Mogamulizumab

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO POTELIGEO 4 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 20 mg mogamulizumabu w 5 ml, co odpowiada 4 mg/ml. Mogamulizumab wytwarzany jest w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt POTELIGEO jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym (ang. mycosis fungoides, MF ) lub zespołem Sézary’ego (ang. Sézary syndrome, SS ), którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów i powinno być podawane wyłącznie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego w miejscu, gdzie dostępny jest zestaw reanimacyjny. Dawkowanie Zalecana dawka mogamulizumabu to 1 mg/kg mc. podawana w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 60 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu w dniach 1, 8, 15 i 22 pierwszego cyklu trwającego 28 dni, a następnie co dwa tygodnie w dniach 1 i 15 każdego następnego 28-dniowego cyklu, aż do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnych objawów toksyczności. Produkt POTELIGEO należy podać w ciągu 2 dni od dnia planowego podania. Jeśli opóźnienie w podaniu dawki wynosi ponad 2 dni, następną dawkę należy podać jak najszybciej, a następnie wznowić schemat dawkowania, przy czym dawki należy podawać według nowego schematu dni leczenia.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem pierwszej infuzji produktu POTELIGEO zaleca się zastosowanie premedykacji środkami przeciwgorączkowymi i przeciwhistaminowymi. W przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją, premedykację należy zastosować przed kolejnymi infuzjami produktu POTELIGEO. Modyfikacja dawki Reakcje dermatologiczne U pacjentów otrzymujących mogamulizumab występowała wysypka polekowa (polekowe wykwity skórne), która czasami była poważna i (lub) ciężka.  W przypadku wystąpienia wysypki (polekowej) stopnia 2 lub 3 (nasilenie umiarkowane lub ciężkie), leczenie mogamulizumabem należy wstrzymać i zastosować odpowiednie leczenie wysypki, do czasu poprawy wysypki do stopnia 1 lub niższego (nasilenie łagodne), kiedy to leczenie mogamulizumabem można wznowić.  Leczenie produktem POTELIGEO należy przerwać na stałe, jeśli wystąpi wysypka zagrażająca życiu (stopnia 4) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dawkowanie

Reakcje związane z infuzją  Infuzję produktu POTELIGEO należy czasowo wstrzymać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją o łagodnym do ciężkiego stopniu nasilenia (stopień 1-3), a objawy reakcji należy leczyć. Rozpoczynając ponownie infuzję po ustąpieniu objawów, szybkość infuzji należy zmniejszyć o co najmniej 50%. Jeśli reakcja wystąpi ponownie, należy rozważyć zaprzestanie podawania infuzji (patrz punkt 4.4).  Leczenie produktem POTELIGEO należy przerwać na stałe, jeśli wystąpi reakcja związana z infuzją zagrażająca życiu (stopnia 4) (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego POTELIGEO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaleca się dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaleca się dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu POTELIGEO nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt POTELIGEO jest przeznaczony do podania dożylnego. Produkt należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 60 minut. Zalecenia w przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją opisano wyżej. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje dermatologiczne U pacjentów otrzymujących mogamulizumab występowała wysypka polekowa (polekowe wykwity skórne), która czasami była ciężka i (lub) poważna. Podczas podawania mogamulizumabu pacjentom z chłoniakami z komórek T innymi niż MF czy SS, zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson syndrome, SJS ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN ), u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych, oraz zgłaszano takie reakcje po wprowadzeniu produktu do obrotu; niektóre ze zgłoszonych przypadków prowadziły do zgonu. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów sugerujących SJS lub TEN.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią takie objawy, podawanie produktu POTELIGEO należy przerwać i leczenia nie należy ponownie rozpoczynać do czasu wykluczenia SJS lub TEN i poprawy reakcji skórnej do stopnia 1 lub mniejszego. W przypadku wystąpienia SJS lub TEN, należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Informacje dotyczące modyfikacji dawki, patrz punkt 4.2. Reakcje związane z infuzją U pacjentów leczonych mogamulizumabem obserwowano występowanie ostrych reakcji związanych z infuzją. Reakcje te miały najczęściej łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia, jednak odnotowano również kilka przypadków ciężkich reakcji (stopnia 3). Większość reakcji związanych z infuzją występuje w trakcie podawania pierwszej infuzji lub w krótkim czasie po jej podaniu (wszystkie w ciągu 24 godzin po podaniu), przy czym częstość występowania takich reakcji zmniejsza się podczas kolejnych infuzji. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w trakcie podawania infuzji oraz po jej zakończeniu.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej, podawanie mogamulizumabu należy wstrzymać natychmiast i na stałe oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją, należy wstrzymać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie. Podawanie infuzji można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Informacje dotyczące premedykacji i modyfikacji dawki, patrz punkt 4.2. Zakażenia U pacjentów z MF lub SS leczonych mogamulizumabem istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń i (lub) reaktywacji wirusów. Nie badano podawania mogamulizumabu w skojarzeniu z ogólnoustrojowymi produktami leczniczymi o działaniu immunomodulującym lub innymi terapiami stosowanymi w leczeniu MF czy SS, z tego względu nie zaleca się takiego podawania, szczególnie biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych mogamulizumabem.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia mogamulizumabem można stosować sterydy o działaniu miejscowym lub małe dawki glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, jednak ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia i (lub) reaktywacji wirusa może być wyższe w przypadku jednoczesnego stosowania mogamulizumabu z ogólnoustrojowymi środkami immunosupresyjnymi. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i należy bezzwłocznie zastosować leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia mogamulizumabem u pacjentów należy przeprowadzić badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z dodatnim wynikiem trwającego/przebytego wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się przeprowadzenie konsultacji z lekarzem specjalizującym się w leczeniu tej choroby w celu uzyskania porady dotyczącej zastosowania odpowiednich środków zapobiegających reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Powikłania przeszczepu allogenicznego hematopoetycznych komórek macierzystych (ang.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

hematopoietic stem cell transplantation, HSCT ) po leczeniu mogamulizumabem U pacjentów z chłoniakami z komórek T innymi niż MF czy SS, u których wykonano HSCT po leczeniu mogamulizumabem zgłaszano występowanie powikłań, w tym ciężkich przypadków choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD ). Zgłaszano większe ryzyko występowania powikłań przeszczepu, gdy mogamulizumab był podawany na krótko (około 50 dni) przed HSCT. Należy prowadzić dokładne kontrole pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów powikłań związanych z przeszczepem. Nie badano bezpieczeństwa stosowania leczenia mogamulizumabem po autologicznym lub allogenicznym HSCT. Zespół rozpadu guza U pacjentów leczonych mogamulizumabem obserwowano występowanie zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS ). TLS występował najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ryzyko TLS występuje u pacjentów z szybko proliferującym guzem i dużą masą guza.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy dokładnie monitorować stężenie elektrolitów, nawodnienie i czynność nerek za pomocą odpowiednich badań laboratoryjnych i klinicznych, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia, a zasady postępowania powinny być zgodne z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawodnienie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, terapię przeciw hiperurykemii i leczenie wspomagające. Zaburzenia serca Obserwowano jeden przypadek ostrego zawału mięśnia sercowego u pacjenta z MF / SS otrzymującego mogamulizumab w badaniu klinicznym. U pacjentów z innymi chłoniakami z komórek T biorących udział w badaniu klinicznym zgłaszano przypadki kardiomiopatii indukowanej stresem (jeden przypadek) i ostrego zawału mięśnia sercowego (jeden przypadek). Pacjenci mieli obciążony wywiad chorobowy, w tym istniały u nich różne czynniki ryzyka.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka związane z chorobą serca należy monitorować i należy zastosować odpowiednie środki ostrożności. Transformacja do chłoniaka z dużych komórek (ang. large cell transformation, LCT ) Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące leczenia pacjentów z LCT. Inne Mogamulizumabu nie należy podawać podskórnie ani domięśniowo, poprzez szybkie wstrzyknięcie dożylne, ani w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem POTELIGEO i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mogamulizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mimo iż mogamulizumab przenika przez barierę łożyskową u makaków jawajskich, badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, oprócz farmakologicznego wpływu na płód (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania mogamulizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mogamulizumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu kilku pierwszych dni po porodzie, a wkrótce potem ich ilość zmniejsza się do niskich stężeń.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym, nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią w trakcie tego krótkiego okresu czasu. Po upływie tego okresu produkt POTELIGEO może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Płodność Brak danych dotyczących wpływu mogamulizumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach oceniających wpływ mogamulizumabu na płodność. Nie obserwowano działań niepożądanych na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności wielokrotnego podania u makaków jawajskich (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogamulizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mogamulizumabu może wystąpić zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były zapalenie płuc, gorączka, reakcja związana z infuzją i zapalenie tkanki łącznej. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcja związana z infuzją i wysypka (polekowe wykwity skórne); większość z nich to reakcje inne niż ciężkie stopnia 1 lub 2. Ciężkie działania niepożądane obejmowały niewydolność oddechową stopnia 4 (1,1%), a reakcjami stopnia 5 były zapalenie wielomięśniowe i posocznica (0,5% każda z nich). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wyszczególnione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane występujące u pacjentów stosujących produkt POTELIGEO (N=184)

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćpodawania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcia, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej
Często	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie, obrzęk obwodowy, gorączka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Ostre zapalenie wątroby, zapalenie wątroby
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażeniaa
Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Bardzo często	Reakcja związana z infuzją
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazyzasadowej we krwi, zmniejszona liczba limfocytów
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Niezbyt często	Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćpodawania	Działanie niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Polekowe wykwity skórne (w tym wysypka)

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

a zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, grzybica błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie płuc, posocznica, zakażenie skóry, zapalenie ucha zewnętrznego, półpasiec, gronkowcowe zapalenie skóry, zakażenie układu moczowego, opryszczka zwykła i zakażenie wirusem cytomegalii Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje dermatologiczne U pacjentów otrzymujących produkt POTELIGEO występowała wysypka polekowa (polekowe wykwity skórne), która czasami była ciężka i (lub) poważna. Większość dermatologicznych reakcji związanych z leczeniem to reakcje stopnia 1 lub 2, przy czym wysypka polekowa stopnia ≥3 występowała u 4,3% pacjentów. Nie określono tendencji w okresie czasu do wystąpienia działania niepożądanego w postaci wykwitów i wysypek polekowych; zgłaszano zarówno działania niepożądane występujące w krótkim czasie, jak i długim czasie po podania produktu. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją obserwowano u 33% pacjentów leczonych produktem POTELIGEO.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Większość reakcji związanych z infuzją i podanym leczeniem to reakcje stopnia 1 lub 2, które wystąpiły w trakcie lub w krótkim czasie po pierwszej infuzji. Ciężkie reakcje (stopnia 3) wystąpiły u 4% pacjentów. Częstość występowania reakcji związanych z infuzją była największa po podaniu pierwszej infuzji (28,8% pacjentów) i zmniejszała się do ≤3,8% po dwóch infuzjach lub po większej liczbie infuzji. Infuzje były przerywane u około 6% pacjentów, z czego większość przerwanych infuzji (około 90%) wystąpiła podczas pierwszego cyklu leczenia mogamulizumabem. Mniej niż 1% pacjentów leczonych w badaniu klinicznym 0761-010 zaprzestało leczenia z powodu reakcji związanych z infuzją. Ciężkie zakażenia U pacjentów z MF lub SS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń z powodu zaburzeń ciągłości skóry wywołanych chorobą skórną oraz immunosupresyjnym wpływem choroby nie dotyczącej skóry, a leczenie mogamulizumabem może zwiększać takie ryzyko.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia, w tym posocznica, zapalenie płuc i zakażenia skóry, występowały u 14,3% pacjentów otrzymujących mogamulizumab. Występowały znaczne różnice w długości okresu czasu do wystąpienia działania niepożądanego po podaniu pierwszej dawki. U większości pacjentów zakażenia ustąpiły. W badaniu klinicznym (0761-010) odnotowano 2 przypadki niewydolności oddechowej prowadzące do zgonu u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc występującym ponad 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia mogamulizumabem. Immunogenność Po infuzji produktu POTELIGEO podczas badań klinicznych oceniających stosowanie produktu POTELIGEO u pacjentów z białaczką/chłoniakiem z komórek T dorosłych lub chłoniakiem skóry z komórek T u około 14% pacjentów (44 z 313 pacjentów kwalifikujących się do oceny) wykryto przeciwciała przeciwko mogamulizumabowi związane z zastosowanym leczeniem. Nie odnotowano pacjentów z odpowiedzią przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo po podaniu ostatniej dawki Z 320 pacjentów, którzy otrzymali mogamulizumab w badaniu klinicznym 0761-010, u 21 (6,6%) pacjentów wystąpiła co najmniej jedna ciężka reakcja niepożądana, która pojawiła się w ciągu 90 dni od daty podania ostatniej dawki. Spośród tych zgłoszeń, ciężkie reakcje niepożądane, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta uwzględniono w następujących grupach układowo-narządowych: zakażenia i zarażenia pasożytnicze (7 [2,2%] pacjentów), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (5 [1,6%] pacjentów), zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (4 [1,3%] pacjentów), zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej (3 [0,9%] pacjentów), zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (2 [0,6%] pacjentów) oraz urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (2 [0,6%] pacjentów). We wszystkich pozostałych grupach układowo-narządowych zgłaszane ciężkie reakcje niepożądane dotyczyły pojedynczych pacjentów (0,3%).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany w okresie 90 dni po podaniu ostatniej dawki mogamulizumabu jest zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym podczas okresu leczenia. Osoby w podeszłym wieku Profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) był ogólnie zgodny z profilem obserwowanym u pacjentów dorosłych, z wyjątkiem reakcji dermatologicznych i reakcji związanych z infuzją, których występowanie obserwowano częściej u pacjentów w podeszłym wieku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji dotyczących przedawkowania mogamulizumabu. W przypadku przedawkowania, pacjenta oraz jego parametry życiowe, należy dokładnie monitorować (przez co najmniej 1 godzinę) i w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, przeciwciała monoklonalne Kod ATC: L01FX09 Mechanizm działania Mogamulizumab to defukozylowana, humanizowana immunoglobulina IgG1 kappa, która selektywnie wiąże się z CCR4, sprzężonym z białkiem G receptorem chemokin CC, który bierze udział w migracji limfocytów do różnych narządów, w tym do skóry, co skutkuje zmniejszeniem liczby komórek docelowych. CCR4 ulega ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych, w tym złośliwych komórek T, takich jak w MF i SS, które charakteryzują się ekspresją CCR4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność mogamulizumabu w leczeniu pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym (MF) lub zespołem Sézary’ego (SS) określono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (0761-010) z udziałem 372 dorosłych pacjentów randomizowanych 1:1 do leczenia mogamulizumabem lub worinostatem. Do każdej grupy włączono 186 pacjentów.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Infuzja mogamulizumabu była podawana w dawce 1 mg/kg raz w tygodniu w ciągu pierwszego 28-dniowego cyklu (w dniach 1, 8, 15 i 22) oraz w dniach 1 i 15 kolejnych 28-dniowych cyklów. Worinostat był podawany doustnie w dawce początkowej 400 mg, raz na dzień zaczynając od dnia 1 w 28-dniowych cyklach. Pacjenci stosujący worinostat, u których doszło do progresji choroby lub u których wystąpiły niedopuszczalne objawy toksyczności mogli przejść do grupy otrzymującej mogamulizumab. U tych pacjentów terapię mogamulizumabem stosowano przez okres do 46 miesięcy, według danych do grudnia 2016 r. Leczenie mogamulizumabem prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnych objawów toksyczności. Z badania wyłączeni byli pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego oraz chorobami, które wymagały podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym, lub z aktywnym zakażeniem wymagającym leczenia, w tym HIV lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wynikiem w skali sprawności ECOG ≥2 również byli wyłączeni z badania. Na początku badania 38% pacjentów miało chorobę w stopniu zaawansowania IB-II, 10% w stopniu zaawansowania III, a 52% pacjentów w stopniu zaawansowania IV. Do badania włączeni byli pacjenci bez względu na poziom ekspresji CCR4 w biopsji skóry na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS ) w oparciu o ocenę badacza przeprowadzoną przy użyciu globalnych kryteriów odpowiedzi złożonej, które brały pod uwagę wszystkie miejsca potencjalnie zajęte chorobą (skóra, krew, węzły chłonne i trzewia). Odpowiedź na leczenie w skórze i krwi oceniano co 4 tygodnie. Odpowiedź w węzłach chłonnych i trzewiach oceniano w tygodniu 4, następnie co 8 tygodni w pierwszym roku, a później co 16 tygodni.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie leczonej mogamulizumabem i grupie leczonej worinostatem mieli potwierdzone badaniem histopatologicznym rozpoznanie ziarniniaka grzybiastego (MF), odpowiednio 56,5% i 53,2%, lub zespołu Sézary’ego (SS), odpowiednio 43,5% i 46,8%, i otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową. Najczęściej stosowanymi wcześniejszymi terapiami ogólnoustrojowymi u pacjentów z Europy były beksaroten (70%), interferon (59%), metotreksat (49%), fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporeal photopheresis, ECP ) (31%) i gemcytabina/schematy z zastosowaniem gemcytabiny (28%). Średni okres ekspozycji na mogamulizumab wynosił 5,6 miesięcy (zakres: <1 do 45,3 miesięcy). Pięćdziesiąt sześć procent pacjentów otrzymywało mogamulizumab przez co najmniej 6 cyklów, a 25% pacjentów otrzymywało mogamulizumab przez co najmniej 12 cyklów.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie wizyty przesiewowej średni wiek pacjentów wyniósł 64 lata (zakres od 25 do 101 lat); 49,5% pacjentów miało 65 lat lub więcej i 58,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Ekspresję CCR4 oceniano retrospektywnie na biopsjach skóry pobranych przed rozpoczęciem leczenia (utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinowych bloczkach) metodą immunohistochemii. W grupie leczonej mogamulizumabem, wyjściowy poziom ekspresji CCR4 był dostępny dla 75% pacjentów (N=140). CCR4 wykryto na ≥1% limfocytów w 100% przypadków, a u 96% (134/140) pacjentów CCR4 wykryto na ≥10% limfocytów skóry. Spośród pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia worinostatem, 136 pacjentów (73,1%) przeszło do grupy leczenia mogamulizumabem w trakcie badania. Powodami przejścia do grupy leczenia mogamulizumabem były progresja choroby (109 pacjentów) i nietolerancja leczenia (27 pacjentów).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba infuzji mogamulizumabu podanych pacjentom, którzy zmienili leczenie wahała się od 1 do 94 (do 46 miesięcy leczenia) według danych zebranych do grudnia 2016 r. W 6, 12, 18 i 24 miesiącu po rozpoczęciu leczenia według randomizacji, odsetek pacjentów żyjących bez progresji choroby był wyższy w grupie stosującej mogamulizumab (odpowiednio 55,3%, 38,3%, 28,0% i 14,1%) w porównaniu z grupą stosującą worinostat (odpowiednio 28,8%, 15,3%, 7,2% i 7,2%). Średni PFS wyniósł w grupie mogamulizumabu 7,70 miesiąca (95% CI: 5,67; 10,33) i w grupie worinostatu 3,10 miesiąca (95% CI: 2,87; 4,07), przy czym hazard względny wyniósł 0,53 (95% CI: 0,41; 0,69), p<0,0001 (dwustronny, stratyfikowany test log rank ). Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycina 1. Worinostat Liczba zagrożonych [pacjentów]: Worinostat: Okres czasu (miesiące)

