-adeniny (2F-ara-A) – głównego metabolitu w osoczu – jest zgodny z klirensem kreatyniny, co świadczy o tym, że podstawowe znaczenie dla eliminacji związku z organizmu ma wydalanie przez nerki. U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min). Produkt Fludara należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30 a 70 ml/min) należy zredukować dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), ze względu na istnienie ograniczonych danych, dotyczących podawania produktu Fludara tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć klirens kreatyniny, patrz „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.2. Ciąża Wykazano, że fosforanu fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Wykazano również, że fosforan fludarabiny jest zarówno embriotoksyczny, jak i fetotoksyczny u królików i szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Fludara podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego produktu leczniczego Fludara nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży (patrz punkty 4.6 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i powinni zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Karmienie piersi? Nie należy rozpoczynać karmienia piersią podczas leczenia produktem Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią. Szczepienia W trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia produktem Fludara należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu produktem Fludara W przypadku braku odpowiedzi na leczenie produktem Fludara należy unikać leczenia naprzemiennego i stosowania chlorambucylu, ponieważ u większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne. Laktoza Każda tabletka powlekana produktu Fludara, 10 mg, zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Tabletki powlekane produktu Fludara, 10 mg, zawierają sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu klinicznym, w którym w terapii opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), zastosowano dożylnie produkt Fludara w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), zanotowano niedopuszczalnie dużą ilość przypadków śmiertelnej toksyczności płucnej. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Fludara w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną produktu Fludara. Podczas badań klinicznych i doświadczeń przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że podczas stosowania produktu Fludara w skojarzeniu z cytarabiną w komórkach białaczkowych wzrosło maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe oraz wewnątrzkomórkowa ekspozycja Ara-CTP (aktywny metabolit cytarabiny). Nie wpłynęło to na stężenia Ara-C w osoczu oraz szybkość eliminacji Ara-CTP.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym parametry farmakokinetyczne po podaniu doustnym nie zmieniły się znacząco pod wpływem przyjmowanego równocześnie posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania fosforanu fludarabiny u kobiet w ciąży. Wykazano, że fosforanu fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Fludara może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego produktu leczniczego Fludara nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy fosforan fludarabiny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak z danych pochodzących z badań nieklinicznych wynika, że fosforan fludarabiny i (lub) jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, produkt leczniczy Fludara jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Dlatego nie należy rozpoczynać karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Produkt leczniczy Fludara wpływa na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pacjentkom planującym ciążę, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fludara, zaleca się skorzystanie z poradnictwa genetycznego. Mężczyźni, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fludara, muszą zasięgnąć poradę na temat możliwości zachowania płodności.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Fludara może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano np. uczucie zmęczenia, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i ataki padaczkowe. Szybkość reakcji może być szczególnie osłabiona z powodu niedostatecznego czasu trwania snu, wrażliwości osobniczej i dawkowania.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na podstawie zdobytego doświadczenia po zastosowaniu produktu Fludara, do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Inne, często spotykane działania to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych produktem Fludara występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonów w wyniku ciężkich działań niepożądanych. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów MedDRA). Częstość występowania podano na podstawie danych z badań klinicznych bez względu na związek przyczynowy ze stosowaniem produktu Fludara.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące rzadko określono przede wszystkim w oparciu o doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Po podaniu dużych dawek produktu Fludara obserwowano leukoencefalopatię, ostrą toksyczną leukoencefalopatię lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy mogą obejmować bóle głowy, nudności, wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia włączając w to utratę wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu, nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym cechujące się opóźnioną utratą wzroku, śpiączką i zgonem. Duże dawki produktu leczniczego wywołują również ciężką trombocytopenię i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Fludara.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Postępowanie polega na odstawieniu produktu leczniczego i leczeniu objawowym.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; Cytostatyki; Antymetabolity; Analogi puryn; Fludarabina Kod ATC: L01BB05 Produkt Fludara zawiera fosforan fludarabiny, fluorowany analog nukleotydowy widarabiny, produktu leczniczego o działaniu przeciwwirusowym – 9-beta-D-arabinofuranozyloadenina (ara-A). Jest ona częściowo oporna na deaminację przez deaminazę adenozynową. Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2F-ara-A, który jest pobierany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu, 2F-ara-ATP. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA. Prymaza DNA i ligaza DNA hamują tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo, że niektóre z aspektów mechanizmu działania 2F-ara-ATP nie są dotychczas znane, uznaje się, że wpływając na syntezę DNA, RNA i białek, hamuje on wzrost komórek, przy czym dominującym czynnikiem jest hamowanie syntezy DNA. Dodatkowo, w badaniach in vitro w limfocytach w przewlekłej białaczce limfocytowej typu B-komórkowego (CLL) po ekspozycji na 2F-ara-A, stwierdzono charakterystyczną dla apoptozy rozległą fragmentację DNA i śmierć komórki.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i w moczu Farmakokinetykę fludarabiny (2F-ara-A) badano po dożylnym podaniu związku w formie szybkiego wstrzyknięcia w bolusie, krótkiej infuzji jak również po ciągłym wlewie oraz po podaniu doustnym. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy farmakokinetyką 2F-ara-A a skutecznością leczenia chorych na raka. Natomiast występowanie neutropenii i zmian hematokrytu wskazuje na zależny od dawki toksyczny wpływ fosforanu fludarabiny, hamujący hematopoezę. Dystrybucja i metabolizm 2F-ara-AMP jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem fludarabiny (2F-ara-A), który w organizmie ulega szybkiej i ilościowej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). Inny metabolit, 2F-ara-hipoksantyna, będąca głównym metabolitem u psów, w organizmie człowieka występuje tylko w niewielkiej ilości. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową po podaniu 25 mg/m2 pc.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2F-ara-AMP w jednorazowej, trwającej 30 minut infuzji, uzyskano po zakończeniu infuzji średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi – 3,5-3,7 µM. Po podaniu 5. dawki, kolejne stężenia 2F-ara-A wskazywały na umiarkowaną kumulację związku, ze średnim stężeniem maksymalnym 4,4-4,8 µM pod koniec infuzji. Podczas pięciodniowego schematu leczenia, stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrosło dwukrotnie. Można wykluczyć, że 2F-ara-A kumuluje się w czasie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu maksimum stężenia zmniejszały się w 3 fazach z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut, pośrednim okresem półtrwania wynoszącym 1-2 godzin oraz końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 20 godzin. Porównano parametry farmakokinetyczne 2F-ara-A uzyskane z różnych badań – całkowity średni klirens osoczowy (Cl), wynoszący 79 ml/min/m2 pc. (2,2 ml/min/kg) oraz średnią objętość dystrybucji (Vss) wynoszącą 83 l/m2 (2,4 l/kg). Dane wykazywały dużą zmienność osobniczą.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny stężenia 2F-ara-A w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą wykresu stężenia w osoczu względem czasu zwiększały się liniowo wraz z wielkością dawki. Okresy półtrwania, klirens osoczowy oraz objętości dystrybucji pozostały stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na charakterystykę liniową. Po podaniu doustnym fosforanu fludarabiny, stężenie 2F-ara-A w osoczu osiąga maksimum w czasie 1-2 godzin po podaniu. Stanowi to około 20-30% stężenia 2F-ara-A po podaniu dożylnym, oznaczanego pod koniec infuzji. Po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, dostępność układowa 2F-ara-A wynosiła około 50-65% i była podobna do dostępności układowej uzyskanej po doustnym podaniu roztworu lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Po doustnym podaniu 2F-ara-AMP jednocześnie z pożywieniem obserwowano nieznaczne zwiększenie (<10%) dostępności układowej (AUC), niewielkie zmniejszenie i opóźnione wystąpienie maksymalnego stężenia (Cmax) 2F-ara-A w osoczu; końcowe okresy półtrwania nie uległy zmianie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Nukleozyd fludarabiny 2F-ara-A wydalany jest głównie przez nerki. Od 40% do 60% dożylnie podanej dawki wydalane jest w moczu. Badania przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych z zastosowaniem znakowanego izotopem wodoru 3H-2F-ara-AMP wykazały, iż całkowita ilość znakowanego związku wydala się w moczu. Sytuacje szczególne U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity klirens związku jest mniejszy, co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Badania w warunkach in vitro z użyciem białek osocza ludzkiego nie wykazały wyraźnej tendencji do wiązania 2F-ara-A z białkami.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa W badaniach toksyczności ostrej jednorazowe podanie fosforanu fludarabiny w dawkach 2-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną wywołało ciężkie objawy toksyczności lub śmierć. Działanie cytotoksyczne dotyczyło szpiku kostnego, narządów limfatycznych, błony śluzowej przewodu pokarmowego, nerek oraz męskich gonad. U pacjentów obserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych po dawkach bardziej zbliżonych do terapeutycznych (wskaźnik 3 do 4), w tym ciężkie działanie neurotoksyczne, w części przypadków prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.9). Badania toksyczności układowej po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny wykazały, również zgodnie z oczekiwaniem, że związek w dawce powyżej dawki progowej wpływa na szybko proliferujące tkanki. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi nasilały się ze zwiększeniem dawki i czasem jej stosowania, ale ogólnie uznano je za odwracalne.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doświadczenie wynikające z terapeutycznego stosowania produktu Fludara wskazuje na podobny profil działania toksycznego u ludzi, chociaż u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, jak np. działania neurotoksyczne (patrz punkt 4.8). Embriotoksyczność Wyniki badań embriotoksycznego działania na płody szczurów i królików po podaniu dożylnym wykazały, że fosforan fludarabiny działa potencjalnie embrioletalnie i teratogennie, co objawiało się wadami rozwojowymi szkieletu, ubytkiem masy ciała płodu oraz utratą zarodka po jego implantacji. Z uwagi na niewielki margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną stosowaną u ludzi, jak również na analogię z innymi antymetabolitami, które, jak się przypuszcza, wpływają na procesy różnicowania, terapeutyczne stosowanie produktu Fludara związane jest z istotnym ryzykiem działania teratogennego u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uszkodzenie materiału genetycznego, działanie rakotwórcze W badaniu cytogenetycznym w warunkach in vitro fosforan fludarabiny wywołuje aberracje chromosomalne, powoduje uszkodzenie DNA w teście wymiany chromatyd siostrzanych, a w badaniach na myszach w warunkach in vivo wzrost częstości występowania małych jąder komórkowych. Wynik badania mutacji genowych oraz testu letalnej dominacji u samców myszy był jednak ujemny. Wykazano, zatem potencjał mutagenny w komórkach somatycznych, ale nie w komórkach zarodkowych. Znana aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA oraz wyniki badań oceniających mutagenne działanie związku stanowią podstawę przypuszczeń, że wykazuje on działanie rakotwórcze. Nie badano bezpośrednio działania rakotwórczego na zwierzętach a zatem ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu w wyniku leczenia produktem Fludara można jedynie zweryfikować na podstawie danych epidemiologicznych.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja miejscowa Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny nie należy spodziewać się istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia. Nawet w przypadku niewłaściwego wstrzyknięcia roztworu wodnego o stężeniu 7,5 mg/ml w okolicę żyły, do tętnicy oraz domięśniowo, nie obserwowano podrażnienia w miejscu podania. Zmiany obserwowane w przewodzie pokarmowym po dożylnym lub dożołądkowym podaniu produktu u zwierząt potwierdzają tezę, że zapalenie jelit wywoływane przez fosforan fludarabiny jest działaniem ogólnoustrojowym.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6. Wykaz substancji pomocniczych 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemu dwutlenek koloidalny Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian Skład otoczki: Hypromeloza Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie bezpośrednie typu blister zawiera po 5 tabletek powlekanych. Opakowanie zewnętrzne stanowi pojemnik zamykany w sposób, który zabezpiecza produkt przed dostępem dzieci. W pojemniku znajdują się 3 lub 4 blistry. Pojemnik w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Posługiwanie się produktem i usuwanie pozostałości: W posługiwaniu się produktem leczniczym nie powinny uczestniczyć kobiety ciężarne. Należy dokładnie przestrzegać procedury posługiwania się produktem leczniczym oraz jego usuwania. Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z instrukcją dotyczącą leków cytotoksycznych. Niewykorzystany materiał należy spalić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evoltra 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 1 mg klofarabiny. Jedna fiolka o objętości 20 ml zawiera 20 mg klofarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna fiolka o pojemności 20 ml zawiera 180 mg chlorku sodu, co odpowiada 3,6 mg sodu na ml (0,2 mmol). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, praktycznie bezbarwny roztwór o pH od 4,5 do 7,5 i osmolarności od 270 do 310 mOsm/l.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci i młodzieży z nawrotem lub oporną na leczenie chorobą po zastosowaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych standardowych cykli i w przypadku, gdy brak innych opcji pozwalających na przewidywanie długotrwałej odpowiedzi. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w badaniach z udziałem pacjentów w wieku ≤ 21 podczas pierwszej diagnozy (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką. Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (≥ 1 roku życia) Zalecana dawka w monoterapii wynosi 52 mg/m 2 pc. podawana w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny dziennie przez 5 kolejnych dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2 do 6 tygodni (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po przywróceniu normalnej hematopoezy (tj. bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 0,75 × 10 9 /l) i powrotu do wyjściowych parametrów czynności narządów.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Możliwe jest zmniejszenie dawki o 25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność (patrz poniżej). Obecnie posiadane doświadczenie dotyczące pacjentów otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone (patrz punkt 4.4). U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt 5.1). Zatem lekarz prowadzący leczenie pacjenta powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci o masie ciała < 20 kg W celu zmniejszenia objawów niepokoju i drażliwości oraz w celu uniknięcia niepożądanego maksymalnego stężenia klofarabiny należy rozważyć wydłużenie czasu infuzji > 2 godzin (patrz punkt 5.2). Dzieci < 1 roku życia Brak danych dotyczących farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u niemowląt.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dlatego też bezpieczną i skuteczną dawkę zalecaną u tych pacjentów < 1 roku życia) należy dopiero ustalić. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością hematologiczną Jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia cyklu, w celu stwierdzenia choroby opornej na leczenie należy wykonać aspirację / biopsję szpiku kostnego. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po uzyskaniu liczby ANC ≥ 0,75 × 10 9 /l zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Jeśli przez ponad 4 tygodnie od rozpoczęcia ostatniego cyklu ANC będzie mniejsze niż 0,5 × 10 9 /l , zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością niehematologiczną Zakażenia Jeśli wystąpi klinicznie istotne zakażenie, klofarabinę można odstawić aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia. Wówczas leczenie można wznowić w pełnej dawce.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia, leczenie klofarabiną należy przerwać aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie można wznowić w dawce zmniejszonej o 25%. Zdarzenia nie związane z zakażeniem Jeśli wystąpi jedno lub kilka ciężkich objawów toksyczności [stopnia 3 według skali toksyczności amerykańskiego National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) oprócz nudności i wymiotów], leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy toksyczność nie jest już ciężka, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o 25%. Jeśli po raz drugi wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy takie działania toksyczne nie są już ciężkie, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o kolejne 25%. Jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (patrz powyższe wyjątki) lub toksyczność będzie zagrażała życiu lub spowoduje niesprawność (toksyczność stopnia 4. według amerykańskiego NCI CTC), leczenie klofarabiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostępne, ograniczone dane wskazują, że klofarabina może kumulować się u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 − <60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki o połowę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN i AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Dlatego też klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Zalecaną dawkę należy podawać w infuzji dożylnej pomimo, że w badaniach klinicznych produkt leczniczy jest podawany przez cewnik założony do żyły centralnej. Produktu leczniczego Evoltra nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi lekami (patrz punkt 6.2). Instrukcja dotycząca filtrowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Evoltra jest silnym lekiem przeciwnowotworowym powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację poniższych parametrów:  Regularnie badać pełną morfologię krwi i liczbę płytek krwi, częściej u pacjentów, u których wystąpiła cytopenia.  Czynność nerek i wątroby przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po zakończeniu leczenia. Klofarabinę należy niezwłocznie odstawić, jeśli zostanie zaobserwowane znaczące zwiększenie stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i(lub) bilirubiny.  Wartości parametrów układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Należy oczekiwać wystąpienia supresji szpiku kostnego.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Supresja szpiku jest na ogół odwracalna i wydaje się, że przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, również z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc. Występowanie większości z tych przypadków było związane z małopłytkowością (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych na początku leczenia u większości pacjentów stwierdzono pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki. Pacjenci z tej grupy są zagrożeni większym ryzykiem ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężką posocznicą, mogącą prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może być następstwem leczenia klofarabiną.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy obserwować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć leczenie. Podczas leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. To powikłanie częściej występowało w ciągu 30 dni leczenia i w przypadku skojarzonego stosowania chemioterapii. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Podawanie klofarabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo w przypadku podejrzewania SJS lub TEN.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) oraz zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą się przekształcić w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS)/zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności narządów (patrz punkt 4.8).  Jeśli przewiduje się hiperurykemię (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu.  W celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylne przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną.  Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m 2 od 1. do 3.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek. Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Ponadto należy przerwać leczenie klofarabiną, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny). Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce, można brać pod uwagę po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów. U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zatem lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i(lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia. Zaburzenia serca Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (zdefiniowaną w badaniach klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 x GGN dla danego wieku), a klofarabina jest wydalana głównie przez nerki. Dane farmakokinetyczne wskazują, że klofarabina może być kumulowana u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa klofarabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą (ang. Renal replacement therapy , RRT) (patrz punkt 4.3). Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); należy z wyboru stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności i, jeżeli konieczne, należy przerwać podawanie klofarabiny.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaobserwowano, że częstość i nasilenie działań niepożądanych w szczególności takich jak zakażenia, zahamowanie czynności szpiku (neutropenia) i hepatotoksyczność zwiększa się podczas stosowania klofarabiny w leczeniu skojarzonym. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów, u których klofarabina stosowana jest w leczeniu skojarzonym. U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy doradzić odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu. Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 lub 4.3). Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania leków mogących mieć toksyczne działanie na wątrobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) przez ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%. Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC), objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów) lub objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m 2 ) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m 2 ) i cyklofosfamidem (440 mg/m 2 ) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę żylno- okluzyjną wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, w następstwie leczenia klofarabiną, u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, występowały ciężkie mające szkodliwy wpływ na wątrobę działania niepożądane choroby żylno-okluzyjnej (VOD), kończące się zgonem. W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i (lub) połączenie leczenia cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W łączonym badaniu klofarabiny fazy 1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia. Produkt leczniczy Evoltra zawiera sód Produkt leczniczy zawiera 72 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna dobowa dawka tego produktu leczniczego odpowiada 23,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Uważa się, że produkt leczniczy Evoltra jest produktem o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić w przypadku osób z dietą o niskiej zawartości soli.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotąd nie przeprowadzono żadnych badań interakcji. Jednak nie są znane żadne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami lub badaniami laboratoryjnymi. Klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcja z czynnymi substancjami będącymi inhibitorami lub indukującymi enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobna. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby klofarabina była inhibitorem któregokolwiek z 5 głównych ludzkich izoform CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) lub, aby indukowała 2 z tych izoform (1A2 i 3A4) przy stężeniu w osoczu osiągniętym po infuzji dożylnej dawki 52 mg/m 2 /dobę. W związku z tym nie oczekuje się wpływu klofarabiny na metabolizm substancji czynnych, które są znanymi substratami tych enzymów. Klofarabina jest głównie wydalana przez nerki.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących wywoływać działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); z wyboru należy stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Z tego powodu należy unikać, o ile to możliwe, jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działanie hepatotoksyczne (patrz punkty 4.4 i 4.8). Klofarabina może mieć działanie hepatotoksyczne. Podczas leczenia klofarabiną pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko genotoksyczności klofarabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia klofarabiną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji oraz należy ich poinformować, aby nie spłodzić dziecka podczas leczenia klofarabiną oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania klofarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że klofarabina stosowana w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Dlatego produktu leczniczego Evoltra nie wolno stosować w okresie ciąży, a szczególnie w czasie pierwszego trymestru, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (tj.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści matki przewyższają ryzyko dla płodu). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia klofarabiną, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klofarabina lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiet. Przenikania klofarabiny do mleka nie badano na zwierzętach. Jednak w związku z możliwością wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Evoltra (patrz punkt 4.3). Płodność Uzależnione od dawki działania toksyczne na męskie narządy płciowe obserwowano u myszy, szczurów i psów, a działania toksyczne na żeńskie organy płciowe obserwowano u myszy (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie jest znany wpływ leczenia klofarabiną na płodność u ludzi, lekarz powinien przedyskutować z pacjentem planowanie posiadania potomstwa.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem klofarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mogą odczuwać działania niepożądane takie jak zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub okresy omdleń i w takich okolicznościach nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Niemal u wszystkich (98%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane uznane przez badacza jako związane ze stosowaniem klofarabiny. Najczęściej opisywano nudności (61% pacjentów), wymioty (59%), gorączkę neutropeniczną (35%), ból głowy (24%), wysypkę (21%), biegunkę (20%), świąd (20%), gorączkę (19%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), przewlekłe zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i uderzenia gorąca (11%). U 68 (59%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno ciężkie działanie niepożądane związane z klofarabiną. Po podaniu klofarabiny w dawce 52 mg/m 2 /dobę jeden pacjent odstąpił od leczenia ze względu na hiperbilirubinemię 4. stopnia, która została uznana za związaną ze stosowaniem klofarabiny.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Trzech pacjentów zmarło wskutek następujących działań niepożądanych uznanych przez badacza jako związane z leczeniem klofarabiną: niewydolność oddechowa, uszkodzenie komórek wątrobowych i zespół przesiąkania włośniczek (jedna osoba), posocznica i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba) oraz wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawione informacje opierają się na danych uzyskanych z badań klinicznych, podczas których 115 pacjentów (> 1 i ≤ 21 lat) z ALL lub z ostrą białaczką szpikową (AML) otrzymało przynajmniej jedną zalecaną dawkę klofarabiny 52 mg/m 2 na dobę przez 5 dni. Reakcje niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich częstości (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100, rzadko (≥10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000)) w tabeli poniżej.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W poniższej tabeli, w kategorii częstości „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) przedstawiono również działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U pacjentów w zaawansowanym stadium ALL lub AML stan zdrowia mógł być czynnikiem zakłócającym powodując trudności w ocenie przyczyny działań niepożądanych w związku z różnymi objawami związanymi z podstawową chorobą, jej progresją i równoczesnym podawaniem wielu leków.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane uznane za związane ze stosowaniem klofarabiny, występujące w badaniach klinicznych częściej niż w ≥ 1/1000 przypadków(tj. > 1/115 pacjentów) oraz zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często: Wstrząs septyczny*, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka, drożdżyca jamy ustnejCzęstość występowania nieznana: Zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile
Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy)	Często: Zespół rozpadu guza*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często: Gorączka neutropenicznaCzęsto: Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Często: Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, odwodnienieCzęstość występowania nieznana: hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często: LękCzęsto: Pobudzenie, niepokój, zmiany stanu psychicznego
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często: Ból głowyCzęsto: Senność, neuropatia obwodowa, parestezje, zawroty głowy, drżenia mięśniowe
Zaburzenia ucha i błędnika	Często: Niedosłuch
Zaburzenia serca	Często: Wysięk osierdziowy*, częstoskurcz*
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często: Uderzenia gorąca*Często: Niedociśnienie tętnicze*, zespół przesiąkania włośniczek, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Często: Niewydolność oddechowa, krwawienia z nosa,duszność, przyspieszony oddech, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: Wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: Krwotok z ust, krwawienia z dziąseł, krwioplucie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, ból odbytu, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnejCzęstość występowania nieznana: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie jelit, neutropeniczne zapalenie okrężnicy,zapalenie kątnicy.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często: Hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba żylno- okluzyjna wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)* i asparaginowej (AspAT)*, niewydolność wątrobyNiezbyt często: Zapalenie wątroby

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: Zmęczenie, gorączka, zapalenie błon śluzowychCzęsto: Niewydolność wielonarządowa, zespół zapalnej reakcji ogólnoustrojowej*, ból, dreszcze, drażliwość, obrzęki, obrzęki obwodowe, uczucie gorąca, poczuciechoroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, świądCzęsto: Wysypka grudkowo-plamista, wybroczyny, rumień, swędząca wysypka, złuszczanie skóry, uogólniona wysypka, łysienie, hiperpigmentacja skóry, uogólniony rumień, wysypka rumieniowa, suchość skóry, nadmierne wydzielanie potuCzęstość występowania nieznana: Zespół Stevensa iJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	Często: Ból kończyn, ból mięśni, ból kości, ból ściany klatki piersiowej, bóle stawów, ból szyi i pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często: Krwiomocz*Często: Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek
Badania diagnostyczne	Często: Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często: Uraz

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

* patrz poniżej ** W tabeli przedstawiono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły co najmniej dwukrotnie (1,7%). Opis wybranych działań niepożądanych Z aburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstsze zaburzenia wyników badań hematologicznych obserwowane u pacjentów leczonych klofarabiną obejmowały niedokrwistość (83,3%; 95/114), leukopenię (87,7%; 100/114); limfopenię (82,3%; 93/113), neutropenię (63,7%; 72/113) i małopłytkowość (80,7%; 92/114). Większość tych działań niepożądanych miało nasilenie  3  . Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przedłużone cytopenie, (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i leukopenia) oraz niewydolność szpiku kostnego. W początkowym okresie występowania małopłytkowości obserwowano przypadki krwawień. Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe U 64 ze 115 pacjentów (55,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń naczyń. U 23 ze 115 pacjentów wystąpiło zdarzenie zaburzenia naczyń, które uznano za związane z klofarabiną. Do najczęściej zgłaszanych należały nagłe zaczerwienienia twarzy (13 zdarzeń; nie miały dużego nasilenia) i niedociśnienie (5 zdarzeń; wszystkie uznano za poważne; patrz punkt 4.4). Jednak większość zdarzeń niedociśnienia zgłaszano u pacjentów z czynnikiem zakłócającym w postaci ciężkich zakażeń. Zaburzenia serca U 50% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń serca. Jedenaście zdarzeń na 115 pacjentów uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie było poważne, a najczęściej opisywanym zaburzeniem kardiologicznym był częstoskurcz (35%) (patrz punkt 4.4); u 6,1% (7 ze 115) pacjentów uznano związek pomiędzy częstoskurczem i stosowaniem klofarabiny.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Większość opisywanych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych wystąpiło w pierwszych 2 cyklach leczenia. Wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia zgłoszono jako zdarzenia niepożądane u 9% (10/115) pacjentów. Trzy z nich oceniono później jako związane z klofarabiną: wysięk osierdziowy (2 zdarzenia, z których 1 było poważne) i zapalenie osierdzia (1 zdarzenie; nie miało poważnego przebiegu). U większości pacjentów (8/10), wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia uznano za bezobjawowe i o małym znaczeniu klinicznym lub bez takiego znaczenia w ocenie echokardiograficznej. Jednak wysięk osierdziowy miał znaczenie kliniczne u 2 pacjentów, u których występowały pewne zaburzenia hemodynamiczne. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przed rozpoczęciem leczenia klofarabiną u 48% pacjentów występowało jedno lub więcej zakażeń. Po leczeniu klofarabiną u 83% pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zakażenie, włączając zakażenie grzybicze, wirusowe i bakteryjne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Za związane z klofarabiną uznano 21 zdarzeń (18,3%), spośród których zakażenie odcewnikowe (1 zdarzenie), posocznicę (2 zdarzenia) i wstrząs septyczny (2 zdarzenia; 1 pacjent zmarł (patrz informacje powyżej)) uznano za poważne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które mogły prowadzić do zgonu. Infekcje te mogą prowadzić do wstrząsu septycznego, niewydolności oddechowej, niewydolności nerek i (lub) niewydolności wielonarządowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych U 41% ze 115 pacjentów (35,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń nerek i dróg moczowych. Zwiększone stężenie kreatyniny było najczęstszym objawem nefrotoksyczności u dzieci. U 8% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny 3. lub 4. stopnia. Objawy nefrotoksyczności mogą się nasilać pod wpływem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, rozpadu guza nowotworowego i rozpadu guza przebiegającego ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Krwiomocz obserwowano u 13% pacjentów. U 115 pacjentów odnotowano 4 zdarzenia niepożądane związane z nerkami, które uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie miało ciężkiego przebiegu i obejmowały one krwiomocz (3 zdarzenia) i ostrą niewydolność nerek (1 zdarzenie) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wątroba jest potencjalnym organem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny i u 25,2% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń wątroby i dróg żółciowych (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sześć zdarzeń uznano za związane z klofarabiną, z których za poważne uznano: ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (1 zdarzenie), kamicę żółciową (1 zdarzenie), uszkodzenie wątrobowokomórkowe (1 zdarzenie; pacjent zmarł (patrz powyżej)) i hiperbilirubinemię [1 zdarzenie; pacjent przerwał leczenie (patrz powyżej)]. Zgłoszono dwa przypadki (1,7%) choroby żylno-okluzyjnej wątroby (VOD) u dzieci, uznane jako związane z badanym lekiem.