Mawakamten to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych w leczeniu objawowej kardiomiopatii przerostowej zawężającej. Lek ten działa poprzez wpływ na pracę mięśnia sercowego, pomagając zmniejszyć objawy takie jak duszność czy ograniczona wydolność wysiłkowa. Mawakamten dostępny jest w różnych dawkach, a jego stosowanie wymaga regularnej kontroli i dostosowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Jak działa mawakamten?

Mawakamten należy do nowoczesnych leków nasercowych, które stosuje się w leczeniu objawowej kardiomiopatii przerostowej zawężającej u dorosłych. Działa poprzez modulowanie pracy mięśnia sercowego, co pomaga poprawić funkcjonowanie serca i zmniejszyć dolegliwości związane z chorobą1234.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Kapsułki twarde 2,5 mg
  • Kapsułki twarde 5 mg
  • Kapsułki twarde 10 mg
  • Kapsułki twarde 15 mg

Każda kapsułka zawiera odpowiednią dawkę mawakamtenu i przeznaczona jest do stosowania doustnego. Lek nie występuje w połączeniach z innymi substancjami czynnymi5678.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie objawowej kardiomiopatii przerostowej zawężającej (oHCM) u dorosłych pacjentów (klasa II–III wg NYHA)

Stosowanie mawakamtenu jest skierowane wyłącznie do dorosłych z potwierdzoną diagnozą tej choroby1234.

Dawkowanie

Najczęściej leczenie rozpoczyna się od dawki 2,5 mg lub 5 mg raz dziennie, w zależności od indywidualnych cech pacjenta. Maksymalna dawka dobowa wynosi 15 mg, a dawkowanie dostosowuje się na podstawie regularnych kontroli parametrów serca9101112.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na mawakamten lub inne składniki leku
  • Ciąża i brak skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym
  • Jednoczesne stosowanie niektórych silnych inhibitorów enzymów wątrobowych (CYP3A4 i CYP2C19) w określonych przypadkach

Nie wolno stosować mawakamtenu w tych sytuacjach13141516.

Profil bezpieczeństwa

Nie zaleca się stosowania mawakamtenu w ciąży oraz podczas karmienia piersią. Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów w przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub omdleń. Osoby starsze oraz pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami nerek lub wątroby nie wymagają zmiany dawkowania, jednak nie ma danych dotyczących stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami tych narządów17181920.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić objawy takie jak znaczne osłabienie serca, niedociśnienie czy omdlenia. W razie podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i skonsultować się z lekarzem, który wdroży odpowiednie postępowanie21222324.

Interakcje z innymi lekami

Mawakamten może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na enzymy wątrobowe CYP2C19 i CYP3A4, a także z lekami o działaniu na serce. W niektórych przypadkach konieczna jest zmiana dawkowania lub szczególna ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych leków25262728.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Zawroty głowy
  • Duszność
  • Dysfunkcja skurczowa serca
  • Omdlenia

Objawy te pojawiają się najczęściej i zwykle ustępują po dostosowaniu leczenia29303132.

Mechanizm działania mawakamtenu

Mawakamten działa poprzez hamowanie nadmiernej aktywności miozyny w mięśniu sercowym, co prowadzi do normalizacji kurczliwości serca i zmniejszenia objawów choroby. Dzięki temu serce pracuje bardziej efektywnie i zużywa mniej energii33343536.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie mawakamtenu w ciąży jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia37383940.

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Lek nie powinien być podawany dzieciom do 12 roku życia ze względu na brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności41424344.

Stosowanie u kierowców

Podczas przyjmowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy lub omdlenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zaleca się zachowanie ostrożności w takich sytuacjach29303132.