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji (%) Rycina 1: Wykres krzywej Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny badacza w populacji (ITT) Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ), ORR po zmianie leczenia, czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) oraz zmiany w porównaniu z wynikami wyjściowymi w skali Skindex-29 dla podskali objawów i stanu funkcjonalnego oraz w skali Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) dla domeny dotyczącej stanu fizycznego i stanu funkcjonalnego. Całkowitą odpowiedź raportowano w postaci wyniku złożonego składającego się z wyników dla każdego miejsca zajętego chorobą. Aby odpowiedź mogła być potwierdzona musiała być wykazana w dwóch kolejnych ogólnych ocenach choroby (przeprowadzonych w odstępie co najmniej 8 tygodni w ciągu pierwszego roku i w odstępie 16 tygodni w późniejszym okresie).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów włączano do analizy poszczególnych miejsc zajętych chorobą, jeśli istniała u nich choroba w tym obszarze podczas wizyty wyjściowej lub jeśli przeprowadzona była u nich jakakolwiek ocena odpowiedzi na leczenie po wizycie wyjściowej dla danego miejsca. Tabela 2 podsumowuje ORR i DOR oraz odpowiedź według miejsc zajętych chorobą. W badaniu wykazano statystycznie znamienną poprawę ORR i odpowiedź według miejsc zajętych chorobą we krwi, skórze i węzłach chłonnych w porównaniu z worinostatem. Nie można było ocenić odpowiedzi w trzewi ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności u pacjentów z trzewiami zajętymi chorobą; stosunek korzyści do ryzyka stosowania mogamulizumabu u pacjentów z zajęciem trzewi nie jest obecnie określony z powodu braku danych. Tabela 2: Odpowiedź na leczenie podczas randomizowanego okresu leczenia w badaniu klinicznym 0761-010 (ITT)

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	MogamulizumabN=186	Worinostat N=186
Całkowity odsetek odpowiedzi (potwierdzona CR + PR, %)	28,0	4,8
95% CI	(21,6; 35,0)	(2,2; 9,0)
P-wartośća	<0,0001
Długość trwania odpowiedzi (miesiące)
Mediana (95% CI)	14,1 (9,4; 19,2)	9,13 (4,7;-)
Odpowiedź wg miejsc zajętych chorobą
Krew	n=124	n=125

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi (potwierdzona CR + PR, %)	66,9	18,4
95% CI	(57,9; 75,1)	(12,0; 26,3)
P-wartośća	< 0,0001
Skóra	n=186	n=186
Całkowity odsetek odpowiedzi (potwierdzona CR + PR, %)	41,9	15,6
95% CI	(34,8; 49,4)	(10,7; 21,6)
P-wartośća	<0,0001
Węzły chłonne	n=136	n=133
Całkowity odsetek odpowiedzi (potwierdzona CR + PR, %)	15,4	3,8
95% CI	(9,8; 22,6)	(1,2; 8,6)
P-wartośća	0,0008
Trzewia	n=6	n=4
Całkowity odsetek odpowiedzi (potwierdzona CR + PR, %)	0	0
95% CI	(0,0; 45,9)	(0,0; 60,2)

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Całkowity odsetek odpowiedzi oparty jest na wyniku globalnej odpowiedzi złożonej. a : P-wartość obliczono na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela skorygowanego według rodzaju choroby, stopnia zaawansowania choroby i obszaru objętego chorobą. CI=przedział ufności (ang. confidence interval ); CR=całkowita odpowiedź na leczenie (ang. complete response ); PR=częściowa odpowiedź na leczenie (ang. partial response ) W grupie leczonej mogamulizumabem potwierdzono 8 przypadków całkowitej odpowiedzi (całkowite ustąpienie choroby we wszystkich zajętych chorobą miejscach) w porównaniu do 0 przypadków w grupie leczonej worinostatem: 4 z tych 8 pacjentów było wstępnie zrandomizowanych do grupy leczonej mogamulizumabem, a 4 pozostałych pacjentów zmieniło leczenie na mogamulizumab w trakcie badania. U 41 ze 136 pacjentów, którzy zmienili leczenie (30,1%) uzyskano częściową lub całkowitą odpowiedź na leczenie mogamulizumabem.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia u pacjentów z niską (<10%) ekspresją CCR4 w skórze. W badaniu klinicznym 0761-010 udział wzięło 10/290 pacjentów z ekspresją CCR4 <10%, u których można było przeprowadzić ocenę, z czego 6 pacjentów zrandomizowano do grupy stosującej mogamulizumab, a 4 do grupy stosującej worinostat, po czym przeniesiono ich do grupy stosującej mogamulizumab. U tych 10 pacjentów z niską (<10%) ekspresją CCR4 nie potwierdzono odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź na poziomie miejsca zajętego chorobą obserwowano u 3 z 10 pacjentów, u których można było przeprowadzić ocenę leczonych mogamulizumabem w fazie randomizacji lub zmiany leczenia. U pacjentów z chorobą w stadium IB/II leczonych mogamulizumabem całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 17,6% w porównaniu do 8,3% u pacjentów leczonych worinostatem, a odsetki odpowiedzi na poziomie miejsc zajętych chorobą (krew, skóra, węzły chłonne) były większe niż u pacjentów leczonych worinostatem (Tabela 3).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, średni czas wolny od progresji choroby u pacjentów z chorobą w stadium IB/II leczonych mogalizumabem wyniósł 4,7 miesiąca w porównaniu do 3,9 miesiąca u pacjentów leczonych worinostatem (Tabela 4). Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę pacjentów z odpowiedzią i niepełność danych, nie można wyciągnąć końcowych wniosków odnośnie czasu trwania odpowiedzi na leczenie u pacjentów z chorobą w stadium IB/II. Czas do uzyskania odpowiedzi na poziomie miejsc zajętych chorobą u pacjentów z chorobą w stadium IB/II wyniósł około 3 miesiące, co jest zgodne z okresem czasu do odpowiedzi ogólnie dla populacji ITT (około 3 miesiące). Jeśli po 3 miesiącach leczenia nie obserwuje się odpowiedzi na poziomie miejsca zajętego chorobą ani całkowitej odpowiedzi, należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Tabela 3: Ogólny odsetek odpowiedzi i odsetek odpowiedzi według miejsc zajętych chorobą u pacjentów z chorobą we wczesnym stadium

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mogamulizumab	Worinostat	Różnica ryzyka (M vs.W)
Stadium choroby IB/II	N=68	N=72
Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR), n (%)	12 (17,6)	6 (8,3)	9,3
Miejsca zajęte chorobą:
Krew (n)	17	23
Odsetek odpowiedzi na leczenie(n, %)	8 (47,1)	4 (17,4)	29,7
95% CIa	(23,0; 72,2)	(5,0; 38,8)	(-2,2; 57,1)
Skóra (n)	68	72
Odsetek odpowiedzi na leczenie(n, %)	19 (27,9)	14 (19,4)	8,5
95% CIa	(17,7; 40,1)	(11,1; 38,8)	(-8,3; 24,9)
Węzły chłonne (n)	41	40
Odsetek odpowiedzi na leczenie(n, %)	4 (9,8)	1 (2,5)	7,3
95% CIa	(2,7; 23,1)	(0,1; 13,2)	(-14,3; 28,6)
M=mogamulizumab; W=worinostat

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) według grup leczenia i stadium choroby (randomizowany okres leczenia)

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mogamulizumab	Worinostat	P-wartość
PFS, months
Populacja ITT	7,70 (5,67; 10,33)	3,10 (2,87,4,07)	<0,0001
IB/II	4,7 (2,9 -7,47)	3,9 (2,87-4,73)	0,6790
III/IV	10,9 (7,03-15,03)	3,0 (2,83-3,87)	<0,0001

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ITT=populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań mogamulizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chłoniakiem skóry z komórek T (ang. cutaneous T-cell lymphoma, CTCL ) (MF i SS są podtypami CTCL). Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne mogamulizumabu oceniano u dorosłych pacjentów z białaczką/chłoniakiem z komórek T (ang. T-cell leukaemia-lymphoma, ATL ) i CTCL w zakresie dawek od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg podawanych jako dawki wielokrotne mogamulizumabu raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie uwzględniając zalecaną dawkę 1,0 mg/kg i schemat dawkowania (dni 1, 8, 15 i 22 w pierwszym 28-dniowym cyklu oraz w dni 1 i 15 w kolejnych 28-dniowych cyklach). Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji obejmowała 444 pacjentów otrzymujących mogamulizumab w sześciu badaniach klinicznych. Ekspozycja na mogamulizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 mg/kg do 1,0 mg/kg. Wchłanianie Mogamulizumab jest podawany drogą dożylną i z tego względu jest natychmiast i całkowicie biodostępny.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji, średnia geometryczna (% współczynnik zmienności [CV%]) objętości dystrybucji kompartmentu centralnego (Vc) wynosiła 3,57 l (20,1%). Metabolizm Nie określono szlaku metabolicznego mogamulizumabu. Oczekuje się, że mogamulizumab będzie rozkładał się na małe peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne, w taki sam sposób jak endogenne IgG. Eliminacja W oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji, średnia geometryczna (% współczynnik zmienności [CV%]) klirensu (CL) wynosi 12,0 ml/h (83,7%), a średnia geometryczna okresu półtrwania (t1/2) wynosi 17 dni (65,5%). Liniowość i kumulacja Mogamulizumab charakteryzuje się farmakokinetyką liniową względem dawki w zakresie dawek od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg. W oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji, stężenie mogamulizumabu w stanie stacjonarnym osiągano po 12 tygodniach wielokrotnego podawania, podczas podawania według zalecanego schematu leczenia, a kumulacja ogólnoustrojowa wzrastała 1,7-krotnie.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie modelu potęgowego nie odnotowano ewidentnych odchyleń od proporcjonalności dawki. Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens mogamulizumabu oceniano w oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] od 60 do 89; n=157), umiarkowanymi (CrCL od 59 do 30; n=80) lub ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL poniżej 30 ml/min; n=2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie mogamulizumabu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens mogamulizumabu oceniano w oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej [TB] mniejsze niż lub równe górnej granicy normy [ULN] i aktywność AST powyżej ULN lub stężenie TB poniżej 1 do 1,5-krotności ULN i jakikolwiek wynik aktywności AST; n=80) lub umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (stężenie TB większe niż 1,5- do 3-krotności ULN i jakikolwiek wynik aktywności AST; n=3).

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie mogamulizumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Mogamulizumabu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (stężenie TB większe niż 3-krotność ULN i jakikolwiek wynik aktywności AST). Inne szczególne grupy pacjentów Wpływ różnych zmiennych na farmakokinetykę mogamulizumabu oceniano w oparciu o analizy parametrów farmakokinetycznych populacji. Następujące czynniki nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na klirens mogamulizumabu: wiek (zakres: 22 do 101 lat), płeć, pochodzenie etniczne (inne niż japońskie, są dostępne ograniczone dane dotyczące stosowania u innych populacji etnicznych), zaburzenia czynności nerek, łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, podtyp choroby (ziarniniak grzybiasty (MF) lub zespół Sézary’ego (SS)), stopień ekspresji CCR4 lub wskaźnik stanu sprawności ECOG, mimo iż należy zauważyć, że pacjenci z wynikiem w skali ECOG PS ≥2 byli wyłączeni z badań klinicznych.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność Analiza związku ekspozycji z odpowiedzią na leczenie wykazała, że w badaniu głównym skuteczność nie korelowała z ekspozycją na mogamulizumab. Skuteczność mierzona według wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby (PFS) w oparciu o ocenę badacza, nie była związana ze zwiększającą się ekspozycją na mogamulizumab.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani genotoksyczności mogamulizumabu. Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających potencjalny wpływ na płodność. Nie obserwowano działania toksycznego związanego ze stosowaniem mogamulizumabu na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności wielokrotnego podania przez okres do 26 tygodni u dojrzałych płciowo makaków jawajskich. W badaniu toksycznego wpływu na zdolności rozrodcze i rozwój u zwierząt, podawanie mogamulizumabu makakom jawajskim w okresie ciąży, od początku organogenezy do porodu, nie wykazało potencjału związanego ze śmiertelnością zarodka i płodu, teratogennością lub spowolnionym wzrostem płodu. Ogólnie wiadomo, że cząsteczki IgG przenikają przez barierę łożyskową i że wykryto stężenia mogamulizumabu w osoczu płodów.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano aktywność farmakologiczną mogamulizumabu u płodów, gdyż była ona ewidentna na podstawie zmniejszonej liczby limfocytów związanych z ekspresją CCR4.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Glicyna Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do wyrównania pH) Kwas solny (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Infuzji mogamulizumabu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w tej samej linii dożylnej. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po otwarciu Produkt POTELIGEO nie zawiera konserwantów. Po otwarciu produkt leczniczy należy rozcieńczyć i natychmiast podać w infuzji (patrz punkt 6.6). Po przygotowaniu infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (25°C) podczas przechowywania w świetle naturalnym. Te limity czasu obejmują przechowywanie roztworu do infuzji w worku infuzyjnym przez cały okres trwania infuzji.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt musi być zużyty bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka (szkło typu I) o objętości 10 ml zawierająca 5 ml roztworu, zamknięta gumowym korkiem, aluminiowym kapslem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off . Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie  Przed podaniem należy obejrzeć produkt leczniczy, aby sprawdzić, czy nie zawiera cząstek stałych i czy nie jest przebarwiony. Produkt POTELIGEO to przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny roztwór. Fiolkę należy wyrzucić, jeśli zauważy się zmętnienie, przebarwienie lub cząstki stałe.  Obliczyć wymaganą objętość produktu POTELIGEO potrzebną do przygotowania roztworu do infuzji dla dawki 1 mg/kg na podstawie masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2). Obliczoną objętość produktu POTELIGEO pobrać aseptycznie do strzykawki i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek infuzyjny. Nie wstrząsać. Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 3,0 mg/ml.  Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Poteligeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wyrzucić niewykorzystaną część produktu pozostałą we fiolce zgodnie z lokalnymi przepisami. Podawanie  Rozcieńczony roztwór jest kompatybilny z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefin (PO).  Nie mieszać produktu POTELIGEO z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać w infuzji z innymi produktami.  Produkt POTELIGEO przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego i nie należy podawać go podskórnie, domięśniowo, w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (bolus), ani poprzez szybkie wstrzyknięcie dożylne.  Rozcieńczony roztwór podawać w infuzji trwającej co najmniej 60 minut przez linię dożylną z wbudowanym, jałowym filtrem 0,22 µm o niskiej zdolności wiązania białek (lub podobnym filtrem).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LEMTRADA 12 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 12 mg alemtuzumabu w 1,2 ml (10 mg/ml). Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym w zawiesinie zmodyfikowanych metodą rekombinacji DNA komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego) hodowanych w podłożu odżywczym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego koncentrat o pH mieszczącym się w zakresie 7,0–7,4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LEMTRADA jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby u dorosłych pacjentów z wysoce aktywną, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego cyklu leczenia za pomocą co najmniej jednego leku modyfikującego przebieg choroby (ang. disease modifying treatments, DMT) lub  pacjenci z szybko rozwijającą się ciężką, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzuty powodujące niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu rezonansem magnetycznym mózgu lub znaczący wzrost liczby zmian w T2-zależnych obrazach w porównaniu z poprzednim niedawno wykonanym badaniem rezonansem magnetycznym.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LEMTRADA powinno być rozpoczynane i prowadzone wyłącznie pod nadzorem neurologa mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM), w warunkach szpitalnych z łatwym dostępem do intensywnej opieki medycznej. Należy zapewnić dostęp do specjalistów i sprzętu potrzebnego do przeprowadzenia w odpowiednim czasie diagnostyki i leczenia działań niepożądanych, zwłaszcza niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego, niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych, chorób autoimmunologicznych i zakażeń. Konieczne jest zabezpieczenie środków umożliwiających reagowanie na zespół uwalniania cytokin, reakcje nadwrażliwości i (lub) anafilaktyczne. Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Ponadto należy ich poinformować o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (patrz również ulotka dla pacjenta).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka alemtuzumabu to 12 mg na dobę podawane w postaci wlewu dożylnego w 2 początkowych cyklach leczenia z dodatkowymi dwoma cyklami leczenia, w razie potrzeby. Początkowe dwa cykle leczenia:  Pierwszy cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 5 kolejnych dni (całkowita dawka 60 mg).  Drugi cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) podawane 12 miesięcy po pierwszym cyklu leczenia. W razie potrzeby można rozważyć do dwóch dodatkowych cyklów leczenia (patrz punkt 5.1):  Trzeci lub czwarty cykl: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (całkowita dawka 36 mg) podawane najwcześniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia (patrz punkt 4.1, 5.1). Pominiętych dawek nie należy podawać tego samego dnia, w którym podawana jest dawka planowa. Obserwacja pacjentów Zaleca się terapię składającą się z 2 początkowych cyklów leczenia oraz, w razie potrzeby, do 2 dodatkowych cyklów leczenia (patrz dawkowanie) z zastosowaniem okresu monitorowania bezpieczeństwa pacjenta, trwającego od rozpoczęcia pierwszego cyklu leczenia przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu w ramach drugiego cyklu leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy trzeci oraz czwarty cykl leczenia, okres monitorowania bezpieczeństwa pacjenta powinien być kontynuowany przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu (patrz punkt 4.4). Premedykacja Przez wszystkie 3 pierwsze dni każdego cyklu leczenia, bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA, należy stosować u pacjentów premedykację kortykosteroidami. W badaniach klinicznych u pacjentów stosowano premedykację z użyciem 1000 mg metyloprednizolonu przez pierwsze 3 dni każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA można również rozważyć zastosowanie premedykacji z użyciem leków przeciwhistaminowych i (lub) przeciwgorączkowych. U wszystkich pacjentów, od pierwszego dnia każdego cyklu leczenia, należy wprowadzić doustną profilaktykę zakażenia wirusem herpes i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA (patrz również część „Zakażenia” w punkcie 4.4).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie uwzględniono pacjentów powyżej 61. roku życia. Nie określono, czy w ich wypadku odpowiedź na produkt leczniczy jest odmienna od tej obserwowanej u młodszych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LEMTRADA u dzieci w wieku od 0 do 18 lat chorujących na stwardnienie rozsiane. Nie powinno się stosować alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia do leczenia stwardnienia rozsianego. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Przed wykonaniem wlewu konieczne jest rozcieńczenie produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dawkowanie

Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego około 4 godziny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem, do czasu jego całkowitego ustąpienia. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci z przebytym rozwarstwieniem tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej. Pacjenci z przebytym udarem mózgu. Pacjenci z przebytą dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego. Pacjenci z rozpoznaną koagulopatią podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. Pacjenci z innymi współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi, innymi niż stwardnienie rozsiane.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy LEMTRADA nie jest rekomendowany do leczenia pacjentów z nieaktywną postacią choroby ani tych, którzy są stabilni w trakcie aktualnego leczenia. Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Ulotkę dla pacjenta, Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poinformować o zagrożeniach i korzyściach związanych z leczeniem, a także o konieczności poddania się monitoringowi od momentu rozpoczęcia leczenia, aż do upływu co najmniej 48 miesięcy po ostatnim wlewie w ramach drugiego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy cykl leczenia, monitorowanie bezpieczeństwa pacjenta powinno być kontynuowane aż do upływu co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Autoimmunizacja Leczenie może skutkować wytworzeniem autoprzeciwciał i zwiększeniem ryzyka wystąpienia choroby autoimmunologicznej, która może być ciężka i zagrażająca życiu. Zgłaszano choroby autoimmunologiczne, w tym choroby tarczycy, immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura, ITP), nefropatie (np. chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), nabytą hemofilię A, zakrzepową plamicę małopłytkową (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP), sarkoidozę oraz autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego LEMTRADA do obrotu, u leczonych nim pacjentów obserwowano wystąpienie licznych zaburzeń autoimmunologicznych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których rozwinie się autoimmunizacja, należy zbadać pod kątem innych chorób autoimmunologicznych (patrz punkt 4.3). Pacjenci i lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń autoimmunologicznych później niż po 48-miesięcznym okresie monitorowania. Nabyta hemofilia A Przypadki nabytej hemofilii A (przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII) zgłaszano zarówno w badaniu klinicznym, jak i po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów pojawiają się zwykle samoistne krwiaki podskórne i rozległe siniaki, chociaż może także wystąpić krwiomocz, krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego lub inne rodzaje krwawień. U wszystkich pacjentów z takimi objawami należy wykonać koagulogram, uwzględniający czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, aPTT). W przypadku przedłużonego aPTT pacjent powinien zostać skierowany do lekarza hematologa.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych nabytej hemofilii A i konieczności natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, w razie zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki TTP, w tym zakończone zgonem. TTP to ciężki stan, który wymaga pilnej oceny i natychmiastowego leczenia, i może rozwinąć się dopiero kilka miesięcy po ostatnim wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. TTP może charakteryzować się małopłytkowością, mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi, gorączką i zaburzeniami czynności nerek. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia mózgu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu charakteryzuje się podostrym początkiem (z szybkim postępem w ciągu miesięcy) zaburzeń pamięci, zmienionym stanem psychicznym lub objawami psychicznymi, zwykle w połączeniu z nowo pojawiającymi się ogniskowymi objawami neurologicznymi i napadami padaczkowymi. U pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu należy wykonać badanie neuroobrazowe (MRI), EEG, punkcję lędźwiową i testy serologiczne pod kątem odpowiednich biomarkerów (np. autoprzeciwciał przeciwneuronalnych) w celu potwierdzenia rozpoznania i wykluczenia innych etiologii. Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP) W ramach badań klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego u 12 (1%) leczonych pacjentów zaobserwowano ciężkie przypadki immunologicznej plamicy małopłytkowej (co odpowiada rocznemu wskaźnikowi 4,7 przypadków/1000 pacjentolat).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaobserwowano też 12 kolejnych ciężkich przypadków immunologicznej plamicy małopłytkowej w ciągu (mediana) 6,1 lat obserwacji (maksymalnie 12 lat; skumulowany roczny wskaźnik: 2,8 przypadków/1000 pacjentolat). U jednego pacjenta doszło do rozwoju immunologicznej plamicy małopłytkowej, która nie została rozpoznana do momentu wykonania wymaganych comiesięcznych badań krwi i doprowadziła do zgonu pacjenta z powodu krwotoku śródmózgowego. W 79,5% przypadków immunologiczna plamica małopłytkowa ujawniała się w okresie 4 lat po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy. Jednak w niektórych przypadkach immunologiczna plamica małopłytkowa rozwijała się dopiero po latach. Do objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej mogą należeć (choć nie tylko one): łatwe powstawanie zasinień, wybroczyny, samoistne krwawienie z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, krwioplucie), krwawienia miesiączkowe nieregularne lub o nasileniu większym niż zwykle.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Krwioplucie może również wskazywać na chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (patrz niżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o konieczności zachowania czujności pod kątem możliwych objawów oraz niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badanie morfologiczne krwi z rozmazem. Po tym okresie należy przeprowadzić badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność immunologicznej plamicy małopłytkowej. W razie podejrzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy niezwłocznie wykonać badanie morfologiczne krwi. W sytuacji potwierdzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy natychmiast podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym niezwłocznie skierować pacjenta do specjalisty.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego wykazały, że przestrzeganie zaleceń odnośnie monitorowania krwi i edukacja w zakresie objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej umożliwiają wczesne jej wykrycie i rozpoczęcie leczenia, które w większości przypadków było skuteczne po zastosowaniu terapii pierwszej linii. Nefropatie Nefropatie, w tym chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (choroba anty-GBM), zaobserwowano u 6 (0,4%) pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w okresie 6,1 lat obserwacji (mediana, maksymalnie 12 lat). Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu 39 miesięcy po ostatnim podaniu produktu leczniczego LEMTRADA. W badaniach klinicznych stwierdzono 2 przypadki choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Oba te przypadki miały ciężki przebieg, zostały wykryte wcześnie dzięki obserwacji klinicznej oraz monitorowaniu wyników badań laboratoryjnych i zakończyły się pomyślnie po zastosowaniu leczenia. Do objawów klinicznych nefropatii mogą należeć zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, krwiomocz i (lub) białkomocz. Chociaż nie zaobserwowano tego podczas badań klinicznych, skutkiem choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może być krwotok pęcherzykowy objawiający się krwiopluciem. Krwioplucie może również wskazywać na immunologiczną plamicę małopłytkową lub nabytą hemofilię A (patrz wyżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o zachowaniu czujności na możliwe objawy oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może prowadzić do niewydolności nerek wymagającej dializy i (lub) przeszczepu, jeśli szybko nie zostanie podjęte leczenie, i zagrażającej życiu w wypadku zaniechania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu należy badać stężenie kreatyniny w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać mikroskopowe badanie osadu moczu. Stwierdzenie klinicznie istotnych zmian stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z poziomem wyjściowym, wystąpienie niewyjaśnionego krwiomoczu i (lub) białkomoczu powinno skłonić do dalszej oceny w kierunku nefropatii, w tym do niezwłocznego skierowania do specjalisty. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia nefropatii może zmniejszyć ryzyko niepomyślnych następstw.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Po tym okresie należy przeprowadzać badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność nefropatii. Choroby tarczycy W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u około 36,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zaobserwowano zaburzenia układu dokrewnego związane z tarczycą, w tym autoimmunologiczne choroby tarczycy, w ciągu 6,1 lat (mediana) okresu obserwacji (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA. Zdarzenia związane z tarczycą występowały częściej u pacjentów z chorobami tarczycy w wywiadzie zarówno w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA, jak i w grupie leczonej interferonem beta 1a (IFNB- 1a). Obserwowane autoimmunologiczne choroby tarczycy obejmowały nadczynność lub niedoczynność tego gruczołu. Większość zdarzeń miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Poważne zdarzenia wystąpiły u 4,4% pacjentów.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba Gravesa-Basedowa, nadczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz powiększenie tarczycy (wole) wystąpiły u więcej niż 1 pacjenta. Większość przypadków dotyczących gruczołu tarczowego leczono konwencjonalnymi metodami, jednak u niektórych pacjentów wymagana była interwencja chirurgiczna. Po wprowadzeniu do obrotu u kilku pacjentów, u których biopsja potwierdziła autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), wcześniej rozwinęły się autoimmunologiczne choroby tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące przez 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badania czynności tarczycy, takie jak oznaczenie stężenia tyreotropiny. Po tym czasie badania należy wykonywać w oparciu o dane kliniczne sugerujące nieprawidłową czynność tarczycy lub w przypadku ciąży. Choroba tarczycy stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zdarzenia związane z tarczycą wystąpiły u 74% pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO) na początku badania oraz u 38% pacjentów z wynikiem ujemnym na początku badania. Zdecydowana większość (około 80%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z tarczycą po leczeniu, miała wyjściowo ujemny wynik testu na obecność przeciwciał anty-TPO. Wynika z tego, że niezależnie od wyniku testu na obecność przeciwciał anty-TPO przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane związane z tarczycą. Należy zatem u wszystkich pacjentów okresowo wykonywać badania zgodnie z harmonogramem przedstawionym powyżej. Cytopenie W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego rzadko zgłaszano podejrzenie cytopenii autoimmunologicznych, takich jak neutropenia, niedokrwistość hemolityczna czy pancytopenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu monitorowania cytopenii, w tym neutropenii, należy wykonywać badania morfologiczne krwi (patrz powyższy punkt poświęcony immunologicznej plamicy małopłytkowej). W razie potwierdzenia cytopenii należy niezwłocznie podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym skierowanie do specjalisty. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA obserwowano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby (w tym również przypadki zgonów i przypadki wymagające przeszczepienia wątroby) oraz uszkodzenia wątroby związanego z zakażeniami (patrz punkt 4.3). Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu, co najmniej do 48 miesięcy po ostatnim dożylnym podaniu leku. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby, a także o towarzyszących temu objawach. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (w tym zakończone zgonem). HLH jest zagrażającym życiu zespołem patologicznej aktywacji immunologicznej, charakteryzującym się klinicznymi objawami skrajnie ciężkiego procesu zapalnego o charakterze ogólnoustrojowym. HLH cechuje gorączka, powiększenie wątroby i cytopenie. Stan ten wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznany i leczony. Występowanie objawów choroby zgłaszano w ciągu kilku miesięcy do czterech lat po rozpoczęciu leczenia. Pacjentów należy poinformować o objawach HLH i czasie, kiedy mogą wystąpić. Pacjentów, u których wystąpią wczesne objawy patologicznej aktywacji układu odpornościowego, należy niezwłocznie poddać ocenie i wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem W badaniach klinicznych reakcje związane z wlewem definiowano jako dowolne działanie niepożądane występujące w trakcie wlewu produktu leczniczego LEMTRADA lub w ciągu 24 godzin od jej zakończenia. Większość z tych reakcji może być spowodowana uwalnianiem cytokin w czasie wlewu. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg i (lub) w ciągu 24 godzin po podaniu występowały reakcje związane z wlewem o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Częstość reakcji związanych z wlewem była najwyższa podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu obserwacji, obejmującego też pacjentów otrzymujących dodatkowy cykl leczenia, do najczęstszych reakcji związanych z wlewem należały: ból głowy, wysypka, gorączka, nudności, pokrzywka, świąd, bezsenność, dreszcze, zaczerwienienie, zmęczenie, duszność, zaburzenia smaku, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólniona wysypka, tachykardia, bradykardia, niestrawność, zawroty głowy i ból.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Poważne reakcje wystąpiły u 3% pacjentów i obejmowały przypadki bólu głowy, gorączki, pokrzywki, tachykardii, migotania przedsionków, nudności, dyskomfortu w klatce piersiowej i niedociśnienia. Objawy kliniczne reakcji anafilaktycznych mogą wydawać się podobne do objawów klinicznych reakcji związanych z wlewem, jednak charakteryzują się wyższym stopniem ciężkości i mogą zagrażać życiu. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano rzadziej niż reakcje związane z wlewem. W celu złagodzenia reakcji związanych z wlewem zaleca się stosowanie premedykacji (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną większość pacjentów otrzymała leki przeciwhistaminowe i (lub) przeciwgorączkowe przed co najmniej jednym wlewem produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić u pacjentów niezależnie od wcześniejszego leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA oraz przez co najmniej 2 godziny po podaniu. W razie potrzeby należy rozważyć wydłużenie czasu obserwacji (hospitalizacji). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem, należy natychmiast przerwać wlew. Należy zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego lub ciężkich reakcji (patrz poniżej). Choroba Stilla u dorosłych (ang. Adult Onset Still’s disease , AOSD) Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki choroby Stilla u dorosłych (AOSD). Choroba ta jest rzadkim stanem zapalnym, który wymaga pilnej oceny i leczenia. U pacjentów z AOSD mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe lub podmiotowe: gorączka, zapalenie stawów, wysypka i leukocytoza przy braku infekcji, nowotwory złośliwe, a także inne choroby reumatyczne.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, jeżeli nie można ustalić alternatywnej etiologii tych objawów. Inne ciężkie reakcje powiązane czasowo z wlewem produktu leczniczego LEMTRADA Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie, niekiedy zakończone zgonem i nieprzewidziane działania niepożądane ze strony różnych układów narządów. W większości przypadków objawy występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje występowały po zastosowaniu którejkolwiek dawki leku, a także po 2. cyklu leczenia. Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach oraz czasie ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Udar krwotoczny Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie udaru, kilku było w wieku poniżej 50 lat i nie mieli oni w przeszłości nadciśnienia, zaburzeń krzepnięcia ani nie przyjmowali jednocześnie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. U niektórych pacjentów przed wystąpieniem krwotoku obserwowano podwyższoną wartość ciśnienia tętniczego krwi. Niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie niedokrwienia lub zawału, kilku było w wieku poniżej 40 lat i nie mieli oni czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Zauważono, że u niektórych pacjentów ciśnienie tętnicze krwi i (lub) częstość tętna były czasowo nieprawidłowe w trakcie wlewu dożylnego. Rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej Przypadki rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej, w tym rozwarstwienia wielokrotnego, zgłaszano zarówno w ciągu pierwszych dni po dożylnym podaniu produktu leczniczego LEMTRADA, jak i w późniejszym czasie, w ciągu pierwszego miesiąca po wlewie.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych Zgłoszone przypadki reakcji powiązanych czasowo z wlewem nie były związane z chorobą związaną z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej (anty-GBM; zespół Goodpasture’a). Małopłytkowość Zgłaszana małopłytkowość występowała w ciągu pierwszych dni po wlewie dożylnym (w przeciwieństwie do ITP). Często była samoograniczająca się i stosunkowo łagodna, chociaż w wielu przypadkach jej nasilenie i zakończenie były nieznane. Zapalenie osierdzia Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i innych zdarzeń dotyczących osierdzia, zarówno w ramach ostrej, jak i później reakcji na wlew. Zapalenie płuc U pacjentów po podaniu wlewu produktu leczniczego LEMTRADA zgłaszano przypadki zapalenia płuc. Większość przypadków wystąpiła w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić zgłaszanie lekarzowi objawów zapalenia płuc, które mogą obejmować skrócenie oddechu (duszność), kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej i krwioplucie. Instrukcje dotyczące wlewu w celu zmniejszenia występowania ciężkich reakcji niedługo po podaniu wlewu dożylnego produktu leczniczego Lemtrada  Ocena przed wlewem dożylnym: o Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG i sprawdzić parametry życiowe, w tym częstość tętna i wartość ciśnienia tętniczego krwi. o Należy wykonać badania laboratoryjne (pełna morfologia krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy, stężenie kreatyniny w surowicy, badanie czynności tarczycy i badanie moczu z oceną mikroskopową).  Ocena w trakcie wlewu dożylnego: o Należy wykonywać ciągłe/częste (przynajmniej co godzinę) monitorowanie częstości tętna, ciśnienia tętniczego krwi i ogólnego stanu klinicznego pacjentów  Przerwać wlew dożylny  W przypadku ciężkiego zdarzenia niepożądanego  Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne sugerujące rozwój ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej lub krwawienie do światła pęcherzyków płucnych)  Ocena po wlewie dożylnym: o Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem przez co najmniej 2 godziny po wlewie dożylnym produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami klinicznymi sugerującymi wystąpienie ciężkiego zdarzenia niepożądanego czasowo związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej i krwawienie do światła pęcherzyków płucnych) powinni być uważnie obserwowani aż do całkowitego ustąpienia objawów. Czas obserwacji powinien zostać odpowiednio przedłużony (hospitalizacja). Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej. o Liczbę płytek krwi należy oznaczyć natychmiast po wlewie dożylnym w dniach 3. i 5. pierwszego cyklu wlewu dożylnego, a także natychmiast po wlewie dożylnym w dniu 3. każdego kolejnego cyklu. Klinicznie istotną małopłytkowość należy obserwować do momentu ustąpienia. Należy rozważyć skierowanie pacjenta do konsultacji lekarza hematologa.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia W trwających przez maksymalnie 2 lata badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego, zakażenia wystąpiły u 71% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg i u 53% pacjentów leczonych podawanym podskórnie interferonem beta-1a [IFNB 1a] (44 mikrogramy 3 razy w tygodniu). Zakażenia te miały przeważnie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Zakażenia, które występowały częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA niż u pacjentów leczonych IFNB 1a, obejmowały zapalenie nosogardzieli, zakażenia układu moczowego, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, grypę i zapalenie oskrzeli. W ramach badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego ciężkie zakażenia wystąpiły u 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA i u 1% pacjentów leczonych IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia o ciężkim przebiegu stwierdzone w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA obejmowały: zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, półpasiec i zakażenia w obrębie zębów. Czas trwania zakażeń był zazwyczaj standardowy, a objawy ustępowały po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia. Skumulowany roczny wskaźnik zakażeń wyniósł 0,99 w ciągu 6,1 lat obserwacji (mediana) (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA, w porównaniu z 1,27 w badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, obejmujące zakażenie pierwotne i reaktywację wirusa, występowały podczas badań klinicznych częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg (0,4%) niż u pacjentów przyjmujących IFNB-1a (0%).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U 2% pacjentek leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zgłaszano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w obrębie szyjki macicy, w tym dysplazję szyjki macicy i kłykciny kończyste (brodawki okolicy odbytowej). W przypadku pacjentek zalecane jest przeprowadzanie raz w roku badania przesiewowego pod kątem zakażenia wirusem HPV. Wśród osób leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), w tym przypadki reaktywacji wirusa. Większość z nich wystąpiła w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia można rozważyć ocenę statusu serologicznego pacjenta zgodnie z miejscowymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), w tym reaktywację oraz ciężkie, a czasami śmiertelne, przypadki zapalenia wątroby wywołanego przez wirusa EBV.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA oraz IFNB-1a zgłaszano występowanie gruźlicy. Czynną i utajoną gruźlicę, w tym kilka przypadków gruźlicy rozsianej, stwierdzono u 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, częściej na obszarach endemicznych. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania pod kątem zarówno aktywnego, jak i nieaktywnego (utajonego) zakażenia gruźliczego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano występowanie listeriozy (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria ), zwykle w ciągu miesiąca po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Aby ograniczyć ryzyko zakażenia, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy LEMTRADA powinni unikać spożywania surowych lub niedopieczonych mięs, serów pleśniowych oraz niepasteryzowanych produktów mlecznych przez dwa tygodnie przed wlewem, w trakcie oraz co najmniej miesiąc po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego powierzchowne zakażenia grzybicze, w szczególności kandydoza jamy ustnej i pochwy, częściej występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (12%) niż u pacjentów otrzymujących IFNB-1a (3%). U pacjentów z ciężkim, czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Profilaktykę z zastosowaniem doustnych leków przeciw wirusowi herpes należy wprowadzić od pierwszego dnia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu każdego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy LEMTRADA nie był podawany w celu leczenia stwardnienia rozsianego jednocześnie z produktami przeciwnowotworowymi i immunosupresyjnymi ani po podaniu tych produktów. Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozważając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy wziąć pod uwagę możliwy złożony wpływ produktów leczniczych na układ immunologiczny pacjenta. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LEMTRADA z każdym z tych produktów może zwiększać ryzyko rozwoju immunosupresji. Brak danych dotyczących powiązania produktu leczniczego LEMTRADA z reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B) lub zapalenia wątroby typu C (WZW C), gdyż z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z objawami czynnego lub przewlekłego zakażenia. Należy rozważyć wykonanie przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA badania przesiewowego u pacjentów z wysokim ryzykiem zakażenia wirusem WZW B i (lub) WZW C, a także należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy LEMTRADA pacjentom będącym nosicielami wirusa WZW B i (lub) WZW C, gdyż w ich przypadku może istnieć ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wątroby na skutek potencjalnej reaktywacji wirusa wynikającej z ich wcześniejszego stanu zdrowia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) U pacjentów z SM, po leczeniu alemtuzumabem, zgłaszano rzadkie przypadki (w tym śmiertelne) postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjentów leczonych alemtuzumabem należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na PML. Czynniki ryzyka o szczególnym znaczeniu obejmują wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, zwłaszcza inne terapie stosowane w leczeniu SM, o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem wywoływania PML. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed ujawnieniem się objawów klinicznych. Przed rozpoczęciem i ponownym podaniem leczenia alemtuzumabem należy wykonać badanie MRI i ocenić pod kątem objawów związanych z PML. W razie potrzeby należy przeprowadzić dalszą diagnostykę, w tym badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. cerebrospinal fluid, CSF) na obecność DNA wirusa JC i powtórne badanie neurologiczne.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu krewnych lub opiekunów, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM przyjmującego alemtuzumab z objawami neurologicznymi i (lub) nowymi zmianami w mózgu w badaniu MRI. Jeśli rozpoznano PML, nie należy rozpoczynać ani wznawiać leczenia alemtuzumabem. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego Produkt leczniczy LEMTRADA może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. W kontrolowanych badaniach klinicznych ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego występowało u 0,2% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano dodatkowe przypadki ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Czas do wystąpienia objawów po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA wynosił od mniej niż 24 godziny do 2 miesięcy. Większość pacjentów leczono zachowawczo antybiotykami i wyzdrowiała bez interwencji chirurgicznej, inni zostali poddani zabiegowi cholecystektomii. Objawy ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego obejmują ból brzucha, tkliwość brzucha, gorączkę, nudności i wymioty. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego, niezdiagnozowane odpowiednio wcześnie i nieleczone, może być związane z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i umieralności. W razie podejrzenia wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego, należy postawić diagnozę i niezwłocznie podjąć leczenie.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozpoczynając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy zachować ostrożność u pacjentów z występującym wcześniej i (lub) aktywnym nowotworem złośliwym. Obecnie nie wiadomo, czy produkt leczniczy LEMTRADA zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych tarczycy, jednak sama tylko autoimmunologiczna choroba tarczycy może być czynnikiem ryzyka nowotworów złośliwych tarczycy. Antykoncepcja U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko produktu leczniczego LEMTRADA i jego potencjalną aktywność farmakologiczną. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w czasie leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Szczepionki Zaleca się, aby pacjenci spełnili lokalne wymagania dotyczące szczepień na co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano możliwości wytworzenia odpowiedzi immunologicznej na jakąkolwiek szczepionkę po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Po cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych z grupą kontrolną dotyczących bezpieczeństwa immunizacji pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy, w związku z czym nie należy podawać tego typu szczepionek pacjentom ze stwardnieniem rozsianym, którzy niedawno przeszli taki cykl leczenia. Wykrywanie przeciwciał przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca/szczepienie Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego o działaniu immunomodulacyjnym, przed rozpoczęciem cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA pacjenci, którzy nie chorowali na ospę wietrzną lub którzy nie zostali zaszczepieni przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV), powinni zostać przebadani pod kątem obecności przeciwciał przeciw wirusowi VZV.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których nie wykryto tych przeciwciał, należy rozważyć wykonanie szczepienia przeciw wirusowi VZV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Aby umożliwić wystąpienie pełnego działania szczepionki przeciw wirusowi VZV, należy odłożyć leczenie produktem leczniczym LEMTRADA na okres 6 tygodni po szczepieniu. Zalecane badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów Przez co najmniej 48 miesięcy po ostatnim cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy okresowo wykonywać badania lekarskie i badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów pod kątem wczesnych objawów choroby autoimmunologicznej:  Pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy i oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).  Badanie moczu z mikroskopową oceną osadu (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).  Badanie czynności tarczycy, np.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