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Przypadki VOD zgłaszane u dzieci i dorosłych po wprowadzeniu produktu do obrotu były związane ze zgonem (patrz punkt 4.4). Poza tym u 50 ze 113 pacjentów leczonych klofarabiną wystąpił co najmniej jeden przypadek dużego zwiększenia aktywności AlAT (stopień 3 lub wyższy wg skali CTC NCI w USA), u 36 ze 100 pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT, a u 15 ze 114 pacjentów zwiększone stężenie bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 10 dni od podania klofarabiny, a w ciągu 15 dni wyniki wróciły do poziomu  2. stopnia. U pacjentów, dla których dostępne są dane z obserwacji kontrolnych, w większości przypadków w ciągu 10 dni zwiększone stężenie bilirubiny wróciło do poziomu  2. stopnia. Uogólniona odpowiedź zapalna (SIRS) lub zespół przesiąkania włośniczek Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek (objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z uwalnianiem cytokiny, np.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

przyspieszenie oddychania, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, obrzęk płuc) opisywano jako zdarzenie niepożądane u 5% (6 ze 115) dzieci (5 przypadków białaczki ALL i 1 AML) (patrz punkt 4.4). Opisano 13 przypadków zespołu rozpadu guza, zespołu przesiąkania włośniczek lub SIRS: 2 zdarzenia SIRS (oba uznano jako ciężkie), 4 zdarzenia zespołu przesiąkania włośniczek (3 zdarzenia uznano jako ciężkie i związane z leczeniem) oraz 7 zdarzeń zespołu rozpadu guza (6 zdarzeń uznano za związane z leczeniem, z czego 3 zakwalifikowano jako ciężkie). Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu były związane ze zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia klofarabiną zgłaszano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwiczego toksycznego oddzielania się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów, którzy otrzymywali lub niedawno byli leczeni klofarabiną. Zgłaszano również inne stany związane ze złuszczaniem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Jednak oczekuje się, że objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i ciężką supresję szpiku kostnego. Dotąd największa podana dobowa dawka wynosiła 70 mg/m 2 pc. przez 5 kolejnych dni (2 pacjentów pediatrycznych z ALL). Objawy toksyczności obserwowane u tych pacjentów obejmowały wymioty, hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową. Postępowanie w przedawkowaniu Brak swoistego antidotum. Zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia, ścisłą obserwację i zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BB06. Mechanizm działania Klofarabina jest antymetabolitem nukleozydu puryn. Uważa się, że aktywność przeciwnowotworowa klofarabiny wynika z 3 mechanizmów:  Zahamowanie polimerazy DNA  powodujące zatrzymanie wydłużania łańcucha DNA i (lub) syntezy/naprawy DNA.  Zahamowanie reduktazy rybonukleotydowej wraz z obniżeniem puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych (dNTP).  Przerwanie integralności błony mitochondriów z uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych prowadzące do zaprogramowanej śmierci komórek nawet w przypadku limfocytów niedzielących się. Klofarabina musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych, gdzie za pośrednictwem kinaz wewnątrzkomórkowych ulega sekwencyjnej fosforylacji do mono- i difosforanów a na końcu do aktywnego koniugatu klofarabina 5’-trifosforanu.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Klofarabina wykazuje duże powinowactwo do jednego z aktywujących enzymów fosforylujących – kinazy deoksycytydynowej, która przekracza powinowactwo naturalnego substratu deoksycytydyny. Ponadto, klofarabina wykazuje większą oporność na rozkład w komórce przez deaminazę adenozynową i mniejszą podatność na rozpad fosforolityczny niż inne substancje aktywne w jej klasie, podczas gdy powinowactwo trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA  i reduktazy rybonukleotydowej jest podobne lub większe niż takie powinowactwo trifosforanów deoksyadenozyny. Działanie farmakodynamiczne Badania in vitro wykazały, że klofarabina hamuje wzrost komórek i wykazuje działanie cytotoksyczne wobec różnych szybko proliferujących linii komórek hematologicznych i litego guza. Klofarabina wykazywała również działanie wobec nieaktywnych limfocytów i makrofagów.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w przypadku różnych ludzkich i mysich nowotworów przeszczepionych myszom klofarabina opóźniała wzrost nowotworu i w niektórych przypadkach powodowała regresję nowotworu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna: W celu umożliwienia systematycznej oceny odpowiedzi obserwowanych u pacjentów, odtajniony Panel Niezależnego Przeglądu Odpowiedzi (ang. Independent Response Review Panel, IRRP ) określił następujące odpowiedzi na podstawie definicji przygotowanych przez Grupę Onkologii Dziecięcej:

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CR = Całkowita remisja	Pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria: 100 x 109/l i ANC  1,0 x 109/l)
CRp = Całkowita remisja (CR) przybraku Całkowitej Poprawy Płytek	wyjątkiem poprawy liczby płytek do > 100 x 109/l
PR = Częściowa remisja	Pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:
Współczynnik ogólnej remisji (OR)	÷ Liczba pacjentów zakwalifikowanych, którzy otrzymali klofarabinę

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Brak blastów we krwi obwodowej lub dowodów występowania choroby pozaszpikowej  Szpik kostny M1 (≤ 5% blastów)  Poprawa liczby płytek w krwi obwodowej (płytki  Pacjenci, którzy spełnili wszystkie kryteria CR z  Brak blastów we krwi obwodowej  Szpik kostny M2 (  5% i ≤ 25% blastów) i pojawienie się komórek progenitorowych  Szpik M1, który nie kwalifikuje się do CR ani do CRp  (Liczba pacjentów z CR + Liczba pacjentów z CRp) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klofarabiny oceniono w otwartym badaniu I fazy bez grupy kontrolnej, z eskalacją dawek, z udziałem 25 dzieci z nawrotem/oporną białaczką (17 ALL; 8 AML), u których standardowe leczenie nie przyniosło poprawy lub dla których nie istniała inna terapia. Podawanie rozpoczęto od dawki 11,25 zwiększając do 15, 30, 40, 52 i 70 mg/m 2 pc./dobę w infuzji dożylnej przez 5 dni co 2 do 6 tygodni zależnie od toksyczności i odpowiedzi.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięcioro z siedemnastu pacjentów z białaczką ALL otrzymywało leczenie klofarabiną 52 mg/m 2 /dobę. Spośród 17 pacjentów z ALL, u 2 nastąpiła całkowita remisja (12%; CR), a u 2 częściowa remisja (12%; PR) po podawaniu różnych dawek. Podczas tego badania ograniczająca dawkę toksyczność obejmowała hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową występującą podczas podawania dawki 70 mg/m 2 pc./dobę (2 pacjentów z ALL; patrz punkt 4.9). Wieloośrodkowe otwarte badanie II fazy, bez grupy kontrolnej dotyczące klofarabiny zostało przeprowadzone w celu oceny współczynnika ogólnej remisji (OR) u pacjentów, u których stosowano wcześniej liczne terapie (≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy) z nawrotem lub oporną ALL zdefiniowaną za pomocą klasyfikacji francusko-amerykańsko-angielskiej.