Nadtlenek benzoilu – stosowanie w ciąży

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akneroxid 10 100 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu Akneroxid 10 zawiera 100 mg benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Akneroxid 10 to biały żel.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity, zwłaszcza klatki piersiowej i pleców.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Produkt leczniczy Akneroxid 10 stosuje się raz lub dwa razy na dobę na chorobowo zmienioną skórę. W zależności od wrażliwości skóry, częstość stosowania produktu leczniczego należy dostosować indywidualnie lub rozpoczynać terapię produktem leczniczym Akneroxid 5, zawierającym 50 mg/g benzoilu nadtlenku. U pacjentów ze szczególnie wrażliwą skórą, produkt leczniczy Akneroxid 10 należy stosować początkowo raz na dobę – przed snem. Produkt leczniczy Akneroxid 10 nakłada się cienką warstwą po dokładnym oczyszczeniu skóry. Produktu leczniczego nie należy nakładać na zdrową skórę. Po użyciu produktu należy umyć ręce. Zazwyczaj okres terapii wynosi od 4 do 10 tygodni.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzoilu nadtlenek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Akneroxid 10 nie należy także stosować: na uszkodzoną skórę, do oczu, na błony śluzowe, w okolicach ust, nosa lub oczu, u osób z atopowym zapaleniem skóry, na skórę suchą, z ograniczonym wydzielaniem łoju.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Akneroxid 10 należy stosować wyłącznie na skórę. Należy uważać, aby produkt leczniczy Akneroxid 10 nie dostał się do oczu. Przypadkowy kontakt produktu z oczami może powodować zaczerwienienie i uczucie pieczenia. W razie kontaktu produktu leczniczego z oczami, należy natychmiast przemyć oczy dużą ilością wody. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt na wrażliwe miejsca na skórze, np. na szyi. W trakcie stosowania produktu leczniczego Akneroxid 10 należy unikać naświetlania leczonych obszarów skóry promieniowaniem UV (światło słoneczne, solaria). Ze względu na właściwości wybielające produktu, należy unikać nakładania go w okolicach brwi, brody, na granicy skóry z włosami oraz należy unikać kontaktu produktu z odzieżą.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować produktu leczniczego Akneroxid 10 jednocześnie z produktami dermatologicznymi drażniącymi skórę, wysuszającymi, złuszczającymi lub zawierającymi substancje o właściwościach redukujących.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Akneroxid 10 można stosować w okresie ciąży jedynie po starannym rozważeniu stosunku korzyści terapii do ryzyka. Produktu leczniczego Akneroxid 10 nie należy stosować u kobiet w ostatnim miesiącu ciąży. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Akneroxid 10 można stosować w okresie karmienia piersią jedynie po starannym rozważeniu stosunku korzyści terapii do ryzyka. Nie ma danych na temat przenikania benzoilu nadtlenku do mleka kobiety karmiącej piersią, po podaniu produktu leczniczego Akneroxid 10 na skórę.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Akneroxid 10 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zastosowano następujące określenia odnoszące się do częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W pierwszych dniach po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego może wystąpić uczucie napięcia i niewielkie zaczerwienienie skóry. Nieznaczne uczucie pieczenia, odczuwane początkowo przez pacjentów z wrażliwą skórą, zwykle ustępuje podczas leczenia. Umiarkowane złuszczanie się naskórka utrzymuje się przez cały okres terapii. Gdyby nadmierne zaczerwienienie albo uczucie pieczenia utrzymywało się ponad pięć dni, pacjent powinien przerwać stosowanie leku i skonsultować się z lekarzem. Po ustąpieniu tych objawów często można kontynuować leczenie stosując produkt leczniczy Akneroxid 10 w większych odstępach czasu lub stosując Akneroxid 5.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego Akneroxid 10 może, niezbyt często, powodować nasilenie suchości skóry. W rzadkich przypadkach może wystąpić alergia kontaktowa. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie omyłkowego spożycia produktu leczniczego Akneroxid 10, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku stosowania produktu leczniczego niezgodnie z zaleceniami, np. zbyt często, w nadmiernych dawkach lub na uszkodzoną skórę, mogą wystąpić ciężkie objawy podrażnienia.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego – nadtlenki, kod ATC: D 10 AE 01 Benzoilu nadtlenek, substancja czynna produktu Akneroxid 10, po zastosowaniu na skórę działa przeciwbakteryjnie głównie na bakterie z rodzaju Propionibacterium, będące jedną z przyczyn trądziku pospolitego oraz na bakterie z rodzaju Micrococcacae. Ponadto benzoilu nadtlenek hamuje proliferację komórek w obrębie gruczołów łojowych, przez co w wielu przypadkach, zmniejsza ilość lipidów na powierzchni skóry. Benzoilu nadtlenek zmniejsza także ilość i wielkość korneocytów, dzięki czemu wywiera korzystny wpływ na występujące w przebiegu trądziku zaburzenia rogowacenia w okolicy ujść gruczołów łojowych. Stosowany miejscowo benzoilu nadtlenek ze względu na właściwości przeciwbakteryjne, przeciwłojotokowe i złuszczające, działa na główne czynniki powstawania trądziku pospolitego.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Miejscowo podawany benzoilu nadtlenek jest metabolizowany do kwasu benzoesowego w skórze, podczas procesu jego przenikania. Jedynie ten metabolit przenika do skóry w małym stopniu i jest obecny we krwi jako wolny kwas benzoesowy. Nawet podczas stosowania produktu w maksymalnych dawkach, wchłanianie kwasu benzoesowego przez skórę nie przekracza 500 mg na dobę. Kwas benzoesowy jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Wydalanie zachodzi tak szybko, że nie obserwuje się istotnego sprzężenia z glicyną, z powstawaniem kwasu hipurowego. Po trzech godzinach od podania produktu leczniczego Akneroxid 10 w postaci żelu, stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby bakterii Propionibacterium acnes i z rodzaju Micrococcus w okolicy ujścia gruczołów łojowych, w porównaniu do wartości początkowych.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Po podaniu dootrzewnowym u myszy i szczurów dawka LD 50 wyniosła od 250 do 500 mg/kg mc. U szczurów dawka LD 50 po podaniu per os wynosiła ponad 950 mg/kg mc. W innych badaniach szczurom podawano per os 78% płyn benzoilu nadtlenku w dawce do 5 g/kg mc. Wszystkie szczury przeżyły i wszystkie prawidłowo przybierały na wadze. U psów, którym podawano dawkę 0,625 g benzoilu nadtlenku na kg karmy, w ciągu 6 tygodni doświadczenia nie odnotowano żadnych objawów patologicznych. Nie odnotowano objawów toksyczności ogólnej po podawaniu miejscowym. Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań nad toksycznym działaniem produktu leczniczego Akneroxid 10 na rozrodczość. Nie są dostępne dane na temat stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Benzoilu nadtlenek po podaniu na skórę jest metabolizowany do kwasu benzoesowego.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Istnieją doniesienia o kumulacji kwasu benzoesowego we krwi wcześniaków – najprawdopodobniej wskutek zaburzeń czynności wątroby – co może doprowadzić do kwasicy metabolicznej. Zwiększenie stężenia kwasu benzoesowego w surowicy może ponadto spowodować żółtaczkę jąder podkorowych. Nie ma danych na temat stężenia benzoilu nadtlenku po zastosowaniu na skórę, w mleku kobiet karmiących piersią. Działanie mutagenne Nie ma wystarczających danych z badań nad działaniem mutagennym benzoilu nadtlenku. Działanie karcynogenne W badaniach na modelach zwierzęcych obserwowano promocję rozwoju guzów po podaniu 7,12-dimetylobenzoantracenu (DMBC); na innym modelu zwierzęcym, po stosowaniu naświetlania promieniowaniem UV, nie stwierdzono takiego działania. Nie są znane przypadki powstawania guzów u ludzi po leczeniu benzoilu nadtlenkiem.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja miejscowa W różnych badaniach (test w komorze Duhringa, test na oczach królika, test Draize’a) odnotowano miejscowe drażniące działanie benzoilu nadtlenku.

CHPL leku Akneroxid 10, Żel, 100 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogolu eter laurylowy Karbomer 940 Sodu wodorotlenek Kwas edetynowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na to, że substancją czynną produktu jest benzoilu nadtlenek, występuje niezgodność między produktem leczniczym Akneroxid 10 a substancjami o działaniu redukcyjnym. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania – 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba polietylenowa HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 20 g lub 50 g żelu umieszczona w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akneroxid 5 50 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu Akneroxid 5 zawiera 50 mg benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Akneroxid 5 to biały żel.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Produkt leczniczy Akneroxid 5 stosuje się dwa razy na dobę na chorobowo zmienioną skórę. W zależności od wrażliwości skóry, częstość stosowania produktu leczniczego należy dostosować indywidualnie. U pacjentów ze szczególnie wrażliwą skórą, produkt leczniczy Akneroxid 5 należy stosować początkowo raz na dobę – przed snem. Produkt leczniczy Akneroxid 5 nakłada się cienką warstwą po dokładnym oczyszczeniu skóry. Produktu nie należy nakładać na zdrową skórę. Po użyciu produktu należy umyć ręce. Zazwyczaj okres terapii wynosi od 4 do 10 tygodni.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzoilu nadtlenek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Akneroxid 5 nie należy także stosować: na uszkodzoną skórę, do oczu, na błony śluzowe, w okolicach ust, nosa lub oczu, u osób z atopowym zapaleniem skóry, na skórę suchą, z ograniczonym wydzielaniem łoju.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Akneroxid 5 należy stosować wyłącznie na skórę. Należy uważać, aby produkt leczniczy Akneroxid 5 nie dostał się do oczu. Przypadkowy kontakt produktu z oczami może powodować zaczerwienienie i uczucie pieczenia. W razie kontaktu produktu leczniczego z oczami, należy natychmiast przemyć oczy dużą ilością wody. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt leczniczy na wrażliwe miejsca na skórze, np. na szyi. W trakcie stosowania produktu leczniczego Akneroxid 5 należy unikać naświetlania leczonych obszarów skóry promieniowaniem UV (światło słoneczne, solaria). Ze względu na właściwości wybielające produktu leczniczego, należy unikać nakładania go w okolicach brwi, brody, na granicy skóry z włosami oraz należy unikać kontaktu produktu leczniczego z odzieżą.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować produktu leczniczego Akneroxid 5 jednocześnie z produktami dermatologicznymi drażniącymi skórę, wysuszającymi, złuszczającymi lub zawierającymi substancje o właściwościach redukujących.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Akneroxid 5 można stosować w okresie ciąży jedynie po starannym rozważeniu stosunku korzyści terapii do ryzyka. Produktu leczniczego Akneroxid 5 nie należy stosować u kobiet w ostatnim miesiącu ciąży. Karmienie piersi? Produkt leczniczy Akneroxid 5 można stosować w okresie karmienia piersią jedynie po starannym rozważeniu stosunku korzyści terapii do ryzyka. Nie ma danych na temat przenikania benzoilu nadtlenku do mleka kobiety karmiącej piersią, po podaniu produktu leczniczego Akneroxid 5 na skórę.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Akneroxid 5 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zastosowano następujące określenia odnoszące się do częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W pierwszych dniach po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego może wystąpić uczucie napięcia i niewielkie zaczerwienienie skóry. Nieznaczne uczucie pieczenia, odczuwane początkowo przez pacjentów z wrażliwą skórą, zwykle ustępuje podczas leczenia. Umiarkowane złuszczanie się naskórka utrzymuje się przez cały okres terapii. Gdyby nadmierne zaczerwienienie albo uczucie pieczenia utrzymywało się ponad pięć dni, pacjent powinien przerwać stosowanie produktu leczniczego i skonsultować się z lekarzem. Po ustąpieniu tych objawów często można kontynuować leczenie stosując produkt leczniczy w większych odstępach czasu.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego Akneroxid 5, może niezbyt często, powodować nasilenie suchości skóry. W rzadkich przypadkach może wystąpić alergia kontaktowa. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie omyłkowego spożycia produktu leczniczego Akneroxid, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku stosowania produktu leczniczego niezgodnie z zaleceniami, np. zbyt często, w nadmiernych dawkach lub na uszkodzoną skórę, mogą wystąpić ciężkie objawy podrażnienia.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego – nadtlenki, kod ATC: D 10 AE 01 Benzoilu nadtlenek, substancja czynna produktu leczniczego Akneroxid 5, po zastosowaniu na skórę działa przeciwbakteryjnie głównie na bakterie z rodzaju Propionibacterium, będące jedną z przyczyn trądziku pospolitego oraz na bakterie z rodzaju Micrococcacae. Ponadto benzoilu nadtlenek hamuje proliferację komórek w obrębie gruczołów łojowych, przez co w wielu przypadkach, zmniejsza ilość lipidów na powierzchni skóry. Benzoilu nadtlenek zmniejsza także ilość i wielkość korneocytów, dzięki czemu wywiera korzystny wpływ na występujące w przebiegu trądziku zaburzenia rogowacenia w okolicy ujść gruczołów łojowych. Stosowany miejscowo benzoilu nadtlenek, ze względu na właściwości przeciwbakteryjne, przeciwłojotokowe i złuszczające, działa na główne czynniki powstawania trądziku pospolitego.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Miejscowo podawany benzoilu nadtlenek jest metabolizowany do kwasu benzoesowego w skórze, podczas procesu jego przenikania. Jedynie ten metabolit przenika do skóry w małym stopniu i jest obecny we krwi jako wolny kwas benzoesowy. Nawet podczas stosowania produktu w maksymalnych dawkach, wchłanianie kwasu benzoesowego przez skórę nie przekracza 500 mg na dobę. Kwas benzoesowy jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Wydalanie zachodzi tak szybko, że nie obserwuje się istotnego sprzężenia z glicyną, z powstawaniem kwasu hipurowego. Po trzech godzinach od podania produktu leczniczego Akneroxid 5 w postaci żelu, stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby bakterii Propionibacterium acnes i z rodzaju Micrococcus w okolicy ujścia gruczołów łojowych, w porównaniu do wartości początkowych.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Po podaniu dootrzewnowym u myszy i szczurów dawka LD 50 wyniosła od 250 do 500 mg/kg mc. U szczurów dawka LD 50 po podaniu per os wynosiła ponad 950 mg/kg mc. W innych badaniach szczurom podawano per os 78% płyn benzoilu nadtlenku w dawce do 5 g/kg mc. Wszystkie szczury przeżyły i wszystkie prawidłowo przybierały na wadze. U psów, którym podawano dawkę 0,625 g nadtlenku na kg karmy, w ciągu 6 tygodni doświadczenia nie odnotowano żadnych objawów patologicznych. Nie odnotowano objawów toksyczności ogólnej po podawaniu miejscowym. Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań nad toksycznym działaniem produktu leczniczego Akneroxid 5 na rozrodczość. Nie są dostępne dane na temat stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Benzoilu nadtlenek po podaniu na skórę jest metabolizowany do kwasu benzoesowego.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Istnieją doniesienia o kumulacji kwasu benzoesowego we krwi wcześniaków – najprawdopodobniej wskutek zaburzeń czynności wątroby – co może doprowadzić do kwasicy metabolicznej. Zwiększenie stężenia kwasu benzoesowego w surowicy może ponadto spowodować żółtaczkę jąder podkorowych. Nie ma danych na temat stężenia benzoilu nadtlenku po zastosowaniu na skórę, w mleku kobiet karmiących piersią. Działanie mutagenne Nie ma wystarczających danych z badań nad działaniem mutagennym benzoilu nadtlenku. Działanie karcynogenne W badaniach na modelach zwierzęcych obserwowano promocję rozwoju guzów po podaniu 7,12-dimetylobenzoantracenu (DMBC); na innym modelu zwierzęcym, po stosowaniu naświetlania promieniowaniem UV, nie stwierdzono takiego działania. Nie są znane przypadki powstawania guzów u ludzi po leczeniu benzoilu nadtlenkiem.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja miejscowa W różnych badaniach (test w komorze Duhringa, test na oczach królika, test Draize’a) odnotowano miejscowe drażniące działanie benzoilu nadtlenku.

CHPL leku Akneroxid 5, Żel, 50 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogolu eter laurylowy Karbomer 940 Sodu wodorotlenek Kwas edetynowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na to, że substancją czynną produktu leczniczego jest benzoilu nadtlenek, występuje niezgodność między produktem leczniczym Akneroxid 5 a substancjami o działaniu redukcyjnym. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania – 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba polietylenowa HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 50 g żelu, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Benzacne, 50 mg/g, żel Benzacne, 100 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 50 mg lub 100 mg benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Biały żel bez zapachu.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie różnych postaci trądziku pospolitego (Acne vulgaris).

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i dzieci w wieku powyżej 12 lat: Stosować raz lub dwa razy na dobę. Zwykle w ciągu 2 do 3 pierwszych tygodni leczenia stosuje się produkt o zawartości 50 mg/g benzoilu nadtlenku i w razie konieczności kontynuuje leczenie produktem o zawartości 100 mg/g benzoilu nadtlenku. Dzieci: Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Po umyciu i osuszeniu skóry, na chorobowo zmienione miejsca nanieść niewielką, wystarczającą do ich pokrycia, ilość produktu leczniczego i delikatnie wetrzeć. Po użyciu produktu leczniczego należy umyć ręce.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wyprysk (egzema). Przewlekłe zapalenie skóry. Oparzenie skóry, również wywołane nadmierną ekspozycją na słońce.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy chronić oczy, usta i błony śluzowe przed kontaktem z produktem leczniczym. Nie należy stosować produktu leczniczego na podrażnioną skórę i otwarte rany oraz na okolicę gruczołu sutkowego w przypadku karmienia piersią. Jeśli doszło do przypadkowego kontaktu tych miejsc z produktem leczniczym, należy je obficie przemyć wodą. W przypadku równoczesnego stosowania produktu leczniczego Benzacne z innymi lekami przeciwtrądzikowymi przeznaczonymi do miejscowego stosowania na skórę zalecane jest ich stosowanie o różnych porach dnia, np. rano lub wieczorem, co pozwoli na ograniczenie ryzyka podrażnienia skóry. Ostrożnie stosować na wrażliwą skórę, np. na szyi lub na inne wrażliwe miejsca. Należy unikać ekspozycji na promieniowanie UV (lampy kwarcowe, solaria) i słońce. Produkt leczniczy może powodować odbarwienie włosów i tkanin.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie produktu leczniczego Benzacne z: innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwtrądzikowym do stosowania miejscowego zawierającymi: tretynoinę, izotretynoinę, rezorcynę, kwas salicylowy, siarkę, alkohol etylowy na tę samą powierzchnię skóry może nasilać jej podrażnienie i przesuszenie; stosowanymi miejscowo antybiotykami (np. klindamycyna, erytromycyna) lub produktami leczniczymi zawierającymi retynoidy (np. adapalen, tretynoina) prowadzi do osłabienia ich działania.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono na zwierzętach i ludziach badań dotyczących wpływu benzoilu nadtlenku na płód. Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Brak danych dotyczących przenikania benzoilu nadtlenku do mleka matki. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie stosowania produktu leczniczego Benzacne w okresie karmienia piersią. Nie należy nakładać produktu leczniczego na okolicę gruczołu sutkowego w przypadku karmienia piersią.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Benzacne nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W trakcie stosowania produktu leczniczego Benzacne może wystąpić: przesuszenie lub nadmierne łuszczenie się skóry; zaczerwienienie skóry; uczucie ciepła lub delikatnego kłucia w miejscu nałożenia produktu leczniczego. Objawy te mogą pojawić się w pierwszym tygodniu leczenia i nie stanowią one wskazania do odstąpienia od stosowania produktu leczniczego. W przypadku ich wystąpienia należy zmniejszyć częstość stosowania Benzacne. W przypadku niżej wymienionych objawów należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego i zastosować odpowiednie leczenie: alergiczne zapalenie kontaktowe lub bolesne podrażnienie skóry; pieczenie skóry; wysypka skórna.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawem nadmiernego stosowania produktu leczniczego Benzacne jest rumień lub obrzęk skóry. W przypadku ich wystąpienia należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu i zastosować odpowiednie leczenie. Na podrażnione miejsca można zastosować zimne okłady.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, kod ATC: D10AE01 Nadtlenek benzoilu, będący substancją czynną produktu leczniczego, łatwo przenika do warstwy rogowej naskórka i hamuje rozwój bakterii beztlenowych Propionibacterium acnes, będących jedną z przyczyn trądziku pospolitego. Wykazuje także działanie keratolityczne, zmniejsza liczbę zaskórników.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Benzoilu nadtlenek przenika do skóry, gdzie jest metabolizowany do kwasu benzoesowego. Około 5% kwasu benzoesowego ulega wchłanianiu ogólnoustrojowemu i jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Benzoilu nadtlenek nie jest zaliczany do grupy związków wpływających na powstawanie i rozwój nowotworów. Jednakże dane z kilku badań przeprowadzonych na myszach, które uznawane są za szczególnie podatne na nowotwory sugerują, że może on działać jako czynnik stymulujący rozrost guzów. Znaczenie kliniczne tych badań dla ludzi nie jest znane. Badania nie wykazały działania mutagennego (test Amesa).

CHPL leku Benzacne, Żel, 100 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa wewnątrz lakierowana z lateksem, zamknięta membraną, z zakrętką polipropylenową (dla 50 mg/g) lub polietylenową (HDPE, dla 100 mg/g) w tekturowym pudełku. 50 mg/g: Opakowanie zawiera 30 g żelu. 100 mg/g: Opakowanie zawiera 20 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Benzacne, 50 mg/g, żel Benzacne, 100 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 50 mg lub 100 mg benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Biały żel bez zapachu.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie różnych postaci trądziku pospolitego (Acne vulgaris).

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i dzieci w wieku powyżej 12 lat: Stosować raz lub dwa razy na dobę. Zwykle w ciągu 2 do 3 pierwszych tygodni leczenia stosuje się produkt o zawartości 50 mg/g benzoilu nadtlenku i w razie konieczności kontynuuje leczenie produktem o zawartości 100 mg/g benzoilu nadtlenku. Dzieci: Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Po umyciu i osuszeniu skóry, na chorobowo zmienione miejsca nanieść niewielką, wystarczającą do ich pokrycia, ilość produktu leczniczego i delikatnie wetrzeć. Po użyciu produktu leczniczego należy umyć ręce.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wyprysk (egzema). Przewlekłe zapalenie skóry. Oparzenie skóry, również wywołane nadmierną ekspozycją na słońce.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy chronić oczy, usta i błony śluzowe przed kontaktem z produktem leczniczym. Nie należy stosować produktu leczniczego na podrażnioną skórę i otwarte rany oraz na okolicę gruczołu sutkowego w przypadku karmienia piersią. Jeśli doszło do przypadkowego kontaktu tych miejsc z produktem leczniczym, należy je obficie przemyć wodą. W przypadku równoczesnego stosowania produktu leczniczego Benzacne z innymi lekami przeciwtrądzikowymi przeznaczonymi do miejscowego stosowania na skórę zalecane jest ich stosowanie o różnych porach dnia, np. rano lub wieczorem, co pozwoli na ograniczenie ryzyka podrażnienia skóry. Ostrożnie stosować na wrażliwą skórę, np. na szyi lub na inne wrażliwe miejsca. Należy unikać ekspozycji na promieniowanie UV (lampy kwarcowe, solaria) i słońce. Produkt leczniczy może powodować odbarwienie włosów i tkanin.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie produktu leczniczego Benzacne z: innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwtrądzikowym do stosowania miejscowego zawierającymi: tretynoinę, izotretynoinę, rezorcynę, kwas salicylowy, siarkę, alkohol etylowy na tę samą powierzchnię skóry może nasilać jej podrażnienie i przesuszenie; stosowanymi miejscowo antybiotykami (np. klindamycyna, erytromycyna) lub produktami leczniczymi zawierającymi retynoidy (np. adapalen, tretynoina) prowadzi do osłabienia ich działania.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono na zwierzętach i ludziach badań dotyczących wpływu benzoilu nadtlenku na płód. Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Brak danych dotyczących przenikania benzoilu nadtlenku do mleka matki. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie stosowania produktu leczniczego Benzacne w okresie karmienia piersią. Nie należy nakładać produktu leczniczego na okolicę gruczołu sutkowego w przypadku karmienia piersią.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Benzacne nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W trakcie stosowania produktu leczniczego Benzacne może wystąpić: przesuszenie lub nadmierne łuszczenie się skóry; zaczerwienienie skóry; uczucie ciepła lub delikatnego kłucia w miejscu nałożenia produktu leczniczego. Objawy te mogą pojawić się w pierwszym tygodniu leczenia i nie stanowią one wskazania do odstąpienia od stosowania produktu leczniczego. W przypadku ich wystąpienia należy zmniejszyć częstość stosowania Benzacne. W przypadku niżej wymienionych objawów należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego i zastosować odpowiednie leczenie: alergiczne zapalenie kontaktowe lub bolesne podrażnienie skóry; pieczenie skóry; wysypka skórna.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawem nadmiernego stosowania produktu leczniczego Benzacne jest rumień lub obrzęk skóry. W przypadku ich wystąpienia należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu i zastosować odpowiednie leczenie. Na podrażnione miejsca można zastosować zimne okłady.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, kod ATC: D10AE01 Nadtlenek benzoilu, będący substancją czynną produktu leczniczego, łatwo przenika do warstwy rogowej naskórka i hamuje rozwój bakterii beztlenowych Propionibacterium acnes, będących jedną z przyczyn trądziku pospolitego. Wykazuje także działanie keratolityczne, zmniejsza liczbę zaskórników.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Benzoilu nadtlenek przenika do skóry, gdzie jest metabolizowany do kwasu benzoesowego. Około 5% kwasu benzoesowego ulega wchłanianiu ogólnoustrojowemu i jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Benzoilu nadtlenek nie jest zaliczany do grupy związków wpływających na powstawanie i rozwój nowotworów. Jednakże dane z kilku badań przeprowadzonych na myszach, które uznawane są za szczególnie podatne na nowotwory sugerują, że może on działać jako czynnik stymulujący rozrost guzów. Znaczenie kliniczne tych badań dla ludzi nie jest znane. Badania nie wykazały działania mutagennego (test Amesa).