oznaczenie stężenia tyreotropiny (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące). Informacje dotyczące stosowania alemtuzumabu uzyskane przed wprowadzeniem  produktu leczniczego LEMTRADA  do obrotu, pochodzące ze źródeł  innych niż badania sponsorowane przez firmę Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane przed rejestracją produktu leczniczego LEMTRADA, zgłaszane podczas stosowania alemtuzumabu w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (PBL-B), jak również innych chorób, na ogół z wykorzystaniem wyższych i częściej podawanych dawek (np. 30 mg) niż zalecana w leczeniu stwardnienia rozsianego. Działania te były zgłaszane dobrowolnie przez pacjentów z populacji o zmiennej wielkości, dlatego nie zawsze było możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania lub związku przyczynowego z ekspozycją na alemtuzumab.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba autoimmunologiczna Do zdarzeń autoimmunologicznych zgłaszanych przez pacjentów leczonych alemtuzumabem należały: neutropenia, niedokrwistość hemolityczna (w tym przypadek śmiertelny), nabyta hemofilia, choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i choroba tarczycy. U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, stwierdzono ciężkie i czasem śmiertelne zdarzenia autoimmunologiczne, w tym autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, autoimmunologiczną małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczną, zespół Guillaina-Barrégo oraz przewlekłą zapalną poliradikuloneuropatię demielinizacyjną. U pacjenta onkologicznego leczonego alemtuzumabem zgłoszono dodatni odczyn Coombsa. Inny pacjent onkologiczny leczony alemtuzumabem zmarł w wyniku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne reakcje związane z wlewem, w tym skurcz oskrzeli, hipoksja, utrata przytomności, nacieki płucne, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zatrzymanie oddechu, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, ostra niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zgłaszano również ciężkie reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne zakażenia wirusowe, bakteryjne, pierwotniakowe i grzybicze, w tym wynikające z reaktywacji utajonych zakażeń.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia krwi i układu chłonnego U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, zgłaszano przypadki ciężkich krwawień. Zaburzenia serca U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i którym podawano wcześniej środki o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym, zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca, kardiomiopatii oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr W ramach badań sponsorowanych przez inne firmy obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Produkt leczniczy LEMTRADA zawiera sód i potas Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego LEMTRADA stosowanego w zalecanej dawce z innymi lekami u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane i leczonych ostatnio interferonem beta i octanem glatirameru, wymagane było przerwanie leczenia na 28 dni przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Stężenia w surowicy były niskie lub niewykrywalne po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia. Z tego powodu podczas każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i do 4 miesięcy po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania alemtuzumabu u kobiet w okresie ciąży. Produkt leczniczy LEMTRADA może być podawany w czasie ciąży jedynie, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez barierę łożyska; alemtuzumab również może przenikać przez łożysko i w związku z tym stwarzać zagrożenie dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy alemtuzumab podawany kobietom w okresie ciąży może wpływać na płodność kobiet oraz doprowadzić do uszkodzeń płodu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Choroba tarczycy (patrz punkt 4.4 Choroby tarczycy ) stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży. W razie braku leczenia niedoczynności tarczycy w trakcie ciąży istnieje zwiększone ryzyko poronienia i negatywnego wpływu na płód, obejmującego opóźnienie umysłowe i karłowatość. U kobiet z chorobą Gravesa-Basedowa matczyne przeciwciała przeciw tyreotropinie mogą zostać przekazane rozwijającemu się płodowi, co może prowadzić do rozwoju przejściowej noworodkowej postaci choroby Gravesa-Basedowa. Karmienie piersią Alemtuzumab był obecny w mleku oraz w organizmie potomstwa samic myszy w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy alemtuzumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Z tego powodu należy przerwać karmienie piersią na czas trwania każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA oraz na 4 miesiące po ostatnim wlewie w każdym cyklu.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak korzyści wynikające z nabycia odporności wraz z mlekiem matki mogą przeważać nad ryzykiem potencjalnej ekspozycji na alemtuzumab u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Płodność Brak odpowiednich danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa na temat wpływu produktu leczniczego LEMTRADA na płodność. W badaniu cząstkowym przeprowadzonym u 13 mężczyzn leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (w dawce 12 mg lub 24 mg) nie stwierdzono aspermii, azoospermii, stale obniżonej liczby plemników, zaburzeń motoryki czy zwiększenia nieprawidłowości w budowie morfologicznej plemników. Wiadomo, że antygen CD52 jest obecny na powierzchni komórek układu rozrodczego ludzi i gryzoni. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność u humanizowanych myszy (patrz punkt 5.3), jednak na podstawie dostępnych danych potencjalny wpływ na płodność u ludzi w czasie ekspozycji nie jest znany.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy LEMTRADA ma mały wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U większości pacjentów wystąpiły reakcje związane z wlewem podczas podawania lub w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego LEMTRADA. Niektóre z reakcji związanych z wlewem (np. zawroty głowy) mogą przejściowo zaburzać zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy zachować ostrożność, aż do ich ustąpienia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach klinicznych Populacja objęta oceną bezpieczeństwa w łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych nad stwardnieniem rozsianym liczyła 1486 pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (w dawce 12 mg lub 24 mg). Z medianą okresu obserwacji wynoszącą 6,1 lat (maksymalnie 12 lat) dało to 8635 pacjentolat okresu obserwacji. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były choroby autoimmunologiczne (immunologiczna plamica małopłytkowa, choroby tarczycy, nefropatie, cytopenie), reakcje związane z wlewem i zakażenia. Opisano je w punkcie 4.4 . Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (u ≥20% pacjentów) były: wysypka, ból głowy, gorączka i zakażenia dróg oddechowych.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Informacje przedstawione w poniższej tabeli uzyskano na podstawie łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg we wszystkich dostępnych okresach obserwacji w ramach badań klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z terminologią MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000 ); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniu 1., 2., 3. i 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

zaobserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg oraz zebrane z obserwacji po dopuszczeniu produktu do obrotu

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusem opryszczki1	Zakażenie wirusem półpaśca2, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamy ustnej, kandydoza sromu i pochwy, grypa, zapalenie ucha, zapalenie płuc, zakażenie pochwy, zakażeniew obrębie zębów	Grzybica paznokci, zapalenie dziąseł, grzybicze infekcje skóry, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, gruźlica, zakażenie wirusem cytomegalii		Listerioza (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria), zakażenie wirusem Epsteina- Barr (EBV) (w tym reaktywacja)
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Brodawczak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia, leukopenia, w tym neutropenia	Limfadenopatia, immunologiczna plamica małopłytkowa, małopłytkowość, niedokrwistość, obniżony hematokryt,leukocytoza	Pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, nabyta hemofilia A	Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH),zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
Zaburzenia układu immunologi- cznego		Zespół uwolnienia cytokin*, nadwrażliwość,w tym reakcje anafilaktyczne*	Sarkoidoza

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynolo- giczne	Choroba Gravesa- Basedowa, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy	Autoimmunologic zne zapalenie tarczycy, w tym podostrezapalenie tarczycy, wole, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwtarczycowych
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Zmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność*, lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*	Nawrót stwardnienia rozsianego, zawroty głowy*, niedoczulica, parestezja, drżenie, zaburzeniasmaku*, migrena*	Zaburzenia czucia, przeczulica, napięciowy ból głowy, autoimmunologi czne zapalenie mózgu		Udar krwotoczny**, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej**
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek, orbitopatia tarczycowa, niewyraźne widzenie	Podwójne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Ból ucha
Zaburzenia serca	Tachykardia*	Bradykardia*, kołatanie serca*	Migotanie przedsionków*		Niedokrwienie mięśnia sercowego,**zawał mięśnia sercowego**
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienie- nie*	Niedociśnienie*, nadciśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność*, kaszel, krwawieniez nosa, czkawka,ból jamy ustnej i gardła, astma	Uciskw gardle*, podrażnienie gardła, zapalenie płuc		Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych**

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*	Ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność*, zapalenie jamy ustnej	Zaparcie, refluks żołądkowo- przełykowy, krwawienie z dziąseł,uczucie suchości w ustach, dysfagia, zaburzenia żołądkowo- jelitowe,hematochezja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Zapalenie pęcherzyka żółciowego, w tym niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego i ostre niekamicze zapalenie pęcherzykażółciowego		Autoimmu- nologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby (związane z zakażeniem EBV)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka*, wysypka*, świąd*, uogólniona wysypka*	Rumień*, wybroczyny, łysienie, nadmierna potliwość, trądzik, zmiany skórne, zapalenie skóry	Pęcherze, nocne poty, obrzęk twarzy, egzema, bielactwo nabyte, łysienie plackowate
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból mięśni, osłabienie mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, skurcze mięśni, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy	Sztywność mięśniowo- szkieletowa, dyskomfort w obrębie kończyn		Choroba Stilla u dorosłych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz, krwiomocz	Kamica nerkowa, ketonuria, nefropatie,w tym zespółGoodpasture’a
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe	Dysplazja szyjki macicy, brak miesiączki