  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Jasnofioletowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „2.5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żółte, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Różowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „10 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „15 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania CAMZYOS jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. obstructive hypertrophic cardiomyopathy , oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) pacjenta metodą echokardiografii (patrz punkt 4.4). Jeśli LVEF wynosi < 55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (patrz punkty 4.4 i 4.6). Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. poor metaboliser , PM) może wystąpić (maksymalnie trzykrotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem (patrz Rycina 1. i Tabela 1.). Dawkowanie Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kapsułek w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kapsułkę o właściwej dawce. Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    left ventricular outflow tract , LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 1.). Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 2.). Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów należy poddawać ocenie co 12 tygodni (patrz Rycina 3.). Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie < 50%, leczenie należy przerwać na 4 tygodnie oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥ 50% (patrz Rycina 4.).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4– 6 miesiącach przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki. Rycina 1.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Dawka 2,5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg Ponowne rozpoczęcie podawania dawki 2,5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 2.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę Dawka 5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 < 20 mmHg < 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 3.: Faza leczenia podtrzymującego Tydzień 12. i co 12 tygodni Bieżąca dawka (bez wstrzymywania leczenia) LVEF ≥ 55% oraz Gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg LVEF < 50% Patrz Rycina 4.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    LVEF 50–55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy albo LVEF > 55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy < 30 mmHg Utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 12 tygodniach 1. Zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (w mg): 2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 12 tygodniach leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥ 55%. Ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. Dawka maksymalna wynosząca 15 mg na dobę W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: Dawka maksymalna to 5 mg. W przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) LVEF ≥ 50% 1. Przerwanie podawania leku 2. Sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tygodnie do czasu, aż LVEF wyniesie ≥ 50% Rycina 4.: Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie < 50% LVEF < 50% Trwałe przerwanie podawania leku, jeśli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie < 50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę 1. Ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (w mg) • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg • W razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Patrz Rycina 3. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych W przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami i induktorami CYP2C19 lub CYP3A4 należy wykonać czynności przedstawione w Tabeli 1 (patrz też punkt 4.5). Tabela 1.: Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg.Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Silny inhibitor CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki.Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A4Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Induktory
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60– 89 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten (patrz punkt 5.2). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy stosować jedną kapsułkę w przepisanej dawce. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).  Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF < 50% Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF < 50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca (patrz punkt 4.8). Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥ 50% (patrz punkt 4.2). Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji (patrz punkt 4.5):  Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.  Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.  Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
     Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkt 4.3).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).  Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.5). Toksyczność dla zarodka i płodu Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na mawakamten U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Inhibitory/induktory CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Zalecenia dotyczące zmiany dawki i (lub) dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 przedstawiono w Tabeli 2.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Silne inhibitory CYP2C19 i silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP2C19 Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 (patrz Tabela 1.). Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUC inf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość C max u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC inf i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie. Induktory CYP2C19 i CYP3A4 Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu (patrz punkt 4.2). Tabela 2.: Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrzpunkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg. Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Silny inhibitor CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazola)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany inhibitor CYP3A4 (np.erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie na 4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Słaby inhibitor CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazola, ezomeprazol)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Słaby inhibitor CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku na4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Brak dostosowania dawki.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Induktory
    Silny induktor CYP2C19 i silny induktor CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Dawka maksymalna to 5 mg.Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Interakcje
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. a Omeprazol jest uważany za słaby inhibitor CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowany inhibitor CYP2C19 w całkowitej dawce dobowej 40 mg. Wpływ mawakamtenu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję substratów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania produktu leczniczego CAMZYOS, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 okresów półtrwania (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie produktem leczniczym CAMZYOS należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu mawakamtenu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące płodności samców lub samic są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mawakamtenu są zawroty głowy (17%), duszność (12%), dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych mawakamtenem w dwóch badaniach fazy 3. przedstawiono w tabeli poniżej. Łącznie 179 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu. Mediana okresu leczenia u pacjentów otrzymujących mawakamten wynosiła 30,1 tygodnia (zakres: od 1,6 tygodnia do 40,3 tygodnia). Działania niepożądane zawarte w Tabeli 3 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania oraz zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Działania niepożądane
    Ponadto odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3.: Działania niepożądane
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyBardzo często
    OmdlenieCzęsto
    Zaburzenia sercaDysfunkcja skurczowaaCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDusznośćBardzo często
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Działania niepożądane
    a Zdefiniowana jako LVEF < 50% z objawami lub bez objawów. Opis wybranych działań niepożądanych Dysfunkcja skurczowa W badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF < 50% (mediana 45%; zakres: 35–49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) spośród pacjentów zmniejszenia te zaobserwowano bez innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem LVEF powróciła do normy po przerwaniu leczenia mawakamtenem i ukończyli oni badanie podczas leczenia (patrz punkt 4.4). Duszność W badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tygodnie (zakres: 0,1–4,9).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maksymalnie 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Przedawkowanie