CHPL leku Benzacne, Żel, 50 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa wewnątrz lakierowana z lateksem, zamknięta membraną, z zakrętką polipropylenową (dla 50 mg/g) lub polietylenową (HDPE, dla 100 mg/g) w tekturowym pudełku. 50 mg/g: Opakowanie zawiera 30 g żelu. 100 mg/g: Opakowanie zawiera 20 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Duac (10 mg + 50 mg)/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 10 mg klindamycyny (Clindamycinum) w postaci klindamycyny fosforanu i 50 mg benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum) w postaci benzoilu nadtlenku z wodą. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały do jasnożółtego jednorodny żel.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Duac jest wskazany w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego o nasileniu lekkim do umiarkowanego, szczególnie w przypadku wystąpienia zmian zapalnych – u osób dorosłych oraz dzieci w wieku od 12 lat (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy brać pod uwagę ogólne wskazania dotyczące właściwego stosowania środków bakteriobójczych.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Tylko do stosowania na skórę. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku od 12 lat): Duac należy stosować raz na dobę wieczorem, na całą chorobowo zmienioną powierzchnię skóry. Należy poinformować pacjenta, że stosowanie większej niż zalecana dawki produktu leczniczego nie wpłynie korzystnie na proces leczenia a może zwiększyć prawdopodobieństwo podrażnienia skóry. Jeśli wystąpi silne łuszczenie skóry lub jej wysuszenie, należy zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego lub przerwać jego stosowanie (patrz punkt 4.4). Wpływ stosowania produktu leczniczego Duac na zmiany zapalne i niezapalne może być zauważony już w 2-5 tygodniu leczenia (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych dotyczących trądziku pospolitego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Duac powyżej 12 tygodni nie zostało określone. Stosowania produktu leczniczego Duac nie powinno się kontynuować dłużej niż 12 tygodni bez przerwy.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Duac u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ustalone, dlatego też stosowanie tego produktu leczniczego w tej grupie wiekowej nie jest wskazane. Pacjenci w podeszłym wieku: Brak specjalnych zaleceń. Sposób podania Należy nałożyć cienką warstwę produktu leczniczego Duac na chorobowo zmienione miejsce po jego uprzednim delikatnym umyciu łagodnym środkiem myjącym oraz dokładnym osuszeniu. Jeśli żel nie wnika swobodnie w skórę, oznacza to, że nałożono za dużą ilość. Po aplikacji należy umyć ręce.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Duac nie powinien być stosowany u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na: klindamycynę, linkomycynę, benzoilu nadtlenek, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych produktu leczniczego wymienionych w punkcie 6.1.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać kontaktu z ustami, oczami, wargami, oraz innymi błonami śluzowymi, lub też z uszkodzoną lub podrażnioną skórą. Ostrożnie stosować na wrażliwe obszary skóry. W razie przypadkowego kontaktu, należy je obficie przemyć wodą. Produkt leczniczy Duac należy ostrożnie stosować u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy lub zapaleniu okrężnicy związanym ze stosowaniem antybiotyków. Duac należy stosować ostrożnie również u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których dodatkowo może pojawić się dalsza suchość skóry. U większości pacjentów w pierwszych tygodniach leczenia może pojawić się nasilone zaczerwienienie i łuszczenie się skóry. W zależności od nasilenia tych objawów, pacjent może zastosować nie powodujący powstawania zaskórników środek nawilżający, czasowo zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego Duac lub czasowo zaprzestać stosowania produktu, jednak nie ustalono skuteczności stosowania produktu leczniczego Duac rzadziej niż raz na dobę.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania miejscowo innych leków przeciwtrądzikowych, ze względu na możliwość skumulowania się podrażnienia skóry, które czasami może przybrać postać silną, szczególnie w wypadku stosowania środków złuszczających i ścierających. Jeśli pojawi się silne miejscowe podrażnienie (silny rumień, silne przesuszenie i swędzenie, silne uczucie kłucia/pieczenia skóry) należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Duac. Benzoilu nadtlenek może zwiększyć wrażliwość skóry na światło słoneczne (UV), dlatego nie należy stosować lamp UV w trakcie leczenia a pacjent powinien unikać długotrwałej ekspozycji na bezpośrednie działanie światła słonecznego lub ją minimalizować. Jeśli nie można uniknąć przebywania na słońcu, należy stosować kremy z filtrem UV oraz odzież ochronną. Jeśli pacjent ma oparzenia słoneczne, należy je wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Duac.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia u pacjenta biegunki długotrwałej lub o znacznym nasileniu lub skurczów brzucha leczenie produktem Duac należy natychmiast przerwać, ponieważ te objawy mogą wskazywać na zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków. Należy zastosować odpowiednie metody diagnostyczne, takie jak oznaczenie Clostridium difficile i toksyn, a jeśli to konieczne, wykonanie kolonoskopii oraz rozważyć sposób leczenia zapalenia okrężnicy. Produkt ten może odbarwiać włosy i kolorowe materiały. Należy unikać kontaktu produktu z włosami, materiałami, meblami oraz dywanami i (lub) wykładzinami. Oporność na klindamycynę: U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niedawne miejscowe stosowanie klindamycyny lub erytromycyny, istnieje większe prawdopodobieństwo występowania wcześniej istniejących, opornych na leczenie przeciwbakteryjne bakterii Propionibacterium Acnes i flory komensalnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Oporność krzyżowa: W przypadku stosowania antybiotyków w monoterapii może rozwinąć się oporność krzyżowa na antybiotyki takie jak linkomycyna i erytromycyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Duac a innymi lekami. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania miejscowo antybiotyków, mydeł leczniczych lub złuszczających, środków oczyszczających skórę, kosmetyków mających silne działanie wysuszające oraz produktów zawierających w dużych stężeniach alkohol i (lub) środki ściągające, ze względu na możliwość wystąpienia skumulowanego działania drażniącego. Produkt leczniczy Duac nie powinien być stosowany równocześnie z lekami zawierającymi erytromycynę ze względu na możliwość wystąpienia działania antagonistycznego w stosunku do klindamycyny. Wykazano że klindamycyna może działać zwiotczająco na mięśnie, co może zwiększać siłę działania innych środków zwiotczających. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w wypadku równoczesnego stosowania środków zwiotczających z produktem leczniczym Duac.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Interakcje

Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego Duac z tretynoiną, izotretynoiną oraz tazarotenem ze względu na to, że benzoilu nadtlenek może zmniejszać skuteczność ich działania oraz zwiększać podrażnienie skóry. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów zawierających te substancje, należy je nakładać o różnych porach dnia (np. jeden rano a drugi wieczorem). Jednoczesne stosowanie na skórę produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek oraz sulfonamidy, może prowadzić do czasowego odbarwienia skóry i włosów na twarzy (kolor żółty lub pomarańczowy).

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu Duac u kobiet ciężarnych. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Duac lub benzoilu nadtlenku na reprodukcję i rozwój zwierząt. Dane dotyczące stosowania samego benzoilu nadtlenku i samej klindamycyny u kobiet w ciąży, są ograniczone. Dane z ograniczonej liczby ciąż narażonych na działanie klindamycyny w pierwszym trymestrze, nie wykazują szkodliwego wpływu klindamycyny zarówno na przebieg ciąży jak i na płód lub noworodka. W badaniach reprodukcji u szczurów i myszy po zastosowaniu podskórnym lub doustnym klindamycyny, nie stwierdzono zmniejszonej płodności lub szkodliwego działania klindamycyny na płód. Bezpieczeństwo stosowania produktu Duac u kobiet w ciąży nie zostało określone. W związku z tym Duac może być przepisany kobietom ciężarnym przez lekarza prowadzącego tylko po dokładnej ocenie korzyści w stosunku do ryzyka. Karmienie piersi?

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Duac u kobiet karmiących piersią. Benzoilu nadtlenek i klindamycyna przenikają przez skórę w małych ilościach, jednak nie wiadomo czy po zastosowaniu produktu Duac benzoilu nadtlenek lub klindamycyna przenikają do ludzkiego mleka. Podczas doustnego lub pozajelitowego stosowania klindamycyny stwierdzano obecność klindamycyny w mleku. W związku z tym Duac może być stosowany w okresie karmienia piersią tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Produktu leczniczego Duac nie należy stosować na skórę w okolicy piersi aby uniknąć przypadkowego spożycia produktu przez niemowlę. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Duac na płodność.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Brak danych.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane produktu leczniczego Duac zestawiono poniżej; obejmują one również działania niepożądane zgłoszone dla poszczególnych substancji czynnych – benzoilu nadtlenku oraz klindamycyny. W celu opisania częstości występowania działań niepożądanych, zastosowano zapis zgodny z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko ( >1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Układy i narządy (MedDRA) Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana** Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne w tym nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego* Parestezje Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy (w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy), biegunka krwotoczna, biegunka, ból brzucha Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Rumień, łuszczenie, przesuszenie (Zgłaszane jako objawy w stopniu „łagodnym”) Uczucie palenia/pieczenia Zapalenie skóry, świąd, wysypka rumieniowa, pogorszenie trądziku.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Działania niepożądane

Pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania, w tym odbarwienia skóry * W miejscu podania. ** Na podstawie danych z badań przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Badania te obejmowały populację o nieokreślonej wielkości i ulegały wpływowi czynników wprowadzających w błąd, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości, jednak reakcje ogólnoustrojowe występują rzadko. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w powyższej tabeli, w badaniu głównym przeprowadzonym ze stosowanym miejscowo żelem zawierającym 1% klindamycyny i 3% benzoilu nadtlenku, często zgłaszano wrażliwość na światło słoneczne w miejscu zastosowania. W badaniach przeprowadzonych z użyciem samej klindamycyny stosowanej miejscowo, często zgłaszano występowanie bólu głowy i ból w miejscu zastosowania.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Działania niepożądane

Tolerancja miejscowa W trakcie pięciu badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem produktu Duac wszyscy pacjenci zostali sklasyfikowani ze względu na występowanie rumienia na twarzy, łuszczenia skóry, pieczenia skóry oraz jej przesuszenia w następującej skali: 0 = brak, 1 = łagodny, 2 = umiarkowany, i 3 = poważny. Odsetek pacjentów, którzy mieli te objawy przed rozpoczęciem leczenia (w punkcie początkowym) i w trakcie leczenia, był następujący: Przed leczeniem (punkt początkowy) W trakcie leczenia Łagodny 28% 26% Umiarkowany 3% 5% Ciężki 0 0 Łuszczenie 6% 17% <1% 0 2% 0 0 0 Palenie 3% 5% <1% 0 <1% 0 0 0 Przesuszenie 6% 15% <1% 0 1% 0 0 0

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Zastosowanie nadmiernej ilości produktu Duac może spowodować silne podrażnienie skóry. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu, aż stan skóry ulegnie poprawie. Benzoilu nadtlenek stosowany na skórę, zwykle nie wchłania się w ilościach wystarczających, aby spowodować działania ogólnoustrojowe. Zastosowanie miejscowo nadmiernej ilości klindamycyny może spowodować wchłonięcie substancji w ilości wystarczającej, aby spowodować wystąpienie działań ogólnoustrojowych. W wypadku przypadkowego doustnego przyjęcia produktu Duac, mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe podobne do zaburzeń występujących po przyjęciu klindamycyny w postaci o działaniu ogólnoustrojowym. Należy podjąć odpowiednie działania, mające na celu przyniesienie ulgi skórze, podrażnionej w wyniku nadmiernej aplikacji produktu leczniczego.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Przedawkowanie

Po przypadkowym doustnym przyjęciu produktu, pacjenta należy leczyć objawowo lub zgodnie z lokalnymi wymogami Krajowego Centrum Informacji Toksykologicznej jeśli dostępne.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Klindamycyna, leki złożone. Kod ATC: D10 AF 51 Klindamycyna jest antybiotykiem linkozamidowym o działaniu bakteriostatycznym na bakterie tlenowe Gram-dodatnie i szerokim spektrum działania na bakterie beztlenowe. Antybiotyki linkozamidowe, takie jak klindamycyna, wiążą się z podjednostką 23S rybosomu bakteryjnego i hamują wczesną fazę syntezy białka. Klindamycyna ma działanie głównie bakteriostatyczne, jednak w dużych stężeniach może działać bakteriobójczo na wrażliwe szczepy bakterii. Chociaż klindamycyny fosforan in vitro jest nieaktywny, to in vivo szybka hydroliza powoduje jego przemianę w klindamycynę działającą przeciwbakteryjnie. Działanie klindamycyny zostało wykazane klinicznie w przypadku zaskórników u pacjentów z trądzikiem, u których klindamycyna stosowana w dostatecznym stężeniu działa na większość szczepów Propionibacterium acnes.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Klindamycyna in vitro hamuje wszystkie badane hodowle Propionibacterium acnes (MIC 0,4 mcg/ml). Po zastosowaniu klindamycyny stężenie wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry zmniejsza się z ok. 14% do 2%. Benzoilu nadtlenek jest lekiem łagodnie keratolitycznym, działającym na zaskórniki we wszystkich etapach ich powstawania. Jest on czynnikiem utleniającym, o działaniu przeciwbakteryjnym w stosunku do Propionibacterium acnes, drobnoustroju występującego w trądziku pospolitym. Ponadto przeciwdziała on nadmiernemu wytwarzaniu łoju w trądziku. Duac ma właściwości łagodnie keratolityczne i przeciwbakteryjne, działa szczególnie na zmiany zapalne w trądziku pospolitym o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Występowanie nabytej oporności może być zróżnicowane geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków. Wskazane jest korzystanie z miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie benzoilu nadtlenku zmniejsza niebezpieczeństwo szybkiego powstawania oporności drobnoustrojów na klindamycynę. Obecność obu substancji czynnych w jednym produkcie jest dogodna i spełnia oczekiwania pacjenta. Bezpieczeństwo i skuteczność wykazane w badaniach klinicznych W pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 1318 pacjentów z trądzikiem pospolitym na twarzy ze zmianami zapalnymi i niezapalnymi, 396 pacjentom podawano Duac, 396 benzoilu nadtlenek, 349 klindamycynę i 177 samo podłoże produktu. Produkt stosowano raz na dobę przez 11 tygodni, w 2, 5, 8 i 11 tygodniu pacjenci byli oceniani i liczona była liczba zmian. Średnie procentowe zmniejszenie liczby zmian trądzikowych po 11 tygodniach leczenia pokazuje tabela. Średnie procentowe zmniejszenie liczby zmian trądzikowych po 11 tygodniach w odniesieniu do stanu początkowego.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany zapalne Duac Once Daily Gel: 65, 56, 42, 57, 52 Benzoilu nadtlenek: 36, 37, 32, 57, 41 Klindamycyna: 34, 30, 38, 49, 33 Podłoże: 19, -0,4, 29, 29 Zmiany niezapalne Duac Once Daily Gel: 27, 37, 24, 39, 25 Benzoilu nadtlenek: 12, 30, 16, 29, 23 Klindamycyna: -4, 13, 11, 18, 17 Podłoże: -9, -5, 17, -, -7 Wszystkie zmiany (suma zmian zapalnych i niezapalnych) Duac Once Daily Gel: 41, 45, 31, 50, 41 Benzoilu nadtlenek: 20, 35, 23, 43, 34 Klindamycyna: 11, 22, 22, 33, 26 Podłoże: 1, -1, 22, -, 16 * badania główne Różnice statystycznie istotne zostały zaznaczone przez pogrubienie. Zmniejszenie liczby wszystkich zmian było istotnie większe w przypadku stosowania produktu Duac niż samej klindamycyny lub samego podłoża we wszystkich pięciu badaniach.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby zmian trądzikowych było znacznie większe w przypadku stosowania produktu Duac niż samego benzoilu nadtlenku, jednak różnica w indywidualnych badaniach nie była istotna statystycznie. W zmniejszaniu liczby zmian zapalnych Duac był istotnie lepszy niż klindamycyna w czterech z pięciu badań i niż benzoilu nadtlenek w trzech z pięciu badań. W zmniejszaniu liczby zmian niezapalnych Duac był istotnie lepszy niż klindamycyna w czterech z pięciu badań i wykazywał tendencję do przewagi nad benzoilu nadtlenkiem, gdy benzoilu nadtlenek był stosowany sam. W opinii lekarza oceniającego całkowita poprawa zmian trądzikowych była istotnie lepsza w przypadku stosowania produktu Duac niż samego benzoilu nadtlenku lub samej klindamycyny w trzech z pięciu badań. Wpływ na zmiany zapalne był widoczny od 2 tygodnia leczenia. Wpływ na zmiany niezapalne był bardziej zróżnicowany, ze skutecznością pojawiającą się zwykle w 2-5 tygodniu leczenia.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne W badaniach maksymalnej absorbcji przezskórnej, w okresie czterech tygodni podawania produktu Duac, średnie stężenie klindamycyny w osoczu było nieistotne (0,043% zastosowanej dawki). Zawartość benzoilu nadtlenku w produkcie nie ma wpływu na wchłanianie klindamycyny przez skórę. W badaniach próbek znakowanych radioaktywnie wykazano, że wchłanianie benzoilu nadtlenku przez skórę może wystąpić jedynie po jego przemianie w kwas benzoesowy. Kwas benzoesowy ulega przemianom do kwasu hipurowego i w tej postaci jest wydalany przez nerki.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Duac W dwuletnich badaniach karcynogenności przeprowadzanych na myszach z udziałem produktu leczniczego Duac stosowanego na skórę nie wykazano wzrostu ryzyka karcynogenności w porównaniu do kontroli. Dwuletnie badanie działania fotokokarcynogennego na myszach, które jednocześnie poddawano ekspozycji na produkt leczniczy Duac i sztuczne promieniowanie słoneczne, wykazało w porównaniu do kontroli niewielkie zmniejszenie mediany czasu, który mijał do powstania guza. Znaczenie kliniczne wyników powyższego badania jest nieznane. W badaniach toksyczności skórnej po podaniu wielokrotnym produktu Duac, u dwóch gatunków zwierząt, przez ponad 90 dni, nie stwierdzono żadnego działania toksycznego z wyjątkiem niewielkiego miejscowego podrażnienia. W badaniach działania drażniącego oczu wykazano, że Duac jest produktem tylko bardzo lekko drażniącym.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Benzoilu nadtlenek Badania toksyczności prowadzone na zwierzętach wykazały, że benzoilu nadtlenek podawany miejscowo był dobrze tolerowany. Chociaż wysokie dawki benzoilu nadtlenku powodowały uszkodzenie łańcucha DNA, dostępne dane z innych badań mutagenności, karcynogenności i fotorakotwórczości wskazują, że benzoilu nadtlenek nie jest lekiem karcynogennym lub fotorakotwórczym. Nie są dostępne dane o toksycznym wpływie na reprodukcję. Klindamycyna Badania in vitro i in vivo nie ujawniły żadnego działania mutagennego klindamycyny. Badania długoterminowe na zwierzętach dotyczące rakotwórczości klindamycyny nie były prowadzone. Z drugiej strony dane przedkliniczne oparte na typowych badaniach toksyczności i toksycznego działania na reprodukcję dawki jednorazowej i dawek wielokrotnych, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 50 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Karbomer (50 000 mPa.s) Dimetykon (100 mm2.s-1) Disodu laurylosulfobursztynian Disodu edetynian Glicerol Krzemionka koloidalna uwodniona Poloksamer 182 Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 18 miesięcy. Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika: 2 miesiące. 6.4. Szczególne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C. Nie zamrażać. Po pierwszym otwarciu pojemnika, przechowywać w temperaturze do 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowe tuby w tekturowym pudełku. Tuby aluminiowe zawierające 5g, 6 g, 15 g, 25 g, 30 g, 50 g, 55 g, 60 g lub 70 g żelu, umieszczone w tekturowym pudełku. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epiduo 0,1% + 2,5% żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 g żelu zawiera: 1 mg (0.1% w/w) adapalenu (Adapalenum) Benzoilu nadtlenek uwodniony w ilości odpowiadającej 25 mg (2.5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4.0%). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały lub lekko żółty, nieprzejrzysty żel.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Miejscowe leczenie trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Epiduo jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Epiduo należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, rzadsze stosowanie produktu leczniczego (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1 a 4 tygodniem leczenia. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku poniżej 9 lat.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6) Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Epiduo nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub opaloną. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Epiduo z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie co odpowiada 4% w/w. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik produktu leczniczego Epiduo należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Epiduo z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i nadtlenkiem benzoilu można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem Epiduo. Nie należy stosować jednocześnie produktu Epiduo z innymi retynoidami, nadtlenkiem benzoilu lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z produktem Epiduo. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Interakcje

Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża: Epiduo jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią: Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego Epiduo (adapalen/nadtlenek benzoilu) do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego Epiduo na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Epiduo można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem Epiduo, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność: Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem Epiduo. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub nadtlenku benzoilu na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie dotyczy.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Epiduo może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu naniesienia: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania działania niepożądanego Działanie niepożądane Zaburzenia oka: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Uczucie ucisku w gardle, duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często (≥1/100 do <1/10) Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podrażnienie skóry, rumień, złuszczanie się skóry (łuszczenie) Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100) Świąd skóry, oparzenia słoneczne Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji** *Dane postmarketingowe **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Działania niepożądane