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka*, zmęczenie*, dreszcze*	Dyskomfort w klatcepiersiowej*, ból*, obrzęk obwodowy, astenia, choroba grypopodobna, złe samopoczucie, ból w miejscuwlewu
Badania diagnostyczne		Podwyższony poziom kreatyniny we krwi	Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zmniejszona liczba czerwonych krwinek, dodatni wynik testów bakteryjnych, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższonywskaźnik MCV
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach		Stłuczenia,reakcje związane z wlewem

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

1. Na zakażenie wirusem opryszczki składają się: opryszczka jamy ustnej ( Oral herpes ), opryszczka pospolita ( Herpes simplex ), opryszczka narządów płciowych ( Genital herpes ), zakażenie wirusem opryszczki ( Herpes virus infection ), opryszczka pospolita narządów płciowych ( Genital herpes simplex ), opryszczka skórna ( Herpes dermatitis ), opryszczka pospolita oczna ( Ophthalmic herpes simplex ), opryszczka pospolita serologicznie dodatnia ( Herpes simplex serology positive ). 2. Na zakażenie półpaścem składają się: półpasiec ( Herpes zoster ), półpasiec skórny rozsiany ( Herpes zoster cutaneous disseminated ), półpasiec oczny ( Ophthalmic herpes zoster, Herpes ophthalmic ), zakażenie wirusem herpes z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego ( Herpes zoster infection neurological ), zapalenie opon mózgowych ( Herpes zoster meningitis ).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Terminy oznaczone w Tabeli 1 gwiazdką (*) obejmują działania niepożądane zgłoszone jako reakcje związane z wlewem. Terminy oznaczone w Tabeli 1 dwiema gwiazdkami (**) obejmują działania niepożądane obserwowane po dopuszczeniu produktu do obrotu, które w większości przypadków występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA, po zastosowaniu którejkolwiek dawki w trakcie cyklu leczenia. Neutropenia Zgłaszano przypadki ciężkiej (w tym śmiertelnej) neutropenii w ciągu 2 miesięcy od podania we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Profil bezpieczeństwa w długoterminowym okresie obserwacji Rodzaje działań niepożądanych, z uwzględnieniem stopnia ich nasilenia i ciężkości, zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA podczas wszystkich dostępnych okresów obserwacji, w tym u pacjentów, którzy otrzymali dodatkowy cykl leczenia, były podobne do tych odnotowanych w ramach badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z wlewem występowały częściej w 1. cyklu leczenia niż w kolejnych cyklach. U pacjentów kontynuujących leczenie po zakończeniu badań klinicznych z grupą kontrolną, którzy nie otrzymywali produktu leczniczego LEMTRADA po przyjęciu dwóch początkowych cyklach leczenia, wskaźnik najbardziej niepożądanych działań (liczba zdarzeń niepożądanych/osoborok), które wystąpiły w ciągu 3 do 6 lat był porównywalny lub niższy niż wskaźnik odnotowany w 1. i 2. roku. Wskaźnik działań niepożądanych związanych z tarczycą był najwyższy w 3. roku, a w późniejszym okresie malał. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dwóm pacjentom chorującym na stwardnienie rozsiane podano przypadkowo w jednym wlewie 60 mg produktu leczniczego LEMTRADA (tj. dawkę całkowitą dla całego początkowego cyklu leczenia), co wywołało u nich poważne reakcje (ból głowy, wysypkę oraz niedociśnienie lub częstoskurcz zatokowy). Dawki produktu leczniczego LEMTRADA większe od przetestowanych w badaniach klinicznych mogą zwiększać natężenie i (lub) wydłużać czas utrzymywania się działań niepożądanych związanych z wlewem lub jej wpływ immunologiczny. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania alemtuzumabu. Postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA34. Mechanizm działania Alemtuzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane metodą rekombinacji DNA i skierowane przeciw glikoproteinie błony komórkowej CD52 o masie 21–28 kD. Alemtuzumab to przeciwciało IgG1 kappa zawierające regiony zmienne oraz stałe ludzkiego przeciwciała, a także regiony determinujące dopasowanie z mysiego (szczurzego) przeciwciała monoklonalnego. Przybliżona masa cząsteczkowa przeciwciała to 150 kD. Alemtuzumab wiąże się z antygenem CD52 obecnym w dużych ilościach na powierzchni limfocytów T (CD3 + ) oraz B (CD19 + ), a także, w mniejszych ilościach, na powierzchni komórek NK , monocytów i makrofagów. Ilość antygenu CD52 na powierzchni neutrofilów, komórek plazmatycznych i komórek macierzystych szpiku kostnego jest niewielka lub niewykrywalna.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Alemtuzumab działa poprzez cytolizę komórkową zależną od przeciwciał oraz lizę zależną od układu dopełniacza następujące po związaniu z powierzchnią limfocytów T oraz B. Mechanizm działania terapeutycznego produktu leczniczego LEMTRADA w przypadku stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Jednakże badania wskazują na oddziaływanie o charakterze immunomodulacyjnym w drodze zmniejszenia liczebności i odtworzenia populacji limfocytów, w tym: – zmianę liczebności, odsetka i właściwości niektórych podgrup limfocytów po leczeniu – zwiększenie udziału podgrupy limfocytów T regulatorowych – zwiększenie udziału limfocytów T oraz B pamięci – przejściowy wpływ na składniki odporności wrodzonej (tj. neutrofile, makrofagi, komórki NK) Zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu wywoływane przez produkt leczniczy LEMTRADA i następujące po tym odtworzenie populacji może zmniejszać ryzyko nawrotu choroby, co ostatecznie opóźnia jej progresję.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy LEMTRADA powoduje zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu po każdym cyklu leczenia, przy czym najniższa liczebność tych komórek występuje 1 miesiąc po zakończeniu cyklu leczenia (najwcześniejszy punkt czasowy po zakończeniu leczenia w badaniach fazy III). Liczebność limfocytów wzrasta ponownie w miarę upływu czasu, a odtworzenie populacji limfocytów B zostaje zwykle osiągnięte w ciągu 6 miesięcy. Liczba limfocytów CD3 + i CD4 + rośnie znacznie wolniej, jednak zazwyczaj nie powraca do wartości początkowych przed upływem 12 miesięcy od zakończenia leczenia. U około 40% pacjentów całkowita liczba limfocytów osiągała dolną granicę normy (DGN) w ciągu 6 miesięcy po każdym cyklu leczenia, a u około 80% pacjentów całkowita liczba limfocytów osiągała DGN w ciągu 12 miesięcy po każdym cyklu leczenia. Wpływ produktu leczniczego LEMTRADA na neutrofile, monocyty, eozynofile, bazofile i komórki NK ma jedynie charakter przejściowy.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność alemtuzumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oceniano w 3 randomizowanych badaniach klinicznych z użyciem czynnego produktu porównawczego prowadzonych metodą zaślepienia badacza oceniającego oraz w 1 przedłużonym badaniu klinicznym prowadzonym metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza oraz bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów chorujących na RRMS. Dla badania 1., 2., 3., i 4. założenia/dane demograficzne przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Projekt badania i charakterystyka w punkcie wyjściowym badania 1. 2., 3. i 4.
	Badanie 1.	Badanie 2.	Badanie 3.
Nazwa badania	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)	CAMMS223
Założenia badania	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza i zaślepienia dawki	Z grupą kontrolną, randomizowane, prowadzone metodą zaślepienia oceniającego wyniki badacza

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wywiad chorobowy	Pacjenci z aktywnym stwardnieniem rozsianym definiowanym jako wystąpienie co najmniej 2 nawrotów choroby w ciągu ostatnich 2 lat.	Pacjenci z aktywnym stwardnieniem rozsianym definiowanym jako wystąpienie co najmniej 2 nawrotów choroby w ciągu ostatnich 2 lat oraz z 1 lub więcej ogniskami wzmocnienia po podaniu kontrastu
Czas trwania	2 lata	3 lata
Populacja badania	Pacjenci wcześniej nieleczeni	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie*	Pacjenci wcześniej nieleczeni
Charakterystyka w punkcie wyjściowym badania
Średni wiek (lata)	33	35	32
Średni czas/mediana czasu trwania choroby	2 /1,6 lat	4,5/3,8 lat	1,5/1,3 lat
Średni czas trwania wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego (stosowany ≥1 lek)	Brak leczenia	36 miesięcy	Brak leczenia
Odsetek pacjentów, którzy odbyli ≥2 wcześniejsze leczenia stwardnienia rozsianego	Nie dotyczy	28%	Nie dotyczy
Średni wynik w skali EDSS w punkcie początkowym badania	2,0	2,7	1,9
	Badanie 4.
Nazwa badania	CAMMS03409
Założenia badania	Przedłużone badanie kliniczne prowadzone metodą zaślepienia badacza i bez grupy kontrolnej
Badana populacja	Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniach: CAMMS223, CAMMS323 lub CAMMS32400507(patrz Charakterystyka wyjściowa badania powyżej)
Czas trwania przedłużonego badania	4 lata

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Określani jako pacjenci, u których w trakcie leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru, po co najmniej 6 miesiącach terapii, doszło do co najmniej 1 nawrotu choroby. ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy badania został oceniony po 3 latach. Mediana dodatkowego okresu obserwacji, podczas którego gromadzono dane, wynosiła 4,8 roku (maksymalnie 6,7 roku). Wyniki badania 1. i 2. przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Kluczowe punkty kliniczne i końcowe stwierdzane w ramach NMR w badaniach 1. i 2.
	Badanie 1.	Badanie 2.
Nazwa badania	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Kliniczne punkty końcowe	LEMTRADA12 mg(N = 376)	Podawany podskórnie IFNB-1a (N = 187)	LEMTRADA12 mg(N = 426)	Podawany podskórnie IFNB-1a (N = 202)
Częstość występowania nawrotów choroby1Roczny wskaźnik nawrotów (ARR) (95% CI)	0,18(0,13; 0,23)	0,39(0,29; 0,53)	0,26(0,21; 0,33)	0,52(0,41; 0,66)
Współczynnik częstości (95% CI) Redukcja ryzyka	0,45 (0,32; 0,63)54,9(p <0,0001)	0,51 (0,39; 0,65)49,4(p <0,0001)
Niepełnosprawność1 (potwierdzona progresja niepełnosprawności [CDW])2Liczba pacjentów z CDW trwającym 6 miesięcy (%) (95% CI)	8,0%(5,7; 11,24)	11,1%(7,3; 16,7)	12,7%(9,9; 16,3)	21,1%(15,9; 27,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,40; 1,23)(p = 0,22)	0,58 (0,38; 0,87)(p = 0,0084)
Pacjenci, u których w roku 2. nie doszło do nawrotu choroby(95% CI)	77,6%(72,9; 81,6)(p <0,0001)	58,7%(51,1; 65,5)	65,4%(60,6; 69,7)(p <0,0001)	46,7%(39,5; 53,5)
Zmiana wyniku w skali EDSS w roku 2. w porównaniu z punktem początkowym badania3(95% CI)	-0,14 (-0,25; -0,02)(p = 0,42)	-0,14 (-0,29;0,01)	-0,17 (-0,29; -0,05)(p <0,0001)	0,24 (0,07;0,41)
Punkty końcowe stwierdzane w badaniu NMR (0–2 lat)
Mediana % zmiany objętości zmiany chorobowej w sekwencji T2 badania NMR	-9,3 (-19,6; -0,2)(p = 0,31)	-6,5 (-20,7; 2,5)	-1,3(p = 0,14)	-1,2
Pacjenci z nowymi lub powiększającymi się zmianami chorobowymi w sekwencji T2 w roku 2.	48,5%(p = 0,035)	57,6%	46,2%(p <0,0001)	67,9%
Pacjenci ze zmianami chorobowymi pochłaniającymi gadolin w roku 2.	15,4%(p = 0,001)	27,0%	18,5%(p <0,0001)	34,2%
Pacjenci z nowymi hipointensywnymi zmianami chorobowymi w sekwencji T1 w roku 2.	24,0%(p = 0,055)	31,4%	19,9%(p <0,0001)	38,0%
Mediana % zmiany w miąższowej frakcji mózgu	-0,867(p <0,0001)	-1,488	-0,615(p = 0,012)	-0,810

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: roczny wskaźnik nawrotów (ARR) i potwierdzona progresja niepełnosprawności (CDW). Badanie uznawano za zakończone sukcesem, jeśli co najmniej jeden z równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych został osiągnięty. 2. CDW definiowano jako wzrost o co najmniej 1 punkt na rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) od wartości bazowej ≥1,0 (wzrost o 1,5 punktu u pacjentów z wynikiem w punkcie początkowym badania wynoszącym 0), który utrzymał się przez co najmniej 6 miesięcy. 3. Zmiana szacowana przy użyciu modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami. Alemtuzumab SC IFNB-1a

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z CDW Rycina 1: Czas do wystąpienia potwierdzonej progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w badaniu 2. Nasilenie nawrotów choroby Analizy dodatkowe danych z badania 1. (CAMMS323) łącznie z wpływem na częstość występowania nawrotów choroby wykazały, że w porównaniu ze stosowaniem IFNB-1a, po podaniu produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę u znacznie mniejszej liczby pacjentów (obniżenie o 61%, p = 0,0056) wystąpiły ciężkie nawroty choroby oraz znacząco mniejsza liczba nawrotów wymagała leczenia steroidami (obniżenie o 58%, p <0,0001). Analizy dodatkowe danych z badania 2. (CAMMS32400507) wykazały, że w porównaniu ze stosowaniem IFNB-1a po podaniu produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę u znacznie mniejszej liczby pacjentów (obniżenie o 48%, p = 0,0121) wystąpiły ciężkie nawroty choroby oraz znacznie mniej nawrotów wymagało leczenia steroidami (obniżenie o 56%, p <0,0001) lub hospitalizacji (obniżenie o 55%, p = 0,0045).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (CDI) Czas do wystąpienia CDI (potwierdzonego zmniejszenia niepełnosprawności) definiowano jako spadek o co najmniej jeden punkt na rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) od wartości bazowej ≥2 utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy. Wartość CDI to miara utrzymującego się zmniejszenia niepełnosprawności. U 29% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w badaniu 2. uzyskano CDI, natomiast w przypadku pacjentów, którym podawano podskórnie IFNB-1a, ten punkt końcowy osiągnęło zaledwie 13% pacjentów. Różnica była statystycznie istotna (p= 0,0002). W badaniu 3. (badanie CAMMS223 fazy II) przez 3 lata oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z RRMS. W momencie włączenia do badania pacjenci uzyskali wynik na skali EDSS mieszczący się w przedziale 0–3,0, stwierdzono u nich co najmniej dwa epizody kliniczne stwardnienia rozsianego w ostatnich 2 latach i ≥1 zmianę chorobową pochłaniającą gadolin.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli wcześniej leczeni z powodu stwardnienia rozsianego. Zastosowano u nich leczenie produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę (N = 108) lub 24 mg na dobę (N = 108), który podawano raz dziennie przez 5 dni w miesiącu 0. oraz przez 3 dni w miesiącu 12., lub podawanym podskórnie IFNB-1a w dawce 44 µg (N = 107) 3 razy w tygodniu przez 3 lata. U czterdziestu sześciu pacjentów przeprowadzono trzeci cykl leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, który podawano w dawce 12 mg na dobę lub 24 mg na dobę przez 3 dni w miesiącu 24. Po upływie 3 lat produkt leczniczy LEMTRADA spowodował obniżenie ryzyka wystąpienia potwierdzonej progresji niepełnosprawności trwającej 6 miesięcy o 76% (współczynnik ryzyka 0,24 [95% CI: 0,110; 0,545], p <0,0006) i rocznego wskaźnika nawrotów (ARR) o 67% (współczynnik częstości 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p <0,0001) w porównaniu z podawanym podskórnie IFNB-1a.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy LEMTRADA podawany w dawce 12 mg na dobę prowadził do znacząco niższych wyników na skali EDSS (poprawy w porównaniu z wynikami w punkcie początkowym badania) w czasie 2 lat obserwacji w porównaniu z IFNB-1a (p <0,0001). W podgrupie pacjentów z RRMS z 2 lub więcej rzutami w poprzednim roku i co najmniej 1 zmianą T1 ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w punkcie początkowym, roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,26 (95% CI: 0,20; 0,34) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lemtrada (n = 205) i 0,51 (95% CI: 0,40; 0,64) w grupie IFNB-1a (n = 102) (p <0,0001). Analiza obejmuje wyłącznie dane z badań fazy III (CAMMS324 i CAMMS323) ze względu na różnice w algorytmach rezonansu magnetycznego między badaniami fazy II i fazy III. Wyniki uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować z ostrożnością. Dane na temat długotrwałej skuteczności Badanie 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby z zaślepieniem oceniającego wyniki badacza, przedłużonym badaniem skuteczności i bezpieczeństwa fazy III mającym na celu ocenę długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli wcześniej w badaniu 1., 2., lub 3. (wcześniejsze badania fazy III i II). Badanie to dostarczyło danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa w okresie, którego mediana wynosiła 6 lat od momentu rozpoczęcia udziału w badaniu 1 i 2. Pacjenci biorący udział w badaniu przedłużonym (badanie 4.) zostali zakwalifikowani do dodatkowego(-wych) cyklu(-ów) leczenia produktem leczniczym LEMTRADA doraźnie na podstawie udokumentowanej wznowionej aktywności choroby, zdefiniowanej jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu stwardnienia rozsianego i (lub) pojawienie się co najmniej dwóch nowych lub powiększających się zmian w mózgowiu lub kręgosłupie widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI).