    W przypadku przedawkowania mawakamtenu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. Zalecenie to opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania produktów leczniczych, ponieważ nie badano szczegółowo stosowania węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB24 Mechanizm działania Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca. Działanie farmakodynamiczne LVEF W badaniu EXPLORER-HCM średnia (SD) spoczynkowa LVEF wynosiła 74% (6) w punkcie początkowym w obu grupach leczenia, zmniejszenie średniej bezwzględnej zmiany LVEF w stosunku do wartości początkowej wyniosło -4% (95% CI: -5,3; -2,5) w grupie przyjmującej mawakamten i 0% (95% CI: -1,2; 1,0) w grupie przyjmującej placebo w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia. W 38. tygodniu, po 8-tygodniowej przerwie w leczeniu mawakamtenem, średnia LVEF była podobna do wartości początkowej w obu grupach leczenia. Zwężenie LVOT W badaniu EXPLORER-HCM u pacjentów osiągnięto zmniejszenie średniego gradientu LVOT spoczynkowego i wywołanego (próba Valsalvy) do 4. tygodnia, które utrzymywały się przez 30 tygodni trwania badania. W 30.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu średnia zmiana gradientów LVOT w spoczynku i po próbie Valsalvy w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio -39 (95% CI: -44,0; -33,2) mmHg i -49 (95% CI: -55,4; -43,0) mmHg w grupie przyjmującej mawakamten i odpowiednio -6 (95% CI: -10,5; -0,5) mmHg i -12 (95% CI: -17,6; -6,6) mmHg w grupie przyjmującej placebo. W 38. tygodniu, po 8 tygodniach okresu wypłukiwania mawakamtenu, średnie LVEF i gradienty LVOT były podobne do wartości początkowych w obu grupach leczenia. Parametry elektrofizjologiczne serca W przypadku HCM odstęp QT może być samoistnie wydłużony z powodu choroby podstawowej, w związku ze stymulacją komór lub w związku z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, często stosowanymi w populacji z HCM. Analiza reakcji na ekspozycję we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów z HCM wykazała zależne od stężenia skrócenie odstępu QTcF w przypadku mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia zmiana skorygowana względem placebo w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z oHCM wynosiła -8,7 ms (górna i dolna granica odpowiednio 90% CI -6,7 ms i -10,8 ms) przy medianie C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 452 ng/ml. Pacjenci z dłuższymi wyjściowymi odstępami QTcF wykazywali największe skrócenie odstępu. Zgodnie z wynikami badań nieklinicznych dotyczących zdrowych serc w jednym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych uczestników stała ekspozycja na mawakamten w stężeniach supraterapeutycznych prowadząca do znacznego osłabienia funkcji skurczowej była związana z wydłużeniem odstępu QTc (< 20 ms). Nie zaobserwowano ostrych zmian odstępu QTc przy porównywalnych (lub wyższych) ekspozycjach po podaniu pojedynczych dawek. Wyniki uzyskane u osób ze zdrowym sercem przypisuje się adaptacyjnej odpowiedzi na mechaniczne/funkcjonalne zmiany w sercu (znaczące mechaniczne obniżenie czynności lewej komory), występujące w odpowiedzi na hamowanie miozyny w sercach o prawidłowej fizjologii i kurczliwości lewej komory.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie EXPLORER-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3. w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 251 dorosłych pacjentów z oHCM klasy II i III w klasyfikacji NYHA, LVEF ≥ 55% i maksymalnym gradientem LVOT ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją w momencie rozpoznania oHCM oraz gradientem LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg na etapie badania przesiewowego. Większość pacjentów otrzymywała podstawowe leczenie HCM, łącznie 96% w grupie przyjmującej mawakamten (beta-blokery 76%, blokery kanału wapniowego 20%) i 87% w grupie przyjmującej placebo (beta-adrenolityki 74%, anatgoniści kanału wapniowego 13%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dawkę początkową 5 mg mawakamtenu (123 pacjentów) lub odpowiadające placebo (128 pacjentów) raz na dobę przez 30 tygodni.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka była okresowo dostosowywana w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów na leczenie (spadek gradientu LVOT po próbie Valsalvy), utrzymania LVEF ≥ 50% i była dodatkowo korygowana na podstawie stężenia mawakamtenu w osoczu. W zakresie dawek od 2,5 mg do 15 mg łącznie 60 pacjentów otrzymało 5 mg, a 40 pacjentów otrzymało 10 mg. W czasie trwania badania 3 z 7 pacjentów przyjmujących mawakamten miało LVEF < 50% przed wizytą w 30. tygodniu i tymczasowo przerwano u nich podawanie leku; 2 pacjentom wznowiono leczenie tą samą dawką, a 1 pacjentowi zmniejszono dawkę z 10 mg do 5 mg. Przydział leczenia stratyfikowano według wyjściowej klasyfikacji wg NYHA (II lub III), aktualnego leczenia beta-adrenolitykami (tak lub nie) oraz typu ergometru (bieżnia lub rower treningowy) stosowanego do oceny maksymalnego zużycia tlenu (pVO 2 ). Wykluczono pacjentów otrzymujących standardowo podwójne leczenie beta- adrenolitykiem i antagonistą kanału wapniowego lub dyzopiramidem lub ranolazyną.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykluczono również pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem naciekowym lub spichrzeniowym powodującym przerost mięśnia sercowego, naśladującym oHCM, takim jak choroba Fabry’ego, amyloidoza lub zespół Noonan z przerostem lewej komory. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo. Średni wiek wynosił 59 lat, 54% (grupa przyjmująca mawakamten) vs. 65% (grupa przyjmująca placebo) stanowili mężczyźni, średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index , BMI) wynosiła 30 kg/m 2 , średnie tętno 63 ud./min, średnie ciśnienie krwi 128/76 mmHg, a 90% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 73% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 27% do III klasy wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średnia LVOT po próbie Valsalvy wynosiła 73 mmHg.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 8% pacjentów przeprowadzono wcześniej terapię redukującą przegrodę, 75% otrzymywało beta- adrenolityki, 17% otrzymywało antagonistów kanału wapniowego, u 14% występowało migotanie przedsionków w wywiadzie, a 23% miało wszczepialny kardiowerter-defibrylator (23%). W badaniu EXPLORER-HCM wzięło udział 85 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, 45 pacjentów otrzymywało mawakamten. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zmianę wydolności wysiłkowej w 30. tygodniu, mierzoną za pomocą pVO 2 , i objawy mierzone za pomocą klasyfikacji funkcjonalnej NYHA, zdefiniowane jako poprawa pVO 2 o ≥ 1,5 ml/kg/min oraz poprawa w skali NYHA o co najmniej 1 albo poprawa pVO 2 o ≥ 3,0 ml/kg/min i brak pogorszenia w skali NYHA. Większy odsetek pacjentów leczonych mawakamtenem osiągnął pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe w 30. tygodniu w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4.). Tabela 4.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania EXPLORER-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy punkt końcowy w30. tygodniu, n (%)45 (37%)22 (17%)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)19,4 (8,67; 30,13)
    Wartość p0,0005
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 30. tygodniu, mmHgN = 123N = 128
    Średnia (SD)-47 (40)-10 (30)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-35 (-43; -28)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana względem wartości początkowej do 30. tygodnia w pVO2, ml/kg/minN = 123N = 128
    Średnia (SD)1,4 (3)-0,05 (3)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)1,4 (0,6; 2)
    Wartość p< 0,0006
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 30. tygodniuN = 123N = 128
    N (%)80 (65%)40 (31%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)34 (22; 45)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 30. tygodnia†N = 92N = 88
    Średnia (SD)14 (14)4 (14)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9 (5; 13)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 99N = 97
    Średnia (SD)71 (16)71 (19)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Zmiana oceny wg kwestionariusza HCMSQ SoB względem wartości początkowej do 30. tygodnia‡N = 85N = 86
    Średnia (SD)-2,8 (2,7)-0,9 (2,4)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-1,8 (-2,4; -1,2)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 108N = 109
    Średnia (SD)4,9 (2,5)4,5 (3,2)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Wskazywany przez kwestionariusz KCCQ-23 CSS znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 6. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. ‡ HCMSQ SoB = kwestionariusz dotyczący duszności jako objawu w kardiomiopatii przerostowej (ang. Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath ). Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mierzy częstość i nasilenie duszności.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mieści się w zakresie od 0 do 18, przy czym niższe wyniki oznaczają mniejsze duszności. Wskazywany przez kwestionariusz HCMSQ SoB znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 4. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. Zbadano wpływ szeregu cech demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby i wyjściowych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wyniki leczenia. Wyniki analizy pierwotnej były konsekwentnie korzystne dla mawakamtenu we wszystkich analizowanych podgrupach. Badanie VALOR-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, 16-tygodniowym badaniu fazy 3. z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym 112 pacjentów z objawową oHCM kwalifikujących się do zastosowania terapii redukującej przegrodę (ang. septal reduction therapy , SRT).