Jeśli po naniesieniu produktu leczniczego Epiduo pojawia się podrażnienie skóry (zaczerwienienie, sucha, łuszczenie się lub pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego intensywność jest niewielka lub średnia, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym ustępują samorzutnie.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Epiduo przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego spożycia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego Kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne: Epiduo zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne nadtlenku benzoilu, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych – adapalenu i nadtlenku benzoilu, oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. – Investigator’s Global Assessment). zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych liczby wykwitów niezapalnych łącznej liczby wykwitów skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań – w Tabeli 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych Badanie 1 Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=149 Adapalen N=148 Nadtlenek benzoilu N=149 Podłoże żelu N=71 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%) 13 (45,7%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%) 17 (33,3%) p<0,001 łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%) 29 (35,4%) p<0,001 Badanie 2 Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=415 Adapalen N=420 Nadtlenek benzoilu N=415 Podłoże N=418 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%) 14 (50,0%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22 (49,1%) p=0,048 łącznej liczby wykwitów 45 (56,3%) 39 (46,9%) p=0,002 Tabela 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych Adapalen+nadtlenek benzoilu N=564 Adapalen N=568 Nadtlenek benzoilu N=564 Podłoże żelu N=489 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16,0 (62,1) liczby wykwitów niezapalnych 23,5 (52,8) łącznej liczby wykwitów 41,0 (54,8) Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 0,1% w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng.h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego Kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne: Epiduo zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne nadtlenku benzoilu, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych – adapalenu i nadtlenku benzoilu, oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. – Investigator’s Global Assessment). zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych liczby wykwitów niezapalnych łącznej liczby wykwitów skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań – w Tabeli 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych Badanie 1 Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=149 Adapalen N=148 Nadtlenek benzoilu N=149 Podłoże żelu N=71 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%) 13 (45,7%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%) 17 (33,3%) p<0,001 łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%) 29 (35,4%) p<0,001 Badanie 2 Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=415 Adapalen N=420 Nadtlenek benzoilu N=415 Podłoże N=418 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%) 14 (50,0%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22 (49,1%) p=0,048 łącznej liczby wykwitów 45 (56,3%) 39 (46,9%) p=0,002 Tabela 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych Adapalen+nadtlenek benzoilu N=564 Adapalen N=568 Nadtlenek benzoilu N=564 Podłoże żelu N=489 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16,0 (62,1) liczby wykwitów niezapalnych 23,5 (52,8) łącznej liczby wykwitów 41,0 (54,8) Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 0,1% w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng.h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu dyspersja 40% w izoheksadekanie, polisorbat 80, sorbitanu oleinian) Sodu dokuzynian Disodu edetynian Glicerol Poloksamer 124 Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie występują. 6.3. Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Epiduo jest dostępny w dwóch rodzajach opakowań. Tuba: Tuba z HDPE, z szyjką z HDPE, zamknięta zakrętką z PP, zawierająca 15 g, 30 g lub 60 g żelu, umieszczona w tekturowym pudełku. Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką: Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką, z wieczkiem, wykonany z PP, LDPE i HDPE zawierający 15 g, 30 g, 45 g lub 60 g żelu, umieszczony w tekturowym pudełku.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowania muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego i odpadki powinny być utylizowane zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel 2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 10 mg klindamycyny (Clindamycinum) w postaci klindamycyny fosforanu. 30 mg benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum) w postaci benzoilu nadtlenku z wodą. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Żel barwy białej do lekko żółtej.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel jest wskazany w leczeniu trądziku pospolitego o nasileniu lekkim do umiarkowanego, szczególnie w przypadku wystąpienia zmian zapalnych – u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wskazania dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania na skórę. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku od 12 lat) DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel należy stosować raz na dobę wieczorem na całą chorobowo zmienioną powierzchnię skóry. Należy poinformować pacjenta, że zastosowanie większej niż zalecana dawki produktu leczniczego nie poprawi jego skuteczności, a może zwiększyć ryzyko podrażnienia skóry. Jeśli wystąpi silne przesuszenie lub łuszczenie się skóry, należy zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego lub czasowo przerwać jego stosowanie (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel w przypadku jego stosowania przez ponad 12 tygodni w leczeniu trądziku pospolitego. Produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel nie należy stosować bez przerwy dłużej niż przez 12 tygodni.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel nie została określona u dzieci w wieku poniżej 12 lat, dlatego stosowanie tego produktu leczniczego nie jest wskazane w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń Sposób podania Należy nałożyć cienką warstwę produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel na chorobowo zmienoną skórę, po uprzednim delikatnym jej umyciu łagodnym środkiem myjącym i dokładnym osuszeniu. Jeśli żel nie wchłania się łatwo w skórę, oznacza to że zastosowano zbyt dużą jego ilość. Po zastosowaniu żelu należy umyć ręce.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel nie wolno stosować w wypadku, gdy pacjent ma nadwrażliwość na: klindamycynę, linkomycynę, benzoilu nadtlenek, lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać kontaktu produktu z ustami, oczami, wargami oraz błonami śluzowymi lub uszkodzoną czy podrażnioną skórą. Należy stosować ostrożnie na wrażliwe obszary skóry. W razie przypadkowego kontaktu produktu ze skórą, należy ją obficie przemyć wodą. DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie odcinkowym zapaleniem jelita, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy lub zapaleniem okrężnicy spowodowanym stosowaniem antybiotyków. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których dodatkowo może pojawić się suchość skóry. W pierwszych tygodniach leczenia u większości pacjentów występuje zwiększone łuszczenie się i zaczerwienienie skóry.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia tych objawów, pacjent może zastosować nie powodujący powstawania zaskórników środek nawilżający, czasowo zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego lub częściowo zaprzestać jego stosowania. Nie ustalono jednak skuteczności stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel rzadziej niż raz na dobę. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania miejscowo innych leków przeciwtrądzikowych, ze względu na możliwość skumulowania się podrażnienia skóry, które czasami może mieć duże nasilenie, szczególnie w wypadku stosowania środków złuszczających i ścierających. Jeśli wystąpi silne lokalne podrażnienie skóry (np. silny rumień, silne przesuszenie i swędzenie, silne uczucie kłucia/pieczenia), należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Benzoilu nadtlenek może zwiększyć wrażliwość skóry na światło słoneczne (UV), dlatego nie należy stosować lamp UV w trakcie leczenia a pacjent powinien unikać długotrwałej ekspozycji na bezpośrednie działanie światła słonecznego lub ją zminimalizować. Jeśli nie można uniknąć przebywania na słońcu, należy stosować kremy z filtrem UV oraz odzież ochronną. Jeśli pacjent ma oparzenia słoneczne, należy je wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego DUAC 10mg/g + 30 mg/g. W przypadku wystąpienia u pacjenta biegunki długotrwałej lub o znacznym nasileniu, lub skurczów brzucha leczenie produktem leczniczym DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel należy natychmiast przerwać, ponieważ te objawy mogą wskazywać na zapalenie okrężnicy spowodowane stosowaniem antybiotyku. Należy zastosować odpowiednie metody diagnostyczne, takie jak oznaczenie Clostridium difficile i toksyn, a jeśli to konieczne, wykonać kolonoskopię oraz rozważyć sposób leczenia zapalenia okrężnicy.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy może odbarwiać włosy i kolorowe materiały. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z włosami, materiałami, meblami oraz dywanami i (lub) wykładzinami. Oporność na klindamycynę U pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie niedawnym stosowaniem miejscowym lub ogólnoustrojowym klindamycyny lub erytromycyny, jest większe prawdopodobieństwo występowania wcześniej istniejących, opornych na leczenie przeciwbakteryjne bakterii Propionibacterium Acnes i flory komensalnej (patrz punkt 5.1). Oporność krzyżowa W przypadku stosowania antybiotyków w monoterapii może rozwinąć się oporność krzyżowa na antybiotyki, takie jak linkomycyna i erytromycyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem leczniczym DUAC 10 mg/g+30 mg/g a innymi lekami. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania miejscowo antybiotyków, mydeł leczniczych lub złuszczających, środków oczyszczających skórę, kosmetyków mających silne działanie wysuszające oraz produktów zawierających w dużych stężeniach alkohol i (lub) środki ściągające, ze względu na możliwość wystąpienia skumulowanego działania drażniącego. DUAC 10 mg/g +30 mg/g nie powinien być stosowany równocześnie z lekami zawierającymi erytromycynę, ze względu na możliwość wystąpienia działania antagonistycznego w stosunku do klindamycyny. Wykazano, że klindamycyna może działać zwiotczająco na mięśnie co może zwiększać siłę działania innych środków zwiotczających.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Interakcje

Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w wypadku równoczesnego stosowania środków zwiotczających z produktem leczniczym DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel z tretynoiną, izotretynoiną oraz tazarotenem ze względu na to, że benzoilu nadtlenek może zmniejszać skuteczność ich działania oraz zwiększać podrażnienie skóry. Jeśli jest konieczne jednoczesne stosowanie produktów zawierających te substancje, należy je aplikować o różnych porach dnia (np. jeden rano a drugi wieczorem). Jednoczesne miejscowe stosowanie produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek z produktami i produktów zawierających sulfonamidy, może prowadzić do czasowego odbarwienia skóry i włosów na twarzy (kolor żółty lub pomarańczowy).

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel u kobiet ciężarnych. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel lub benzoilu nadtlenku na reprodukcję i rozwój zwierząt. Dane dotyczące stosowania oddzielnie samego benzoilu nadtlenku i samej klindamycyny u kobiet w ciąży są ograniczone. Dane z ograniczonej liczby ciąż narażonych na działanie klindamycyny w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazują szkodliwego wpływu klindamycyny zarówno na przebieg ciąży jak i na płód lub noworodka. W badaniach reprodukcji u szczurów i myszy po zastosowaniu podskórnym lub doustnym klindamycyny, nie stwierdzono zmniejszonej płodności lub szkodliwego działania klindamycyny na płód. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel u kobiet w ciąży nie zostało określone.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym DUAC może być przepisany kobietom ciężarnym przez lekarza prowadzącego tylko po przeprowadzeniu dokładnej oceny korzyści z terapii w stosunku do ryzyka. Laktacja Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel u kobiet karmiących piersią. Benzoilu nadtlenek i klindamycyna przenikają przez skórę w małych ilościach, jednak nie wiadomo czy po zastosowaniu produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g benzoilu nadtlenek lub klindamycyna przenikają do ludzkiego mleka. Podczas doustnego lub pozajelitowego stosowania klindamycyny stwierdzono obecność klindamycyny w mleku. W związku z tym DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel może być stosowany w okresie karmienia piersią tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel nie należy stosować na skórę w okolicy piersi, aby uniknąć przypadkowego spożycia produktu leczniczego przez niemowlę.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel na płodność.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Nie wykazano związku.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podane poniżej działania niepożądane produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel, zawierają również wszelkie dodatkowe działania niepożądane odnoszące się do samych substancji czynnych, benzoilu nadtlenku oraz klindamycyny, które były raportowane w trakcie badań klinicznych albo zostały zgłoszone spontanicznie. W celu opisania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano zapis zgodny z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Układy i narządy (MedDRA) Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból głowy Często Parestezje Niezbyt często Reakcje alergiczne w tym nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Rzadko Zapalenie okrężnicy (w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy), biegunka krwotoczna, biegunka, ból brzucha Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, uczucie pieczenia, przesuszenia, rumień, łuszczenie (Zgłaszane jako objawy w stopniu „łagodnym”) Zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło Ból w miejscu podania Wysypka rumieniowa, pogorszenie się trądziku.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Działania niepożądane

Pokrzywka Reakcje w miejscu podania, w tym odbarwienia skóry ¹W miejscu podania. ²Na podstawie danych z badań przeprowadzonych po wprowadzeniu do obrotu stosowanego miejscowo żelu, zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g. Ze względu na to, że badania te obejmowały populację o nieokreślonej wielkości i ulegały wpływowi czynników wprowadzających w błąd, nie jest możliwe pewne oszacowanie częstości ich występowania, jednak reakcje ogólnoustrojowe występują rzadko. ³ Dane z badań stosowanego miejscowo żelu, zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g. ⁴Dane z badań stosowanej miejscowo pianki, zawierającej klindamycynę 10 mg/g. Tolerancja miejscowa W trakcie kluczowego badania klinicznego produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel, wszyscy pacjenci zostali ocenieni ze względu na występowanie zaczerwienienia, przesuszenia, łuszczenia się, świądu oraz pieczenia i (lub) kłucia skóry.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów z objawami występującymi przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz w 12 tygodniu leczenia, przedstawiono w poniższych tabelach: Procent pacjentów w grupie stosującej DUAC 10 mg/g + 30 mg/g żel (N=327) z objawami pieczenia/kłucia i swędzenia skóry (ocena pacjenta). Przed leczeniem (punkt początkowy): Pieczenie/Kłucie – Nieznaczne 15%, Umiarkowane 4%, Silne 0 Maksymalne w trakcie leczenia: Nieznaczne 20%, Umiarkowane 6%, Silne 1% Koniec leczenia (Tydzień 12): Nieznaczne 8%, Umiarkowane 2%, Silne <1% Swędzenie Przed leczeniem (punkt początkowy): 28% Maksymalne w trakcie leczenia: 29% Koniec leczenia (Tydzień 12): 17% Procent pacjentów w grupie stosującej DUAC 10 mg/g + 30 mg/g żel (N=327) z objawami przesuszenia, zaczerwienienia i łuszczenia się skóry (ocena badacza) Przed leczeniem (punkt początkowy): Przesuszenie – Nieznaczne 15%, Zaczerwienienie 19%, Łuszczenie 10% Maksymalne w trakcie leczenia: Przesuszenie – Łagodne 2%, Zaczerwienienie 11%, Łuszczenie 2% Koniec leczenia (Tydzień 12): Przesuszenie – Nieznaczne 24%, Zaczerwienienie 26%, Łuszczenie 17% Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zastosowanie nadmiernej ilości produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel może spowodować ciężkie podrażnienie skóry. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu, aż stan skóry ulegnie poprawie. Benzoilu nadtlenek po zastosowaniu na skórę zwykle nie wchłania się w wystarczającej ilości, żeby powodować działania ogólnoustrojowe. Zastosowanie miejscowo nadmiernej ilości klindamycyny może spowodować wchłonięcie substancji w ilości wystarczającej, aby spowodować wystąpienie działań ogólnoustrojowych. W razie przypadkowego doustnego przyjęcia produktu leczniczego Duac 10 mg/g + 30 mg/g, żel, mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe podobne do zaburzeń występujących po przyjęciu klindamycyny w postaci o działaniu ogólnoustrojowym. Należy podjąć odpowiednie działania mające na celu przyniesienie ulgi skórze, podrażnionej w wyniku nadmiernej aplikacji produktu leczniczego.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Przedawkowanie

Po przypadkowym doustnym przyjęciu produktu leczniczego, pacjenta należy leczyć objawowo lub zgodnie z lokalnymi wymogami Krajowego Centrum Informacji Toksykologicznej.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Klindamycyna, leki złożone. Kod ATC: D10 AF 51 Klindamycyna jest antybiotykiem linkozamidowym o działaniu bakteriostatycznym na bakterie tlenowe Gram-dodatnie i szerokim zakresie działania na bakterie beztlenowe. Antybiotyki linkozamidowe, takie jak klindamycyna wiążą się z podjednostką 23S rybosomu bakteryjnego i hamują wczesną fazę syntezy białka. Klindamycyna ma działanie głównie bakteriostatyczne, jednak w dużych stężeniach może działać bakteriobójczo na wrażliwe szczepy bakterii. Chociaż klindamycyny fosforan in vitro jest nieaktywny, to in vivo szybka hydroliza powoduje jego przemianę w klindamycynę działającą przeciwbakteryjnie. Działanie klindamycyny zostało wykazane klinicznie w przypadku zaskórników u pacjentów z trądzikiem, u których klindamycyna stosowana w dostatecznym stężeniu działa na większość szczepów Propionibacterium acnes.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Klindamycyna in vitro działa hamująco na wszystkie badane hodowle Propionibacterium acnes (MIC 0,4 mcg/ml). Po zastosowaniu klindamycyny stężenie wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry zmniejszyło się z ok. 14% do 2%. Benzoilu nadtlenek jest lekiem łagodnie keratolitycznym, działającym na zaskórniki we wszystkich etapach ich powstawania. Jest on czynnikiem utleniającym, o działaniu przeciwbakteryjnym w stosunku do Propionibacterium acnes, drobnoustroju występującego w trądziku pospolitym. Ponadto przeciwdziała on nadmiernemu wytwarzaniu łoju w trądziku. DUAC 10 mg/g + 30 mg/g żel ma właściwości łagodnie keratolityczne i przeciwbakteryjne, działa szczególnie na zmiany zapalne w trądziku pospolitym o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Występowanie nabytej oporności może być zróżnicowane geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków. Wskazane jest korzystanie z miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność benzoilu nadtlenku w produkcie zawierającym 10 mg/g klindamycyny oraz 50 mg/g benzoilu nadtlenku zmniejsza niebezpieczeństwo szybkiego powstawania oporności drobnoustrojów na klindamycynę, Nie zbadano tego w odniesieniu do produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel. Obecność obu substancji czynnych w jednym produkcie jest dogodna i zapewnia zgodność terapii. Bezpieczeństwo i skuteczność wykazane w badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego DUAC 10 mg/g + 30 mg/g żel raz na dobę oszacowano w przeprowadzonym w różnych ośrodkach, trwającym 12 tygodni randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy u 1315 pacjentów z trądzikiem pospolitym, w wieku od 12 do 45 lat. Produkt leczniczy DUAC 10 mg/g+30 mg/g, żel porównywano z 1% klindamycyną na podłożu żelowym, 3% benzoilu nadtlenkiem na podłożu żelowym oraz z samym podłożem żelowym.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Główna miarą skuteczności w wypadku nasilenia trądziku była liczba zmian liczona w 6 stopniowej skali ISGA (ang. Investigator’s Static Global Assessment, ISGA). Skala ocen wg ISGA zastosowana w badaniu klinicznym była następująca: 0 Skóra czysta: wolna od zmian zapalnych i niezapalnych 1 Skóra prawie czysta: nieliczne zmiany niezapalne, z nielicznymi grudkami. 2 Stan łagodny: wyższy niż stopień 1, kilka zmian niezapalnych oraz niewiele zmian zapalnych [jedynie grudki i (lub) krostki, brak guzków]. 3 Stan umiarkowany: wyższy niż stopień 2, wiele zmian niezapalnych oraz kilka zmian zapalnych, ale nie więcej niż jedna mała zmiana guzkowata. 4 Stan ciężki: wyższy niż stopień 3, od kilku do wielu zmian niezapalnych i zapalnych, ale nie więcej niż kilka zmian grudkowatych. 5 Stan bardzo ciężki: wiele zmian niezapalnych i zapalnych oraz więcej niż kilka zmian grudkowatych. Mogą wystąpić zmiany torbielowate.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek osób badanych to 20,4 lat, 60% stanowiły kobiety, 79% badanych było rasy kaukaskiej. W punkcie początkowym badania, średnia ilość zmian na osobę wynosiła 72, przy tym 45,3 stanowiły zmiany niezapalne a 26,6 zmiany zapalne. Większość osób badanych (62%) przystąpiło do badania z oceną ISGA na poziomie 3 (między 2 a 4). Wyniki skuteczności działania w 12 tygodniu przestawione są w tabeli poniżej: Wyniki skuteczności w 12 tygodniu Zmiany zapalne Średnia całkowita redukcja* Średnia procentowa redukcja Zmiany niezapalne Średnia absolutna redukcja* Średnia procentowa redukcja Wszytkie zmiany Średnia całkowita redukcja* średnia procentowa redukcja Globalna ocena badacza Odsetek badanych z poprawą o przynajmniej 2 stopnie skali ISGA w okresie od punkt początkowego do 12 tygodnia.* Odsetek badanych ze stopniem skali ISGA – skóra czysta albo skóra prawie czysta w 12 tygodniu badania.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel (N=327) 18,2 68,9 % 24,8 53,9 % 43,0 59,8 % 39 % 45 % Klindamycyna 1% żel (N=328) 15,6 58,1 % 19,8 43,3 % 35,5 49,2 % 25 % 28 % Benzoilu nadtlenek 3% żel (N=328) 16,8 61,8 % 22,2 50,8 % 39,0 55,5 % 30 % 35 % Podłoże żelowe (N=332) 13,1 48,8 % 14,8 34,0 % 27,8 40,4 % 18 % 24 % *Pierwszorzędowy punkt końcowy. Statystycznie znaczące różnice w stosunku do produktu leczniczego DUAC 10 mg/g+30 mg/g są wytłuszczone. DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel działał lepiej niż sama klindamycyna czy sam 3% żel zawierający tylko benzoilu nadtlenek lub samo podłoże żelowe w przeliczeniu na liczbę badanych, u których zanotowano poprawę o przynajmniej 2 stopnie w skali ISGA. W całkowitej redukcji zmian zapalnych, niezapalnych i wszystkich zmian DUAC 10 mg/g + 30 mg/g, żel był lepszy niż sama klindamycyna w żelu czy samo podłoże żelowe, a w całkowitej redukcji zmian zapalnych i redukcji wszystkich zmian był lepszy niż 3% benzoilu nadtlenek w żelu.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe pokazały, że odsetek redukcji wszystkich zmian począwszy od punktu początkowego do 12. tygodnia dla produktu leczniczego DUAC 10 mg/g+30 mg/g, żel był wyższy niż dla 1% klindamycyny w żelu oraz podłoża żelowego, a odsetek redukcji zmian zapalnych był wyższy niż dla 3% benzoilu nadtlenku w żelu. Odsetek badanych z wynikiem w skali ISGA równym 0 (skóra czysta) oraz 1 (skóra prawie czysta) w 12. tygodniu badania był zdecydowanie wyższy dla produktu leczniczego DUAC 10 mg/g+30 mg/g, żel w stosunku do jego substancji czynnych czy podłoża żelowego. W oddzielnej analizie danych zaobserwowano, że większa liczba badanych w grupie stosującej DUAC 10 mg/g+30 mg/g, żel odnotowała poprawę o 2 stopnie w skali ISGA w okresie od punktu początkowego do 12. tygodnia z wynikiem w skali ISGA na poziomie 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) w porównaniu z klindamycyną w żelu (P <0,001), nadtlenkiem benzoilu w żelu (P = 0,003), oraz samym podłożem żelowym (P <0,001).

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Inne punkty końcowe Podczas oceny innych punktów końcowych, poprawa w stosunku do podłoża oraz do klindamycyny w żelu po zastosowaniu na zmiany zapalne i nie zapalne była widoczna od 2 tygodnia leczenia (P<0,05). W 12. tygodniu badania ogólna liczba zmian nadal malała.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu otwartym (bez zaślepienia próby) przeprowadzonym na 24 pacjentach z trądzikiem pospolitym o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, stosowano około 4 g produktu leczniczego DUAC 10mg/g + 30mg/g, żel raz na dobę przez 5 dni na twarz, górną część klatki piersiowej, górną część pleców i ramiona. Średnia geometryczna maksymalnego stężenia klindamycyny w osoczu (Cmax) w 5 dniu wynosiła 0,961 ng/ml przy an AUC∞ (polu pod krzywą) wynoszącym 12,9 ng*h/ml. W badaniu maksymalnej absorpcji przezskórnej średnie stężenie klindamycyny w osoczu podczas 4 tygodni stosowania klindamycyny 10 mg/g i benzoilu nadtlenku 50 mg/g w żelu, było nieistotne (0,043 % podanej dawki). Zawartość benzoilu nadtlenku w produkcie nie miała wpływu na wchłanianie klindamycyny przez skórę. W badaniach próbek znakowanych radioaktywnie wykazano, że wchłanianie benzoilu nadtlenku przez skórę może wystąpić jedynie po jego przemianie w kwas benzoesowy.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas benzoesowy ulega przemianom do kwasu hipurowego i w tej postaci jest wydalany przez nerki.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klindamycyna/nadtlenek benzoilu w żelu W dwuletnich badaniach karcynogenności przeprowadzanych na myszach z użyciem stosowanego miejscowo produktu leczniczego zawierającego 10mg/g klindamycyny oraz 50mg/g benzoilu nadtlenku, w żelu w porównaniu do próby kontrolnej, nie wykazano wzrostu ryzyka karcynogenności. Dwuletnie badanie działania fotokorakotwórczego na myszach, które jednocześnie poddawano ekspozycji na produkt leczniczy zawierający 10mg/g klindamycyny i 50mg/g benzoilu nadtlenku w żelu i sztuczne promieniowanie słoneczne, wykazało w porównaniu do próby kontrolnej niewielkie zmniejszenie mediany czasu, który mijał do powstania guza. Znaczenie kliniczne wyników powyższego badania jest nieznane. W badaniach toksyczności skórnej po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego, u dwóch gatunków zwierząt, przez ponad 90 dni, nie stwierdzono żadnego działania toksycznego z wyjątkiem niewielkiego miejscowego podrażnienia.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Benzoilu nadtlenek Badania toksyczności prowadzone na zwierzętach wykazały, że benzoilu nadtlenek podawany miejscowo był dobrze tolerowany. Pomimo, że duże dawki benzoilu nadtlenku powodowały uszkodzenie łańcucha DNA, dostępne dane z innych badań mutagenności, karcynogenności i fotokorakotwórczości wskazują, że nadtlenek benzoilu nie jest lekiem karcynogennym lub fotorakotwórczym. Nie są dostępne dane o toksycznym wpływie na reprodukcję. Klindamycyna Badania in vitro i in vivo nie ujawniły żadnego działania mutagennego klindamycyny. Badania długoterminowe na zwierzętach dotyczące rakotwórczości klindamycyny nie były prowadzone. Z drugiej strony dane przedkliniczne oparte na typowych badaniach toksyczności dawki jednorazowej i dawek wielokrotnych oraz toksycznego działania na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Karbomer 940 Dimetykon Krzemionka koloidalna uwodniona Poloksamer 182 Sodu wodorotlenek Disodu edetynian Disodu laurylosulfobursztynian Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Okres ważności: 2 lata. Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika: 2 miesiące. 6.4 Szczególne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze 2ᵒC – 8ᵒC. Nie zamrażać. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu pojemnika: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ᵒC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba z ABL (aluminiowego laminatu barierowego) z polipropylenową nakrętką o pełnej szerokości, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 g lub 60 g żelu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Duac, Żel, (10 mg + 30 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg (0,3% w/w) adapalenu (Adapalenum) oraz benzoilu nadtlenek uwodniony, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego (Benzoylis peroxidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały lub bardzo bladożółty, nieprzejrzysty żel.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Epiduo Forte jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego (Acne vulgaris) z zaskórnikami, licznymi grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Epiduo Forte jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Epiduo Forte należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli nie zostanie zaobserwowana poprawa po 4-8 tygodniach leczenia, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji. Dostępny jest również produkt leczniczy Epiduo o mniejszej mocy dawki (Epiduo, 0,1% + 2,5%, żel), którego użycie rozważyć należy u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u pacjentów leczonych produktem leczniczym Epiduo Forte (0,3% + 2,5%) w porównaniu z terapią referencyjną (Epiduo, 0,1% + 2,5%).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

Lekarz może dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Nie badano stosowania produktu Epiduo Forte u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież: Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Tylko do stosowania na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu Epiduo Forte na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Nanieść ilość wielkości ziarna groszku na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite odstawienie go.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6) Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Epiduo Forte nie należy nanosić na uszkodzoną skórę, skaleczenia lub otarcia, oparzenia słoneczne ani na skórę z wypryskiem. Unikać kontaktu z oczami, wargami, ustami, nozdrzami czy błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. W razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek składnik produktu leczniczego Epiduo Forte należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu żelu Epiduo Forte z wszelkimi powierzchniami farbowanymi, np. z włosami lub tkaninami, ponieważ może on spowodować ich odbarwienie lub zmianę koloru. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie co odpowiada 4% w/w.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Epiduo Forte u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania leku Epiduo Forte u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Epiduo Forte. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Epiduo Forte. Nie należy jednak stosować produktu leczniczego Epiduo Forte jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też zaistnienie potencjalnych interakcji kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Epiduo Forte jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące miejscowego stosowania adapalenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego Epiduo Forte do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia żelem Epiduo Forte należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym Epiduo Forte, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi, dotyczących wpływu produktu leczniczego Epiduo Forte na płodność. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu czy benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Epiduo Forte nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem produktu Epiduo Forte, należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu produktu Epiduo Forte w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia oka Niezbyt często: Rumień powieki Nieznana*: Obrzęk powieki Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana*: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Parestezje (mrowienie w miejscu aplikacji) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana*: Uczucie ucisku w gardle, duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry Niezbyt często: Suchość skóry, świąd, wysypka Nieznana*: Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji** * Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu odnotowane w okresie począwszy od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego Epiduo, 0,1% + 2,5%, żel, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