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowy(-e) cykl(e) leczenia produktem leczniczym LEMTRADA obejmował(y) podanie leku w dawce 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) co najmniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia. 91,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg w ramach badania 1. i 2. wzięło udział w badaniu 4., a 82,7% z nich ukończyło badanie. Około połowa (51,2%) pacjentów przyjmujących wstępnie produkt leczniczy LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę w badaniu 1. i 2. i którzy uczestniczyli w badaniu 4., otrzymała tylko 2 początkowe cykle leczenia produktem LEMTRADA i nie otrzymała żadnego innego rodzaju leczenia modyfikującego przebieg choroby przez 6 lat okresu obserwacji. 46,6% pacjentów początkowo leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg na dobę w ramach badania 1. i 2. otrzymało dodatkowy cykl leczenia na podstawie udokumentowanej oznaki wznowionej aktywacji choroby (kolejny rzut lub wynik badania MRI) oraz decyzji podjętej przez lekarza prowadzącego.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia badania żadna cecha nie była wyznacznikiem tego, którzy pacjenci otrzymają później jeden lub więcej dodatkowych cyklów leczenia. Przez 6 lat od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA u pacjentów, u których kontynuowano obserwację, wykazano, że współczynniki nawrotu stwardnienia rozsianego, powstawania uszkodzeń mózgu widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) i utraty objętości tkanki mózgowej są zgodne z efektami leczenia produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badania 1. i 2., podobnie jak przeważnie stabilne lub poprawione wyniki oceny niepełnosprawności. Uwzględniając dalszą obserwację w badaniu 4, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy LEMTRADA w badaniu 1. i 2. roczny wskaźnik nawrotów (ARR) wynosił, odpowiednio, 0,17 i 0,23, potwierdzona progresja niepełnosprawności (CDW) 22,3% i 29,7%, a u 32,7% i 42,5% pacjentów uzyskano potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (CDI). W każdym roku badania 4.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci biorący udział w obydwu badaniach stale wykazywali niskie ryzyko powstawania nowych ognisk podwyższonego sygnału w obrazach T2-zależnych (27,4-33,2%) lub zmian chorobowych pochłaniających gadolin (9,4-13,5%), a mediana rocznej procentowej zmiany frakcji miąższu mózgu wynosiła od 0,19% do -0,09%. U pacjentów, którzy otrzymali jeden lub dwa dodatkowe cykle leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, zaobserwowano poprawę współczynnika nawrotu choroby, aktywności mózgu w badaniu MRI i średnich wyników niepełnosprawności w wyniku pierwszego lub drugiego ponownego podania produktu leczniczego LEMTRADA (cykle leczenia 3. i 4.), w porównaniu do wyników z roku poprzedzającego. U tych pacjentów roczny wskaźnik nawrotów (ARR) zmalał z 0,79 w roku poprzedzającym 3. cykl leczenia do 0,18 w kolejnym roku. Średni wynik w skali EDSS zmniejszył się z 2,89 do 2,69. Odsetek pacjentów z nowymi lub powiększającymi się zmianami w obrazach T2-zależnych zmniejszył się z 50,8% w roku poprzedzającym 3.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

cykl leczenia do 35,9% rok później. Odsetek pacjentów z nowymi lub powiększającymi się zmianami pochłaniającymi gadolin zmniejszył się z 32,2% do 11,9%. Podobną poprawę rocznego wskaźnika nawrotów (ARR), średniego wyniku w skali EDSS oraz zmian w obrazach T2-zależnych i zmian pochłaniających gadolin odnotowano po 4. cyklu leczenia w porównaniu z rokiem go poprzedzającym. Te wyniki utrzymywały się w późniejszym czasie, ale nie można wyciągnąć żadnych zdecydowanych wniosków dotyczących długotrwałego stosowania (np. 3 lub 4 lata po dodatkowych cyklach leczenia), ponieważ wielu pacjentów zakończyło badanie przed osiągnięciem tych punktów czasowych. Nie określono w pełni korzyści i zagrożeń związanych ze stosowaniem 5 lub więcej cyklów leczenia. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, może wystąpić immunogenność.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane odzwierciedlają odsetek pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciw alemtuzumabowi wykonanego metodą testu immunoabsorpcji enzymatycznej (ELISA) i potwierdzonego testem wiązania kompetycyjnego. Próbki z wynikami dodatnimi oceniano dalej z wykorzystaniem cytometrii przepływowej pod kątem obecności dowodów na hamowanie aktywności in vitro . Od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym biorących udział w badaniach klinicznych pobrano próbki surowicy w 1., 3. i 12. miesiącu po każdym cyklu leczenia w celu wykrycia przeciwciał przeciw alemtuzumabowi. U około 85% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA stwierdzono w trakcie badania dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw alemtuzumabowi, a u ≥90% z nich uzyskano również dodatni wynik na obecność przeciwciał hamujących wiązanie alemtuzumabu in vitro .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw alemtuzumabowi, nastąpiło to w ciągu 15 miesięcy po początkowej ekspozycji. Podczas dwóch cyklów leczenia nie stwierdzono związku między obecnością przeciwciał przeciw alemtuzumabowi lub przeciwciał przeciw alemtuzumabowi hamujących jego wiązanie a zmniejszeniem skuteczności działania produktu leczniczego, zmianą właściwości farmakodynamicznych lub wystąpieniem działań niepożądanych, w tym reakcji związanych z wlewem. Wysokie miano przeciwciał przeciw alemtuzumabowi zaobserwowane u niektórych pacjentów miało związek z niecałkowitym zmniejszeniem liczby limfocytów po 3. lub 4. cyklu leczenia, ale nie wykazano wyraźnego wpływu przeciwciał przeciw alemtuzumabowi na kliniczną skuteczność i profil bezpieczeństwa produktu leczniczego LEMTRADA. Występowanie przeciwciał jest bardzo uzależnione od czułości i swoistości badania.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo na obserwowane w badaniu występowanie dodatnich wyników na obecność przeciwciał (w tym przeciwciał hamujących) może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, obchodzenie się z próbką, moment pobrania próbki, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroby współwystępujące. Z tego powodu porównywanie występowania przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu LEMTRADA z występowaniem przeciwciał przeciw innym produktom może być mylące. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2) . Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LEMTRADA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży leczonych z powodu RRMS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2) .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alemtuzumabu oceniono w grupie 216 pacjentów z RRMS, którzy otrzymywali dożylne wlewy zawierające produkt leczniczy w dawce 12 mg na dobę lub 24 mg na dobę przez 5 kolejnych dni, a następnie przez 3 kolejne dni po 12 miesiącach od początkowego cyklu leczenia. Stężenia w surowicy rosły wraz z każdą kolejną dawką w ramach cyklu leczenia, a najwyższe stężenia obserwowano po ostatnim wlewie w cyklu. Podanie dawki 12 mg na dobę skutkowało uzyskaniem średniej wartości C max wynoszącej 3014 ng/ml w 5. dniu początkowego cyklu leczenia oraz 2276 ng/ml w 3. dniu drugiego cyklu leczenia. Okres połowicznego rozpadu alfa oszacowano na 4–5 dni. Wartość ta była porównywalna pomiędzy cyklami leczenia i skutkowała niskimi lub niewykrywalnymi stężeniami w surowicy po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Alemtuzumab to białko, którego oczekiwana ścieżka przemian metabolicznych obejmuje degradację do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów w drodze działania szeroko rozpowszechnionych enzymów proteolitycznych. Nie przeprowadzono klasycznych badań dotyczących biotransformacji. Na postawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu rasy ani płci na właściwości farmakokinetyczne alemtuzumabu. Nie badano właściwości farmakokinetycznych alemtuzumabu u pacjentów w wieku 55 lat ani starszych chorujących na RRMS.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza Nie przeprowadzono badań w celu oceny potencjału rakotwórczego i mutagennego alemtuzumabu. Płodność i reprodukcja Leczenie alemtuzumabem podawanym dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni (wartość AUC o 7,1 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej) nie miało wpływu na płodność i reprodukcję u samców transgenicznych myszy huCD52. Liczba prawidłowo zbudowanych plemników była znacznie mniejsza (<10%) niż w grupie kontrolnej, a odsetek nieprawidłowych plemników (z odłączoną główką lub bez główki) uległ znacznemu zwiększeniu (do 3%). Jednak te zmiany nie miały wpływu na płodność i z tego powodu nie zostały uznane za niekorzystne. U samic myszy, którym podawano alemtuzumab dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę (wartość AUC o 4,7 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej) przez 5 kolejnych dni przed dopuszczeniem samca typu dzikiego, średnia liczba ciałek żółtych i miejsc implantacji na mysz uległa znacznemu zmniejszeniu w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano jedynie nośnik.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 10 mg/kg na dobę, obserwowano zmniejszony przyrost masy ciążowej w porównaniu z grupą kontrolną, w której podawano jedynie nośnik. Badanie toksyczności reprodukcyjnej u ciężarnych myszy, którym podawano alemtuzumab dożylnie w dawkach do 10 mg/kg na dobę (wartość AUC o 2,4 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej wynoszącej 12 mg na dobę) przez 5 kolejnych dni ciąży, ujawniło znaczny wzrost liczby samic, u których doszło do obumarcia lub resorpcji wszystkich zarodków, z jednoczesnym zmniejszeniem liczby samic z żywymi płodami. Po dawkach do 10 mg/kg na dobę nie obserwowano żadnych nieprawidłowości ani zmian budowy zewnętrznej, a także w obrębie tkanek miękkich czy szkieletu. U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko i potencjalną aktywność farmakologiczną alemtuzumabu .

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach prowadzonych na myszach u młodych wystawionych w okresie płodowym na działanie alemtuzumabu w dawce 3 mg/kg na dobę przez 5 kolejnych dni (wartość AUC 0,6 razy wyższa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce dobowej wynoszącej 12 mg na dobę) obserwowano zmiany liczby limfocytów. Rozwój poznawczy, fizyczny i płciowy młodych wystawionych na działanie alemtuzumabu w czasie laktacji nie był zakłócany przy dawkach do 10 mg/kg na dobę.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny (E339) Disodu edetynian dwuwodny Potasu chlorek (E508) Potasu diwodorofosforan (E340) Polisorbat 80 (E433) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie dotyczy to produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Koncentrat 4 lata Roztwór rozcieńczony Stabilność chemiczna i fizyczna produktu leczniczego jest zachowywana przez 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe wykorzystanie produktu leczniczego. Jeśli nie zostanie on wykorzystany od razu, za warunki i czas przechowywania do momentu jego zastosowania odpowiada osoba podająca lek. Nie należy jednak przechowywać roztworu dłużej niż 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C, w miejscu chronionym przed światłem.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Koncentrat Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy LEMTRADA jest dostarczany w przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 2 ml z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym wieczkiem zabezpieczającym ze zrywalną częścią plastikową. Wielkość opakowań: pudełko tekturowe z 1 fiolką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawartość fiolki należy przed podaniem sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia. Nie należy stosować produktu leczniczego w przypadku stwierdzenia obecności cząstek lub zmiany barwy koncentratu. Fiolek nie należy wstrząsać przed użyciem.

CHPL leku Lemtrada, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 12 mg/1,2 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku podania dożylnego należy pobrać z fiolki do strzykawki z zachowaniem zasad aseptyki 1,2 ml produktu leczniczego LEMTRADA. Następnie należy dodać go do 100 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy (5%) do infuzji. Tego produktu leczniczego nie wolno rozcieńczać innymi rozpuszczalnikami. Worek należy delikatnie odwrócić w celu wymieszania roztworu. Należy zwrócić szczególną uwagę na zapewnienie jałowych warunków przygotowywania roztworu. Zaleca się natychmiastowe podanie rozcieńczonego produktu. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADCETRIS 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każdy ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin. ADCETRIS jest koniugatem przeciwciała i leku zawierającym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (rekombinowana chimeryczna immunoglobulina G1 [IgG1], produkowana w komórkach jajników chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA), które jest powiązane kowalencyjnie z aurystatyną E jednometylowaną (ang. monomethyl auristatin E, MMAE) działającą na mikrotubule. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, ang. Hodgkin’s lymphoma , HL) CD30+: 1. po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) lub 2. po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia. ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT (patrz punkt 5.1). ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. systemic anaplastic large cell lymphoma , sALCL).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Brentuksymab vedotin należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. W przypadku wznowienia leczenia u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS, zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Leczenie można ewentualnie wznowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg (patrz punkt 6.6). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy objąć obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu (patrz punkt 4.4). Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4). Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z HL, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczenie produktem ADCETRIS należy rozpocząć po zakończeniu okresu rekonwalescencji po przeszczepie, na podstawie oceny stanu klinicznego. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia (patrz punkt 5.1). Modyfikacje dawkowania Neutropenia Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. W Tabeli 1 zamieszczonej poniżej podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz również punkt 4.4). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia neutropenii(objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali CTCAEa])	Modyfikacja schematu dawkowania
<DGN – 1,5 x 109/l) lub<1,5 – 1,0 x 109/l)	Kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia
<1,0 – 0,5 x 109/l) lub<0,5 x 109/l)	Wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do≤ 2. stopnia lub do wartości wyjściowej, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce i w takim samym schemacieb. Rozważyć wspomagające stosowanie czynnika wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w kolejnych cyklach u pacjentów zneutropenią 3. lub 4. stopnia.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

1. stopnia (<DGN – 1500/mm 3 2. stopnia (<1500 – 1000/mm 3 3. stopnia (<1000 – 500/mm 3 4. stopnia (<500/mm 3 a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 3.0; patrz neutrofile/granulocyty; DGN= dolna granica normy. b. Pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go. Neuropatia obwodowa Jeśli podczas leczenia pojawi się lub ulegnie nasileniu obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, należy zapoznać się z Tabelą 2 poniżej, w której podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej (objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali CTCAEa])	Modyfikacja dawki i schematu leczenia
1. stopnia (parestezje i(lub) zniesienie odruchów, bez zaburzenia czynności)	Kontynuacja podawania takiejsamej dawki i schematu leczenia
	Wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤ 1. stopnia lub do wartości początkowej, następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce1,2 mg/kg co 3 tygodnie
4. stopnia (neuropatia czuciowa powodująca niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadzącado porażenia)	Przerwać leczenie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

2. stopnia (zaburzenia czynności, ale bez wpływu na codzienne czynności) lub 3. stopnia (upośledzenie wykonywania codziennych czynności) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 3.0; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia: czuciowa; i ból neuropatyczny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku, którzy ukończyli 65 lat. Nie ma dostępnych danych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. W badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Zalecana dawka produktu leczniczego ADCETRIS jest podawana we wlewie trwającym 30 minut. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Brentuksymab vedotin należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin może nastąpić reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JC) powodująca postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) i zgon. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów, którzy otrzymali ten produkt leczniczy po kilku wcześniejszych cyklach chemioterapii. PML jest rzadką chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, powodowaną przez reaktywację latentnego wirusa JC, która zazwyczaj kończy się zgonem. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku każdego podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Lekarz powinien być w szczególności wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych lub psychicznych). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe jamy brzusznej, takie jak badanie ultrasonograficzne oraz inne odpowiednie postępowania diagnostyczne. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania brentuksymabu vedotin. Działanie toksyczne na płuca U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Niektóre ze zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem pacjenta.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ustalono związku przyczynowego z brentuksymabem vedotin, nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego na płuca. W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej. Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa, posocznica/wstrząs septyczny (w tym przypadki śmiertelne) i półpasiec, cytomegalia (lub nawrót zakażenia wirusem CMV) oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i zakażenie drożdżakowe jamy ustnej.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń. Reakcje związane z podaniem wlewu Zgłaszano bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z podaniem wlewu, jak również reakcje anafilaktyczne. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie brentuksymabu vedotin należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS). Ryzyko zespołu rozpadu guza zagraża pacjentom z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza. Tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą. Neuropatia obwodowa Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, zarówno czuciową, jak i ruchową. Neuropatia obwodowa wywołana podaniem brentuksymabu vedotin zwykle jest skutkiem kumulacyjnej ekspozycji na ten produkt leczniczy i w większości przypadków jest odwracalna.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W grupie uczestników kluczowych badań 2 fazy (SG035-0003 i SG035-0004) częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej wynosiła 24%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 56% uczestników badania. Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów (83%) nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których zgłoszono neuropatię obwodową przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 17%, zmniejszenie dawki u 13%, a opóźnienie podania dawki u 21% pacjentów. Częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wznowiono leczenie brentuksymabem vedotin wynosiła 48%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 69% uczestników badania.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów, u których wznowiono leczenie i zaobserwowano neuropatię obwodową pojawiającą się podczas leczenia (80%), nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których wznowiono leczenie wystąpienie neuropatii obwodowej doprowadziło do przerwania leczenia brentuksymabem vedotin u 21% i modyfikacji dawki u 34% pacjentów. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, podczas ostatniej oceny, u większości pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin (85%) nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Spośród pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie neuropatii obwodowej, przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 23%, zmniejszenie dawki u 29%, a opóźnienie podania dawki u 22% pacjentów. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). Toksyczność hematologiczna Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, patrz punkt 4.2. Gorączka neutropeniczna U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano gorączkę neutropeniczną (gorączka z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 x 10 9 /l, gorączka ≥38,5°C; patrz CTCAE wersja 3). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Zespół Stevens-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano wystąpienie zespołu Stevens-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis , TEN). Odnotowano przypadki śmiertelne. W przypadku wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN) podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Powikłania żołądkowo-jelitowe U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę objawiającego się zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Ponadto wystąpiły ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin regularnie monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania brentuksymabu vedotin. Hiperglikemia Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym indeksem masy ciała (ang. BMI) z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz niskie stężenia albuminy w osoczu mogą mieć wpływ na klirens MMAE (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 2,1 mmol (47 mg) sodu na dawkę.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem szlaku CYP3A4 (inhibitory/induktory CYP3A4) Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na środek działający na mikrotubule MMAE o około 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin. Dlatego też jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jeśli wystąpi neutropenia, należy zapoznać się z Tabelą 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Mimo ograniczonej ilości danych farmakokinetycznych wydaje się, że jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszało możliwe do oznaczenia stężenie metabolitów MMAE w osoczu. Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na produkty lecznicze, które są metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania brentuksymabu vedotin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brentuksymabu vedotin nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. W punkcie dotyczącym płodności znajdującym się poniżej podano wskazówki dla kobiet, których partnerzy są leczeni brentuksymabem vedotin. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni tym produktem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brentuksymab vedotin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn .