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu uwzględniono pacjentów z wysoce objawową, oporną na farmakoterapię oHCM i pacjentów z klasy III/IV lub II wg NYHA z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi. U pacjentów musiał występować maksymalny gradient LVOT wynoszący ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją oraz LVEF ≥ 60%. Pacjenci musieli zostać w ciągu ostatnich 12 miesięcy skierowani na terapię SRT lub musiała być ona u nich czynnie rozważana i musieli aktywnie rozważać zaplanowanie terminu tego zabiegu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej mawakamten lub placebo raz na dobę. Dawka była okresowo dostosowywana w zakresie od 2,5 mg do 15 mg w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była dobrze zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni wiek w latach wynosił 60,3, 51% stanowili mężczyźni, średnia wartość BMI wynosiła 31 kg/m 2 , średnie tętno 64 ud./min, średnie ciśnienie krwi 131/74 mmHg, a 89% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 7% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 92% do III klasy wg NYHA. U 46% pacjentów prowadzono monoterapię beta-adrenolitykami, u 15% monoterapię antagonistą kanału wapniowego, u 33% prowadzono mieszane leczenie beta-adrenolitykami w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a u 20% stosowano dyzopiramid w monoterapii lub w skojarzeniu z innym leczeniem. W badaniu VALOR-HCM wzięło udział 45 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; 24 pacjentów otrzymywało mawakamten. Wykazano wyższą skuteczność mawakamtenu w porównaniu z placebo pod względem osiągania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.). Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja:  decyzji pacjenta o wdrożeniu terapii SRT przed 16.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniem lub  dalszego spełniania kryteriów kwalifikacji do terapii SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III–IV wg NYHA lub klasa II z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi) w tygodniu 16. Wpływ leczenia mawakamtenem na zwężenie LVOT, wydolność czynnościową, stan zdrowia i stężenie biomarkerów sercowych oceniano na podstawie zmiany względem wartości początkowej do końca 16. tygodnia w odniesieniu do gradientu LVOT po wysiłku, odsetka pacjentów z poprawą w klasyfikacji NYHA, oceny według kwestionariusza KCCQ-23 CSS oraz wartości stężenia NT-proBNP i troponiny sercowej I. W badaniu VALOR-HCM hierarchiczna analiza drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała występowanie znacznej poprawy u grupy przyjmującej mawakamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (Tabela 5.). Tabela 5.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania VALOR-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w16. tygodniu, n (%)10 (17,9)43 (76,8)
    Różnica w leczeniu (95% CI)58,9 (44,0; 73,9)
    Wartość p< 0,0001
    Decyzja pacjenta o wdrożeniu terapii SRT2 (3,6)2 (3,6)
    Kwalifikacja do terapii SRT w oparciu o kryteria wytycznych8 (14,3)39 (69,6)
    Brak możliwości oceny statusu SRT (szacowany jako osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego)0 (0,0)2 (3,6)
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 16. tygodniu (mmHg)N = 55N = 53
    Średnia (SD)-39,1 (36,5)-1,8 (28,8)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-37,2 (-48,1; -26,2)
    Wartość p< 0,0001
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 16. tygodniuN = 55N = 53
    N (%)35 (62,5%)12 (21,4%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)41,1 (24,5%; 57,7%)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 16. tygodnia†N = 55N = 53
    Średnia (SD)10,4 (16,1)1,8 (12,0)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9,5 (4,9; 14,0)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 56N = 56
    Średnia (SD)69,5 (16,3)65,6 (19,9)
    Zmiana stężenia NT‑proBNP względem wartości początkowej do16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,351,13
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,33 (0,27; 0,42)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Zmiana stężenia troponiny sercowej I względem wartości początkowej do 16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,501,03
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,53 (0,41; 0,70)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów. † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Drugorzędowy punkt końcowy w badaniu VALOR-HCM obejmujący stężenie NT proBNP w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.) wykazała utrzymujący się spadek względem wartości początkowej w przypadku leczenia mawakamtenem w porównaniu z podawaniem placebo, zbliżony do zaobserwowanego w 30. tygodniu w badaniu EXPLORER-HCM. Eksploracyjna analiza danych dotyczących wskaźnika masy lewej komory (ang. left ventricular mass index , LVMI) i wskaźnika objętości lewego przedsionka (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    left atrial volume index , LAVI) wykazała spadek u pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z otrzymującymi placebo zarówno w badaniu EXPLORER-HCM, jak i w badaniu VALOR-HCM. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CAMZYOS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HCM (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mawakamten jest łatwo wchłaniany, a mediana t max wynosi 1 godzinę (zakres: od 0,5 godziny do 3 godzin) po podaniu doustnym, natomiast szacunkowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85% w zakresie dawek klinicznych. Wzrost ekspozycji na mawakamten jest na ogół proporcjonalny do dawki po przyjęciu jednej dawki mawakamtenu na dobę (od 2 mg do 48 mg). Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mawakamtenu wartości C max i AUC inf będą większe odpowiednio o 47% i 241% w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem. Średni okres półtrwania jest wydłużony w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (odpowiednio 23 dni w porównaniu do okresu od 6 do 9 dni). Zmienność farmakokinetyki międzyosobniczej jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym około 30–50% w przypadku wartości C max i AUC.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźniał wchłanianie, powodując, że mediana t max wynosiła 4 godziny (zakres: od 0,5 godziny do 8 godzin) po posiłku w porównaniu z 1 godziną na czczo. Podawanie z posiłkiem spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-inf o 12%, jednak zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie. Mawakamten można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ponieważ dawka mawakamtenu jest dostosowywana na podstawie odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2), symulowane ekspozycje w stanie stacjonarnym podsumowuje się, stosując indywidualne dawkowanie w zależności od fenotypu (Tabela 6.). Tabela 6. Symulowane średnie stężenie w stanie stacjonarnym w zależności od dawki i fenotypu CYP2C19 u pacjentów przyjmujących dawkę dostosowaną do uzyskania efektu w oparciu o LVOT po próbie Valsalvy i LVEF
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    DawkaMediana stężenia (ng/ml)
    Osoby z wolnym metabolizmemOsoby z umiarkowanym metabolizmemOsoby z prawidłowym metabolizmemOsoby z szybkim metabolizmemOsoby z bardzo szybkim metabolizmem
    2,5 mg451,9274,0204,9211,3188,3
    5 mg664,9397,8295,4311,5300,5
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja W badaniach klinicznych stwierdzono, że mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97–98%. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,79. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) mieściła się w zakresie od 114 l do 206 l. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających dystrybucję mawakamtenu u ludzi, jednak dane są zgodne z dużą objętością dystrybucji. Na podstawie danych uzyskanych od 10 mężczyzn, którym podawano produkt do 28 dni, ilość mawakamtenu obecną w nasieniu uznano za niską. Metabolizm Mawakamten jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochromy CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%), co stwierdzono w badaniach in vitro reakcji zależnych od fenotypów. Oczekuje się, że metabolizm będzie odbywał się wszystkimi trzema szlakami, a przede wszystkim przez CYP2C19 u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19. W ludzkim osoczu wykryto trzy metabolity.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ekspozycja na najczęściej występujący metabolit MYK-1078 w ludzkim osoczu wynosiła mniej niż 4% ekspozycji na mawakamten, a pozostałe dwa metabolity wykazywały mniej niż 3% ekspozycji na mawakamten, co wskazuje, że miałoby to minimalny wpływ lub brak wpływu na ogólną aktywność mawakamtenu. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Dane dotyczące profilu metabolitów u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 nie są dostępne. Działanie mawakamtenu na inne enzymy cytochromu CYP Na podstawie danych przedklinicznych dotyczących dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego stwierdzono, że mawakamten nie jest inhibitorem cytochromów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 lub 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Działanie mawakamtenu na transportery Dane z badań in vitro wskazują, że mawakamten w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem głównych transporterów wypływu (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 czy MATE2-K) ani głównych transporterów wychwytu (polipeptydów transportujących aniony organiczne [OATP], transporterów kationów organicznych [OCT] lub transporterów anionów organicznych [OAT]) w przypadku dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego. Eliminacja Mawakamten jest usuwany z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi od 6 do 9 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowany okres półtrwania wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja leku następuje ze współczynnikiem kumulacji około 2-krotnym w przypadku wartości C max i około 7-krotnym w przypadku wartości AUC u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. W stanie stacjonarnym stosunek maksymalnego do minimalnego stężenia w osoczu dla dawkowania raz na dobę wynosi około 1,5. Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu znakowanego 14 C odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio około 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu. Fenotyp CYP2C19 Polimorficzny cytochrom CYP2C19 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie mawakamtenu. U osoby posiadającej dwa prawidłowe allele funkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega z prawidłową szybkością (np. *1/*1). U osoby posiadającej dwa allele niefunkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega wolno (np. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Częstość występowania fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 waha się od około 2% w populacji rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na mawakamten zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki między 2 mg a 48 mg i oczekuje się, że powoduje proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w całym zakresie terapeutycznym od 2,5 mg do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i od 2,5 mg do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 od umiarkowanego do bardzo szybkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce mawakamtenu po zastosowaniu modelowania farmakokinetyki populacyjnej w oparciu o wiek, płeć, rasę lub pochodzenie etniczne. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, a także w grupie kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na mawakamten (AUC) zwiększyła się odpowiednio 3,2-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na wartość C max , co jest zgodne z brakiem zmiany szybkości wchłaniania i (lub) objętości dystrybucji. Ilość mawakamtenu wydalana z moczem we wszystkich trzech badanych grupach wynosiła 3%.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Około 3% dawki mawakamtenu jest wydalane z moczem jako substancja macierzysta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, która obejmowała eGFR do minimalnie 29,5 ml/min/1,73 m 2 , wykazała brak korelacji między czynnością nerek a ekspozycją. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksykologicznych ogólnie wskazywały na zaburzenia czynności serca, co jest zgodne z nadmierną farmakologią pierwotną u zdrowych zwierząt. Działania te występowały przy ekspozycji istotnej klinicznie. Toksyczność reprodukcyjna i płodność W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie było dowodów na wpływ mawakamtenu na kojarzenie się i płodność samców lub samic szczurów ani na żywotność i płodność potomstwa matek przy jakiejkolwiek badanej dawce. Jednak ekspozycje w osoczu (AUC) mawakamtenu w największych badanych dawkach były mniejsze niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rozwój zarodkowo-płodowy i postnatalny Mawakamten niekorzystnie wpływał na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy, obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodków oraz wady rozwojowe płodu (trzewne i szkieletowe) w klinicznie istotnych stężeniach. Malformacje trzewne dotyczyły wad rozwojowych serca u płodów, w tym jednego całkowitego odwrócenia położenia, podczas gdy wady rozwojowe szkieletu objawiały się głównie jako zwiększona częstość występowania zrośniętych odcinków mostka. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym królikom w okresie organogenezy, odnotowano wady rozwojowe trzewne i szkieletowe, na które składały się wady rozwojowe dużych naczyń (poszerzenie pnia płucnego i (lub) łuku aorty), rozszczep podniebienia i częstsze występowanie zrośniętych odcinków mostka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Poziomy ekspozycji w osoczu matki (AUC) w dawkach niepowodujących wpływu na rozwój zarodka i płodu u obu gatunków były mniejsze niż te u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego podawanie mawakamtenu ciężarnym samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji / po porodzie nie powodowało działań niepożądanych u matek lub potomstwa narażonych codziennie od czasu przed urodzeniem (w macicy) przez okres laktacji. Ekspozycja matki była mniejsza niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka. Brak dostępnych danych dotyczących przenikania mawakamtenu do mleka zwierząt.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka, koloidalna uwodniona Mannitol (E421) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Wszystkie moce dawek Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek żółty (E172) CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Woda amoniakalna, stężona (E527) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 2,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z polichlorku winylu (PVC) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej zawierający 14 kapsułek twardych. Wielkość opakowania: 14 lub 28 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Jasnofioletowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „2.5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żółte, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Różowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „10 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „15 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania CAMZYOS jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. obstructive hypertrophic cardiomyopathy , oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) pacjenta metodą echokardiografii (patrz punkt 4.4). Jeśli LVEF wynosi < 55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (patrz punkty 4.4 i 4.6). Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. poor metaboliser , PM) może wystąpić (maksymalnie trzykrotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem (patrz Rycina 1. i Tabela 1.). Dawkowanie Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kapsułek w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kapsułkę o właściwej dawce. Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    left ventricular outflow tract , LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 1.). Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 2.). Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów należy poddawać ocenie co 12 tygodni (patrz Rycina 3.). Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie < 50%, leczenie należy przerwać na 4 tygodnie oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥ 50% (patrz Rycina 4.).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4– 6 miesiącach przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki. Rycina 1.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Dawka 2,5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg Ponowne rozpoczęcie podawania dawki 2,5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 2.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę Dawka 5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 < 20 mmHg < 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 3.: Faza leczenia podtrzymującego Tydzień 12. i co 12 tygodni Bieżąca dawka (bez wstrzymywania leczenia) LVEF ≥ 55% oraz Gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg LVEF < 50% Patrz Rycina 4.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    LVEF 50–55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy albo LVEF > 55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy < 30 mmHg Utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 12 tygodniach 1. Zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (w mg): 2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 12 tygodniach leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥ 55%. Ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. Dawka maksymalna wynosząca 15 mg na dobę W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: Dawka maksymalna to 5 mg. W przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) LVEF ≥ 50% 1. Przerwanie podawania leku 2. Sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tygodnie do czasu, aż LVEF wyniesie ≥ 50% Rycina 4.: Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie < 50% LVEF < 50% Trwałe przerwanie podawania leku, jeśli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie < 50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę 1. Ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (w mg) • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg • W razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Patrz Rycina 3. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych W przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami i induktorami CYP2C19 lub CYP3A4 należy wykonać czynności przedstawione w Tabeli 1 (patrz też punkt 4.5). Tabela 1.: Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg.Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Silny inhibitor CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki.Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A4Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Induktory
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60– 89 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten (patrz punkt 5.2). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dawkowanie
    Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy stosować jedną kapsułkę w przepisanej dawce. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).  Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF < 50% Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF < 50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca (patrz punkt 4.8). Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥ 50% (patrz punkt 4.2). Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji (patrz punkt 4.5):  Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.  Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.  Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
     Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkt 4.3).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).  Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.5). Toksyczność dla zarodka i płodu Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na mawakamten U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Inhibitory/induktory CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Zalecenia dotyczące zmiany dawki i (lub) dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 przedstawiono w Tabeli 2.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Silne inhibitory CYP2C19 i silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP2C19 Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 (patrz Tabela 1.). Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUC inf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość C max u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC inf i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie. Induktory CYP2C19 i CYP3A4 Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu (patrz punkt 4.2). Tabela 2.: Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrzpunkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg. Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Silny inhibitor CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazola)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany inhibitor CYP3A4 (np.erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie na 4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Słaby inhibitor CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazola, ezomeprazol)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Słaby inhibitor CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku na4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Brak dostosowania dawki.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Induktory
    Silny induktor CYP2C19 i silny induktor CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Dawka maksymalna to 5 mg.Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Interakcje
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. a Omeprazol jest uważany za słaby inhibitor CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowany inhibitor CYP2C19 w całkowitej dawce dobowej 40 mg. Wpływ mawakamtenu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję substratów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania produktu leczniczego CAMZYOS, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 okresów półtrwania (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie produktem leczniczym CAMZYOS należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu mawakamtenu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące płodności samców lub samic są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mawakamtenu są zawroty głowy (17%), duszność (12%), dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych mawakamtenem w dwóch badaniach fazy 3. przedstawiono w tabeli poniżej. Łącznie 179 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu. Mediana okresu leczenia u pacjentów otrzymujących mawakamten wynosiła 30,1 tygodnia (zakres: od 1,6 tygodnia do 40,3 tygodnia). Działania niepożądane zawarte w Tabeli 3 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania oraz zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Działania niepożądane
    Ponadto odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3.: Działania niepożądane
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyBardzo często
    OmdlenieCzęsto
    Zaburzenia sercaDysfunkcja skurczowaaCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDusznośćBardzo często
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Działania niepożądane
    a Zdefiniowana jako LVEF < 50% z objawami lub bez objawów. Opis wybranych działań niepożądanych Dysfunkcja skurczowa W badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF < 50% (mediana 45%; zakres: 35–49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) spośród pacjentów zmniejszenia te zaobserwowano bez innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem LVEF powróciła do normy po przerwaniu leczenia mawakamtenem i ukończyli oni badanie podczas leczenia (patrz punkt 4.4). Duszność W badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tygodnie (zakres: 0,1–4,9).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maksymalnie 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Przedawkowanie
    W przypadku przedawkowania mawakamtenu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. Zalecenie to opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania produktów leczniczych, ponieważ nie badano szczegółowo stosowania węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB24 Mechanizm działania Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca. Działanie farmakodynamiczne LVEF W badaniu EXPLORER-HCM średnia (SD) spoczynkowa LVEF wynosiła 74% (6) w punkcie początkowym w obu grupach leczenia, zmniejszenie średniej bezwzględnej zmiany LVEF w stosunku do wartości początkowej wyniosło -4% (95% CI: -5,3; -2,5) w grupie przyjmującej mawakamten i 0% (95% CI: -1,2; 1,0) w grupie przyjmującej placebo w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia. W 38. tygodniu, po 8-tygodniowej przerwie w leczeniu mawakamtenem, średnia LVEF była podobna do wartości początkowej w obu grupach leczenia. Zwężenie LVOT W badaniu EXPLORER-HCM u pacjentów osiągnięto zmniejszenie średniego gradientu LVOT spoczynkowego i wywołanego (próba Valsalvy) do 4. tygodnia, które utrzymywały się przez 30 tygodni trwania badania. W 30.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu średnia zmiana gradientów LVOT w spoczynku i po próbie Valsalvy w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio -39 (95% CI: -44,0; -33,2) mmHg i -49 (95% CI: -55,4; -43,0) mmHg w grupie przyjmującej mawakamten i odpowiednio -6 (95% CI: -10,5; -0,5) mmHg i -12 (95% CI: -17,6; -6,6) mmHg w grupie przyjmującej placebo. W 38. tygodniu, po 8 tygodniach okresu wypłukiwania mawakamtenu, średnie LVEF i gradienty LVOT były podobne do wartości początkowych w obu grupach leczenia. Parametry elektrofizjologiczne serca W przypadku HCM odstęp QT może być samoistnie wydłużony z powodu choroby podstawowej, w związku ze stymulacją komór lub w związku z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, często stosowanymi w populacji z HCM. Analiza reakcji na ekspozycję we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów z HCM wykazała zależne od stężenia skrócenie odstępu QTcF w przypadku mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia zmiana skorygowana względem placebo w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z oHCM wynosiła -8,7 ms (górna i dolna granica odpowiednio 90% CI -6,7 ms i -10,8 ms) przy medianie C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 452 ng/ml. Pacjenci z dłuższymi wyjściowymi odstępami QTcF wykazywali największe skrócenie odstępu. Zgodnie z wynikami badań nieklinicznych dotyczących zdrowych serc w jednym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych uczestników stała ekspozycja na mawakamten w stężeniach supraterapeutycznych prowadząca do znacznego osłabienia funkcji skurczowej była związana z wydłużeniem odstępu QTc (< 20 ms). Nie zaobserwowano ostrych zmian odstępu QTc przy porównywalnych (lub wyższych) ekspozycjach po podaniu pojedynczych dawek. Wyniki uzyskane u osób ze zdrowym sercem przypisuje się adaptacyjnej odpowiedzi na mechaniczne/funkcjonalne zmiany w sercu (znaczące mechaniczne obniżenie czynności lewej komory), występujące w odpowiedzi na hamowanie miozyny w sercach o prawidłowej fizjologii i kurczliwości lewej komory.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie EXPLORER-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3. w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 251 dorosłych pacjentów z oHCM klasy II i III w klasyfikacji NYHA, LVEF ≥ 55% i maksymalnym gradientem LVOT ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją w momencie rozpoznania oHCM oraz gradientem LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg na etapie badania przesiewowego. Większość pacjentów otrzymywała podstawowe leczenie HCM, łącznie 96% w grupie przyjmującej mawakamten (beta-blokery 76%, blokery kanału wapniowego 20%) i 87% w grupie przyjmującej placebo (beta-adrenolityki 74%, anatgoniści kanału wapniowego 13%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dawkę początkową 5 mg mawakamtenu (123 pacjentów) lub odpowiadające placebo (128 pacjentów) raz na dobę przez 30 tygodni.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka była okresowo dostosowywana w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów na leczenie (spadek gradientu LVOT po próbie Valsalvy), utrzymania LVEF ≥ 50% i była dodatkowo korygowana na podstawie stężenia mawakamtenu w osoczu. W zakresie dawek od 2,5 mg do 15 mg łącznie 60 pacjentów otrzymało 5 mg, a 40 pacjentów otrzymało 10 mg. W czasie trwania badania 3 z 7 pacjentów przyjmujących mawakamten miało LVEF < 50% przed wizytą w 30. tygodniu i tymczasowo przerwano u nich podawanie leku; 2 pacjentom wznowiono leczenie tą samą dawką, a 1 pacjentowi zmniejszono dawkę z 10 mg do 5 mg. Przydział leczenia stratyfikowano według wyjściowej klasyfikacji wg NYHA (II lub III), aktualnego leczenia beta-adrenolitykami (tak lub nie) oraz typu ergometru (bieżnia lub rower treningowy) stosowanego do oceny maksymalnego zużycia tlenu (pVO 2 ). Wykluczono pacjentów otrzymujących standardowo podwójne leczenie beta- adrenolitykiem i antagonistą kanału wapniowego lub dyzopiramidem lub ranolazyną.