**W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu Epiduo Forte (adapalen 0,3% + benzoilu nadtlenek 2,5%) niż przy Epiduo (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych Epiduo Forte oraz u 3,7% w populacji leczonej Epiduo, w porównaniu z grupą u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%. Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionych powyżej opisywano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo, żel (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%), wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: Badania kliniczne: Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z użyciem produktu Epiduo, żel (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%), są podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwi to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Epiduo Forte przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nałożenie nadmiernej ilości produktu Epiduo Forte może spowodować nasilone podrażnienie. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i poczekać, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt Epiduo Forte zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek mieszkowych nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskómików.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. Benzoilu nadtlenek: wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie produktu leczniczego Epiduo Forte z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono produktem Epiduo Forte, żel, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,1% + benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: porównanie żelu Epiduo Forte z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) porównanie żelu Epiduo Forte z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT) Parametry skuteczności Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel (N=217) Adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%, żel (N=217) Podłoże żelu (N=69) Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności Epiduo Forte do niższej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5% do podłoża żelu b) p<0,001 w porównaniu do podłoża Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT) Parametry skuteczności Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel (N=106) Adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%, żel (N=112) Podłoże żelu (N=34) Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) p=0,029 w porównaniu do podłoża b) p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen w stężeniu 0,1% oraz benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), Epiduo Forte nie wykazało przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%). Działanie produktu leczniczego Epiduo Forte na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm. U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej produkt leczniczy Epiduo Forte na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie produktu leczniczego Epiduo Forte wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) Epiduo Forte Podłoże żelu Różnica w leczeniu Wynik statystyczny Średnia ± SD Mediana (Q1, Q3) (Min, Max) Produkt leczniczy Epiduo Forte powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla Epiduo Forte 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości > 4 mm była mniejsza (średnia dla Epiduo Forte 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano produkt leczniczy Epiduo Forte i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1 * nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie produktu Epiduo Forte, żel 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu Epiduo Forte nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością Cmax 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC0-24 h 2,49 ± 1,21 ng.h/ml. U pacjentów z największą ekspozycją wartości Cmax i AUC0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng.h/ml.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami Epiduo i Epiduo Forte wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania produktu Epiduo lub Epiduo Forte przeprowadzone na zwierzętach obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i (lub) świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian Sodu dokuzynian Glicerol Poloksamer 124 Glikol propylenowy (E1520) Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu dyspersja 40% w izoheksadekanie, polisorbat 80, sorbitanu oleinian) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Epiduo Forte jest dostarczany w dwóch rodzajach opakowań: Tuba: plastikowe tuby z korpusem z polietylenu wysokiej gęstości i z szyjką z polietylenu wysokiej gęstości, zamykane nakrętką z polipropylenu, o pojemności 2 g i 5 g.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką: pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką i zatrzaskiwanym wieczkiem o pojemności 15 g, 30 g, 45 g i 60 g, wykonany z polipropylenu i polietylenu wysokiej gęstości, lub polipropylenu, polietylenu wysokiej gęstości i polietylenu bardzo niskiej gęstości. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Duocutan, 10 mg/g + 30 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 10 mg (1% w/w) klindamycyny (Clindamycinum) w postaci klindamycyny fosforanu i 30 mg (3% w/w) benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum) w postaci benzoilu nadtlenku z wodą. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Biały żel.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Duocutan jest wskazany w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego o nasileniu lekkim do umiarkowanego, szczególnie w przypadku wystąpienia zmian zapalnych – u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wskazania dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku od 12 lat): Duocutan należy stosować raz na dobę wieczorem, na całą chorobowo zmienioną powierzchnię skóry. Należy poinformować pacjenta, że zastosowanie większej niż zalecana dawki produktu leczniczego nie poprawi jego skuteczności, a może zwiększyć prawdopodobieństwo podrażnienia skóry. Jeśli wystąpi silne przesuszenie lub łuszczenie się skóry, należy zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego lub czasowo przerwać jego stosowanie (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących trądziku pospolitego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Duocutan powyżej 12 tygodni nie zostało określone. Produktu leczniczego Duocutan nie należy stosować dłużej niż przez 12 tygodni bez przerwy. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Duocutan u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ustalone, dlatego też stosowanie tego produktu leczniczego nie jest wskazane w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: Brak specjalnych zaleceń. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania na skórę. Należy nałożyć cienką warstwę produktu leczniczego Duocutan na chorobowo zmienione miejsce po jego uprzednim delikatnym umyciu łagodnym środkiem myjącym oraz dokładnym osuszeniu. Jeśli żel nie wchłania się swobodnie w skórę, oznacza to, że nałożono za dużą jego ilość. Po zastosowaniu żelu należy umyć ręce.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwskazania Nadwrażliwość na klindamycynę, linkomycynę, benzoilu nadtlenek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z ustami, oczami, wargami, oraz innymi błonami śluzowymi, lub też z uszkodzoną lub podrażnioną skórą. Ostrożnie stosować na wrażliwe obszary skóry. W razie przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z tymi miejscami, należy je obficie przemyć wodą. Produkt leczniczy Duocutan należy ostrożnie stosować u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie odcinkowym zapaleniem jelit lub wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy lub zapaleniem okrężnicy związanym ze stosowaniem antybiotyków. Duocutan należy stosować ostrożnie również u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których może wystąpić dalsze wysuszenie skóry. U większości pacjentów w pierwszych tygodniach leczenia może wystąpić nasilone zaczerwienienie i łuszczenie się skóry.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia tych objawów, pacjent może zastosować nie powodujący powstawania zaskórników środek nawilżający, czasowo zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego Duocutan lub czasowo zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jednak nie ustalono skuteczności stosowania produktu leczniczego Duocutan rzadziej niż raz na dobę. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania miejscowo innych leków przeciwtrądzikowych, ze względu na możliwość skumulowania się podrażnienia skóry, które czasami może mieć duże nasilenie, szczególnie w wypadku stosowania środków złuszczających i ścierających. Jeśli wystąpi silne miejscowe podrażnienie (np. silny rumień, silne przesuszenie i swędzenie, silne uczucie kłucia/ pieczenia skóry) należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Duocutan.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Benzoilu nadtlenek może zwiększyć wrażliwość skóry na światło słoneczne (UV), dlatego nie należy stosować lamp UV w trakcie leczenia a pacjent powinien unikać długotrwałej ekspozycji na bezpośrednie działanie światła słonecznego lub ją minimalizować. Jeśli nie można uniknąć przebywania na słońcu, należy stosować kremy z filtrem UV oraz odzież ochronną. Jeśli pacjent ma oparzenia słoneczne, należy je wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Duocutan. W przypadku wystąpienia u pacjenta biegunki długotrwałej lub o znacznym nasileniu lub skurczów brzucha leczenie produktem leczniczym Duocutan należy natychmiast przerwać, ponieważ te objawy mogą wskazywać na zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków. Należy zastosować odpowiednie metody diagnostyczne, takie jak oznaczenie Clostridium difficile i toksyn, a jeśli to konieczne, wykonanie kolonoskopii oraz rozważyć sposób leczenia zapalenia okrężnicy.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy może odbarwiać włosy i kolorowe materiały. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z włosami, materiałami, meblami oraz wykładzinami. Oporność na klindamycynę U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niedawne miejscowe lub ogólnoustrojowe stosowanie klindamycyny lub erytromycyny, istnieje większe prawdopodobieństwo występowania wcześniej istniejących, opornych na leczenie przeciwbakteryjne bakterii Cutibacterium acnes i flory komensalnej (patrz punkt 5.1). Oporność krzyżowa W przypadku stosowania antybiotyków w monoterapii może rozwinąć się oporność krzyżowa na antybiotyki, takie jak linkomycyna i erytromycyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań dotyczących interakcji pomiędzy żelem zawierającym klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 30 mg/g a innymi lekami. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania miejscowo antybiotyków, mydeł leczniczych lub złuszczających, środków oczyszczających skórę, kosmetyków mających silne działanie wysuszające oraz produktów zawierających w dużych stężeniach alkohol i (lub) środki ściągające, ze względu na możliwość wystąpienia skumulowanego działania drażniącego. Produkt leczniczy Duocutan nie powinien być stosowany równocześnie z lekami zawierającymi erytromycynę ze względu na możliwość wystąpienia działania antagonistycznego w stosunku do klindamycyny. Wykazano, że klindamycyna może działać zwiotczająco na mięśnie, co może zwiększać siłę działania innych środków zwiotczających.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Interakcje

Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w wypadku równoczesnego stosowania środków zwiotczających mięśnie z produktem leczniczym Duocutan. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego Duocutan z tretynoiną, izotretynoiną oraz tazarotenem ze względu na to, że benzoilu nadtlenek może zmniejszać skuteczność ich działania oraz zwiększać podrażnienie skóry. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających te substancje, należy je nakładać o różnych porach dnia (np. jeden rano a drugi wieczorem). Jednoczesne stosowanie na skórę produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek oraz sulfonamidy, może prowadzić do czasowego odbarwienia skóry i włosów na twarzy (kolor żółty lub pomarańczowy).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek lub produktu leczniczego zawierającego benzoilu nadtlenek na reprodukcję i rozwój zwierząt. Dane dotyczące stosowania samego benzoilu nadtlenku i samej klindamycyny u kobiet w ciąży, są ograniczone. Dane z ograniczonej liczby ciąż narażonych na działanie klindamycyny w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazują szkodliwego wpływu klindamycyny zarówno na przebieg ciąży jak i na płód lub noworodka. W badaniach reprodukcji u szczurów i myszy po zastosowaniu podskórnym lub doustnym klindamycyny, nie stwierdzono zmniejszonej płodności lub szkodliwego działania klindamycyny na płód.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek u kobiet w ciąży nie zostało określone. W związku z tym produkt leczniczy Duocutan może być przepisany kobietom ciężarnym przez lekarza prowadzącego tylko po dokładnej ocenie korzyści w stosunku do ryzyka. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek u kobiet karmiących piersią. Benzoilu nadtlenek i klindamycyna przenikają przez skórę w małych ilościach, jednak nie wiadomo czy po zastosowaniu produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek, przenikają one do mleka ludzkiego. Podczas doustnego lub pozajelitowego stosowania klindamycyny stwierdzano obecność klindamycyny w mleku. W związku z tym produkt leczniczy Duocutan może być stosowany w okresie karmienia piersią tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla dziecka.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Duocutan nie należy stosować na skórę w okolicy piersi, aby uniknąć przypadkowego spożycia produktu leczniczego przez dziecko. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek na płodność u ludzi.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane produktu leczniczego Duocutan zestawiono poniżej; obejmują one również działania niepożądane zgłoszone dla poszczególnych substancji czynnych – benzoilu nadtlenku oraz klindamycyny, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone spontanicznie. W celu opisania częstości występowania działań niepożądanych, zastosowano zapis zgodny z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często3	Nieznana2
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje alergiczne w tym nadwrażliwość i reakcjeanafilaktyczne
Zaburzeniaukładu nerwowego		Ból głowy4	Parestezje1
Zaburzenia żołądka i jelit				Zapalenie okrężnicy (w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy),biegunka

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

				krwotoczna, biegunka, bólbrzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej1	Świąd, uczucie pieczenia, przesuszenie, rumień, łuszczenie (Zgłaszane jako objawy w stopniu„łagodnym”)Częstośćnawiązuje do danych z oceny tolerancji produktu leczniczego, wtrakcie badania klinicznego)	Zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło	Wysypka rumieniowa, pogorszenie się trądziku	Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Ból w miejscu podania4		Reakcje w miejscu podania, w tym odbarwieniaskóry

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

1 W miejscu podania. 2. Na podstawie danych z badań przeprowadzonych po wprowadzeniu do obrotu stosowanego miejscowo żelu, zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g. Ze względu na to, że badania te obejmowały populację o nieokreślonej wielkości i ulegały wpływowi czynników wprowadzających w błąd, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania, jednak reakcje ogólnoustrojowe występują rzadko. 3. Dane z badań stosowanego miejscowo żelu, zawierającego klindamycynę 10m g/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g. 4. Dane z badań stosowanej miejscowo pianki, zawierającej klindamycynę 10 mg/g. Tolerancja miejscowa W trakcie kluczowego badania klinicznego z użyciem żelu zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 30 mg/g, pacjenci zostali ocenieni pod względem występowania rumienia, przesuszenia, łuszczenia się, swędzenia oraz uczucia pieczenia i (lub) kłucia skóry.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów z objawami występującymi przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz w 12. tygodniu leczenia, przedstawiono w poniższych tabelach: Procent pacjentów w grupie stosującej klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 30 mg/g w żelu (N=327) z objawami pieczenia/kłucia i swędzenia skóry (ocena pacjenta) .

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

	Przed leczeniem (Punkt początkowy)	Maksymalne w trakcie leczenia	Koniec leczenia (12. tydzień)
Nieznaczne	Umiarkowane	Silne	Nieznaczne	Umiarkowane	Silne	Nieznaczne	Umiarkowane	Silne
Pieczenie/ Kłucie	15%	4%	0	20%	6%	1%	8%	2%	<1%
Swędzenie	28%	6%	1%	29%	9%	1%	17%	2%	0

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

Procent pacjentów w grupie stosującej klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 30 mg/g w żelu (N=327) z objawami przesuszenia, rumienia i łuszczenia się skóry (ocena badacza)

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

	Przed leczeniem (Punkt początkowy)	Maksymalne w trakcie leczenia	Koniec leczenia (12. tydzień)
Nieznaczne	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie	Nieznaczne	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie	Nieznaczne	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie
Przesuszenie	15%	2%	1%	0	24%	7%	2%	0	9%	1%	1%	0
Rumień	19%	11%	5%	0	26%	13%	5%	<1%	19%	4%	2%	0
Łuszczenie	10%	2%	0	0	17%	3%	1%	0	4%	<1%	0	0

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zastosowanie nadmiernej ilości produktu leczniczego Duocutan może spowodować ciężkie podrażnienie skóry. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu, aż stan skóry ulegnie poprawie. Benzoilu nadtlenek stosowany na skórę, zwykle nie wchłania się w ilościach wystarczających, aby spowodować działania ogólnoustrojowe. Zastosowanie miejscowo nadmiernej ilości klindamycyny może spowodować wchłonięcie substancji w ilości wystarczającej, aby spowodować wystąpienie działań ogólnoustrojowych. W wypadku przypadkowego doustnego przyjęcia produktu leczniczego Duocutan, mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe podobne do zaburzeń występujących po przyjęciu klindamycyny w postaci o działaniu ogólnoustrojowym. Należy podjąć odpowiednie działania, mające na celu przyniesienie ulgi skórze, podrażnionej w wyniku nadmiernej aplikacji produktu leczniczego.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Przedawkowanie

Po przypadkowym doustnym przyjęciu produktu leczniczego, pacjenta należy leczyć objawowo lub zgodnie z lokalnymi wymogami Krajowego Centrum Informacji Toksykologicznej, jeśli dostępne.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty przeciwtrądzikowe; Leki przeciwinfekcyjne stosowane w leczeniu trądziku. Kod ATC: D10AF51 Klindamycyna jest antybiotykiem linkozamidowym o działaniu bakteriostatycznym na bakterie tlenowe Gram-dodatnie i szerokim spektrum działania na bakterie beztlenowe. Antybiotyki linkozamidowe, takie jak klindamycyna wiążą się z podjednostką 23S rybosomu bakteryjnego i hamują wczesną fazę syntezy białka. Klindamycyna ma działanie głównie bakteriostatyczne, jednak w dużych stężeniach może powoli działać bakteriobójczo na wrażliwe szczepy bakterii. Chociaż klindamycyny fosforan in vitro jest nieaktywny, to in vivo szybka hydroliza powoduje jego przemianę w klindamycynę działającą przeciwbakteryjnie. Działanie klindamycyny zostało wykazane klinicznie w przypadku zaskórników u pacjentów z trądzikiem, u których klindamycyna stosowana w dostatecznym stężeniu działa na większość szczepów Cutibacterium acnes .

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Klindamycyna in vitro hamuje wszystkie badane hodowle Cutibacterium acnes (MIC 0,4 mcg/ml). Po zastosowaniu klindamycyny stężenie wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry zmniejsza się z ok. 14% do 2%. Benzoilu nadtlenek jest lekiem łagodnie keratolitycznym, działającym na zaskórniki we wszystkich etapach ich powstawania. Jest on czynnikiem utleniającym, o działaniu przeciwbakteryjnym w stosunku do Cutibacterium acnes , drobnoustroju występującego w trądziku pospolitym. Ponadto przeciwdziała on nadmiernemu wytwarzaniu łoju w trądziku. Produkt leczniczy Duocutan ma właściwości łagodnie keratolityczne i przeciwbakteryjne, działa szczególnie na zmiany zapalne w trądziku pospolitym o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Występowanie nabytej oporności może być zróżnicowane geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków. Wskazane jest korzystanie z miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność benzoilu nadtlenku w produkcie leczniczym zawierającym 10 mg/g klindamycyny oraz 50 mg/g benzoilu nadtlenku zmniejsza niebezpieczeństwo szybkiego powstawania oporności drobnoustrojów na klindamycynę. Nie zbadano tego w odniesieniu do żelu zawierającego 10 mg/g klindamycyny oraz 30 mg/g benzoilu nadtlenku. Obecność obu substancji czynnych w jednym produkcie leczniczym jest dogodna i zapewnia zgodność terapii. Bezpieczeństwo i skuteczność wykazane w badaniach klinicznych Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Duocutan stosowanego raz na dobę oceniano w 12-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem 678 pacjentów z trądzikiem grudkowo-krostkowym w wieku od 12 do 74 lat. Dwiema głównymi zmiennymi skuteczności były procentowa zmiana liczby zmian zapalnych i procentowa zmiana całkowitej liczby zmian między początkiem a końcem leczenia (12. tydzień).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo i skuteczność porównywano między grupą stosującą badany produkt leczniczy Duocutan, grupą stosującą produkt referencyjny zawierający klindamycyny 10 mg/g i benzoilu nadtlenku 30 mg/g w żelu i grupą stosującą podłoże. Średni wiek osób badanych to 19,3 lat, a 55,9% osób było w wieku poniżej 18 lat. 64,9% uczestników stanowiły kobiety, a 99,3% badanych było rasy kaukaskiej. Na początku badania średnia liczba zmian zapalnych na uczestnika wynosiła 32,1 dla produktu badanego, 31,9 – dla produktu referencyjnego i 31,8 – dla podłoża. Średnia liczba całkowitych zmian na pacjenta wynosiła 85,9 dla produktu badanego, 80,4 – dla produktu referencyjnego i 82,3 – dla podłoża. Na początku badania u 70,4% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane”, u 9,1% – „łagodne”, u 20,5% oceniono nasilenie jako „ciężkie”. Wyniki skuteczności w 12. tygodniu przedstawiono w poniższej tabeli: Wyniki skuteczności w 12. tygodniu

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Duocutan (n = 222)	Produkt referencyjny klindamycyna 10 mg/g + benzoilu nadtlenek 30 mg/g żel(n = 224)	Podłoże (n = 227)
Zmiany zapalne
Średnia zmiana całkowita	26,2	26,6	16,4
Średnia zmiana procentowa	82,7%	83,7%	52,2%
Wszystkie zmiany (sumazmian zapalnych i niezapalnych)
Średnia zmiana całkowita	61,8	59,7	34,0
Średnia zmiana procentowa	75,1%	75,9%	44,3%
Skuteczność kliniczna po zakończeniu leczenia	52,3%	55,8%	19,8%

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Procentowa zmiana liczby zmian zapalnych wyniosła 82,7% dla produktu badanego, 83,7% – dla produktu referencyjnego i 52,2% – dla podłoża. Procentowa zmiana całkowitej liczby zmian chorobowych wynosiła 75,1% dla produktu badanego, 75,9% – dla produktu referencyjnego i 44,3% – dla podłoża. W przypadku obu głównych zmiennych skuteczności, równoważność terapeutyczna produktu leczniczego Duocutan w porównaniu z produktem referencyjnym klindamycyna 10 mg/g + benzoilu nadtlenek 30 mg/g żel została udowodniona statystycznie, a oba aktywne produkty lecznicze były statystycznie lepsze od podłoża. Wyniki drugorzędowych zmiennych skuteczności były zgodne z wynikami pierwszorzędowych zmiennych skuteczności: Skuteczność kliniczna po zakończeniu leczenia, zdefiniowana jako spadek o co najmniej dwa 2 stopnie wskaźnika ogólnej oceny dokonanej przez badacza, został osiągnięty u 52,3% pacjentów w przypadku produktu badanego, 55,8% – w przypadku produktu referencyjnego i 19,8% – w przypadku podłoża.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym zastosowano następującą skalę punktacji IGA:

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena	Opis
0	Skóra czysta: wolna od zmian zapalnych i niezapalnych
1	Skóra prawie czysta: rzadkie zmiany niezapalne, z nie więcej niż jedną małą zmianązapalną.
2	Stan łagodny: wyższy niż stopień 1, kilka zmian niezapalnych z nie więcej niż kilkoma zmianami zapalnych (jedynie grudki i (lub) krostki, brak guzków).
3	Stan umiarkowany: wyższy niż stopień 2, wiele zmian niezapalnych oraz możewystępować kilka zmian zapalnych, ale nie więcej niż jedna mała zmiana guzkowata.
4	Stan ciężki: wyższy niż stopień 3, wiele zmian niezapalnych oraz może występować kilka zapalnych, ale nie więcej niż kilka zmian guzkowatych.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z ocenami tolerancji dokonanymi przez badaczy wszystkie trzy terapie były dobrze tolerowane. Oznacza to, że u prawie wszystkich pacjentów w każdej grupie leczenia tolerancja była zgłaszana jako bardzo dobra lub dobra podczas wszystkich wizyt (produkt badany: 96,9%, produkt referencyjny: 96,0%, nośnik: 96,9%).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W otwartym badaniu z udziałem 24 pacjentów z trądzikiem pospolitym o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, około 4 g żelu zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 30 mg/g nakładano raz na dobę przez 5 dni na twarz, górną część klatki piersiowej, górną część pleców i ramiona. Średnia geometryczna maksymalnego stężenia klindamycyny w osoczu (C max ) w 5. dniu wynosiła 0,961 ng/ml, a AUC∞ 12,9 ng*hr/mL. W badaniach maksymalnej absorbcji przezskórnej, w okresie czterech tygodni podawania żelu zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g, średnie stężenie klindamycyny w osoczu było nieistotne (0,043% zastosowanej dawki). Zawartość benzoilu nadtlenku w produkcie leczniczym nie ma wpływu na wchłanianie klindamycyny przez skórę. W badaniach próbek znakowanych radioaktywnie wykazano, że wchłanianie benzoilu nadtlenku przez skórę może wystąpić jedynie po jego przemianie w kwas benzoesowy.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas benzoesowy ulega przemianom do kwasu hipurowego i w tej postaci jest wydalany przez nerki.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klindamycyna i benzoilu nadtlenek w żelu W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzanych na myszach z użyciem stosowanego miejscowo produktu leczniczego zawierającego klindamycynę oraz benzoilu nadtlenek w żelu, w porównaniu do próby kontrolnej, nie wykazano wzrostu ryzyka rakotwórczości. Badanie działania fotokorakotwórczego na myszach, które jednocześnie poddawano ekspozycji na produkt leczniczy zawierający klindamycynę i benzoilu nadtlenek w żelu i sztuczne promieniowanie słoneczne, wykazało w porównaniu do próby kontrolnej niewielkie zmniejszenie mediany czasu, który mijał do powstania guza. Znaczenie kliniczne wyników powyższego badania jest nieznane. W badaniach toksyczności skórnej po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek, u dwóch gatunków zwierząt, przez ponad 90 dni, nie stwierdzono żadnego działania toksycznego z wyjątkiem niewielkiego miejscowego podrażnienia.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach działania drażniącego oczy wykazano, że żel zawierający klindamycynę i benzoilu nadtlenek jest produktem leczniczym tylko bardzo lekko drażniącym. Benzoilu nadtlenek Badania toksyczności prowadzone na zwierzętach wykazały, że benzoilu nadtlenek podawany miejscowo był dobrze tolerowany. Chociaż wysokie dawki benzoilu nadtlenku powodowały uszkodzenie łańcucha DNA, dostępne dane z innych badań mutagenności, rakotwórczości i fotorakotwórczości wskazują, że benzoilu nadtlenek nie jest lekiem rakotwórczym lub fotorakotwórczym. Benzoilu nadtlenek miał niekorzystny wpływ na rozwój szczeniąt szczurów Sprague-Dawley z wysokim wskaźnikiem urodzeń przy najwyższej badanej dawce doustnej 1000 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAEL dla toksyczności rozwojowej określono na 500 mg/kg mc./dobę. Biorąc pod uwagę wysoki poziom NOAEL, znaczenie kliniczne miejscowego stosowania benzoilu nadtlenku w zalecanej dawce u ludzi jest minimalne.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Embriotoksyczne działanie benzoilu nadtlenku na zarodki kur rasy White Leghorn wykazano przy użyciu metody komory powietrznej. ED50 dla śmiertelności i wad rozwojowych wynosił 0,27 μM/jajo . Klindamycyna Badania in vitro i in vivo nie ujawniły żadnego działania mutagennego klindamycyny. Badania długoterminowe na zwierzętach dotyczące rakotwórczości klindamycyny nie były prowadzone. Z drugiej strony dane przedkliniczne oparte na typowych badaniach toksyczności i toksycznego działania na reprodukcję dawki jednorazowej i dawek wielokrotnych, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Dimetykon 100 Disodu laurylosulfobursztynian Disodu edetynian Glicerol 85 % (E 422) Krzemionka koloidalna uwodniona Poloksamer 182 Woda oczyszczona Sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby: 2 miesiące 6.4 Szczególne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu tuby: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa pokryta od wewnątrz lakierem ochronnym (połączenie żywicy epoksydowo- fenolowej), z membraną i zakrętką HDPE z przebijakiem w tekturowym pudełku. Przed pierwszym użyciem żelu należy przebić aluminiową membranę zabezpieczającą przebijakiem znajdującym się po zewnętrznej stronie zakrętki. Wielkości opakowania: 30 g, 50 g i 60 g żelu.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 30 mg/g