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalną tolerowaną dawkę klofarabiny, wskazaną podczas badania I fazy opisanego powyżej wynoszącą 52 mg/m 2 pc./dobę, podawano w infuzji dożylnej przez 5 kolejnych dni co 2 do 6 tygodni. W poniższej tabeli podsumowano główne wyniki skuteczności w tym badaniu. Pacjenci z ALL nie mogli być zakwalifikowani do bardziej intensywnego leczenia i musiało u nich dojść do drugiej lub kolejnej wznowy i (lub) nastąpiła oporność na leczenie, co oznaczało brak remisji po co najmniej dwóch poprzednio zastosowanych schematach leczenia. Przed zakwalifikowaniem do badania 58 z 61 pacjentów (95%) otrzymało od 2 do 4 różnych schematów leczenia indukującego i 18/61 (30%) z tych pacjentów zostało poddanych przynajmniej 1 wcześniejszej transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. Haemopoetic stem cells transplantation − HSCT). Mediana wieku leczonych pacjentów (37 płci męskiej, 24 płci żeńskiej) wynosiła 12 lat.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie klofarabiny spowodowało gwałtowne i szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej u 31 z 33 pacjentów (94%), u których bezwzględną liczbę blastów określono na początku badania. U 12 pacjentów, którzy uzyskali ogólną remisję (CR + CRp) mediana czasu przeżycia wynosiła 69,5 tygodnia w granicznym dniu zbierania danych. Odpowiedź odnotowano u pacjentów z różnymi immunofenotypami ALL, w tym z komórkami pre-B i komórkami T. Pomimo, że odsetek transplantacji nie stanowił punktu końcowego badania, 10/61 pacjentów (16%) otrzymało HSCT po leczeniu klofarabiną (3 po uzyskaniu CR, 2 po CRp, 3 po PR, 1 pacjenta, u którego uznano brak poprawy w związku z leczeniem według IRRP i 1, którego uznano za niekwalifikującego się do oceny według IRRP). Okresy trwania odpowiedzi są mylące u pacjentów, którzy otrzymali HSCT.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności z badania głównego u pacjentów (≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy)z nawrotami lub oporną na leczenie ALL po podaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych cykli
Kategoria odpowiedzi	Pacjenc i ITT* (n = 61)	Mediana czasu trwania remisji (tygodnie) (95% CI)	Mediana czasu do wystąpienia objawów (tygodnie)**(95% CI)	Mediana ogólnego przeżycia (tygodnie) (95% CI)
Ogólna remisja	12	32,0	38,2	69,5
(CR + CRp)	(20%)	(9,7 do 47,9)	(15,4 do 56,1)	(58,6 do -)
CR	7	47,9	56,1	72,4
	(12%)	(6,1 do -)	(13,7 do -)	(66,6 do -)
CRp	5	28,6	37,0	53,7
	(8%)	(4,6 do 38,3)	(9,1 do 42)	(9,1 to -)
PR	6	11,0	14,4	33,0
	(10%)	(5,0 do -)	(7,0 do -)	(18,1 do -)
CR + CRp + PR	18	21,5	28,7	66,6
	(30%)	(7,6 do 47,9)	(13,7 do 56,1)	(42,0 do -)
Brak poprawy w	33	Nie dotyczy
związku z	(54%)		4,0	7,6
leczeniem			(3,4 do 5,1)	(6,7 do 12,6)
Brak	10	Nie dotyczy
możliwości	(16%)
oceny
Wszyscy	61	Nie dotyczy	5,4	12,9
pacjenci	(100%)		(4,0 do 6,1)	(7,9 do 18,1)
*ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia.** Dane od pacjentów żyjących z remisją podczas ostatniej obserwacji ocenianych w danym punkcie czasu analizy.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Indywidualny okres remisji i dane dotyczące przeżywalności pacjentów, u których uzyskano całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję bez pełnej normalizacji płytek (CRp)
Najlepsza odpowiedź na leczenie	Czas do ogólnejremisji (OR) [tygodnie]	Długość okresu remisji [tygodnie]	Łączne przeżycie [tygodnie]
Pacjenci, którzy nie otrzymali przeszczepu
CR	5,7	4,3	66,6
CR	14,3	6,1	58,6
CR	8,3	47,9	66,6
CRp	4,6	4,6	9,1
CR	3,3	58,6	72,4
CRp	3,7	11,7	53,7
Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep w okresie remisji*
CRp	8,4	11,6+	145,1+
CR	4,1	9,0+	111,9+
CRp	3,7	5,6+	42,0
CR	7,6	3,7+	96,3+
Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep po leczeniu alternatywnym lub wznowie choroby*
CRp	4,0	35,4	113,3+**
CR	4,0	9,7	89,4***
* Długość okresu remisji ustalana w chwili otrzymania przeszczepu** Pacjent otrzymał przeszczep po zakończeniu leczenia alternatywnego** Pacjent otrzymał przeszczep po wznowie choroby

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona każdego roku przeglądu nowych informacji o produkcie i, w razie konieczności, nastąpi aktualizacja ChPL.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Farmakokinetykę klofarabiny badano u 40 pacjentów w wieku od 2 do 19 lat z nawrotem lub oporną ALL lub AML. Pacjenci zostali zakwalifikowani do jednego badania I fazy (n = 12) lub dwóch badań II fazy (n = 14 / n = 14) oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność i otrzymali wielokrotne dawki klofarabiny w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku od 2 do 19 lat z nawrotem lub oporną ALL lub AML po podaniu wielokrotnych dawek klofarabiny w infuzji dożylnej
Parametr	Oceny na podstawie analizy niekompartmentowej(n = 14 / n = 14)	Oceny oparte na innej analizie
Dystrybucja:
Objętość dystrybucji (stan stacjonarny)	172 l/m2 pc
Wiązanie z białkami osocza		47,1%
Albumina surowicy		27,0%
Eliminacja:
Okres półtrwania klofarabiny 	5,2 godziny
Okres półtrwania trifosforanuklofarabiny		> 24 godziny
Klirens układowy	28,8 l/godz./m2 pc
Klirens nerkowy	10,8 l/godz./m2 pc
Dawka wydalana w moczu	57%

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że farmakokinetyka klofarabiny zależy od masy ciała i pomimo, że wskazano na wpływ liczby białych krwinek (WBC) na farmakokinetykę klofarabiny, nie był on wystarczający do indywidualizacji schematu dawkowania u pacjenta na podstawie jego liczby białych krwinek. Infuzja dożylna klofarabiny w dawce 52 mg/m 2 pc. zapewniała równoważną ekspozycję w szerokim zakresie mas ciała. Jednak wartość C max jest odwrotnie proporcjonalna do masy ciała pacjenta, dlatego u małych dzieci wartość C max może być większa pod koniec infuzji niż w przypadku typowego dziecka o masie ciała 40 kg, któremu podano taką samą dawkę klofarabiny na m 2 pc. Zatem u dzieci o masie ciała < 20 kg należy rozważyć odpowiednio dłuższy czas trwania infuzji (patrz punkt 4.2). Metabolizm i eliminacja Klofarabina jest wydalana w wyniku połączonego wydalania przez nerki i wydalania poza nerkowego. Po 24 godzinach około 60% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wielkość klirensu klofarabiny wydaje się być większa niż wielkość filtracji kłębuszkowej wskazującą filtrację i wydzielanie leku przez kanaliki nerkowe jako mechanizm eliminacji przez nerki. Jednak, ponieważ klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP), ścieżki eliminacji poza nerkowej pozostają obecnie nieznane. Nie zauważono żadnych widocznych różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z ALL i AML, ani pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. W tej populacji nie ustalono żadnego związku pomiędzy ekspozycją na klofarabinę lub trifosforan klofarabiny a skutecznością i toksycznością. Szczególne grupy pacjentów Dorośli (> 21 i < 65 lat) Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak farmakokinetykę klofarabiny, u dorosłych z nawrotem lub z oporną na leczenie AML po podaniu pojedynczej dawki klofarabiny wynoszącej 40 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę, porównywano z farmakokinetyką opisaną powyżej u pacjentów w wieku od 2 do 19 lat z nawrotem i z oporną na leczenie ALL lub AML po podaniu klofarabiny w dawce 52 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej trwającym 2 godziny przez 5 kolejnych dni. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Obecnie brak dostatecznych danych na temat farmakokinetyki klofarabiny dzieci i młodzieży z obniżonym klirensem kreatyniny. Niemniej takie ograniczone dane wskazują, że klofarabina może gromadzić się u pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny (patrz wykres poniżej).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wskazują, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 – < 60 ml/min) otrzymujących dawkę zmniejszoną o połowę, ekspozycja na klofarabinę jest podobna do tej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę standardową. Wartość AUC 0-24 godz klofarabiny według obliczonego wyjściowego klirensu kreatyniny u pacjentów w wieku od 2 do 19 lat z nawrotem lub oporną ALL lub AML (n = 11 / n = 12) po podaniu wielokrotnych dawek klofarabiny w infuzji dożylnej (klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Schwartza)