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykluczono również pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem naciekowym lub spichrzeniowym powodującym przerost mięśnia sercowego, naśladującym oHCM, takim jak choroba Fabry’ego, amyloidoza lub zespół Noonan z przerostem lewej komory. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo. Średni wiek wynosił 59 lat, 54% (grupa przyjmująca mawakamten) vs. 65% (grupa przyjmująca placebo) stanowili mężczyźni, średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index , BMI) wynosiła 30 kg/m 2 , średnie tętno 63 ud./min, średnie ciśnienie krwi 128/76 mmHg, a 90% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 73% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 27% do III klasy wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średnia LVOT po próbie Valsalvy wynosiła 73 mmHg.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 8% pacjentów przeprowadzono wcześniej terapię redukującą przegrodę, 75% otrzymywało beta- adrenolityki, 17% otrzymywało antagonistów kanału wapniowego, u 14% występowało migotanie przedsionków w wywiadzie, a 23% miało wszczepialny kardiowerter-defibrylator (23%). W badaniu EXPLORER-HCM wzięło udział 85 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, 45 pacjentów otrzymywało mawakamten. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zmianę wydolności wysiłkowej w 30. tygodniu, mierzoną za pomocą pVO 2 , i objawy mierzone za pomocą klasyfikacji funkcjonalnej NYHA, zdefiniowane jako poprawa pVO 2 o ≥ 1,5 ml/kg/min oraz poprawa w skali NYHA o co najmniej 1 albo poprawa pVO 2 o ≥ 3,0 ml/kg/min i brak pogorszenia w skali NYHA. Większy odsetek pacjentów leczonych mawakamtenem osiągnął pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe w 30. tygodniu w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4.). Tabela 4.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania EXPLORER-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy punkt końcowy w30. tygodniu, n (%)45 (37%)22 (17%)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)19,4 (8,67; 30,13)
    Wartość p0,0005
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 30. tygodniu, mmHgN = 123N = 128
    Średnia (SD)-47 (40)-10 (30)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-35 (-43; -28)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana względem wartości początkowej do 30. tygodnia w pVO2, ml/kg/minN = 123N = 128
    Średnia (SD)1,4 (3)-0,05 (3)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)1,4 (0,6; 2)
    Wartość p< 0,0006
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 30. tygodniuN = 123N = 128
    N (%)80 (65%)40 (31%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)34 (22; 45)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 30. tygodnia†N = 92N = 88
    Średnia (SD)14 (14)4 (14)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9 (5; 13)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 99N = 97
    Średnia (SD)71 (16)71 (19)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Zmiana oceny wg kwestionariusza HCMSQ SoB względem wartości początkowej do 30. tygodnia‡N = 85N = 86
    Średnia (SD)-2,8 (2,7)-0,9 (2,4)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-1,8 (-2,4; -1,2)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 108N = 109
    Średnia (SD)4,9 (2,5)4,5 (3,2)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Wskazywany przez kwestionariusz KCCQ-23 CSS znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 6. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. ‡ HCMSQ SoB = kwestionariusz dotyczący duszności jako objawu w kardiomiopatii przerostowej (ang. Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath ). Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mierzy częstość i nasilenie duszności.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mieści się w zakresie od 0 do 18, przy czym niższe wyniki oznaczają mniejsze duszności. Wskazywany przez kwestionariusz HCMSQ SoB znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 4. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. Zbadano wpływ szeregu cech demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby i wyjściowych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wyniki leczenia. Wyniki analizy pierwotnej były konsekwentnie korzystne dla mawakamtenu we wszystkich analizowanych podgrupach. Badanie VALOR-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, 16-tygodniowym badaniu fazy 3. z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym 112 pacjentów z objawową oHCM kwalifikujących się do zastosowania terapii redukującej przegrodę (ang. septal reduction therapy , SRT).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu uwzględniono pacjentów z wysoce objawową, oporną na farmakoterapię oHCM i pacjentów z klasy III/IV lub II wg NYHA z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi. U pacjentów musiał występować maksymalny gradient LVOT wynoszący ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją oraz LVEF ≥ 60%. Pacjenci musieli zostać w ciągu ostatnich 12 miesięcy skierowani na terapię SRT lub musiała być ona u nich czynnie rozważana i musieli aktywnie rozważać zaplanowanie terminu tego zabiegu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej mawakamten lub placebo raz na dobę. Dawka była okresowo dostosowywana w zakresie od 2,5 mg do 15 mg w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była dobrze zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni wiek w latach wynosił 60,3, 51% stanowili mężczyźni, średnia wartość BMI wynosiła 31 kg/m 2 , średnie tętno 64 ud./min, średnie ciśnienie krwi 131/74 mmHg, a 89% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 7% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 92% do III klasy wg NYHA. U 46% pacjentów prowadzono monoterapię beta-adrenolitykami, u 15% monoterapię antagonistą kanału wapniowego, u 33% prowadzono mieszane leczenie beta-adrenolitykami w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a u 20% stosowano dyzopiramid w monoterapii lub w skojarzeniu z innym leczeniem. W badaniu VALOR-HCM wzięło udział 45 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; 24 pacjentów otrzymywało mawakamten. Wykazano wyższą skuteczność mawakamtenu w porównaniu z placebo pod względem osiągania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.). Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja:  decyzji pacjenta o wdrożeniu terapii SRT przed 16.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniem lub  dalszego spełniania kryteriów kwalifikacji do terapii SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III–IV wg NYHA lub klasa II z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi) w tygodniu 16. Wpływ leczenia mawakamtenem na zwężenie LVOT, wydolność czynnościową, stan zdrowia i stężenie biomarkerów sercowych oceniano na podstawie zmiany względem wartości początkowej do końca 16. tygodnia w odniesieniu do gradientu LVOT po wysiłku, odsetka pacjentów z poprawą w klasyfikacji NYHA, oceny według kwestionariusza KCCQ-23 CSS oraz wartości stężenia NT-proBNP i troponiny sercowej I. W badaniu VALOR-HCM hierarchiczna analiza drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała występowanie znacznej poprawy u grupy przyjmującej mawakamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (Tabela 5.). Tabela 5.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania VALOR-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w16. tygodniu, n (%)10 (17,9)43 (76,8)
    Różnica w leczeniu (95% CI)58,9 (44,0; 73,9)
    Wartość p< 0,0001
    Decyzja pacjenta o wdrożeniu terapii SRT2 (3,6)2 (3,6)
    Kwalifikacja do terapii SRT w oparciu o kryteria wytycznych8 (14,3)39 (69,6)
    Brak możliwości oceny statusu SRT (szacowany jako osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego)0 (0,0)2 (3,6)
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 16. tygodniu (mmHg)N = 55N = 53
    Średnia (SD)-39,1 (36,5)-1,8 (28,8)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-37,2 (-48,1; -26,2)
    Wartość p< 0,0001
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 16. tygodniuN = 55N = 53
    N (%)35 (62,5%)12 (21,4%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)41,1 (24,5%; 57,7%)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 16. tygodnia†N = 55N = 53
    Średnia (SD)10,4 (16,1)1,8 (12,0)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9,5 (4,9; 14,0)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 56N = 56
    Średnia (SD)69,5 (16,3)65,6 (19,9)
    Zmiana stężenia NT‑proBNP względem wartości początkowej do16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,351,13
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,33 (0,27; 0,42)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Zmiana stężenia troponiny sercowej I względem wartości początkowej do 16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,501,03