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Duocutan, 10 mg/g + 50 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 10 mg (1% w/w) klindamycyny (Clindamycinum) w postaci klindamycyny fosforanu i 50 mg (5% w/w) benzoilu nadtlenku (Benzoylis peroxidum) w postaci benzoilu nadtlenku z wodą. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Biały żel.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Duocutan jest wskazany w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego o nasileniu lekkim do umiarkowanego, szczególnie w przypadku wystąpienia zmian zapalnych – u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wskazania dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku od 12 lat): Duocutan należy stosować raz na dobę wieczorem, na całą chorobowo zmienioną powierzchnię skóry. Należy poinformować pacjenta, że zastosowanie większej niż zalecana dawki produktu leczniczego nie poprawi jego skuteczności, a może zwiększyć prawdopodobieństwo podrażnienia skóry. Jeśli wystąpi silne przesuszenie lub łuszczenie się skóry, należy zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego lub czasowo przerwać jego stosowanie (patrz punkt 4.4). Wpływ stosowania produktu leczniczego na zmiany zapalne i niezapalne można zaobserwować już w 2-5 tygodniu leczenia (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych dotyczących trądziku pospolitego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Duocutan powyżej 12 tygodni nie zostało określone. Produktu leczniczego Duocutan nie należy stosować dłużej niż przez 12 tygodni bez przerwy.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Duocutan u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ustalone, dlatego też stosowanie tego produktu leczniczego nie jest wskazane w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku: Brak specjalnych zaleceń. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania na skórę . Należy nałożyć cienką warstwę produktu leczniczego Duocutan na chorobowo zmienione miejsce po jego uprzednim delikatnym umyciu łagodnym środkiem myjącym oraz dokładnym osuszeniu. Jeśli żel nie wchłania się swobodnie w skórę, oznacza to, że nałożono za dużą jego ilość. Po zastosowaniu żelu należy umyć ręce.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwskazania Nadwrażliwość na klindamycynę, linkomycynę, benzoilu nadtlenek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z ustami, oczami, wargami, oraz innymi błonami śluzowymi, lub też z uszkodzoną lub podrażnioną skórą. Ostrożnie stosować na wrażliwe obszary skóry. W razie przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z tymi miejscami, należy je obficie przemyć wodą. Produkt leczniczy Duocutan należy ostrożnie stosować u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie odcinkowym zapaleniem jelit lub wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy lub zapaleniem okrężnicy związanym ze stosowaniem antybiotyków. Duocutan należy stosować ostrożnie również u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których może wystąpić dalsze wysuszenie skóry. U większości pacjentów w pierwszych tygodniach leczenia może wystąpić nasilone zaczerwienienie i łuszczenie się skóry.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia tych objawów, pacjent może zastosować nie powodujący powstawania zaskórników środek nawilżający, czasowo zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego Duocutan lub czasowo zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jednak nie ustalono skuteczności stosowania produktu leczniczego Duocutan rzadziej niż raz na dobę. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania miejscowo innych leków przeciwtrądzikowych, ze względu na możliwość skumulowania się podrażnienia skóry, które czasami może mieć duże nasilenie, szczególnie w wypadku stosowania środków złuszczających i ścierających. Jeśli wystąpi silne miejscowe podrażnienie (np. silny rumień, silne przesuszenie i swędzenie, silne uczucie kłucia/ pieczenia skóry) należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Duocutan.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Benzoilu nadtlenek może zwiększyć wrażliwość skóry na światło słoneczne (UV), dlatego nie należy stosować lamp UV w trakcie leczenia a pacjent powinien unikać długotrwałej ekspozycji na bezpośrednie działanie światła słonecznego lub ją minimalizować. Jeśli nie można uniknąć przebywania na słońcu, należy stosować kremy z filtrem UV oraz odzież ochronną. Jeśli pacjent ma oparzenia słoneczne, należy je wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Duocutan. W przypadku wystąpienia u pacjenta biegunki długotrwałej lub o znacznym nasileniu lub skurczów brzucha leczenie produktem leczniczym Duocutan należy natychmiast przerwać, ponieważ te objawy mogą wskazywać na zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków. Należy zastosować odpowiednie metody diagnostyczne, takie jak oznaczenie Clostridium difficile i toksyn, a jeśli to konieczne, wykonanie kolonoskopii oraz rozważyć sposób leczenia zapalenia okrężnicy.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy może odbarwiać włosy i kolorowe materiały. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z włosami, materiałami, meblami oraz wykładzinami. Oporność na klindamycynę U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niedawne miejscowe lub ogólnoustrojowe stosowanie klindamycyny lub erytromycyny, istnieje większe prawdopodobieństwo występowania wcześniej istniejących, opornych na leczenie przeciwbakteryjne bakterii Cutibacterium acnes i flory komensalnej (patrz punkt 5.1). Oporność krzyżowa W przypadku stosowania antybiotyków w monoterapii może rozwinąć się oporność krzyżowa na antybiotyki, takie jak linkomycyna i erytromycyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań dotyczących interakcji pomiędzy żelem zawierającym klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g a innymi lekami. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania miejscowo antybiotyków, mydeł leczniczych lub złuszczających, środków oczyszczających skórę, kosmetyków mających silne działanie wysuszające oraz produktów zawierających w dużych stężeniach alkohol i (lub) środki ściągające, ze względu na możliwość wystąpienia skumulowanego działania drażniącego. Produkt leczniczy Duocutan nie powinien być stosowany równocześnie z lekami zawierającymi erytromycynę ze względu na możliwość wystąpienia działania antagonistycznego w stosunku do klindamycyny. Wykazano, że klindamycyna może działać zwiotczająco na mięśnie, co może zwiększać siłę działania innych środków zwiotczających.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Interakcje

Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w wypadku równoczesnego stosowania środków zwiotczających mięśnie z produktem leczniczym Duocutan. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego Duocutan z tretynoiną, izotretynoiną oraz tazarotenem ze względu na to, że benzoilu nadtlenek może zmniejszać skuteczność ich działania oraz zwiększać podrażnienie skóry. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających te substancje, należy je nakładać o różnych porach dnia (np. jeden rano a drugi wieczorem). Jednoczesne stosowanie na skórę produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek oraz sulfonamidy, może prowadzić do czasowego odbarwienia skóry i włosów na twarzy (kolor żółty lub pomarańczowy).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek lub produktu leczniczego zawierającego benzoilu nadtlenek na reprodukcję i rozwój zwierząt. Dane dotyczące stosowania samego benzoilu nadtlenku i samej klindamycyny u kobiet w ciąży, są ograniczone. Dane z ograniczonej liczby ciąż narażonych na działanie klindamycyny w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazują szkodliwego wpływu klindamycyny zarówno na przebieg ciąży jak i na płód lub noworodka. W badaniach reprodukcji u szczurów i myszy po zastosowaniu podskórnym lub doustnym klindamycyny, nie stwierdzono zmniejszonej płodności lub szkodliwego działania klindamycyny na płód.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek u kobiet w ciąży nie zostało określone. W związku z tym produkt leczniczy Duocutan może być przepisany kobietom ciężarnym przez lekarza prowadzącego tylko po dokładnej ocenie korzyści w stosunku do ryzyka. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek u kobiet karmiących piersią. Benzoilu nadtlenek i klindamycyna przenikają przez skórę w małych ilościach, jednak nie wiadomo czy po zastosowaniu produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek, przenikają one do mleka ludzkiego. Podczas doustnego lub pozajelitowego stosowania klindamycyny stwierdzano obecność klindamycyny w mleku. W związku z tym produkt leczniczy Duocutan może być stosowany w okresie karmienia piersią tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla dziecka.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Duocutan nie należy stosować na skórę w okolicy piersi, aby uniknąć przypadkowego spożycia produktu leczniczego przez dziecko. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek na płodność u ludzi.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane produktu leczniczego Duocutan zestawiono poniżej; obejmują one również działania niepożądane zgłoszone dla poszczególnych substancji czynnych – benzoilu nadtlenku oraz klindamycyny, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone spontanicznie. W celu opisania częstości występowania działań niepożądanych, zastosowano zapis zgodny z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana2
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje alergiczne w tym nadwrażliwość ireakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układunerwowego			Parestezje1
Zaburzenia żołądka i jelit				Zapalenie okrężnicy (w tym rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy), biegunka

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

				krwotoczna, biegunka, bólbrzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej1	Rumień, łuszczenie, przesuszenie (zgłaszane jako objawy w stopniu„łagodnym”)	Uczucie pieczenia	Zapalenie skóry, świąd, wysypka rumieniowa, pogorszenie trądziku.	Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania				Reakcje w miejscu podania, w tymodbarwienia skóry

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

1 W miejscu podania. 2. Na podstawie danych z badań przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ze względu na to, że badania te obejmowały populację o nieokreślonej wielkości i ulegały wpływowi czynników wprowadzających w błąd, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania, jednak reakcje ogólnoustrojowe występują rzadko. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w powyższej tabeli, w badaniu głównym przeprowadzonym ze stosowanym miejscowo żelem zawierającym 1% klindamycyny i 3% benzoilu nadtlenku, często zgłaszano wrażliwość na światło słoneczne w miejscu zastosowania. Oprócz wymienionych powyżej działań niepożądanych, w badaniach przeprowadzonych z użyciem samej klindamycyny stosowanej miejscowo, często zgłaszano występowanie bólu głowy i ból w miejscu zastosowania. Niemal wszyscy pacjenci (91,4%) ocenili tolerancję produktu leczniczego jako bardzo dobrą lub dobrą.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

Tolerancja miejscowa W trakcie pięciu badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem żelu zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g wszyscy pacjenci zostali sklasyfikowani ze względu na występowanie rumienia na twarzy, łuszczenia skóry, pieczenia skóry oraz jej przesuszenia w następującej skali: 0 = brak, 1 = łagodny, 2 = umiarkowany i 3 = ciężki. Odsetek pacjentów, którzy mieli te objawy przed rozpoczęciem leczenia (w punkcie początkowym) i w trakcie leczenia, był następujący: Ocena miejscowej tolerancji u pacjentów (N=397) w grupie stosującej klindamycynę 10 mg/g + benzoilu nadtlenek 50 mg/g w żelu podczas badań 3 fazy

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

	Przed leczeniem (punkt początkowy)	W trakcie leczenia
Łagodny	Umiarkowany	Ciężki	Łagodny	Umiarkowany	Ciężki
Rumień	28%	3%	0	26%	5%	0
Łuszczenie	6%	<1%	0	17%	2%	0
Pieczenie	3%	<1%	0	5%	<1%	0
Przesuszenie	6%	<1%	0	15%	1%	0

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zastosowanie nadmiernej ilości produktu leczniczego Duocutan może spowodować ciężkie podrażnienie skóry. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu, aż stan skóry ulegnie poprawie. Benzoilu nadtlenek stosowany na skórę, zwykle nie wchłania się w ilościach wystarczających, aby spowodować działania ogólnoustrojowe. Zastosowanie miejscowo nadmiernej ilości klindamycyny może spowodować wchłonięcie substancji w ilości wystarczającej, aby spowodować wystąpienie działań ogólnoustrojowych. W wypadku przypadkowego doustnego przyjęcia produktu leczniczego Duocutan, mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe podobne do zaburzeń występujących po przyjęciu klindamycyny w postaci o działaniu ogólnoustrojowym. Należy podjąć odpowiednie działania, mające na celu przyniesienie ulgi skórze, podrażnionej w wyniku nadmiernej aplikacji produktu leczniczego.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Przedawkowanie

Po przypadkowym doustnym przyjęciu produktu leczniczego, pacjenta należy leczyć objawowo lub zgodnie z lokalnymi wymogami Krajowego Centrum Informacji Toksykologicznej, jeśli dostępne.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty przeciwtrądzikowe; Leki przeciwinfekcyjne stosowane w leczeniu trądziku. Kod ATC: D10AF51 Klindamycyna jest antybiotykiem linkozamidowym o działaniu bakteriostatycznym na bakterie tlenowe Gram-dodatnie i szerokim spektrum działania na bakterie beztlenowe. Antybiotyki linkozamidowe, takie jak klindamycyna wiążą się z podjednostką 23S rybosomu bakteryjnego i hamują wczesną fazę syntezy białka. Klindamycyna ma działanie głównie bakteriostatyczne, jednak w dużych stężeniach może powoli działać bakteriobójczo na wrażliwe szczepy bakterii. Chociaż klindamycyny fosforan in vitro jest nieaktywny, to in vivo szybka hydroliza powoduje jego przemianę w klindamycynę działającą przeciwbakteryjnie. Działanie klindamycyny zostało wykazane klinicznie w przypadku zaskórników u pacjentów z trądzikiem, u których klindamycyna stosowana w dostatecznym stężeniu działa na większość szczepów Cutibacterium acnes .

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Klindamycyna in vitro hamuje wszystkie badane hodowle Cutibacterium acnes (MIC 0,4 mcg/ml). Po zastosowaniu klindamycyny stężenie wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry zmniejsza się z ok. 14% do 2%. Benzoilu nadtlenek jest lekiem łagodnie keratolitycznym, działającym na zaskórniki we wszystkich etapach ich powstawania. Jest on czynnikiem utleniającym, o działaniu przeciwbakteryjnym w stosunku do Cutibacterium acnes , drobnoustroju występującego w trądziku pospolitym. Ponadto przeciwdziała on nadmiernemu wytwarzaniu łoju w trądziku Produkt leczniczy Duocutan ma właściwości łagodnie keratolityczne i przeciwbakteryjne, działa szczególnie na zmiany zapalne w trądziku pospolitym o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Występowanie nabytej oporności może być zróżnicowane geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków. Wskazane jest korzystanie z miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność benzoilu nadtlenku zmniejsza niebezpieczeństwo szybkiego powstawania oporności drobnoustrojów na klindamycynę. Obecność obu substancji czynnych w jednym produkcie leczniczym jest dogodna i zapewnia zgodność terapii. Bezpieczeństwo i skuteczność wykazane w badaniach klinicznych Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Duocutan stosowanego raz na dobę oceniano w 12-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem 680 pacjentów z trądzikiem grudkowo-krostkowym w wieku od 12 do 61 lat. Dwiema głównymi zmiennymi skuteczności były procentowa zmiana liczby zmian zapalnych i procentowa zmiana całkowitej liczby zmian między początkiem a końcem leczenia (12. tydzień). Bezpieczeństwo i skuteczność porównywano między grupą stosującą badany produkt leczniczy Duocutan, grupą stosującą produkt referencyjny zawierający klindamycyny 10 mg/g i benzoilu nadtlenku 50 mg/g w żelu i grupą stosującą podłoże.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek osób badanych to 19 lat, a 41,8% osób było w wieku poniżej 18 lat. 65,6% uczestników stanowiły kobiety, a 98,8% badanych było rasy kaukaskiej. Na początku badania średnia liczba zmian zapalnych na uczestnika wynosiła 29,7 dla produktu badanego, 29,8 – dla produktu referencyjnego i 29,7 – dla podłoża. Średnia liczba całkowitych zmian na pacjenta wynosiła 78,4 dla produktu badanego, 72,5 – dla produktu referencyjnego i 76,8 – dla podłoża. Na początku badania u 76,9% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane”, u 8,5% – „łagodne”, u 14,6% oceniono nasilenie jako „ciężkie”. Wyniki skuteczności w 12. tygodniu przedstawiono w poniższej tabeli: Wyniki skuteczności w 12. tygodniu

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Duocutan (n = 221)	Produkt referencyjny klindamycyna 10 mg/g + benzoilu nadtlenek50 mg/g żel(n = 223)	Podłoże (n = 228)
Zmiany zapalne
Średnia zmiana całkowita	24,3	22,9	14,1
Średnia zmiana procentowa	84,6%	81,8%	50,7%
Wszystkie zmiany (sumazmian zapalnych i niezapalnych)
Średnia zmiana całkowita	60,4	51,8	34,2
Średnia zmiana procentowa	80,2%	77,3%	50,1%

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana liczby zmian zapalnych wyniosła 84,6% dla produktu badanego, 81,8% – dla produktu referencyjnego i 50,7% – dla podłoża. Procentowa zmiana całkowitej liczby zmian chorobowych wynosiła 80,2% dla produktu badanego, 77,3% – dla produktu referencyjnego i 50,1% – dla podłoża. W przypadku obu głównych zmiennych skuteczności, równoważność terapeutyczna produktu leczniczego Duocutan w porównaniu z produktem referencyjnym klindamycyna 10 mg/g + benzoilu nadtlenek 50 mg/g żel została udowodniona statystycznie, a oba aktywne produkty lecznicze były statystycznie lepsze od podłoża. Wyniki drugorzędowych zmiennych skuteczności były zgodne z wynikami pierwszorzędowych zmiennych skuteczności: Skuteczność kliniczna po zakończeniu leczenia, zdefiniowana jako spadek o co najmniej dwa 2 stopnie wskaźnika ogólnej oceny dokonanej przez badacza, został osiągnięty u 51,6% pacjentów w przypadku produktu badanego, 49,3% – w przypadku produktu referencyjnego i 21,5% – w przypadku podłoża.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym zastosowano następującą skalę punktacji IGA:

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena	Opis
0	Skóra czysta: wolna od zmian zapalnych i niezapalnych
1	Skóra prawie czysta: rzadkie zmiany niezapalne, z nie więcej niż jedną małą zmianązapalną.
2	Stan łagodny: wyższy niż stopień 1, kilka zmian niezapalnych z nie więcej niż kilkoma zmianami zapalnych (jedynie grudki i (lub) krostki, brak guzków).
3	Stan umiarkowany: wyższy niż stopień 2, wiele zmian niezapalnych oraz możewystępować kilka zmian zapalnych, ale nie więcej niż jedna mała zmiana guzkowata.
4	Stan ciężki: wyższy niż stopień 3, wiele zmian niezapalnych oraz może występowaćkilka zapalnych, ale nie więcej niż kilka zmian guzkowatych.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z ocenami tolerancji dokonanymi przez badaczy wszystkie trzy terapie były dobrze tolerowane. Oznacza to, że u prawie wszystkich pacjentów w każdej grupie leczenia tolerancja była zgłaszana jako bardzo dobra lub dobra podczas wszystkich wizyt (produkt badany: 91,4%, produkt referencyjny: 93,3%, nośnik: 92,5%).

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach maksymalnej absorbcji przezskórnej, w okresie czterech tygodni podawania żelu zawierającego klindamycynę 10 mg/g i benzoilu nadtlenek 50 mg/g, średnie stężenie klindamycyny w osoczu było nieistotne (0,043% zastosowanej dawki). Zawartość benzoilu nadtlenku w produkcie leczniczym nie ma wpływu na wchłanianie klindamycyny przez skórę. W badaniach próbek znakowanych radioaktywnie wykazano, że wchłanianie benzoilu nadtlenku przez skórę może wystąpić jedynie po jego przemianie w kwas benzoesowy. Kwas benzoesowy ulega przemianom do kwasu hipurowego i w tej postaci jest wydalany przez nerki.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klindamycyna i benzoilu nadtlenek w żelu W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzanych na myszach z użyciem stosowanego miejscowo produktu leczniczego zawierającego klindamycynę oraz benzoilu nadtlenek w żelu, w porównaniu do próby kontrolnej, nie wykazano wzrostu ryzyka rakotwórczości. Badanie działania fotokorakotwórczego na myszach, które jednocześnie poddawano ekspozycji na produkt leczniczy zawierający klindamycynę i benzoilu nadtlenek w żelu i sztuczne promieniowanie słoneczne, wykazało w porównaniu do próby kontrolnej niewielkie zmniejszenie mediany czasu, który mijał do powstania guza. Znaczenie kliniczne wyników powyższego badania jest nieznane. W badaniach toksyczności skórnej po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego zawierającego klindamycynę i benzoilu nadtlenek, u dwóch gatunków zwierząt, przez ponad 90 dni, nie stwierdzono żadnego działania toksycznego z wyjątkiem niewielkiego miejscowego podrażnienia.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach działania drażniącego oczy wykazano, że żel zawierający klindamycynę i benzoilu nadtlenek jest produktem leczniczym tylko bardzo lekko drażniącym. Benzoilu nadtlenek Badania toksyczności prowadzone na zwierzętach wykazały, że benzoilu nadtlenek podawany miejscowo był dobrze tolerowany. Chociaż wysokie dawki benzoilu nadtlenku powodowały uszkodzenie łańcucha DNA, dostępne dane z innych badań mutagenności, rakotwórczości i fotorakotwórczości wskazują, że benzoilu nadtlenek nie jest lekiem rakotwórczym lub fotorakotwórczym. Benzoilu nadtlenek miał niekorzystny wpływ na rozwój szczeniąt szczurów Sprague-Dawley z wysokim wskaźnikiem urodzeń przy najwyższej badanej dawce doustnej 1000 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAEL dla toksyczności rozwojowej określono na 500 mg/kg mc./dobę. Biorąc pod uwagę wysoki poziom NOAEL, znaczenie kliniczne miejscowego stosowania benzoilu nadtlenku w zalecanej dawce u ludzi jest minimalne.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Embriotoksyczne działanie benzoilu nadtlenku na zarodki kur rasy White Leghorn wykazano przy użyciu metody komory powietrznej. ED50 dla śmiertelności i wad rozwojowych wynosił 0,27 μM/jajo . Klindamycyna Badania in vitro i in vivo nie ujawniły żadnego działania mutagennego klindamycyny. Badania długoterminowe na zwierzętach dotyczące rakotwórczości klindamycyny nie były prowadzone. Z drugiej strony dane przedkliniczne oparte na typowych badaniach toksyczności i toksycznego działania na reprodukcję dawki jednorazowej i dawek wielokrotnych, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Dimetykon 100 Disodu laurylosulfobursztynian Disodu edetynian Glicerol 85 % (E 422) Krzemionka koloidalna uwodniona Poloksamer 182 Woda oczyszczona Sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby: 2 miesiące 6.4 Szczególne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu tuby: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa pokryta od wewnątrz lakierem ochronnym (połączenie żywicy epoksydowo- fenolowej), z membraną i zakrętką HDPE z przebijakiem w tekturowym pudełku. Przed pierwszym użyciem żelu należy przebić aluminiową membranę zabezpieczającą przebijakiem znajdującym się po zewnętrznej stronie zakrętki. Wielkości opakowania: 30 g, 50 g i 60 g żelu.