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

3000 2500. Wartość AUC klofarabiny 0 −24 godz. (ng*h/ml) 2000 1500 1000 500 0 0 50 100 150 200 250 Obliczony klirens kreatyniny (ml/min.) Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne klofarabiny prowadzone na myszach, szczurach i psach wykazały, że szybko proliferujące tkanki stanowiły podstawowe narządy docelowe dla działań toksycznych. U szczurów obserwowano wpływ leku na serce zgodny z kardiomiopatią, który przyczyniał się do powstawania objawów niewydolności serca po ponownych cyklach leczenia. Częstość występowania takiej toksyczności zależała zarówno od wielkości podanej dawki klofarabiny jak i czasu trwania leczenia. Toksyczność obserwowano przy poziomach ekspozycji (C max ) około 7 do 13 krotnie (po 3 lub więcej cyklach leczenia) lub 16 do 35 krotnie (po jednym lub kilku cyklach leczenia) większych niż ekspozycja kliniczna. Minimalne działania obserwowane po mniejszych dawkach sugerują, że istnieje wartość progowa dla kardiotoksyczności, a nieliniowa farmakokinetyka osoczowa u szczurów może mieć znaczenie dla występowania obserwowanych działań.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. U szczurów po podaniu dawki 3 do 5 krotnie większej niż kliniczna AUC po 6 cyklach leczenia klofarabiną obserwowano nefropatię kłębuszkową, która charakteryzowała się małym pogrubieniem kłębuszkowej błony podstawnej i jedynie niewielkim uszkodzeniem kanalików i nie towarzyszyły jej zmiany wyników badań biochemicznych surowicy. Po długotrwałym podawaniu klofarabiny szczurom obserwowano jej wpływ na czynność wątroby. Zmiany te prawdopodobnie przedstawiają nałożenie się zmian zwyrodnieniowych i regeneracyjnych spowodowanych zastosowanymi cyklami leczenia i nie były związane z odchyleniami wyników badań biochemicznych surowicy. Histologiczne dowody na wywieranie przez lek wpływu na wątrobę obserwowano u psów po jednorazowym podaniu dużych dawek, lecz również nie towarzyszyły im zmiany w wynikach badań biochemicznych surowicy. Zależną od wielkości dawki toksyczność na męskie organy płciowe obserwowano u myszy, szczurów i psów.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te obejmowały obustronne zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych z zatrzymanymi spermatydami i atrofią komórek śródmiąższowych u szczurów po podaniu nadmiernych dawek (150 mg/m 2 pc./dobę) oraz zwyrodnienie komórek najądrza i zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych u psów po podaniu klinicznie istotnych dawek klofarabiny ( > 7,5 mg/m 2 pc./dobę). U samic myszy po podaniu klofarabiny w jedynej zastosowanej dawce 225 mg/m 2 pc./dobę obserwowano opóźnioną atrofię jajników lub zwyrodnienie i apoptozę błony śluzowej macicy. Klofarabina wykazywała działanie teratogenne u szczurów i królików. U szczurów otrzymujących klofarabinę w dawce stanowiącej około 2 do 3 krotność dawek klinicznych (54 mg/m 2 pc./dobę) i u królików otrzymujących 12 mg/m 2 /dobę obserwowano zwiększenie strat po implantacji jaja, zmniejszoną masę płodów i zmniejszoną wielkość miotów wraz ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych (ogólne zewnętrzne, tkanki miękkie) i zmian szkieletowych w tym opóźnione kostnienie).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(Brak danych dotyczących ekspozycji królików). Za wartość progową dla toksyczności rozwojowej uznano 6 mg/m 2 pc./dobę u szczurów i 1,2 mg/m 2 pc./dobę u królików. Poziom niezauważalnych działań toksycznych u matki wynosił u szczurów 18 mg/m 2 pc./dobę, a u królików ponad 12 mg/m 2 pc./dobę. Nie prowadzono badań płodności. Badania genotoksyczności wykazały, że klofarabina nie była mutagenna w teście mutacji powrotnych na bakteriach, lecz wywierała działanie klastogenne w nie-aktywowanych testach aberracji chromosomowej na komórkach jajnika chomika chińskiego (Chinese Hamster Ovary – CHO) i in vivo w teście mikrojąderkowym na szczurach. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rozcieńczony koncentrat zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 3 dni w temperaturze 2 ° C do 8 ° C i w temperaturze pokojowej (do 25 ° C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem. Przechowywanie zwykle nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana (szkło typu I) z gumowym korkiem bromobutylowym, polipropylenowym kapslem i aluminiowym uszczelnieniem. Fiolki zawierają 20 ml koncentratu roztworu do infuzji i są umieszczone w kartonikach. Jeden kartonik zawiera 1, 3, 4, 10 lub 20 fiolek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Specjalne środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produktu Evoltra 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy go rozcieńczyć. Należy go przefiltrować przez jałowy filtr strzykawkowy o średnicy porów 0,2 mikronów, a następnie rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby otrzymać łączną objętość zgodnie z podanym przykładem w tabeli poniżej.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jednak gotowa objętość rozcieńczenia może być różna, zależnie od stanu klinicznego pacjenta i decyzji lekarza. (Jeśli nie jest możliwe zastosowanie filtru strzykawkowego o średnicy porów 0,2 mikronów, koncentrat należy wstępnie przefiltrować przez filtr o średnicy porów 5 mikronów, rozcieńczyć a następnie podawać przez filtr o średnicy porów 0,22 mikronów w zestawie do infuzji).

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Proponowany schemat rozcieńczeń w oparciu o zalecaną dawkę klofarabiny 52 mg/m2 pc/dobę
Powierzchnia ciała (m2)	Koncentrat (ml)*	Łączna objętość po rozcieńczeniu
≤ 1,44	≤ 74,9	100 ml
od 1,45 do 2,40	od 75,4 do 124,8	150 ml
od 2,41 do 2,50	od 125,3 do 130,0	200 ml
*1 ml koncentratu zawiera 1 mg klofarabiny. Jedna fiolka o objętości 20 ml zawiera 20 mg klofarabiny. Dlatego w przypadku pacjentów o powierzchni ciała ≤ 0,38 m2, do przygotowania zalecanej dobowej dawki klofarabiny zostanie użyta część zawartości pojedynczej fiolki. Natomiast w przypadku pacjentów o powierzchni ciała > 0,38 m2 do przygotowania zalecanej dobowej dawkiklofarabiny zostanie użyta zawartość od 1 do 7 fiolek.

CHPL leku Evoltra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony koncentrat powinien być klarownym i bezbarwnym roztworem. Przed podaniem należy go skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Instrukcja podania Należy przestrzegać procedur prawidłowego obchodzenia się z lekami przeciwnowotworowymi. Należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi. Podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Evoltra zaleca się stosowanie jednorazowych rękawiczek i ubrań ochronnych. W przypadku kontaktu z oczami, skórą lub błonami śluzowymi skażone miejsce należy natychmiast przemyć dużą ilością wody. Kobiety w ciąży nie mogą mieć kontaktu z produktem leczniczym Evoltra. Usuwanie niewykorzystanego produktu Evoltra jest przeznaczona do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.