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu ADCETRIS oparty jest na danych dostępnych z badań klinicznych, Programu Indywidualnego Leczenia Pacjentów (ang. Named Patient Program , NPP) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych. ADCETRIS był stosowany jako lek w monoterapii u 160 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, uczestniczących w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i 7 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. ADCETRIS był stosowany także jako lek w monoterapii u 167 z 329 pacjentów z HL uczestniczących w randomizowanym badaniu 3 fazy z kontrolą placebo, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia w obu grupach kontrolnych wynosiła 15. U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym bardzo często występowały ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszane zakażenia oportunistyczne zgłaszane w grupie pacjentów uczestniczących w badaniach 2 i 3 fazy obejmowały półpasiec i zakażenia wirusem opryszczki. Poważne działania niepożądane zgłaszane w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy obejmowały: zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ból głowy, neutropenię, trombocytopenię, zaparcia, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową, hiperglikemię, polineuropatię demielinizacyjną, zespół rozpadu guza i zespół Stevens-Johnsona. Do najczęściej występujących (≥20%) działań niepożądanych zgłaszanych w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy należały: obwodowa neuropatia czuciowa, zmęczenie, nudności, biegunka, zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia i kaszel.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ponadto w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy działania niepożądane występujące z częstością ≥20% obejmowały także wymioty i gorączkę, zaś w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy obwodową neuropatię ruchową. Działania niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u 23% i 32% pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin w populacji pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Poważne działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia u dwóch lub więcej pacjentów w grupie uczestników badań 2 lub 3 fazy, obejmowały obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię demielinizacyjną, nawrotową chorobę Hodgkina, wymioty i zespół ostrej niewydolności oddechowej. U dwóch lub więcej pacjentów uczestniczących w badaniach 2 lub 3 fazy nastąpiło przerwanie leczenia z powodu parestezji.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i których leczono zalecaną dawką 1,8 mg/kg co trzy tygodnie w jednoramiennym badaniu IV fazy (n=60), w badaniach I fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej (n=15 pacjentów) oraz w NPP (n= 26 pacjentów) (patrz punkt 5.1) były zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach klinicznych. Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS podano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (patrz Tabela 3). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane podano według kategorii częstości: bardzo często ( > 1/10); często ( > 1/100 do <1/10); niezbyt często ( > 1/1 000 do <1/100); rzadko ( > 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Zakażeniea, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często:	Posocznica/wstrząs septyczny, półpasiec,zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki
Niezbyt często:	Zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, cytomegalia (lubnawrót zakażenia wirusem CMV)
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia
Często:	Niedokrwistość, trombocytopenia
Częstość nieznana:	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowaneuropatia ruchowa
Często:	Zawroty głowy, polineuropatia demielinizacyjna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha
Niezbyt często:	Ostre zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej/asparaginianowej (AlAT/AspAT)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Łysienie, świąd
Często:	Wysypka
Rzadko:	Zespół Stevens-Johnsona/toksyczna rozpływnamartwica naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból mięśni, ból stawów
Często:	Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie, dreszcze, gorączka, reakcje związanez podaniem wlewub
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

a. Zalecane terminy zgłaszane w rubryce „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” obejmują posocznicę/wstrząs septyczny, zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec i zapalenie płuc. b. Zalecanymi terminami dotyczącymi reakcji związanych z podaniem wlewu były ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia spowodowała opóźnienie podania dawki u 14% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Podczas leczenia tym produktem może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia, co może zwiększać ryzyko rozwinięcia się u pacjenta ciężkich zakażeń. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu trwania neutropenii 3. lub 4. stopnia była ograniczona (1 tydzień); u 2% pacjentów neutropenia 4. stopnia utrzymywała się przez ≥7 dni. U mniej niż połowy pacjentów z populacji objętej kluczowymi badaniami 2 fazy z neutropenią 3. lub 4.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

stopnia występowały przemijające zakażenia, związane czasowo z występowaniem neutropenii; większość związanych czasowo zakażeń była 1. lub 2. stopnia. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpienie neutropenii 3. stopnia zgłoszono u 22% pacjentów, zaś neutropenii 4. stopnia u 7% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. U żadnego z pacjentów nie wystąpiła konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia spowodowanego neutropenią. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, ciężkie zakażenia zgłoszono u 9% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. W grupie pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin nie zgłoszono ani jednego przypadku bakteriemii, posocznicy lub wstrząsu septycznego. Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała opóźnienie podania dawki u 13% i 16% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ponadto, u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło opóźnienie podania dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej i zakażenia górnych dróg oddechowych. Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała zmniejszenie dawki u 9% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Ponadto u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło zmniejszenie dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej. U dziewięćdziesięciu procent (90%) i sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy utrzymano zalecaną dawkę na poziomie 1,8 mg/kg przez cały okres leczenia. Pośród pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 48,9 tygodnia.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny u 83% z 89 pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, uszkodzenie ustąpiło lub nastąpiła poprawa objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od rozpoczęcia do ustąpienia lub poprawy dla wszystkich zdarzeń wynosiła 16 tygodni (zakres od 0,3 tygodnia do 106,6 tygodnia). U pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniu 3 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 98 tygodni. Podczas ostatniej oceny u 85% pacjentów, u których podczas leczenia brentuksymabem vedotin wystąpiła neuropatia obwodowa, nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Mediana czasu do wystąpienia poprawy lub ustąpienia objawów neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin wynosiła ogółem 23,4 tygodnia (zakres od 0,1 tygodnia do 138,3 tygodnia). Reakcje związane z podaniem wlewu zgłoszono u 11% i 15% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zarówno w populacji pacjentów badania 2 fazy, jak i pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy działania niepożądane dotyczące reakcji związanych z podaniem wlewu miały łagodny lub umiarkowany przebieg (1. lub 2. stopnia) i obejmowały ból głowy, wysypkę, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel. Zgłaszano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Objawy reakcji anafilaktycznej mogą obejmować między innymi pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Zgłaszano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.2). U pacjenta włączonego do badania 1 fazy ze zwiększaniem dawki wystąpiła gorączka neutropeniczna 5. stopnia po podaniu pojedynczej dawki brentuksymabu vedotin wynoszącej 3,6 mg/kg mc. Immunogenność Pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy badano co 3 tygodnie na obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin za pomocą czułego elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Badaniem 3 fazy objęto również pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. U około 7% pacjentów biorących udział w badaniach 2 fazy i u 6% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w badaniach 3 fazy utrzymywał się wynik dodatni dla przeciwciał przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies , ADA). U dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy i u dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpiły działania niepożądane zgodne z reakcjami związanymi z podaniem wlewu, które spowodowały przerwanie leczenia. Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia brentuksymabu vedotin w surowicy i nie powodowała zmniejszenia skuteczności brentuksymabu vedotin. Chociaż obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin niekoniecznie prognozuje wystąpienie reakcji związanych z wlewem, większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem ADA względem pacjentów z przemijającym wynikiem dodatnim ADA i bez wyniku dodatniego ADA.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia Leczenie produktem ADCETRIS wznowiono u 21 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i u 8 pacjentów z nawrotowym sALCL. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli) (patrz punkt 5.1). Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów, u których wznowiono leczenie produktem ADCETRIS, pokrywały się z analogicznymi obserwacjami podczas połączonych, kluczowych badań 2 fazy, z wyjątkiem obwodowej neuropatii ruchowej, która występowała z większą częstością (28% do 9% w kluczowych badaniach 2 fazy) i nasileniem, głównie w stopniu 1 lub 2. U pacjentów w tej grupie obserwowano także częstsze występowanie bólu stawów, niedokrwistości 3. stopnia oraz bólu pleców niż u pacjentów uczestniczących w połączonych, kluczowych badaniach 2 fazy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania brentuksymabu vedotin. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych, w szczególności neutropenii. Należy stosować leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC12 Mechanizm działania Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ang. antibody drug conjugate , ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W klasycznym HL i sALCL ekspresja CD30 stanowi antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja ta jest niezależna od stadium choroby, rodzaju terapii bądź ewentualnego przeszczepu. Cechy te czynią CD30 celem interwencji terapeutycznej. Ze względu na mechanizm działania skierowany przeciwko CD30 brentuksymab vedotin może przezwyciężyć chemiooporność, gdyż u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepu ekspresja CD30 jest stała. Skierowany przeciwko CD30 mechanizm działania brentuksymabu vedotin, stała ekspresja CD30 w przebiegu klasycznej postaci HL i sALCL oraz zakresy terapeutyczne i dane kliniczne w dwóch CD30-pozytywnych nowotworach po kilku terapiach stanowią biologiczne uzasadnienie dla zastosowania produktu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym HL i sALCL z lub bez wcześniejszego ASCT. Nie wyklucza się, że do mechanizmu działania mogą przyczyniać się inne funkcje związane z przeciwciałem.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Spośród 52 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania 1 fazy z jedną grupą badaną, oceniającego bezpieczeństwo kardiologiczne, czterdziestu sześciu (46) pacjentów z nowotworami hematologicznymi z ekspresją CD30 spełniało kryteria oceny. Głównym celem była ocena działania brentuksymabu vedotin na repolaryzację komór serca; wstępnie określona analiza pierwszorzędowa obejmowała zmianę w zakresie skorygowanego odstępu QT od pomiaru początkowego do kilku punktów czasowych w 1. cyklu. Górny przedział ufności 90% (ang. confidence interval, CI) wokół średniego działania na skorygowany odstęp QT wynosił <10 ms w każdym punkcie czasowym po pomiarze początkowym 1. i 3. cyklu.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te dane wskazują na brak klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w związku z podawaniem brentuksymabu vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie u pacjentów z nowotworami z ekspresją CD30. Skuteczność kliniczna Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina) Badanie SG035-0003 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w głównym wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 102 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 4. Tabela 4: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie HL

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	N = 102
Mediana wieku, lata (zakres)	31 lat (15-77)
Płeć	48 M (47%)/54 K (53%)
Stan ogólny w skali ECOG
0	42 (41%)
1	60 (59%)
Wcześniejszy ASCT	102 (100%)
Wcześniejsze schematy chemioterapii	3,5 (1-13)
Czas od ASCT do pierwszego nawrotu po przeszczepie	6,7 miesięcy (0-131)
Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	102 (100%)
Charakterystyka choroby
Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutua	72 (71%)
Oporna na ostatnią terapię	43 (42%)
Objawy B w ocenie początkowej	35 (33%)
III stadium we wstępnym rozpoznaniu	27 (26%)
IV stadium we wstępnym rozpoznaniu	20 (20%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pierwotny oporny na leczenie HL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu. Osiemnastu (18) pacjentów (18%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 9 (zakres od 1 do 16). Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca (NKO) wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu. Odsetek obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR) w ocenie Niezależnej Komisji Opiniującej wynosił 75% (76 ze 102 pacjentów w grupie zakwalifikowanej do badania [ang.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to- treat, ITT]) a zmniejszenie guza nowotworowego uzyskano u 94% pacjentów. Całkowita remisja (ang. complete remission, CR) wynosiła 33% (34 z 102 pacjentów w populacji ITT). Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival , OS) wynosiła 40,5 miesiąca [mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 35,1 miesiąca (zakres od 1,8 do 72,9+ miesiąca)]. Szacowany współczynnik ogólnego przeżycia po 5 latach wynosił 41% [95% CI (31%, 51%)]. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 8 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszy wynik kliniczny (N = 102 )	NKO N (%)	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (CR + PR)Całkowita remisja (CR) Częściowa remisja (PR)Odsetek kontroli choroby (CR + PR + SD)	76 (75)34 (33)42 (41)98 (96)	64,9; 82,624,3; 43,4Nie dotyczy 90,3; 98,9
Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (CR + PR)aCałkowita remisja (CR)	6,7 miesiąca27,9 miesięcy	3,6; 14,8
10,8; BOb
Ogólne przeżycie		95% CI
Mediana	40,5 miesiąca	28,7; 61,9
Szacowany współczynnik 5-letniego ogólnego przeżycia	41%	31%, 51%

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił 1,2+ miesiąca do 43+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO wynosiła 9,0 miesięcy. b. Brak możliwości oceny. Wewnątrzosobnicza analiza eksploracyjna wykazała, że u około 64% pacjentów z HL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0003, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii. Spośród 35 pacjentów (33%) z objawami B w chwili włączenia, u 27 pacjentów (77%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin. Dane zebrane od pacjentów z HL niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych Badanie C25007 W grupie pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL (n=60), u których zastosowano uprzednio co najmniej jeden schemat chemioterapii i którzy nie kwalifikowali się do przeszczepu komórek macierzystych ani chemioterapii wielolekowej w momencie rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin, przeprowadzono badanie fazy IV.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Pacjentom podawano brentuksymab vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie. Według NKO odsetek obiektywnej odpowiedzi (ORR) w populacji ITT wyniósł 50% (95% CI, 37; 63%). Najlepszy wynik kliniczny w postaci remisji całkowitej uzyskano u 7 pacjentów (12%); remisję częściową zaobserwowano u 23 pacjentów (38%). U tych 30 pacjentów mediana czasu do odpowiedzi, definiowanego jako czas od podania pierwszej dawki do remisji częściowej lub całkowitej w zależności od tego, która z nich wystąpi wcześniej, wyniosła 6 tygodni (zakres od 5 do 39 tygodni). Mediana czasu do uzyskania najlepszej odpowiedzi, definiowanej jako czas od podania pierwszej dawki do uzyskania najlepszego wyniku klinicznego w postaci remisji całkowitej lub częściowej, wyniosła 11 tygodni (zakres od 5 do 60 tygodni).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwudziestu ośmiu pacjentów (47%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych po zastosowaniu cykli leczenia brentuksymabem vedotin, których mediana wyniosła 7 (zakres od 4 do 16 cykli). Trzydziestu dwóch pacjentów (53%), u których nie przeprowadzono późniejszego przeszczepu komórek macierzystych, również otrzymało cykle leczenia brentuksymabem vedotin, których mediana wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Spośród 60 uczestników badania 49 pacjentów (82%) otrzymało uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej, a 11 pacjentów (18%) otrzymało uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej. Według NKO odsetek obiektywnej odpowiedzi (ORR) wyniósł 51% (95% CI [36%, 66%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej i 45% (95% CI [17%, 77%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej najlepszą odpowiedź w postaci remisji całkowitej uzyskano u 6 (12%) pacjentów; remisję częściową uzyskało 19 (39%) pacjentów. W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej remisję całkowitą zaobserwowano u 1 pacjenta (9%), a remisję częściową u 4 pacjentów (36%). W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia u 22 osób (45%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych. W grupie 11 pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia u 6 pacjentów (55%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych. Dane zebrano także od pacjentów (n=15) w badaniach 1 fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej oraz od pacjentów (n=26) w NPP, z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie przeprowadzono autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, a byli leczeni 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa charakterystyka pacjentów wykazała niepowodzenie wielu wcześniejszych schematów chemioterapii (mediana 3, zakres od 1 do 7) przed pierwszym podaniem brentuksymabu vedotin. U pięćdziesięciu dziewięciu procent (59%) pacjentów podczas wstępnej diagnozy stwierdzono chorobę w zaawansowanym stadium (III lub IV stadium). Wyniki z badań 1 fazy i NPP wskazują, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL bez wcześniejszego ASCT, można uzyskać klinicznie istotną odpowiedź, o czym świadczą obiektywna, oceniana przez badaczy odpowiedź na poziomie 54% i całkowita remisja na poziomie 22% po 5 cyklach (mediana) brentuksymabem vedotin. Badanie SGN35-005 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w dwóch grupach równoległych. Uczestniczyło w nim łącznie 329 pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów z rozpoznaną chorobą mózgu/opon mózgowych, w tym pacjentów z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 6. Spośród 329 pacjentów do grupy leczonej brentuksymabem vedotin randomizowano 165 pacjentów, zaś 164 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo. Podczas badania pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę po zakończeniu rekonwalescencji po ASCT (między 30 a 45 dniem po przeszczepie). Pacjentom podawano produkt leczniczy ADCERTIS w dawce 1,8 mg/kg lub odpowiednie placebo we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie, przez maksymalnie 16 cykli leczenia. U pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu musiał występować co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka:  HL oporny na pierwszą linię leczenia  Nawrotowy lub postępujący HL, który wystąpił w okresie maksymalnie 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii leczenia  Zajęcie tkanki pozawęzłowej w nawrocie choroby przed ASCT, w tym rozprzestrzenienie się guzów poza węzły chłonne do sąsiednich kluczowych narządów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy HL po ASCT