CHPL leku Duocutan, Żel, 10 mg/g + 50 mg/g

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silseq, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 1 mg adapalenu (0,1% w/w) oraz benzoilu nadtlenek z wodą, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w.w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel koloru białego do bardzo bladego żółtego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Silseq jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od 9 lat.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi stosowanie niekomedogennych preparatów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite jego odstawienie. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinstruować, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Kobiety planujące ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Silseq nie należy stosować na uszkodzoną skórę ani skórę o przerwanej ciągłości (rozcięcia lub otarcia), z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego w razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek z jego składników. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z wszelkimi kolorowymi materiałami, w tym z włosami i farbowanymi tkaninami, ponieważ może to spowodować ich wybielenie i odbarwienie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w, który może spowodować podrażnienie skóry.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera do 2,5 mg kwasu benzoesowego w gramie żelu, produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z żelem. Nie należy jednak stosować go jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też jest mało prawdopodobne wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy podawane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy stosowane miejscowo, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane są za wywołujące niewielką ekspozycję ogólnoustrojową, ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Mogą jednak występować czynniki indywidualne (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczynią się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Stosowanie produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenu i nadtlenku benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i nadtlenek benzoilu do mleka zwierząt oraz do mleka kobiecego po naniesieniu żelu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Silseq można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w postaci żelu na płodność. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu i benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Produkt leczniczy Silseq może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu nałożenia: Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Ucisk w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podraznienie skóry, rumień, złuszczanie sie skóry (łuszczenie)
Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100)	Świąd, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherze (pęcherzyki), przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak zgłaszano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeżeli po naniesieniu tego produktu leczniczego wystąpi podrażnienie skóry, jego nasilenie jest na ogół łagodne lub umiarkowane, z objawami nietolerancji miejscowej (zaczerwienienie, suchość, łuszczenie, pieczenie i ból skóry (kłujący ból)), które osiągają największe nasilenie w pierwszym tygodniu stosowania, po czym ustępują samoistnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Silseq przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; retynoidy do stosowania miejscowego w trądziku, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Silseq zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się: – Adapalen : adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Mechanizm działania adapalenu polega na wiązaniu się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka mieszków włosowych, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. – Benzoilu nadtlenek : wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo- włosowym dotkniętym trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów w wieku 12 lat i starszych Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenku z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące:  Odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12 tygodniu leczenia na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ).  Zmiana i zmiana procentowa w 12 tygodniu leczenia w stosunku do stanu wyjściowego: liczby wykwitów zapalnych, liczby wykwitów niezapalnych, łącznej liczby wykwitów skórnych.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast połączone wyniki obu badań – w Tabeli 2. W obu badaniach produkt leczniczy będący żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w złożonym produkcie leczniczym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem(ITT	Adapalen+ Benzoilu nadtlenek N=149	AdapalenN=148	Benzoilu nadtlenek N=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez”lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%) p=0,008	23 (15,4%) p=0,003	7 (9,9%)p=0,002
Mediana redukcji (% ) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby wykwitówniezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznej liczby wykwitów	40 (51.0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6%) p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem(ITT)	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=415	AdapalenN=420	Benzoilu nadtlenek N=415	Podłoże żeluN=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez”lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001
Mediana reduccji (% ) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) p<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=564	AdapalenN=568	Benzoilu nadtlenek N=564	Podłoże żeluN=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez”trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Mediana redukcji (% )dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0(54,0)	10,0 (35,0)
liczby wykwitów niezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
łącznej liczbywykwitów	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna produktu lerczniczego złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku od 9 do 11 lat Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat ), u których występował trądzik pospolity, którego początkowe nasilenie w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i z co najmniej 20 zmianami, lecz nie więcej niż 100 zmianami) (zapalnymi i (lub) niezapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), było leczonych żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanym raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w leczeniu trądziku twarzy w tej specyficznej młodszej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają jego znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) po 1 tygodniu leczenia i utrzymywały się do 12 tygodnia leczenia.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=142	Podłoże żeluN=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby wykwitów niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby wykwitów	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (stosowanie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/mL). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/mL) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem zawierającym adapalen i benzopilu nadtlenek i w trzech próbkach od osób leczonych żelem zawierającym adapalen 0,1% w. Najwyższa wartość AUC 0-24h adapalenu oznaczona w grupie pacjentów leczonych złożonym produktem leczniczym wyniosła 1,99 ng.h/mL.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszych badaniach klinicznych oceniających FK różnych produktów leczniczych adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności oraz działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg masy ciała/dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, z ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu adapalenu na sprawność reprodukcyjną i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podawaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa przeprowadzonym na szczurach narażonych na dawek doustnych nadtlenku benzoilu do 1000 mg/kg/dobę (5 mL/kg), wykazano, że nadtlenek benzoilu nie ma działania teratogennego ani nie wpływa na funkcje reprodukcyjne w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to współprzetworzona substancja pomocnicza składająca się z: kopolimeru akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekanu, polisorbatu 80, sorbitanu oleinianu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres przydatności (po pierwszym otwarciu): 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 ° C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe tuby z tworzywa sztucznego HDPE/LLDPE, z białą szyjką z HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Jedna tuba 30 g Jedna tuba 45 g Jedna tuba 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silseq, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg adapalenu (0,3% w/w) oraz benzoilu nadtlenek z wodą, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w.w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Jednorodny, nieprzezroczysty żel koloru białego do bardzo bladego żółtego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego ( Acne vulgaris ) z zaskórnikami, licznymi grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Silseq jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli po 4-8 tygodniach nie zostanie zaobserwowana poprawa, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia. W obrocie dostępny jest również produkt leczniczy Silseq, 1 mg/g + 25mg/g Ten żel dostępny jest o niższej mocy (Silseq, 1 mg/g + 25mg/g, żel), którego użycie należy rozważyć u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u osób leczonych żelem zawierającym adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% w porównaniu z terapią referencyjną (żel adapalen i benzoilu nadtlenek, 1 mg/g + 25mg/g).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarze mogą dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Zaleca się nanieść ilość wielkości ziarna grochu na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego. Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe wstrzymanie jego stosowania lub całkowite jego odstawienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Silseq nie należy nanosić na uszkodzoną skórę ani skórę o naruszonej ciągłości (rozcięcia lub otarcia), z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z oczami, wargami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego w razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek z jego składników. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z wszelkimi kolorowymi materiałami, w tym z włosami i farbowanymi tkaninami, ponieważ może to spowodować ich wybielenie i odbarwienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo- torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silseq u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w, który może spowodować podrażnienie skóry. Ten produkt zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego w gramie żelu, produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z żelem. Nie należy jednak stosować go jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też jest mało prawdopodobne wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Dlatego też zaistnienie potencjalnych interakcji kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczynią się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Stosowanie produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące miejscowego stosowania adapalenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt oraz do mleka kobiecego po naniesieniu żelu na skórę. Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące szczurów wykazują przenikanie adalapenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w postaci żelu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu i benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Silseq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek, należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 to <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), o nieznanej częstości występowania (niemożliwej do określenia na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Częstośćnieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscuaplikacji)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka
Częstość nieznana*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherze (pęcherzyki), przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie),pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu odnotowane w okresie począwszy od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego zawierającego w postaci żelu zawierającego adalapen 0,1% i benzoilu nadtlenek 2,5%, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości. **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g niż przy stosowaniu żelu o mniejszym stężeniu (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych żelem zawierającym adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g oraz u 3,7% w populacji leczonej żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek, w porównaniu z grupą, u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionymi powyżej, w badaniach klinicznych zgłaszano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenek 2,5%, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek:  Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z zastosowaniem żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Silseq przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nałożenie nadmiernej ilości żelu może spowodować silne podrażnienie. W takim wypadku pacjent musi przerwać leczenie i poczekać, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; retynoidy do stosowania miejscowego w trądziku, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Silseq zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się: – Adapalen : adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek mieszkowych nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. – Benzoilu nadtlenek : wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo- włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek (3 mg/g + 25 mg/g) z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,3% i benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5%, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,1% i benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące:  odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA ). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek.  Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 lat), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany:  porównanie żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4)  porównanie żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żelN=217	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,1%+2,5% żelN=217a	Podłoże żeluN=69
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	27,8b (68,7%)	26,5(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych,średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40,0(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenku 2,5% do niższej mocy żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenku 2,5% do podłoża żelu b) p<0,001 w porównaniu do podłoża W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych analiz skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żel N=106	Adapalen+ nadtlenek benzoilu 0,1%+2,5% żelN=112	Podłoże żeluN=34
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	31,9%a	20,5%	11,8%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	37,3b (74,4%)	30,2(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen 1 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g nie wykazał przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g uzyskał wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Wszyscy pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie terapii lekowej wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żel	Podłoże żelu	Różnica w leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4	p<0,0001
Mediana	8,0	13,0	-3,0
(Q1,Q3)	(6,0, 12,0)	(8,0, 19,0)	(-7,0, 0,0)
(Min,Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości > 4 mm była mniejsza (średnia dla żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano żel i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1 Procentowa zmiana całkowitej liczby zanikowych blizn trądzikowych w stosunku do stanu wyjściowego podczas wizyt w kolejnych tygodniach leczenia (ITT/LOCF)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu Epiduo Forte nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/mL), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng.h/mL. U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/mL i 6,41 ng.h/mL.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami (adapalen 1 mg/g i benzoilu nadtlenek + 25 mg/g oraz adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg masy ciała/dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i (lub) świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg masy ciała/dobę (5 mL/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to współprzetworzona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimeru akrylamidu i sodu akryloyldimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekanu, polisorbatu 80, sorbitanu oleinianu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres przydatności (po pierwszym otwarciu): 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe tuby z tworzywa sztucznego HDPE/LLDPE, z białą szyjką z HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Jedna tuba 15 g Jedna tuba 30 g Jedna tuba 45 g Jedna tuba 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neladap, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 1 mg (0,1% w/w) adapalenu benzoilu nadtlenek z wodą, co odpowiada 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w/w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo bladej żółtej.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Neladap jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały zmieniony chorobowo obszar skóry raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Cienką warstwę żelu należy nanosić opuszkami palców, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, stosowanie produktu leczniczego rzadziej (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zwykle między 1. a 4. tygodniem leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób stosowania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinformować o konieczności umycia rąk po zastosowaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.6) – Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Neladap nie należy stosować na uszkodzoną lub popękaną skórę (skaleczenia lub otarcia) oraz na skórę z wypryskami lub oparzeniami słonecznymi. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Jeśli pojawi się uczulenie na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Należy unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z jakimkolwiek farbowanym materiałem w tym z włosami i tkaninami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu co odpowiada 4% w/w, który może powodować podrażnienie skóry.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten lek może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego na g żelu, jako produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynika, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę i jednocześnie z żelem. Jednak z produktem leczniczym Neladap nie należy stosować jednocześnie retynoidów lub benzoilu nadtlenku lub leków o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki o działaniu złuszczającym, podrażniającym i wysuszającym, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie a substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko wydalany. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła interakcja kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Doustne podawanie retynoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Ogólnie przyjmuje się, że retynoidy podawane miejscowo, stosowane zgodnie z informacją o produkcie, powodują niewielką ekspozycję ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Jednak mogą istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na rozrodczość po stosowaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt lub mleka kobiet po zastosowaniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Neladap można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub nadtlenku benzoilu na płodność u szczurów w badaniach dotyczących rozrodczości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Neladap może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu zastosowania:

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia oka	Nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki	Nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych)*	Uczucie ucisku w gardle, duszność

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień, złuszczanie sięskóry (łuszczenie)
Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100)	Świąd skóry, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (kłujący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (hiperpigmentacja lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscupodania**

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

*Dane po wprowadzeniu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu podania” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeśli po zastosowaniu produktu leczniczego pojawia się podrażnienie skóry (rumień, suchość, łuszczenie się, pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego nasilenie jest niewielkie lub umiarkowane, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym same ustępują. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Neladap przeznaczony jest tylko do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. Retynoidy przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Neladap zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. – Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania profilu biochemicznego i farmakologicznego wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Pod względem mechanizmu działania, adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu prowadzi do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co przyczynia się do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen zmniejsza komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. – Benzoilu nadtlenek : Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym ze zmianą trądzikową. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wynika z jego dużej lipofilności, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych Ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych o podobnym schemacie, porównujących działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem do działania poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów wynosił około 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), wykazujących od 20 do 50 zmian zapalnych oraz 30 do 100 zmian niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na zmienioną chorobowo skórę twarzy i innych obszarów ciała, w razie potrzeby, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: – odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ). – zmiana oraz zmiana procentowa w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do wartości wyjściowych w zakresie: liczby zmian zapalnych, liczby zmian niezapalnych, łącznej liczby zmian skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast łaczne wyniki obu badań w Tabeli 2.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach żel adapalenem i benzoilo nadtlenkiem okazał się bardziej skuteczny niż pojedyncze substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu żelu z adapelenem i benzoilu nadtlenku było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do zmian zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Zmiany niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w stosowaniu w zmianach guzkowych w trądziku.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

T   abela  1.  Skuteczność  kliniczna  w  dwóch  badaniach  porównawczych                    

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ben-zoilu nadtlenek N=149	Adapalen N=148	Benzoilu nadtlenekN=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%)p=0,008	23 (15,4%)p=0,003	7 (9,9%)p=0,002
Mediana zmiany (% zmiany) dotycząca
liczby zmian zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby zmian niezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001
łącznej liczby zmian	40 (51,0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6 % p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ben- zoilu nadtlenekN=415	Adapalen N=420	Benzoilu nadtlenekN=415	Podłoże N=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001
Mediana zmiany (% zmiany) dotycząca
liczby zmian zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby zmian niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby zmian	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) p<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Skuteczność kliniczna w łącznych badaniach porównawczych

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+ben- zoilu nadtlenek N=564	Adapalen N=568	Nadtlenek benzoilu N=564	Podłoże żelu N=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Mediana zmian (% zmian) dotycząca:
liczby zmian zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0 (54,0)	10,0 (35,0)
liczby zmian niezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

łącznej liczby zmian

41,0 (54,8)

34,0 (44,0)

33,0 (44,9)

23,0 (29,1)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów było w wieku 11 lat, 33% było w wieku 10 lat oraz 14% było w wieku 9 lat), u których na początku badania występował trądzik pospolity o stopniu nasilenia w skali IGA na poziomie 3 (umiarkowany) i z co najmniej 20, lecz nie więcej niż 100 zmianami (niezapalnymi i (lub) zapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w leczeniu trądziku twarzy w określonej młodszej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych z trądzikiem pospolitym, oraz potwierdzają znaczną skuteczność w leczeniu trądziku oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymujące się, pierwsze efekty leczenia żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były konsekwentnie obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji(LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenekN=142	Podłoże żelu N=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez”trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana zmian (% zmian) dotycząca:
liczby zmian zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby zmian niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby zmian	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego tylko 0,1% adapalen. W 30-dniowym klinicznym badaniu farmakokinetyki pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o ustalonym składzie obu składników lub dopasowanym składzie adapalenu o stężeniu 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu był niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenku oraz w trzech próbkach od osób leczonych żelem z adapalenem o stężeniu 0,1% w. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem o ustalonym składzie obu składników wyniosło 1,99 ng godz./ml.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich klinicznych badaniach farmakokinetyki dotyczących różnych postaci adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalne badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na rozrodczość u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne po zastosowaniu dużych dawek ogólnoustrojowych (dawki doustne od 25 mg/kg mc. na dobę). Po zastosowaniu mniejszych dawek (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc. na dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania na zwierzętach z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na skórę u szczurów, psów i świnek do 13 tygodni, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ogólnoustrojowe narażenie na adapalen po wielokrotnym podaniu na skórę zwierząt produktu złożonego jest bardzo małe, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego i po wchłonięciu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego. Toksyczny wpływ adapalenu na rozrodczość badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę. Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg mc.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na dobę (5 ml/kg), wykazało że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to złożona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe plastikowe tuby z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off, z białą zakrętką z PP, w tekturowym pudełku. Dostępne wielkości opakowań: 1 tuba po 30 g 1 tuba po 45 g 1 tuba po 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neladap, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg (0,3% w/w) adapalenu benzoilu nadtlenek z wodą, co odpowiada 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w/w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo bladej żółtej.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 4.2 i 5.1). Neladap jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia z trądzikiem raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zwykle między 1 a 4 tygodniem leczenia. Jeśli po 4-8 tygodniach leczenia nie nastąpi poprawa, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia. Dostępny jest również żel o mniejszej mocy (Neladap, 1 mg/g + 25 mg/g, żel), którego stosowanie należy rozważyć u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). Jeśli cała twarz pokryta jest licznymi grudkami i krostkami, zwiększone korzyści kliniczne obserwowano u osób leczonych żelem z adapalenem z benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% w porównaniu z terapią referencyjną (żel z adapalenem i z benzoilu nadtlenkiem o mocy 1 mg/g + 25 mg/g).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarz może wybrać pomiędzy dwoma stężeniami na podstawie aktualnego stanu klinicznego pacjenta oraz nasilenia objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu z adapalenem i z benzoilu nadtlenkiem u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Cienką warstwę żelu należy nanieść na zmienione chorobowo obszary na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Zaleca się zastosować ilość o wielkości ziarna groszku na każdy obszar twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy poinformować o konieczności umycia rąk po zastosowaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wchłonięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite przerwane leczenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.6) – Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Neladap nie należy stosować na uszkodzoną lub popękaną skórę (skaleczenia lub otarcia) oraz na skórę z wypryskami lub oparzeniami słonecznymi. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Jeśli pojawi się uczulenie na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Należy unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z jakimkolwiek farbowanym materiałem w tym z włosami i tkaninami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, że u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania żelu u takich pacjentów ze względu na ryzyko niezadowalającej odpowiedzi na leczenie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu co odpowiada 4% w/w, który może powodować podrażnienie skóry. Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten lek może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego na g żelu, jako produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynika, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę i jednocześnie z żelem. Jednak, nie należy stosować jednocześnie retynoidów lub benzoilu nadtlenku lub leków o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki o działaniu złuszczającym, podrażniającym i wysuszającym, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie a substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko wydalany. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła interakcja kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Doustne podawanie retynoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Ogólnie przyjmuje się, że retynoidy podawane miejscowo, stosowane zgodnie z informacją o produkcie, powodują niewielką ekspozycję ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Jednak mogą istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na rozrodczość po stosowaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt lub mleka kobiet po zastosowaniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach dotyczących rozrodczości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neladap nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem, należą reakcje w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i pieczeniem/kłującym bólem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości stosowania co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół na początku leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania, zgodnie z następująca konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako kontrolę zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Nieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscu podania)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry, rumień,łuszczenie się skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Nieznana*

Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka,oparzenie w miejscu podania**

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu zgłaszane od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,1% + 2,5%, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości. **W większości przypadków „oparzenie w miejscu podania” było powierzchowne, jednak zgłaszano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry występowały częściej po stosowaniu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g niż po niższym stężeniu żelu (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównym badaniu (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji leczonej żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem oraz u 3,7% w populacji leczonej żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z grupą, u której zastosowano podłoże żelu (2,9%).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Dodatkowo do działań niepożądanych wymienionych powyżej, w badaniach klinicznych zgłaszano również inne działania niepożądane po zastosowaniu żelu z adapalenem 0,1% + benzoilu nadtlenkiem 2,5%, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: – Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem, to kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia (często) i oparzenia słoneczne (niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Neladap przeznaczony jest tylko do stosowania na skórę raz na dobę. Zastosowanie większej ilości żelu może spowodować ciężkie podrażnienie. W takim wypadku należy przerwać leczenie, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. Retynoidy przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Neladap zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. – Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania profilu biochemicznego i farmakologicznego wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Pod względem mechanizmu działania, adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu prowadzi do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co przyczynia się do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen zmniejsza komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. – Benzoilu nadtlenek : Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wynika z jego dużej lipofilności, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5%, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen o mocy 0,1% + benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: – Odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA ). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. – Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych obszarów ciała zmienionych chorobowo w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: – porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) – porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3%+2,5%, żel (N=217)	Adapalen+benzoilu nadtlenek0,1% + 2,5%, żel (N=217)a	Podłoże żelu (N=69)
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%c	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	27,8b (68,7%)	26,5%(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średniezmniejszenie bezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40%(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności adapalenu + benzoilu nadtlenku o mocy 0,3% 2,5%, do niższej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5% do podłoża żelu b p<0,001 w porównaniu do podłoża W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych badań skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3%+2,5%, żel(N=106)	Adapalen+benzoi lu nadtlenek 0,1%+2,5%, żel(N=112)	Podłoże żelu (N=34)
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny odtrądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	31,9% a	20,5%	11,8%

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne(procentowe)	37,3b (74,4%)	30,2%(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne(procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9%(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen i benzoilu nadtlenek o mocy 1 mg/g + 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), stosowanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g nie wykazał lepszej skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża wynosiła 8,8%).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, ze średnią liczbą zmian trądzikowych wynoszącą 40 (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowy ch obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej adapalen i benzoilu nadtlenek o mocy 3 mg/g + 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie produktu leczniczego zmniejszyło całkowitą liczbę blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)	Adapalen+benzoilu nadtlenek0,3% + 2,5% żel	Podłoże żelu	Różnica w leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana	8,0	13,0	-3,0	p<0,0001
(Q1, Q3)	(6,0; 12,0)	(8,0; 19,0)	(-7,0; 0,0)
(Min, Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Żel z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g przede wszystkim zmniejszał blizny o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynosiła 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu wynosiła 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu w porównaniu z podłożem żelu wynosiła -3,1 ± 4,1), podczas gdy zmniejszenie blizn o wielkości > 4 mm było mniejsza (średnia dla żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynosiła 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu wynosiła 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża żelu wynosiła – ,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy, na których stosowano żel i połówek twarzy, na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dotyczące stosowania żel z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g u 26 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie raz na dobę na wszystkie potencjalnie zmienione chorobowo obszary w okresie 4 tygodni, średnia dawka 2,3 grama na dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g stosowanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng godz./ml. U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng godz./ml.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem (o mocy 1 mg/g + 25 mg/g i o mocy 3 mg/g + 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalne badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na rozrodczość u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne po zastosowaniu dużych dawek ogólnoustrojowych (dawki doustne od 25 mg/kg mc. na dobę). Po zastosowaniu mniejszych dawek (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc. na dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania na zwierzętach z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na skórę u szczurów, psów i świnek do 13 tygodni, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ogólnoustrojowe narażenie na adapalen po wielokrotnym podaniu na skórę zwierząt produktu złożonego jest bardzo małe, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego i po wchłonięciu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego. Toksyczny wpływ adapalenu na rozrodczość badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę. Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg mc na dobę (5 ml/kg), wykazało że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to złożona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe plastikowe tuby z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off, z białą zakrętką z PP, w tekturowym pudełku. Dostępne wielkości opakowań: 1 tuba po 15 g 1 tuba po 30 g 1 tuba po 45 g 1 tuba po 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arsifast, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden gram żelu zawiera: adapalenu 1 mg (0,1% w/w) (Adapalenum) benzoilu nadtlenek z wodą w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,00%) i polisorbat 3 mg/g (0,3% w/w). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo jasnej żółtej.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z występującymi zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Arsifast jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, rzadsze stosowanie produktu leczniczego (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1 a 4 tygodniem leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób podania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinstruować, aby myli ręce po zastosowaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.6) – Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Arsifast nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub poparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w i może powodować podrażnienia skóry.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat, który może powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego w 1 g żelu, będącego produktem degradacji nadtlenku benzoilu. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Arsifast. Jednak nie należy stosować jednocześnie produktu Arsifast z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek są przeciwwskazane do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego Arsifast na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Arsifast można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z tym żelem, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi adapalenu i benzoilu nadtlenku w postaci żelu.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Arsifast może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu podania:

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA	Częstość występowania działania niepożądanego	Działanie niepożądane
Zaburzenia oka	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóryz podrażnienia, uczucie pieczenia, podrażnienie skóry, rumień, złuszczanie się skóry(łuszczenie)
Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100)	Świąd skóry, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka,oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

*Dane z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeśli po naniesieniu tego produktu leczniczego pojawia się podrażnienie skóry (zaczerwienienie, suchość, łuszczenie się lub pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego intensywność jest łagodna lub umiarkowana, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym ustępują samorzutnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa : https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Arsifast przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo; Retynoidy do stosowania miejscowego; kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Arsifast zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenku stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: – odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ). – zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych, liczby wykwitów niezapalnych, łącznej liczby wykwitów skórnych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań – w Tabeli 2. W obu badaniach adapalen i benzoilu nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia adapalenem i benzoilu nadtlenkiem był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1. Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=149	Adapalen N=148	Benzoilu nadtlenek N=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%) p=0,008	23 (15,4%) p=0,003	7 (9,9%) p=0,002
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	40 (51,0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6 %) p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=415	Adapalen N=420	Benzoilu nadtlenek N=415	PodłożeN=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) P<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=564	Adapalen N=568	Benzoilu nadtlenek N=564	Podłoże żeluN=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub„prawie bez”trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Medianaredukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0 (54,0)	10,0 (35,0)
liczby wykwitówniezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
łącznej liczby wykwitów	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat ), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badanie klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12. tygodnia leczenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=142	Podłoże żeluN=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby wykwitów niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby wykwitów	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 1 mg/g. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 1 mg/g w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek, i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 1 mg/g w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng·h/ml.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 1 mg/g, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie benzoilu nadtleneku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów leczniczych złożonych, zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku w wysokości do 1000 mg/kg mc./dobę (5 ml/kg), wykazało, że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600* Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona *Sepineo P600 jest złożoną substancją pomocniczą składającą się z: kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80 , sorbitanu oleinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała plastikowa tuba z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Dostępne wielkości opakowań: – tuba 30g – tuba 45g – tuba 60g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arsifast, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden gram żelu zawiera: adapalenu 3 mg (0,3% w/w) (Adapalenum) benzoilu nadtlenek z wodą w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,00%) i polisorbat 3 mg/g (0,3% w/w). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo jasnej żółtej.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z występującymi zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Arsifast jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli nie zostanie zaobserwowana poprawa po 4-8 tygodniach leczenia, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji. Dostępna jest niższa dawka tego żelu (Arsifast, 1 mg/g + 25 mg/g, żel), którego użycie rozważyć należy u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u pacjentów leczonych adapalenem i benzoilu nadtlenkiem (3 mg/g + 25 mg/g) w porównaniu z terapią referencyjną (adapalen i benzoilu nadtlenek, 1 mg/g + 25 mg/g).

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarz może dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku w żelu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat Sposób podania Podanie wyłącznie na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Nanieść ilość wielkości ziarna groszku na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających oraz stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite odstawienie go.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.6) – Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Arsifast nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub poparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku w żelu u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Arsifast 3 mg/g + 25 mg/g w żelu u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w i może powodować podrażnienia skóry. Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat, który może powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwas benzoesowy w 1 g żelu, będącego produktem degradacji nadtlenku benzoilu. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Arsifast. Jednak nie należy stosować jednocześnie produktu Arsifast z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek są przeciwwskazane do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenuk do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia tym żelem należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z tym żelem, nie należy go nanosić na klatkę piersiową.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w postaci żelu. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Arsifast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem produktu leczniczego Arsifast , należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następująca konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Nieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscu aplikacji)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka
Nieznana*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscuaplikacji**

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

*Dane z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszone od czasu globalnego wprowadzenia na rynek żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 1 mg/g + 25 mg/g, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g w żelu niż przy stosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g w żelu w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g w żelu oraz u 3,7% w populacji leczonej adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 1 mg/g + 25 mg/g w żelu, w porównaniu z grupą u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionych powyżej opisywano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu produktu leczniczego adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g w żelu, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: – Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z użyciem adapalenu i benzoilu nadtlenku w żelu, są podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa : https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Arsifast przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nadmierne stosowanie żelu może spowodować poważne podrażnienie. W takim przypadku pacjent musi przerwać leczenie i odczekać, aż skóra się zregeneruje. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo; Retynoidy do stosowania miejscowego; kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Arsifast zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g w żelu z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w stężeniu 3 mg/g + 25 mg/g w żelu, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek w stężeniu 1 mg/g + 25 mg/g i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: – odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. – bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: – porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) – porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4). Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA=3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g, żel(N=217)	Adapalen+benzoilu nadtlenek1 mg/g + 25 mg/g, żel (N=217)a	Podłoże żelu (N=69)
Odsetek powodzeń (poprawa o minimum2 stopnie i wskaźnik IGA„wolny od trądziku” lub„prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%c	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	27,8b(68,7%)	26,5%(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40%(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI (ang. Multiple Imputation ) = imputacja wielokrotna; ITT (ang. Intent-to-treat ) = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem a Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g do niższej mocy adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g ani do porównania mniejszej mocy adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g do podłoża żelu b p<0,001 w porównaniu do podłoża. W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych analiz skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA=4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek3 mg/g + 25 mg/g, żel (N=106)	Adapalen+benzoilu nadtlenek1 mg/g + 25 mg/g, żel (N=112)	Podłoże żelu (N=34)
Odsetek powodzeń (poprawa o minimum2 stopnie i wskaźnik IGA„wolny od trądziku” lub„prawie wolny od trądziku”)	31,9% a	20,5%	11,8%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	37,3b(74,4%)	30,2%(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9%(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI = imputacja wielokrotna; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża. Żel zawierający adapalen i benzoilu nadtlenek 1 mg/g + 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA=3), adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g nie wykazało przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IG= 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%). Działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n=67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm. U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24. tygodniu badania.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF*)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych(ITT/LOCF)	Adapalen i benzoilunadtlenek 3mg/g + 25 mg/g	Podłoże żelu	Różnicaw leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4	p<0,0001
Mediana	8,0	13,0	-3,0
(Q1, Q3)	(6,0; 12,0)	(8,0; 19,0)	(-7,0; 0,0)
(Min, Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

LOCF (ang. Last Observation Carried Forward) – dane z ostatniej obserwacji Adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości >4 mm była mniejsza (średnia dla adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie adapalenu i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g w żelu 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji raz dziennie produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g w żelu nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng·h/ml.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng·h/ml. W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami adapalenu i benzoilu nadtlenku (1 mg/g + 25 mg/g i 3 mg/g + 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtleneku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów leczniczych złożonych, zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku w wysokości do 1000 mg/kg mc./dobę (5 ml/kg), wykazało, że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA, ang. Environmental Risk Assessment ) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600* Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona *Sepineo P600 jest złożoną substancją pomocniczą składającą się z: kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała plastikowa tuba z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Dostępne wielkości opakowań: – tuba 15g – tuba 30g – tuba 45g – tuba 60g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Differin, 1 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 1 mg adapalenu (Adapalenum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: glikol propylenowy i metylu parahydroksybenzoesan. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity (acne vulgaris) – łagodny lub średnio nasilony: trądzik zaskórnikowy (acne comedonica), trądzik grudkowo-krostkowy (acne papulo–pustulosa).

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie rozpoczyna się od nakładania małych ilości żelu na skórę, z wyjątkiem okolic oczu i ust oraz fałdów nosowo-policzkowych, 10 – 15 minut po umyciu i osuszeniu skóry ręcznikiem. Po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce. Jeżeli po trzech miesiącach nie nastąpi wyleczenie, lekarz powinien podjąć decyzję o dalszym stosowaniu produktu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Differin żel nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Differin żel należy stosować raz na dobę, najlepiej wieczorem, na miejsca objęte trądzikiem.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować: w nadwrażliwości na adapalen lub którykolwiek ze składników produktu leczniczego; w przypadku ciężkiego trądziku pospolitego lub trądziku obejmującego dużą powierzchnię skóry; na skórę uszkodzoną, opaloną lub z wypryskiem innym niż trądzikowy;

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Żel Differin przeznaczony jest wyłącznie do stosowania na skórę. Należy chronić usta, oczy i błony śluzowe przed kontaktem z preparatem. W razie przypadkowego kontaktu z ustami, oczami lub błonami śluzowymi, należy przemyć je dużą ilością wody. W krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia może pojawić się zaczerwienienie, podrażnienie i wysuszenie twarzy. W takich przypadkach należy przerwać leczenie na kilka dni, aż do ustąpienia objawów. Podczas stosowania produktu leczniczego, na skutek zmniejszenia warstwy rogowej naskórka, skóra staje się bardziej wrażliwa na działanie promieniowania ultrafioletowego i stosowanych miejscowo leków lub kosmetyków. Z uwagi na to, podczas leczenia żelem Differin należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne (stosując np.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

nakrycie głowy i filtry ochronne) i nie należy stosować kosmetyków zalecanych do pielęgnacji skóry trądzikowej lub o działaniu ściągającym. Ze względu na zawartość substancji pomocniczych – glikolu propylenowego i parahydroksybenzoesanu metylu, produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Differin żel nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Differin żel nie należy stosować jednocześnie z lekami o podobnym mechanizmie działania i z innymi lekami stosowanymi na skórę zawierającymi retynoidy. Nie należy stosować na skórę innych preparatów, które mogą działać drażniąco (np. preparaty złuszczające, ściągające, ścierająco-czyszczące, alkohole). W razie równoczesnego stosowania innych leków przeciwtrądzikowych (erytromycyny 4%, fosforanu klindamycyny 1%, nadtlenku benzoilu 10%) należy stosować je rano, a żel Differin wieczorem.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Differin krem jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie adapalenu w przypadku podawania dużych dawek doustnie (patrz pkt. 5.3). Badania kliniczne dotyczące miejscowo stosowanego adapalenu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi?

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu do mleka zwierząt lub ludzi podczas miejscowego stosowania produktu Differin. Nie oczekuje się wpływu adapalenu na dziecko karmione piersią, ponieważ po zastosowaniu miejscowym ekspozycja na lek kobiety karmiącej piersią jest pomijalna. Differin można stosować u kobiet karmiących piersią. Aby uniknąć kontaktu dziecka z produktem leczniczym, nie należy nakładać żelu, Differin na klatkę piersiową u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Differin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Differin może powodować następujące działania niepożądane: Układy i narządy (MedDRA) Często (≥1/100 to <1/10): Sucha skóra, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień Niezbyt często (≥1/1000 to <1/100): Kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk z podrażnienia, uczucie dyskomfortu skóry, oparzenie słoneczne, świąd, łuszczenie się skóry, trądzik Nieznana: Ból skóry, obrzęk skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, oparzenie w miejscu aplikacji, hipopigmentacja skóry, hiperpigmentacja skóry Zaburzenia oka Nieznana: Podrażnienie powiek, rumień powiek, świąd powiek, obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy *dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu ** Większość przypadków oparzeń w miejscu aplikacji była powierzchowna, jednak notowano przypadki oparzeń drugiego stopnia.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać także podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stosowanie produktu w nadmiarze nie przyspiesza i nie polepsza wyniku leczenia, zaś może być przyczyną znacznego zaczerwienienia, złuszczania lub innych objawów podrażnienia skóry. Żel Differin wywołuje objawy toksyczne u myszy i szczurów po doustnym podaniu dawek większych niż 10 g/kg mc. Po przypadkowym, omyłkowym połknięciu produktu należy rozważyć płukanie żołądka.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; kod ATC: D 10 AD 03 Mechanizm działania: Adapalen – substancja czynna produktu leczniczego Differin żel jest pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Nie reaguje z tlenem i nie rozkłada się pod wpływem światła. Adapalen działa podobnie do retynoidów. Po przedostaniu się do wnętrza komórki łączy się z receptorami jądrowymi kwasu retynowego (ang. RAR – retinoic acid receptor), powodując zmianę ekspresji genów i syntezę nowego mRNA. W przeciwieństwie do retynoidów, nie wiąże się z receptorami cytoplazmatycznymi. Adapalen stosowany miejscowo wpływa na normalizację procesów keratynizacji i różnicowania naskórka. Prawdopodobnie normalizuje różnicowanie nabłonka komórkowego mieszków włosowych, w wyniku czego zmniejsza powstawanie zaskórników. Adapalen działa silniej przeciwzapalnie niż retynoidy.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Hamuje reakcję chemotaktyczną i chemokinetyczną leukocytów wielojądrzastych oraz peroksydację kwasu arachidonowego, ograniczając powstawanie odpowiednich mediatorów komórkowych odczynu zapalnego. W wyniku tego adapalen stosowany na skórę zapobiega powstawaniu zaskórników (otwartych i zamkniętych) oraz zmniejsza zmiany zapalne (grudki i krosty).

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu adapalen nie wchłania się przez skórę w istotnych ilościach. Nawet podczas stosowania produktu leczniczego przez kilka tygodni na duże powierzchnie ciała, nie stwierdzono obecności adapalenu w surowicy krwi pacjentów.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że adapalen jest dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym w trwających 6 miesięcy badaniach na królikach i 2 lata na myszach. Główne objawy toksyczności po podaniu doustnym w przypadku wszystkich badanych gatunków to hiperwitaminoza A, zanik kości, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej oraz niewielka niedokrwistość. Duże dawki adapalenu podawane zwierzętom p.o. wywołują łagodne objawy neurologiczne, kardiologiczne i związane z układem oddechowym. Adapalen nie działa mutagennie. Wykonano badania adapalenu na myszach po podaniu przezskórnym w dawkach 0,6 mg/kg mc./dobę, 2 i 6 mg/kg mc./dobę oraz na szczurach w dawkach doustnych 0,15 mg/kg mc./dobę, 0,5 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę. Wykazano statystycznie znamienny wzrost występowaniu raka chromochłonnego rdzenia nadnerczy tylko u samców szczurów po podawaniu 1,5 mg/kg mc./dobę p.o.. Nie dotyczy to przezskórnego podawania adapalenu.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Metylu parahydroksybenzoesan Fenoksyetanol Karbomer 940 Disodu edetynian Poloksamer 182 Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6. Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba LDPE, zamknięta polipropylenową nakrętką w tekturowym pudełku. 1 tuba 15 g 1 tuba 30 g 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epiduo 0,1% + 2,5% żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 g żelu zawiera: 1 mg (0.1% w/w) adapalenu (Adapalenum) Benzoilu nadtlenek uwodniony w ilości odpowiadającej 25 mg (2.5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4.0%). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały lub lekko żółty, nieprzejrzysty żel.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Miejscowe leczenie trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Epiduo jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Epiduo należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, rzadsze stosowanie produktu leczniczego (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1 a 4 tygodniem leczenia. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku poniżej 9 lat.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6) Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Epiduo nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub opaloną. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Epiduo z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie co odpowiada 4% w/w. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik produktu leczniczego Epiduo należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Epiduo z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i nadtlenkiem benzoilu można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem Epiduo. Nie należy stosować jednocześnie produktu Epiduo z innymi retynoidami, nadtlenkiem benzoilu lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z produktem Epiduo. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Interakcje

Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża: Epiduo jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią: Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego Epiduo (adapalen/nadtlenek benzoilu) do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego Epiduo na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Epiduo można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem Epiduo, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność: Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem Epiduo. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub nadtlenku benzoilu na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie dotyczy.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Epiduo może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu naniesienia: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania działania niepożądanego Działanie niepożądane Zaburzenia oka: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Uczucie ucisku w gardle, duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często (≥1/100 do <1/10) Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podrażnienie skóry, rumień, złuszczanie się skóry (łuszczenie) Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100) Świąd skóry, oparzenia słoneczne Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji** *Dane postmarketingowe **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Działania niepożądane

Jeśli po naniesieniu produktu leczniczego Epiduo pojawia się podrażnienie skóry (zaczerwienienie, sucha, łuszczenie się lub pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego intensywność jest niewielka lub średnia, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym ustępują samorzutnie.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Epiduo przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego spożycia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego Kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne: Epiduo zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne nadtlenku benzoilu, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych – adapalenu i nadtlenku benzoilu, oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. – Investigator’s Global Assessment). zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych liczby wykwitów niezapalnych łącznej liczby wykwitów skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań – w Tabeli 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych Badanie 1 Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=149 Adapalen N=148 Nadtlenek benzoilu N=149 Podłoże żelu N=71 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%) 13 (45,7%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%) 17 (33,3%) p<0,001 łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%) 29 (35,4%) p<0,001 Badanie 2 Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=415 Adapalen N=420 Nadtlenek benzoilu N=415 Podłoże N=418 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%) 14 (50,0%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22 (49,1%) p=0,048 łącznej liczby wykwitów 45 (56,3%) 39 (46,9%) p=0,002 Tabela 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych Adapalen+nadtlenek benzoilu N=564 Adapalen N=568 Nadtlenek benzoilu N=564 Podłoże żelu N=489 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16,0 (62,1) liczby wykwitów niezapalnych 23,5 (52,8) łącznej liczby wykwitów 41,0 (54,8) Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 0,1% w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng.h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego Kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne: Epiduo zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne nadtlenku benzoilu, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych – adapalenu i nadtlenku benzoilu, oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. – Investigator’s Global Assessment). zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych liczby wykwitów niezapalnych łącznej liczby wykwitów skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań – w Tabeli 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych Badanie 1 Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=149 Adapalen N=148 Nadtlenek benzoilu N=149 Podłoże żelu N=71 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%) 13 (45,7%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%) 17 (33,3%) p<0,001 łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%) 29 (35,4%) p<0,001 Badanie 2 Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=415 Adapalen N=420 Nadtlenek benzoilu N=415 Podłoże N=418 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%) 14 (50,0%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22 (49,1%) p=0,048 łącznej liczby wykwitów 45 (56,3%) 39 (46,9%) p=0,002 Tabela 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych Adapalen+nadtlenek benzoilu N=564 Adapalen N=568 Nadtlenek benzoilu N=564 Podłoże żelu N=489 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16,0 (62,1) liczby wykwitów niezapalnych 23,5 (52,8) łącznej liczby wykwitów 41,0 (54,8) Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 0,1% w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng.h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu dyspersja 40% w izoheksadekanie, polisorbat 80, sorbitanu oleinian) Sodu dokuzynian Disodu edetynian Glicerol Poloksamer 124 Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie występują. 6.3. Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Epiduo jest dostępny w dwóch rodzajach opakowań. Tuba: Tuba z HDPE, z szyjką z HDPE, zamknięta zakrętką z PP, zawierająca 15 g, 30 g lub 60 g żelu, umieszczona w tekturowym pudełku. Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką: Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką, z wieczkiem, wykonany z PP, LDPE i HDPE zawierający 15 g, 30 g, 45 g lub 60 g żelu, umieszczony w tekturowym pudełku.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowania muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego i odpadki powinny być utylizowane zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg (0,3% w/w) adapalenu (Adapalenum) oraz benzoilu nadtlenek uwodniony, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego (Benzoylis peroxidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały lub bardzo bladożółty, nieprzejrzysty żel.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Epiduo Forte jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego (Acne vulgaris) z zaskórnikami, licznymi grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Epiduo Forte jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Epiduo Forte należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli nie zostanie zaobserwowana poprawa po 4-8 tygodniach leczenia, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji. Dostępny jest również produkt leczniczy Epiduo o mniejszej mocy dawki (Epiduo, 0,1% + 2,5%, żel), którego użycie rozważyć należy u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u pacjentów leczonych produktem leczniczym Epiduo Forte (0,3% + 2,5%) w porównaniu z terapią referencyjną (Epiduo, 0,1% + 2,5%).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

Lekarz może dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Nie badano stosowania produktu Epiduo Forte u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież: Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Tylko do stosowania na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu Epiduo Forte na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Nanieść ilość wielkości ziarna groszku na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite odstawienie go.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6) Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Epiduo Forte nie należy nanosić na uszkodzoną skórę, skaleczenia lub otarcia, oparzenia słoneczne ani na skórę z wypryskiem. Unikać kontaktu z oczami, wargami, ustami, nozdrzami czy błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. W razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek składnik produktu leczniczego Epiduo Forte należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu żelu Epiduo Forte z wszelkimi powierzchniami farbowanymi, np. z włosami lub tkaninami, ponieważ może on spowodować ich odbarwienie lub zmianę koloru. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie co odpowiada 4% w/w.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Epiduo Forte u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania leku Epiduo Forte u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Epiduo Forte. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Epiduo Forte. Nie należy jednak stosować produktu leczniczego Epiduo Forte jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też zaistnienie potencjalnych interakcji kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Epiduo Forte jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące miejscowego stosowania adapalenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego Epiduo Forte do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia żelem Epiduo Forte należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym Epiduo Forte, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi, dotyczących wpływu produktu leczniczego Epiduo Forte na płodność. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu czy benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Epiduo Forte nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem produktu Epiduo Forte, należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu produktu Epiduo Forte w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia oka Niezbyt często: Rumień powieki Nieznana*: Obrzęk powieki Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana*: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Parestezje (mrowienie w miejscu aplikacji) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana*: Uczucie ucisku w gardle, duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry Niezbyt często: Suchość skóry, świąd, wysypka Nieznana*: Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji** * Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu odnotowane w okresie począwszy od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego Epiduo, 0,1% + 2,5%, żel, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

**W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu Epiduo Forte (adapalen 0,3% + benzoilu nadtlenek 2,5%) niż przy Epiduo (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych Epiduo Forte oraz u 3,7% w populacji leczonej Epiduo, w porównaniu z grupą u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%. Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionych powyżej opisywano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo, żel (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%), wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: Badania kliniczne: Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z użyciem produktu Epiduo, żel (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%), są podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwi to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Epiduo Forte przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nałożenie nadmiernej ilości produktu Epiduo Forte może spowodować nasilone podrażnienie. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i poczekać, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt Epiduo Forte zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek mieszkowych nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskómików.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. Benzoilu nadtlenek: wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie produktu leczniczego Epiduo Forte z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono produktem Epiduo Forte, żel, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,1% + benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: porównanie żelu Epiduo Forte z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) porównanie żelu Epiduo Forte z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT) Parametry skuteczności Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel (N=217) Adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%, żel (N=217) Podłoże żelu (N=69) Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności Epiduo Forte do niższej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5% do podłoża żelu b) p<0,001 w porównaniu do podłoża Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT) Parametry skuteczności Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel (N=106) Adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%, żel (N=112) Podłoże żelu (N=34) Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) p=0,029 w porównaniu do podłoża b) p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen w stężeniu 0,1% oraz benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), Epiduo Forte nie wykazało przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%). Działanie produktu leczniczego Epiduo Forte na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm. U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej produkt leczniczy Epiduo Forte na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie produktu leczniczego Epiduo Forte wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) Epiduo Forte Podłoże żelu Różnica w leczeniu Wynik statystyczny Średnia ± SD Mediana (Q1, Q3) (Min, Max) Produkt leczniczy Epiduo Forte powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla Epiduo Forte 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości > 4 mm była mniejsza (średnia dla Epiduo Forte 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano produkt leczniczy Epiduo Forte i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1 * nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie produktu Epiduo Forte, żel 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu Epiduo Forte nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością Cmax 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC0-24 h 2,49 ± 1,21 ng.h/ml. U pacjentów z największą ekspozycją wartości Cmax i AUC0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng.h/ml.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami Epiduo i Epiduo Forte wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania produktu Epiduo lub Epiduo Forte przeprowadzone na zwierzętach obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i (lub) świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian Sodu dokuzynian Glicerol Poloksamer 124 Glikol propylenowy (E1520) Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu dyspersja 40% w izoheksadekanie, polisorbat 80, sorbitanu oleinian) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Epiduo Forte jest dostarczany w dwóch rodzajach opakowań: Tuba: plastikowe tuby z korpusem z polietylenu wysokiej gęstości i z szyjką z polietylenu wysokiej gęstości, zamykane nakrętką z polipropylenu, o pojemności 2 g i 5 g.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką: pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką i zatrzaskiwanym wieczkiem o pojemności 15 g, 30 g, 45 g i 60 g, wykonany z polipropylenu i polietylenu wysokiej gęstości, lub polipropylenu, polietylenu wysokiej gęstości i polietylenu bardzo niskiej gęstości. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silseq, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 1 mg adapalenu (0,1% w/w) oraz benzoilu nadtlenek z wodą, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w.w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel koloru białego do bardzo bladego żółtego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Silseq jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od 9 lat.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi stosowanie niekomedogennych preparatów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite jego odstawienie. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinstruować, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Kobiety planujące ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Silseq nie należy stosować na uszkodzoną skórę ani skórę o przerwanej ciągłości (rozcięcia lub otarcia), z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego w razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek z jego składników. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z wszelkimi kolorowymi materiałami, w tym z włosami i farbowanymi tkaninami, ponieważ może to spowodować ich wybielenie i odbarwienie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w, który może spowodować podrażnienie skóry.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera do 2,5 mg kwasu benzoesowego w gramie żelu, produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z żelem. Nie należy jednak stosować go jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też jest mało prawdopodobne wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy podawane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy stosowane miejscowo, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane są za wywołujące niewielką ekspozycję ogólnoustrojową, ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Mogą jednak występować czynniki indywidualne (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczynią się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Stosowanie produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenu i nadtlenku benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i nadtlenek benzoilu do mleka zwierząt oraz do mleka kobiecego po naniesieniu żelu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Silseq można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w postaci żelu na płodność. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu i benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Produkt leczniczy Silseq może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu nałożenia: Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Ucisk w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podraznienie skóry, rumień, złuszczanie sie skóry (łuszczenie)
Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100)	Świąd, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherze (pęcherzyki), przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak zgłaszano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeżeli po naniesieniu tego produktu leczniczego wystąpi podrażnienie skóry, jego nasilenie jest na ogół łagodne lub umiarkowane, z objawami nietolerancji miejscowej (zaczerwienienie, suchość, łuszczenie, pieczenie i ból skóry (kłujący ból)), które osiągają największe nasilenie w pierwszym tygodniu stosowania, po czym ustępują samoistnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Silseq przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; retynoidy do stosowania miejscowego w trądziku, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Silseq zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się: – Adapalen : adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Mechanizm działania adapalenu polega na wiązaniu się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka mieszków włosowych, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. – Benzoilu nadtlenek : wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo- włosowym dotkniętym trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów w wieku 12 lat i starszych Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenku z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące:  Odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12 tygodniu leczenia na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ).  Zmiana i zmiana procentowa w 12 tygodniu leczenia w stosunku do stanu wyjściowego: liczby wykwitów zapalnych, liczby wykwitów niezapalnych, łącznej liczby wykwitów skórnych.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast połączone wyniki obu badań – w Tabeli 2. W obu badaniach produkt leczniczy będący żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w złożonym produkcie leczniczym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem(ITT	Adapalen+ Benzoilu nadtlenek N=149	AdapalenN=148	Benzoilu nadtlenek N=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez”lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%) p=0,008	23 (15,4%) p=0,003	7 (9,9%)p=0,002
Mediana redukcji (% ) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby wykwitówniezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznej liczby wykwitów	40 (51.0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6%) p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem(ITT)	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=415	AdapalenN=420	Benzoilu nadtlenek N=415	Podłoże żeluN=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez”lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001
Mediana reduccji (% ) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) p<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=564	AdapalenN=568	Benzoilu nadtlenek N=564	Podłoże żeluN=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez”trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Mediana redukcji (% )dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0(54,0)	10,0 (35,0)
liczby wykwitów niezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
łącznej liczbywykwitów	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna produktu lerczniczego złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku od 9 do 11 lat Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat ), u których występował trądzik pospolity, którego początkowe nasilenie w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i z co najmniej 20 zmianami, lecz nie więcej niż 100 zmianami) (zapalnymi i (lub) niezapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), było leczonych żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanym raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w leczeniu trądziku twarzy w tej specyficznej młodszej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają jego znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) po 1 tygodniu leczenia i utrzymywały się do 12 tygodnia leczenia.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=142	Podłoże żeluN=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby wykwitów niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby wykwitów	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (stosowanie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/mL). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/mL) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem zawierającym adapalen i benzopilu nadtlenek i w trzech próbkach od osób leczonych żelem zawierającym adapalen 0,1% w. Najwyższa wartość AUC 0-24h adapalenu oznaczona w grupie pacjentów leczonych złożonym produktem leczniczym wyniosła 1,99 ng.h/mL.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszych badaniach klinicznych oceniających FK różnych produktów leczniczych adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności oraz działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg masy ciała/dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, z ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu adapalenu na sprawność reprodukcyjną i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podawaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa przeprowadzonym na szczurach narażonych na dawek doustnych nadtlenku benzoilu do 1000 mg/kg/dobę (5 mL/kg), wykazano, że nadtlenek benzoilu nie ma działania teratogennego ani nie wpływa na funkcje reprodukcyjne w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to współprzetworzona substancja pomocnicza składająca się z: kopolimeru akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekanu, polisorbatu 80, sorbitanu oleinianu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres przydatności (po pierwszym otwarciu): 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 ° C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe tuby z tworzywa sztucznego HDPE/LLDPE, z białą szyjką z HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Jedna tuba 30 g Jedna tuba 45 g Jedna tuba 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silseq, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg adapalenu (0,3% w/w) oraz benzoilu nadtlenek z wodą, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w.w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Jednorodny, nieprzezroczysty żel koloru białego do bardzo bladego żółtego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego ( Acne vulgaris ) z zaskórnikami, licznymi grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Silseq jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli po 4-8 tygodniach nie zostanie zaobserwowana poprawa, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia. W obrocie dostępny jest również produkt leczniczy Silseq, 1 mg/g + 25mg/g Ten żel dostępny jest o niższej mocy (Silseq, 1 mg/g + 25mg/g, żel), którego użycie należy rozważyć u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u osób leczonych żelem zawierającym adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% w porównaniu z terapią referencyjną (żel adapalen i benzoilu nadtlenek, 1 mg/g + 25mg/g).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarze mogą dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Zaleca się nanieść ilość wielkości ziarna grochu na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego. Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe wstrzymanie jego stosowania lub całkowite jego odstawienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Silseq nie należy nanosić na uszkodzoną skórę ani skórę o naruszonej ciągłości (rozcięcia lub otarcia), z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z oczami, wargami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego w razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek z jego składników. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z wszelkimi kolorowymi materiałami, w tym z włosami i farbowanymi tkaninami, ponieważ może to spowodować ich wybielenie i odbarwienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo- torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silseq u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w, który może spowodować podrażnienie skóry. Ten produkt zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego w gramie żelu, produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z żelem. Nie należy jednak stosować go jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też jest mało prawdopodobne wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Dlatego też zaistnienie potencjalnych interakcji kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczynią się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Stosowanie produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące miejscowego stosowania adapalenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt oraz do mleka kobiecego po naniesieniu żelu na skórę. Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące szczurów wykazują przenikanie adalapenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w postaci żelu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu i benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Silseq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek, należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 to <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), o nieznanej częstości występowania (niemożliwej do określenia na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Częstośćnieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscuaplikacji)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka
Częstość nieznana*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherze (pęcherzyki), przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie),pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu odnotowane w okresie począwszy od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego zawierającego w postaci żelu zawierającego adalapen 0,1% i benzoilu nadtlenek 2,5%, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości. **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g niż przy stosowaniu żelu o mniejszym stężeniu (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych żelem zawierającym adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g oraz u 3,7% w populacji leczonej żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek, w porównaniu z grupą, u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionymi powyżej, w badaniach klinicznych zgłaszano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenek 2,5%, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek:  Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z zastosowaniem żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Silseq przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nałożenie nadmiernej ilości żelu może spowodować silne podrażnienie. W takim wypadku pacjent musi przerwać leczenie i poczekać, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; retynoidy do stosowania miejscowego w trądziku, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Silseq zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się: – Adapalen : adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek mieszkowych nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. – Benzoilu nadtlenek : wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo- włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek (3 mg/g + 25 mg/g) z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,3% i benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5%, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,1% i benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące:  odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA ). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek.  Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 lat), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany:  porównanie żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4)  porównanie żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żelN=217	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,1%+2,5% żelN=217a	Podłoże żeluN=69
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	27,8b (68,7%)	26,5(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych,średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40,0(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenku 2,5% do niższej mocy żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenku 2,5% do podłoża żelu b) p<0,001 w porównaniu do podłoża W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych analiz skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żel N=106	Adapalen+ nadtlenek benzoilu 0,1%+2,5% żelN=112	Podłoże żeluN=34
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	31,9%a	20,5%	11,8%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	37,3b (74,4%)	30,2(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen 1 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g nie wykazał przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g uzyskał wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Wszyscy pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie terapii lekowej wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żel	Podłoże żelu	Różnica w leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4	p<0,0001
Mediana	8,0	13,0	-3,0
(Q1,Q3)	(6,0, 12,0)	(8,0, 19,0)	(-7,0, 0,0)
(Min,Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości > 4 mm była mniejsza (średnia dla żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano żel i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1 Procentowa zmiana całkowitej liczby zanikowych blizn trądzikowych w stosunku do stanu wyjściowego podczas wizyt w kolejnych tygodniach leczenia (ITT/LOCF)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu Epiduo Forte nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/mL), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng.h/mL. U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/mL i 6,41 ng.h/mL.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami (adapalen 1 mg/g i benzoilu nadtlenek + 25 mg/g oraz adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg masy ciała/dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i (lub) świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg masy ciała/dobę (5 mL/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to współprzetworzona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimeru akrylamidu i sodu akryloyldimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekanu, polisorbatu 80, sorbitanu oleinianu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres przydatności (po pierwszym otwarciu): 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe tuby z tworzywa sztucznego HDPE/LLDPE, z białą szyjką z HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Jedna tuba 15 g Jedna tuba 30 g Jedna tuba 45 g Jedna tuba 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skinoren, 200 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 200 mg kwasu azelainowego (Acidum azelaicum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: kwas benzoesowy, glikol propylenowy i alkohol cetostearylowy. 1 g kremu zawiera 11,5 mg alkoholu cetostearylowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem Biały, nieprzezroczysty krem