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	Brentuksymab vedotinN = 165	Placebo N = 164
Mediana wieku, lata (zakres)	33 lata (18-71)	32 lata (18-76)
Płeć	76M (46%)/89K (54%)	97M (59%)/67K
		(41%)
Stan ogólny w skali ECOG
0	87 (53%)	97 (59%)
1	77 (47%)	67 (41%)
2	1 (1%)	0
Charakterystyka choroby
Mediana liczby uprzednich schematów chemioterapii	2 (2-8)	2 (2-7)
(zakres)
Mediana czasu od rozpoznania HL do podania	18,7 miesiąca	18,8 miesiąca
pierwszej dawki (zakres)	(6,1-204,0)	(7,4-180,8)
Stadium choroby we wstępnym rozpoznaniu HL
Stadium I	1 (1%)	5 (3%)
Stadium II	73 (44%)	61 (37%)
Stadium III	48 (29%)	45 (27%)
Stadium IV	43 (26%)	51 (31%)
Nieznane	0	2 (1%)
Wynik badania PET przed ASCT
FDG-DODATNI	64 (39%)	51 (31%)
FDG-UJEMNY	56 (34%)	57 (35%)
NIE WYKONANO	45 (27%)	56 (34%)
Zajęcie tkanek pozawęzłowych w nawrocie choroby	54 (33%)	53 (32%)
przed ASCT
Objawy Ba	47 (28%)	40 (24%)
Najlepsza odpowiedź na leczenie ratunkowe
poprzedzające ASCTb
Odpowiedź całkowita	61 (37%)	62 (38%)
Odpowiedź częściowa	57 (35%)	56 (34%)
Odpowiedź stabilna	47 (28%)	46 (28%)
Status HL po zakończeniu standardowej pierwszej linii
chemioterapii b
Oporność na leczenie	99 (60%)	97 (59%)
Oporność na leczenie w okresie <12 miesięcy	53 (32%)	54 (33%)
Nawrót w okresie >=12 miesięcy	13 (8%)	13 (8%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. W przypadku choroby opornej na leczenie albo progresji lub nawrotu choroby po zakończeniu pierwszej linii leczenia. b. Czynniki stratyfikacyjne w randomizacji. Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 7. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), został osiągnięty; różnica w medianie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 18,8 miesiąca na korzyść grupy leczonej brentuksymabem vedotin. Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczonych brentuksymabem vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brentuksymab vedotin N = 165	Placebo N = 164	Stratyfikowany współczynnik ryzyka
	Mediana wg NKO
			0,57
Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)a	42,9 miesiąca(95% CI [30,4; 42,9])	24,1 miesiąca(95% CI [11,5; -])	(95% CI [0,40; 0,81])Stratyfikowany test log-
			rank P=0,001
	Mediana wg badacza
	Nie osiągnięto	15,8 miesiąca	0,5
	(95% CI [26,4; -])	(95% CI [8,5; -])	(95% CI [0,36; 0,70])b
Całkowity czas przeżycia (OS)	Liczba zgonów (%)
28 (17)	25 (15)	1,15(95% CI [0,67; 1,97]

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. W ramach podstawowej analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy [zakres od 0 do 50] w obu grupach kontrolnych. b. Nie przeprowadzono stratyfikowanego testu log-rank dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza. Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) we wcześniej określonych podgrupach przeanalizowano według NKO, z uwzględnieniem najlepszej odpowiedzi pacjentów na leczenie ratunkowe poprzedzające ASCT, statusu HL po pierwszej linii leczenia, wieku, płci, wyjściowej masy ciała, wyjściowego stanu ogólnego w skali ECOG, liczby schematów leczenia przed ASCT, regionu geograficznego, wyników badania PET przed ASCT, statusu objawów B po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia oraz statusu choroby w tkankach pozawęzłowych przed ASCT. Analiza wykazała stałą tendencję korzyści dla pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, za wyjątkiem pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie odnotowano różnic w jakości życia pomiędzy grupą pacjentów leczonych a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Analiza wykorzystania zasobów medycznych (MRU) wykazała niższą liczbę hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych, a także dni roboczych / innych aktywności opuszczonych przez pacjentów i ich opiekunów wśród pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu choroby. Zaktualizowana analiza przeprowadzona po 3 latach obserwacji wykazała trwałe wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]). Analizy czynników ryzyka post-hoc Celem przeprowadzenia analiz post-hoc była ocena wpływu zwiększonego ryzyka (liczba czynników ryzyka) na korzyści kliniczne (Tabela 8).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwzględniono w tych analizach następujące reprezentatywne czynniki ryzyka:  HL występujący w okresie krótszym niż 12 miesięcy lub HL oporny na pierwszą linię leczenia  Najlepsza odpowiedź PR lub SD na ostatnie leczenie ratunkowe zgodnie z wynikami tomografii komputerowej lub badania PET  Choroba pozawęzłowa w nawrocie przed ASCT  Objawy B w nawrocie przed ASCT  Co najmniej dwa uprzednie schematy leczenia ratunkowego. Wyniki przeprowadzonych analiz post-hoc sugerują zwiększone korzyści kliniczne w przypadku pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, ale nie wykazują różnicy w oparciu o jakiekolwiek indywidualne czynniki ryzyka. U pacjentów z jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia nawrotu lub progresji choroby nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) lub całkowitego czasu przeżycia (OS).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Zestawienie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) według liczby czynników ryzyka w badaniu 3 fazy HL po ASCT

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wg NKO
	Liczba czynników ryzyka= 1	Liczba czynników ryzyka≥ 2	Liczba czynników ryzyka≥ 3
Brentuksymab vedotinN = 21	Placebo N = 28	Brentuksymab vedotinN = 144	Placebo N = 136	Brentuksymab vedotinN = 82	Placebo N = 84
Liczba pacjentów z progresją choroby lub liczbazgonówa (%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Stratyfiko-	1,65	0,49	0,43
wany
współczyn-	(95% CI [0,60; 4,55])b	(95% CI [0,34; 0,71])	(95% CI [0,27; 0,68])
nik ryzyka
Całkowity czas przeżycia (OS)
	Liczba czynników ryzyka = 1	Liczba czynników ryzyka ≥ 2	Liczba czynników ryzyka ≥ 3
Brentuksymab vedotinN = 21	Placebo N = 28	Brentuksymab vedotinN = 144	Placebo N = 136	Brentuksymab vedotinN = 82	Placebo N = 84
Liczba zgonówc (%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Stratyfiko-	7,94	0,94	0,92
wany
współczyn-	(95% CI [0,93; 68,06])b	(95% CI [0,53; 1,67])	(95% CI [0,45; 1,88])
nik ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zgon bez uprzedniej progresji choroby lub więcej niż jednej opuszczonej wizyty oceniającej. b. Dotyczy wyników analizy niestratyfikowanej. c. Zdarzenia oznaczają przypadki zgonów wynikające z różnych przyczyn. W ramach zaktualizowanej analizy (3 lata obserwacji) dotyczącej pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według ośrodka badawczego NKO wynosił 0,49 (95% CI [0,34; 0,71]), zaś współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza wynosił 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]) (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia) Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Dwudziestu pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie HL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli). Spośród kwalifikujących się do oceny 20 pacjentów z HL w trakcie wznowionego leczenia brentuksymabem vedotin u 6 pacjentów (30%) uzyskano całkowitą remisję, a u 6 pacjentów (30%) uzyskano remisję częściową, przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 60%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 9,2 i 9,4 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek Badanie SG035-0004 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 58 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 9. Tabela 9: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie sALCL

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	N = 58
Mediana wieku, lata (zakres)	52 lata (14-76)
Płeć	33 M (57%)/25 K (43%)
Stan ogólny w skali ECOGa
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Wcześniejszy ASCT	15 (26%)
Wcześniejsze schematy chemioterapii (zakres)	2 (1-6)
Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	57 (98%)
Anaplastyczny chłoniak bez ekspresji kinazy (ALK)	42 (72%)
Charakterystyka choroby
Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutub	36 (62%)
Oporna na ostatnią terapię	29 (50%)
Nawrót po ostatniej terapii	29 (50%)
Objawy B w ocenie początkowej	17 (29%)
III stadium w wstępnym rozpoznaniu	8 (14%)
IV stadium w wstępnym rozpoznaniu	21 (36%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. U jednego pacjenta stwierdzono stan ogólny 2 w skali ECOG w ocenie początkowej przed badaniem, zabroniony w protokole i odnotowany jako niespełnianie kryteriów włączenia. b. Pierwotny oporny na leczenie sALCL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu. Mediana czasu od pierwotnego rozpoznania sALCL do podania pierwszej dawki brentuksymabu vedotin wynosiła 16,8 miesiąca. Dziesięciu (10) pacjentów (17%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 7 (zakres od 1 do 16). Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu. ORR według NKO wynosił 86% (50 z 58 pacjentów w populacji ITT). CR wynosiła 59% (34 z 58 pacjentów populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego (dowolnego stopnia) uzyskano u 97% pacjentów. Szacowane ogólne przeżycie po 5 latach wynosiło 60% (95% CI [47%, 73%]). Mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 71,4 miesiąca. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT i 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do autologicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 10 i na Rycinie 3. Tabela 10: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszy wynik kliniczny (N = 58)	NKO N (%)	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi	50 (86)	74,6; 93,9
(CR + PR)
Całkowita remisja (CR)	34 (59)	44,9; 71,4
Częściowa remisja (PR)	16 (28)	Nie dotyczy
Odsetek kontroli choroby	52 (90)	78,8; 96,1
(CR + PR + SD)
Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
Obiektywna odpowiedź (CR + PR)a	13,2	5,7; 26,3
Całkowita remisja (CR)	26,3	13,2; BOb
Czas przeżycia bez progresji	Mediana wg NKO	95% CI
Mediana	14,6	6,9; 20,6
Ogólne przeżycie	Mediana	95% CI
Mediana	Nieosiągnięta	21,3; BOb

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił od 0,1 miesiąca do 39,1+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO, wynosiła 15,5 miesiąca. b. Brak możliwości oceny. Rycina 3: Wykres Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia Pacjenci wyodrębnieni Liczba zgodnie z pacjentów Mediana 95% CI zaplanowanym z ryzykiem Zdarzenia (miesiące) (miesiące) leczeniem 58 25 — (21,3; –)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Odsetek pacjentów żyjących 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Liczba pacjentów z ryzykiem (zdarzenia) Czas (miesiące) 58 (0) 48 (10) 41 (17) 37 (20) 36 (21) 36 (21) 36 (21) 35 (21) 35 (21) 35 (21) 33 (23) 32 (24) 25 (25) 4 (25) 0 (25) Wewnątrzosobnicza analiza wyników wykazała, że u około 69% pacjentów z sALCL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0004, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii. Spośród 17 pacjentów (29%) z objawami B w chwili włączenia, u 14 pacjentów (82%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin. Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia) Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu pacjentom z nawrotowym sALCL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 8,5 (zakres od 2 do 30 cykli). Spośród 8 pacjentów z sALCL, u 3 dwukrotnie wznowiono leczenie, przy czym łączna liczba przypadków wznowionego leczenia wyniosła 11. Wznowione leczenie brentuksymabem vedotin spowodowało całkowitą remisję u 6 pacjentów (55%) i częściową remisję u 4 pacjentów (36%), przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 91%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 8,8 i 12,3 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adcetris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka ziarniczego (chłoniaka Hodgkina) oraz w leczeniu chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę brentuksymabu vedotin oceniano w badaniach 1 fazy i w analizie danych farmakokinetycznych populacji 314 pacjentów. We wszystkich badaniach klinicznych brentuksymab vedotin podawano jako wlew dożylny. Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu lub podczas punktów czasowych pobierania próbek najbliższych zakończeniu wlewu. Zmniejszenie wielowykładnicze w zakresie stężenia ADC w surowicy obserwowano przy okresie półtrwania w fazie końcowej wynoszącym od 4 do 6 dni. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tygodnie, co było zgodne z szacunkowym okresem półtrwania w fazie końcowej. Typowo C max i AUC ADC po pojedynczym podaniu 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 31,98 μg/ml i 79,41 μg/ml x dobę. MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediany C max, AUC i T max MMAE po pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dobę i 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do około 50%-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. MMAE jest następnie metabolizowany głównie do równie silnego metabolitu; niemniej ekspozycja na ten metabolit jest o jeden rząd wielkości mniejsza niż ekspozycja na MMAE. Dlatego metabolit ten nie ma prawdopodobnie znaczącego wpływu na ogólnoustrojowe efekty działania MMAE. W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili. Dystrybucja In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. Nie jest prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE był substratem P-gp i nie był inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ludzi średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 6-10 l w przypadku ADC. Na podstawie szacunkowej oceny farmakokinetyki populacji typowa pozorna objętość dystrybucji (VM i VMP) MMAE wynosiła odpowiednio 7,37 l i 36,4 l. Metabolizm Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami. Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Nie mierzono stężeń metabolitów MMAE w osoczu ludzkim. Wykazano, że co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro . MMAE jest substratem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Dane z badań in vitro wskazują, że metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane podczas klinicznego stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE nie hamuje innych izoform. MMAE nie indukował ważnych enzymów CYP450 w podstawowych hodowlach ludzkich hepatocytów. Eliminacja ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy typowym szacunkowym CL i okresie półtrwania wynoszącym odpowiednio 1,457 l/dobę i 4-6 dni. Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, typowy pozorny CL i okres półtrwania MMAE wynosił odpowiednio 19,99 l/dobę i 3-4 dni. Badanie wydalania wykonano u pacjentów otrzymujących dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tygodnia. Z odzyskanego MMAE, w przybliżeniu 72% odzyskano w kale. Mniejsza ilość MMAE (28%) była wydalana w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że stężenie albuminy w surowicy w pomiarze wyjściowym było istotną zmienną klirensu MMAE.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że klirens MMAE był 2-krotnie mniejszy u pacjentów z niskim stężeniem albuminy w surowicy <3,0 g/dl w porównaniu do pacjentów ze stężeniem albuminy w surowicy w granicach normy. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh; n=1), umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh; n=5) i ciężkimi (klasa C wg Child-Pugh; n=1) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na MMAE zwiększała się około 2,3-krotnie (90% CI 1,27-4,12-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (n=4), umiarkowanymi (n=3) i ciężkimi (n=3) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na MMAE zwiększała się około 1,9-krotnie (90% CI 0,85-4,21-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano żadnego wpływu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych tak, by można było określić, czy występowały u nich różnice w porównaniu do młodszych pacjentów. Dzieci i młodzież Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat tak, by można było określić, czy ich profil farmakokinetyczny różnił się od profilu dorosłych pacjentów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu mikrojąderkowym in vivo szpiku kostnego szczurów wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne. Wyniki te były spójne z działaniem farmakologicznym MMAE na aparat mitotyczny (rozerwanie sieci mikrotubuli) w komórkach. Nie badano działania brentuksymabu vedotin na płodność mężczyzn i kobiet. Jednak badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wskazują na potencjalną możliwość uszkadzania przez brentuksymab vedotin funkcji rozrodczej i płodności u mężczyzn. Atrofia jąder i zwyrodnienie były częściowo odwracalne po 16-tygodniowym okresie bez podawania produktu leczniczego. Brentuksymab vedotin powodował śmiertelność zarodków-płodów w badaniach ciężarnych samic szczurów. W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie czynności limfatycznej i zmniejszenie masy grasicy, zgodne z farmakologicznym rozerwaniem mikrotubuli powodowanym przez MMAE pochodzącym z brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny Dwuwodzian α,α-trehalozy Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po rekonstytucji/rozcieńczeniu, ze względu na zachowanie czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć niezwłocznie. Jednakże wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana (szkło typu I) z gumowym korkiem butylowym i aluminiowym/plastikowym kapslem zawierająca 50 mg proszku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Należy przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Instrukcja rekonstytucji Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 10,5 ml wody do wstrzykiwań do uzyskania końcowego stężenia 5 mg/ml. Każda fiolka zawiera 10% nadmiar, co daje 55 mg produktu ADCETRIS na fiolkę i 11 ml całkowitej objętości roztworu po rekonstytucji. 1. Kierować strumień na ścianę fiolki, a nie bezpośrednio na zbrylony proszek lub proszek. 2. Delikatnie obracać fiolkę w celu ułatwienia rozpuszczenia. NIE WSTRZĄSAĆ. 3.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór w fiolce jest klarowny lub lekko opalizujący, bezbarwny, o końcowym pH wynoszącym 6,6. 4. Gotowy roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i(lub) odbarwień. W przypadku zaobserwowania nieprawidłowości, produkt leczniczy należy wylać. Przygotowanie roztworu do wlewu Odpowiednią ilość rozpuszczonego produktu ADCETRIS należy pobrać z fiolki (fiolek) i dodać do worka do wlewów zawierającego 0,9% roztwór sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań w celu osiągnięcia końcowego stężenia 0,4-1,2 mg/ml produktu ADCETRIS. Zalecana objętość rozcieńczalnika wynosi 150 ml. Po rekonstytucji ADCETRIS można również rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub w roztworze Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu. Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu zawierającego ADCETRIS. NIE WSTRZĄSAĆ.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki, które pozostały w fiolce po pobraniu odpowiedniej objętości do rozcieńczenia muszą być usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie dodawać innych produktów leczniczych do przygotowanego do wlewu roztworu produktu ADCETRIS ani do zestawu do podawania wlewu. Wkłucie do wlewu należy przepłukać po podaniu 0,9% roztworem sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub roztworem Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu. Po rozcieńczeniu niezwłocznie podać roztwór ADCETRIS we wlewie z zalecaną szybkością podawania. Łączny czas przechowywania roztworu od rekonstytucji do wlewu nie powinien przekraczać 24 godzin. Określanie wielkości dawki: Obliczenie w celu określenia łącznej dawki produktu ADCETRIS (ml) do dalszego rozcieńczenia (patrz punkt 4.2):

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Uwaga: Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg. Obliczenie w celu określenia łącznej liczby wymaganych fiolek produktu ADCETRIS: Tabela 11: Przykładowe obliczenia dla pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS przy masie ciała od 60 kg do 120 kg

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg)	Łączna dawka = masa ciała pacjenta pomnożona przezzalecaną dawkę [1,8 mg/kga]	Łączna objętość do rozcieńczeniab = łączna dawka podzielona przezstężenie w fiolce po rekonstytucji [5 mg/ml]	Liczba potrzebnych fiolek= łączna objętość do rozcieńczenia podzielona przez łączną objętość nafiolkę [10 ml/fiolkę]
60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 fiolki
80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 fiolki
100 kg	180 mg	36 ml	3,6 fiolki
120 kgc	180 mg d	36 ml	3,6 fiolki

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

a. W przypadku zmniejszonej dawki, do obliczenia użyć 1,2 mg/kg. b. Do rozcieńczenia w 150 ml rozcieńczalnika i podawania we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie. c. Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. d. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg. Usuwanie ADCETRIS jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.