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie trądziku pospolitego (Acne vulgaris) i przebarwień (chloasma, melasma).

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Skinoren krem należy stosować wyłącznie na skórę. Dawkowanie Cienką warstwę kremu Skinoren nanosić na chorobowo zmienione miejsca na skórze dwa razy na dobę – rano i wieczorem. Krem należy delikatnie wetrzeć. Wyciśnięty z tuby pasek kremu o długości około 2,5 cm (około 0,5 g) całkowicie wystarcza na skórę twarzy. Po nałożeniu kremu należy umyć ręce. Sposób podawania Podanie na skórę. Przed zastosowaniem kremu Skinoren należy dokładnie umyć skórę zwykłą wodą i osuszyć. Można również użyć łagodnego preparatu przeznaczonego do oczyszczania skóry. Bardzo istotne jest regularne stosowanie kremu Skinoren przez cały okres leczenia. Czas leczenia produktem leczniczym Skinoren jest różny u poszczególnych pacjentów i zależy od nasilenia zmian chorobowych skóry. W leczeniu trądziku pospolitego wyraźną poprawę uzyskuje się po około 4 tygodniach systematycznego stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Dawkowanie

Aby uzyskać optymalny wynik leczenia, należy regularnie stosować produkt leczniczy przez kilka miesięcy – nawet do 12 miesięcy. W leczeniu przebarwień zaleca się stosowanie produktu leczniczego Skinoren co najmniej przez 3 miesiące. Najlepsze wyniki osiąga się stosując produkt leczniczy systematycznie. Ponieważ promieniowanie słoneczne zaostrza zmiany chorobowe i (lub) powoduje ponowną pigmentację skóry, podczas całego okresu leczenia należy jednocześnie stosować kremy z filtrem UV B i UV A. W przypadku znacznego podrażnienia skóry (patrz punkt 4.8, Działania niepożądane), należy zmniejszyć ilość stosowanego produktu leczniczego Skinoren lub stosować go raz na dobę, do czasu ustąpienia objawów podrażnienia. Jeżeli to konieczne, należy przerwać leczenie na kilka dni. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy stosować u młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat). Dostosowanie dawki produktu leczniczego Skinoren u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat nie jest konieczne.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Dawkowanie

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia produktem leczniczym Skinoren u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tylko do użytku zewnętrznego. Należy pouczyć pacjenta, że produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie i że należy unikać kontaktu produktu leczniczego z oczami, ustami i błonami śluzowymi (patrz punkt 5.3). W przypadku kontaktu produktu leczniczego z oczami, ustami i błonami śluzowymi należy je natychmiast przepłukać dużą ilością wody. W przypadku utrzymującego się podrażnienia oczu pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. Po każdej aplikacji produktu leczniczego Skinoren krem należy umyć ręce. Produkt leczniczy Skinoren krem zawiera 2 mg kwasu benzoesowego w 1 g kremu. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie skóry. Produkt leczniczy Skinoren krem zawiera 125 mg glikolu propylenowego w 1 g kremu. Produkt leczniczy Skinoren zawiera alkohol cetostearylowy, dlatego może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry).

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów stosujących kwas azelainowy w leczeniu trądziku różowatego nie zaleca się stosowania preparatów do oczyszczania skóry na bazie alkoholu, nalewek, środków ściągających, ścierających i złuszczających skórę. Typ naskórkowy przebarwień i typ mieszany naskórkowo-skórny łatwo poddają się leczeniu, natomiast postać skórna przebarwień jest oporna na leczenie produktem leczniczym Skinoren. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Skinoren krem do obrotu rzadko zgłaszano zaostrzenie astmy u pacjentów leczonych kwasem azelainowym.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z miejscowo stosowanym kwasem azelainowym u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazują potencjalny wpływ kwasu azelainowego na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Jednakże, wielkości dawek, po których nie zaobserwowano działań niepożądanych u zwierząt, były w poszczególnych badaniach od 3 do 32 razy większe od dawki zalecanej u ludzi, wyliczonej na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwasu azelainowego kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas azelainowy przenika do mleka in vivo. W badaniu dializy równowagowej in vitro wykazano jednak, że może on przenikać do mleka matki.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przenikanie kwasu azelainowego do mleka matki nie powinno spowodować istotnych zmian wartości wyjściowych stężenia kwasu azelainowego w mleku, ponieważ kwas azelainowy nie występuje w mleku w dużym stężeniu, a po zastosowaniu miejscowym wchłania się do organizmu mniej niż w 4% nie powodując zwiększenia ekspozycji na kwas azelainowy powyżej poziomu fizjologicznego. Jednakże należy zachować ostrożność przepisując Skinoren krem kobietom karmiącym piersią. Dzieci karmione piersią nie powinny mieć kontaktu z leczoną skórą, w tym skórą piersi. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Skinoren krem na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”).

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skinoren krem nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych i raportach z monitorowania po dopuszczeniu do obrotu najczęściej obserwowane działania niepożądane w miejscu podania to świąd, pieczenie, rumień. Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wymienionych w poniższej tabeli przedstawiono zgodnie z konwencją MedDRA. Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na leki (która może objawiać się jednym z następujących działań niepożądanych: obrzęk naczynioruchowy, kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk oka, obrzęk twarzy), pogorszenie objawów astmy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie łojotokowe skóry, trądzik, odbarwienie skóry Pokrzywka, zapalenie warg, wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Pieczenie, świąd, rumień w miejscu podania Ból, łuszczenie skóry, suchość, odbarwienie, podrażnienie w miejscu podania Parestezje, zapalenie skóry, uczucie dyskomfortu, obrzęk w miejscu podania Pieczenie, pęcherze, egzema, owrzodzenie w miejscu podania Wymienione działania niepożądane zostały zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego Skinoren krem.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Działania niepożądane

Zazwyczaj, miejscowe podrażnienie skóry ustępuje w trakcie leczenia. Dzieci i młodzież Tolerancja produktu leczniczego Skinoren u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat włączonej w badania kliniczne (454/1336; 34%) była podobna do występującej u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wyniki badań ostrej toksyczności wskazują, że po pojedynczym nałożeniu na skórę (zastosowanie na dużej powierzchni w warunkach korzystnych do wchłaniania) lub przypadkowym spożyciu nie ma ryzyka ostrego zatrucia.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D 10 AX 03 Skuteczność kwasu azelainowego w leczeniu trądziku pospolitego wynika z jego przeciwbakteryjnego działania i bezpośredniego wpływu na hamowanie nadmiernego rogowacenia naskórka. Kwas azelainowy znacznie hamuje rozwój bakterii Propionibacterium acnes i zmniejsza frakcję wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry. W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że kwas azelainowy hamuje rozrost keratynocytów i normalizuje ich końcowe różnicowanie. Doświadczenia prowadzone na uchu królika udowodniły, że kwas azelainowy przyspiesza zmniejszanie liczby zaskórników indukowanych tetradekanem. Wyniki badań wskazują, że kwas azelainowy hamuje również wzrost i nadmierną aktywność nieprawidłowych melanocytów. Działanie to jest zależne zarówno od dawki, jak i czasu działania kwasu azelainowego.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm cząsteczkowy tego procesu nie jest do końca wyjaśniony, ale skuteczność kwasu azelainowego w leczeniu przebarwień wiąże się z jego hamującym wpływem na syntezę DNA i (lub) na oddychanie komórkowe nieprawidłowych melanocytów.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu produktu leczniczego, kwas azelainowy penetruje do wszystkich warstw skóry. Wchłanianie następuje szybciej przez skórę uszkodzoną niż przez nieuszkodzoną. Po jednorazowym, miejscowym nałożeniu 1 g kwasu azelainowego (co odpowiada 5 g kremu) wchłania się około 3,6% zastosowanej dawki. Część kwasu azelainowego wchłoniętego przez skórę wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Pozostała ilość kwasu ulega β-oksydacji do kwasów dwukarboksylowych o krótszym łańcuchu węglowym (C7, C5), które są również wydalane z moczem.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania wpływu kwasu azelainowego podanego doustnie na rozwój zarodku i płodu przeprowadzone na szczurach, królikach i makakach w okresie organogenezy, wykazały embriotoksyczność kwasu azelainowego w dawkach, w których odnotowano toksyczne działanie na matki. Nie zaobserwowano działania teratogennego. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) u zarodków była 32 razy większa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (ang. MRHD – Maximum Recommended Human Dose) wyliczona w oparciu o powierzchnię ciała (ang.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

BSA – Body Surface Area) szczurów, 6,5 razy większa niż MRHD wyliczona w oparciu o BSA królików i 19 razy większa niż MRHD wyliczona na podstawie BSA małp (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację). W około- i poporodowym badaniu na szczurach, z zastosowaniem kwasu azelainowego podawanego doustnie od 15 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, zaobserwowano niewielkie zaburzenia w poporodowym rozwoju płodów w przypadku dawek doustnych, dla których zanotowano pewną toksyczność u matek. Wartość NOAEL była 3 razy większa niż MRHD wyliczona na podstawie BSA. W badaniu tym nie stwierdzono wpływu na dojrzewanie płciowe płodów. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność podczas stosowania produktu leczniczego Skinoren krem w dawkach terapeutycznych. Nie przeprowadzono badań oceniających nowotworowe działanie kwasu azelainowego. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z oczami.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania tolerancji miejscowej wykazały, że lek powodował umiarkowane lub silne podrażnienie oczu u królików i małp. Kwas azelainowy w jednorazowym podaniu dożylnym nie wykazuje wpływu na układ nerwowy (test Irwina), układ krążenia, pośrednią przemianę materii, mięśnie gładkie oraz czynność wątroby i nerek.

CHPL leku Skinoren, krem, 200 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas benzoesowy (E 210) Cetearylu oktanonian + izopropylu mirystynian (PCL Liquid) Glicerol 85% Glicerolu monostearynian 40-55 Alkohol cetostearylowy Glikol propylenowy Woda oczyszczona Makrogologlicerydów stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego: 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuby aluminiowe z zakrętką z HDPE w tekturowym pudełku. 30 g kremu 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skinoren 150 mg/g żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 150 mg kwasu azelainowego (Acidum azelaicum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: kwas benzoesowy i glikol propylenowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Biały lub żółtawo-biały, nieprzezroczysty żel.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie trądziku grudkowo-krostkowego skóry twarzy o słabym lub średnim nasileniu.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Skinoren żel należy stosować wyłącznie na skórę. Dawkowanie Cienką warstwę produktu nanosić na chorobowo zmienione miejsca na skórze dwa razy na dobę – rano i wieczorem. Produkt należy delikatnie wetrzeć. Pasek wyciśniętego z tubki produktu o długości około 2,5 cm (około 0,5 g) całkowicie wystarcza na pokrycie skóry twarzy. Po nałożeniu produktu należy umyć ręce. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania Podanie na skórę Przed zastosowaniem produktu Skinoren należy dokładnie umyć skórę zwykłą wodą i osuszyć. Można również użyć łagodnego preparatu przeznaczonego do oczyszczania skóry.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Dawkowanie

Bardzo istotne jest regularne stosowanie produktu Skinoren przez cały okres leczenia. Czas leczenia produktem Skinoren jest różny u poszczególnych pacjentów i zależy od nasilenia zmian chorobowych na skórze. Wyraźną poprawę uzyskuje się po około 4 tygodniach systematycznego stosowania produktu. Aby uzyskać optymalny wynik leczenia, należy stosować produkt regularnie przez kilka miesięcy. W przypadku znacznego podrażnienia skóry (patrz punkt 4.8), należy zmniejszyć ilość stosowanego produktu lub stosować go raz na dobę, do czasu ustąpienia objawów podrażnienia. Jeżeli to konieczne, należy przerwać leczenie na kilka dni. Dzieci i młodzież: Produkt stosować u młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat) w leczeniu trądziku grudkowo-krostkowego. Dostosowanie dawki u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat nie jest konieczne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia trądziku grudkowo-krostkowego u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Dawkowanie

W miejscu nałożenia produktu Skinoren nie należy stosować opatrunków okluzyjnych. W przypadku braku poprawy lub nasilenia się objawów trądziku po miesiącu stosowania produktu leczniczego Skinoren, produkt należy odstawić i rozważyć zastosowanie innej metody leczenia.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Żel Skinoren jest przeznaczony tylko do stosowania zewnętrznego. Należy pouczyć pacjenta, że produkt Skinoren żel powinien być stosowany ostrożnie i że należy unikać kontaktu produktu z oczami, ustami i błonami śluzowymi (patrz punkt 5.3). W przypadku kontaktu produktu z oczami, ustami i błonami śluzowymi należy je natychmiast przepłukać dużą ilością wody. W przypadku utrzymującego się podrażnienia oczu pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. Po każdej aplikacji produktu Skinoren należy umyć ręce. Skinoren żel zawiera 1 mg kwasu benzoesowego w 1 g żelu. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie skóry. Produkt leczniczy Skinoren żel zawiera 120 mg glikolu propylenowego w 1g żelu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano pogorszenie astmy u pacjentów leczonych kwasem azelainowym.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z miejscowo stosowanym kwasem azelainowym u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazują potencjalny wpływ kwasu azelainowego na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Jednakże, wielkości dawek, po których nie zaobserwowano działań niepożądanych u zwierząt, były w poszczególnych badaniach od 3 do 32 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wyliczonej na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwasu azelainowego kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas azelainowy przenika do mleka matki in vivo. W badaniu dializy równowagi in vitro wykazano jednak, że może wystąpić jego przenikanie do mleka matki.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przenikanie kwasu azelainowego do mleka matki nie powinno spowodować istotnych zmian wartości wyjściowych stężenia kwasu azelainowego w mleku, ponieważ kwas azelainowy nie występuje w mleku w dużym stężeniu, a po zastosowaniu miejscowym wchłania się do organizmu mniej niż w 4% nie powodując zwiększenia ekspozycji na kwas azelainowy powyżej poziomu fizjologicznego. Jednakże należy zachować ostrożność przepisując Skinoren kobietom karmiącym piersią. Niemowlęta nie powinny mieć kontaktu z leczoną skórą, w tym skórą piersi. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Skinoren żel na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skinoren nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu najczęściej obserwowano działania niepożądane w miejscu podania takie jak świąd, pieczenie, ból. Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Skinoren, wymienionych w poniższej tabeli została przedstawiona zgodnie z konwencją MedDRA. Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko 1 Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość (która może objawiać się jedną lub więcej z następujących reakcji niepożądanych: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk oka, obrzęk twarzy), pogorszenie objawów astmy (patrz punkt 4.4) 1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: trądzik, kontaktowe zapalenie skóry, podrażnienie skóry, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: świąd, pieczenie, ból w miejscu podania, suchość, wysypka, parestezje w miejscu podania, rumień, łuszczenie skóry, uczucie ciepła, odbarwienie skóry w miejscu podania Dodatkowe działania niepożądane zostały zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu produktu Skinoren żel.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Działania niepożądane

Zazwyczaj, miejscowe podrażnienie skóry ustępuje w trakcie leczenia. Dzieci i młodzież Leczenie trądziku grudkowo-krostkowego u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat. W 4 badaniach klinicznych II fazy i II/III fazy, całkowita częstość występowania działań niepożądanych, u włączonej w badanie młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (120/383; 31%) stosującej Skinoren żel, była podobna do częstości występowania w grupie wiekowej od 12 do 17 lat (40%), w wieku 18 lat i powyżej (37%) i dla całkowitej populacji pacjentów (38%). To podobieństwo również odnosi się do grupy wiekowej od 12 do 20 lat (40%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wyniki z badań ostrej toksyczności wskazują, że po pojedynczym nałożeniu na skórę (zastosowanie na dużej powierzchni w warunkach korzystnych do wchłaniania) lub przypadkowym spożyciu nie ma ryzyka ostrego zatrucia lekiem.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, kwas azelainowy. kod ATC: D 10 AX 03 Skuteczność kwasu azelainowego w leczeniu trądziku grudkowo-krostkowatego wynika z jego przeciwbakteryjnego działania i hamowania nadmiernego rogowacenia naskórka. Kwas azelainowy znacznie hamuje wzrost bakterii Propionibacterium acnes i zmniejsza frakcję wolnych kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry. W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że kwas azelainowy hamuje rozrost keratynocytów i normalizuje ich końcowe różnicowanie. Doświadczenia prowadzone na uchu królika udowodniły, że kwas azelainowy przyspiesza zmniejszanie liczby zaskórników indukowanych tetradekanem. Wyniki dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych wskazują, że produkt Skinoren żel zmniejszał liczbę grudek i krostek skuteczniej niż podłoże leku, był jednak o 6% mniej skuteczny niż 5% nadtlenek benzoilu (p=0,056).

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych skuteczność leczenia zaskórników produktem Skinoren żel była oceniana jako parametr drugorzędowy. Wyniki badań wskazują, że Skinoren żel znacznie skuteczniej zmniejsza względną liczbę zaskórników niż podłoże leku. Produkt był jednak mniej skuteczny niż 5% nadtlenek benzoilu.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu produktu, kwas azelainowy penetruje do wszystkich warstw skóry. Wchłanianie następuje szybciej przez skórę uszkodzoną niż przez skórę nieuszkodzoną. Po jednorazowym, miejscowym nałożeniu 1 g kwasu azelainowego (co odpowiada około 5 g żelu) wchłania się około 3,6% zastosowanej dawki. Badania kliniczne wykazały podobny stopień wchłaniania kwasu azelainowego z obu postaci produktu Skinoren – kremu i żelu. Część kwasu azelainowego wchłoniętego przez skórę jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Pozostała ilość kwasu ulega β-oksydacji do kwasów dwukarboksylowych o krótszym łańcuchu węglowym (C7, C5), które są również wydalane z moczem. Po 8 tygodniach stosowania produktu Skinoren dwa razy dziennie u pacjentów z trądzikiem stężenie kwasu azelainowego w osoczu krwi w stanie równowagi mieściło się w granicach stężeń, jakie odnotowano u zdrowych ochotników stosujących prawidłową dietę.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te wskazują, że ilość kwasu azelainowego wchłonięta przez skórę z produktu Skinoren żel stosowanego dwa razy dziennie nie wpływa znacząco na stężenie w organizmie kwasu azelainowego, przyjmowanego z pokarmem oraz z innych źródeł egzogennych w klinicznie istotny sposób.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania wpływu kwasu azelainowego podanego doustnie na rozwój zarodku i płodu przeprowadzone na szczurach, królikach i makakach w okresie organogenezy, wykazały embriotoksyczność kwasu azelainowego w dawkach, w których odnotowana toksyczne działanie na matki. Nie zaobserwowano działania teratogennego. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) u zarodków była 32 razy większa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (ang. MRHD – Maximum Recommended Human Dose) wyliczona na podstawie powierzchni ciała (ang. BSA – Body Surface Area) szczurów, 6,5 razy większa niż MRHD wyliczona na podstawie BSA królików i 19 razy większa niż MRHD wyliczona na podstawie BSA małp (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W około- i poporodowym badaniu na szczurach, z zastosowaniem kwasu azelainowego podawanego doustnie od 15 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, zaobserwowano niewielkie zaburzenia w poporodowym rozwoju płodów w przypadku dawek doustnych, po zastosowaniu których odnotowano pewną toksyczność u matek. Wartość NOAEL była 3 razy większa niż MRHD wyliczona na podstawie BSA. W badaniu tym nie stwierdzono wpływu na dojrzewanie płciowe płodów. W badaniach in vitro i in vivo z zastosowaniem kwasu azelainowego nie stwierdzono mutagennego działania na zarodek i komórki somatyczne. W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości z wykorzystaniem transgenicznych myszy płci męskiej i żeńskiej (Tg.AC), zarówno żel Skinoren Rosacea, jak i podłoże żelu nie spowodowały zwiększenia liczby brodawczaków w miejscu podania u myszy płci męskiej, po zastosowaniu dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano powyższego efektu po podaniu pojedynczej dawki u myszy płci męskiej i żeńskiej.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt może być związany z działaniem podłoża żelu. Znaczenie kliniczne powyższych doniesień w przypadku zastosowania produktu u ludzi nie jest jasne, szczególnie w świetle wątpliwości dotyczących prawidłowości systemu badawczego w badaniach Tg.AC. Jeśli kwas azelainowy miał styczność z oczami małp i królików, widoczne były oznaki umiarkowanego lub nawet silnego podrażnienia. Z tego względu należy unikać kontaktu z oczami. Kwas azelainowy w jednorazowym podaniu dożylnym nie wykazuje wpływu na układ nerwowy (test Irwina), układ krążenia, pośrednią przemianę materii, mięśnie gładkie oraz czynność wątroby i nerek.

CHPL leku Skinoren, Żel, 150 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas benzoesowy (E 210) Karbomer 980 Disodu edetynian Lecytyna Polisorbat 80 Glikol propylenowy Woda oczyszczona Sodu wodorotlenek Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuby zawierające 30 g i 50 g żelu. Tuba aluminiowa z zakrętką z HDPE w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.