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,53 (0,41; 0,70)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów. † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Drugorzędowy punkt końcowy w badaniu VALOR-HCM obejmujący stężenie NT proBNP w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.) wykazała utrzymujący się spadek względem wartości początkowej w przypadku leczenia mawakamtenem w porównaniu z podawaniem placebo, zbliżony do zaobserwowanego w 30. tygodniu w badaniu EXPLORER-HCM. Eksploracyjna analiza danych dotyczących wskaźnika masy lewej komory (ang. left ventricular mass index , LVMI) i wskaźnika objętości lewego przedsionka (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    left atrial volume index , LAVI) wykazała spadek u pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z otrzymującymi placebo zarówno w badaniu EXPLORER-HCM, jak i w badaniu VALOR-HCM. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CAMZYOS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HCM (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mawakamten jest łatwo wchłaniany, a mediana t max wynosi 1 godzinę (zakres: od 0,5 godziny do 3 godzin) po podaniu doustnym, natomiast szacunkowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85% w zakresie dawek klinicznych. Wzrost ekspozycji na mawakamten jest na ogół proporcjonalny do dawki po przyjęciu jednej dawki mawakamtenu na dobę (od 2 mg do 48 mg). Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mawakamtenu wartości C max i AUC inf będą większe odpowiednio o 47% i 241% w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem. Średni okres półtrwania jest wydłużony w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (odpowiednio 23 dni w porównaniu do okresu od 6 do 9 dni). Zmienność farmakokinetyki międzyosobniczej jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym około 30–50% w przypadku wartości C max i AUC.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźniał wchłanianie, powodując, że mediana t max wynosiła 4 godziny (zakres: od 0,5 godziny do 8 godzin) po posiłku w porównaniu z 1 godziną na czczo. Podawanie z posiłkiem spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-inf o 12%, jednak zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie. Mawakamten można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ponieważ dawka mawakamtenu jest dostosowywana na podstawie odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2), symulowane ekspozycje w stanie stacjonarnym podsumowuje się, stosując indywidualne dawkowanie w zależności od fenotypu (Tabela 6.). Tabela 6. Symulowane średnie stężenie w stanie stacjonarnym w zależności od dawki i fenotypu CYP2C19 u pacjentów przyjmujących dawkę dostosowaną do uzyskania efektu w oparciu o LVOT po próbie Valsalvy i LVEF
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    DawkaMediana stężenia (ng/ml)
    Osoby z wolnym metabolizmemOsoby z umiarkowanym metabolizmemOsoby z prawidłowym metabolizmemOsoby z szybkim metabolizmemOsoby z bardzo szybkim metabolizmem
    2,5 mg451,9274,0204,9211,3188,3
    5 mg664,9397,8295,4311,5300,5
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja W badaniach klinicznych stwierdzono, że mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97–98%. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,79. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) mieściła się w zakresie od 114 l do 206 l. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających dystrybucję mawakamtenu u ludzi, jednak dane są zgodne z dużą objętością dystrybucji. Na podstawie danych uzyskanych od 10 mężczyzn, którym podawano produkt do 28 dni, ilość mawakamtenu obecną w nasieniu uznano za niską. Metabolizm Mawakamten jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochromy CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%), co stwierdzono w badaniach in vitro reakcji zależnych od fenotypów. Oczekuje się, że metabolizm będzie odbywał się wszystkimi trzema szlakami, a przede wszystkim przez CYP2C19 u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19. W ludzkim osoczu wykryto trzy metabolity.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ekspozycja na najczęściej występujący metabolit MYK-1078 w ludzkim osoczu wynosiła mniej niż 4% ekspozycji na mawakamten, a pozostałe dwa metabolity wykazywały mniej niż 3% ekspozycji na mawakamten, co wskazuje, że miałoby to minimalny wpływ lub brak wpływu na ogólną aktywność mawakamtenu. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Dane dotyczące profilu metabolitów u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 nie są dostępne. Działanie mawakamtenu na inne enzymy cytochromu CYP Na podstawie danych przedklinicznych dotyczących dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego stwierdzono, że mawakamten nie jest inhibitorem cytochromów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 lub 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Działanie mawakamtenu na transportery Dane z badań in vitro wskazują, że mawakamten w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem głównych transporterów wypływu (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 czy MATE2-K) ani głównych transporterów wychwytu (polipeptydów transportujących aniony organiczne [OATP], transporterów kationów organicznych [OCT] lub transporterów anionów organicznych [OAT]) w przypadku dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego. Eliminacja Mawakamten jest usuwany z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi od 6 do 9 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowany okres półtrwania wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja leku następuje ze współczynnikiem kumulacji około 2-krotnym w przypadku wartości C max i około 7-krotnym w przypadku wartości AUC u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. W stanie stacjonarnym stosunek maksymalnego do minimalnego stężenia w osoczu dla dawkowania raz na dobę wynosi około 1,5. Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu znakowanego 14 C odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio około 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu. Fenotyp CYP2C19 Polimorficzny cytochrom CYP2C19 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie mawakamtenu. U osoby posiadającej dwa prawidłowe allele funkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega z prawidłową szybkością (np. *1/*1). U osoby posiadającej dwa allele niefunkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega wolno (np. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Częstość występowania fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 waha się od około 2% w populacji rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na mawakamten zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki między 2 mg a 48 mg i oczekuje się, że powoduje proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w całym zakresie terapeutycznym od 2,5 mg do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i od 2,5 mg do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 od umiarkowanego do bardzo szybkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce mawakamtenu po zastosowaniu modelowania farmakokinetyki populacyjnej w oparciu o wiek, płeć, rasę lub pochodzenie etniczne. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, a także w grupie kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na mawakamten (AUC) zwiększyła się odpowiednio 3,2-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na wartość C max , co jest zgodne z brakiem zmiany szybkości wchłaniania i (lub) objętości dystrybucji. Ilość mawakamtenu wydalana z moczem we wszystkich trzech badanych grupach wynosiła 3%.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Około 3% dawki mawakamtenu jest wydalane z moczem jako substancja macierzysta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, która obejmowała eGFR do minimalnie 29,5 ml/min/1,73 m 2 , wykazała brak korelacji między czynnością nerek a ekspozycją. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksykologicznych ogólnie wskazywały na zaburzenia czynności serca, co jest zgodne z nadmierną farmakologią pierwotną u zdrowych zwierząt. Działania te występowały przy ekspozycji istotnej klinicznie. Toksyczność reprodukcyjna i płodność W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie było dowodów na wpływ mawakamtenu na kojarzenie się i płodność samców lub samic szczurów ani na żywotność i płodność potomstwa matek przy jakiejkolwiek badanej dawce. Jednak ekspozycje w osoczu (AUC) mawakamtenu w największych badanych dawkach były mniejsze niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rozwój zarodkowo-płodowy i postnatalny Mawakamten niekorzystnie wpływał na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy, obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodków oraz wady rozwojowe płodu (trzewne i szkieletowe) w klinicznie istotnych stężeniach. Malformacje trzewne dotyczyły wad rozwojowych serca u płodów, w tym jednego całkowitego odwrócenia położenia, podczas gdy wady rozwojowe szkieletu objawiały się głównie jako zwiększona częstość występowania zrośniętych odcinków mostka. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym królikom w okresie organogenezy, odnotowano wady rozwojowe trzewne i szkieletowe, na które składały się wady rozwojowe dużych naczyń (poszerzenie pnia płucnego i (lub) łuku aorty), rozszczep podniebienia i częstsze występowanie zrośniętych odcinków mostka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Poziomy ekspozycji w osoczu matki (AUC) w dawkach niepowodujących wpływu na rozwój zarodka i płodu u obu gatunków były mniejsze niż te u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego podawanie mawakamtenu ciężarnym samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji / po porodzie nie powodowało działań niepożądanych u matek lub potomstwa narażonych codziennie od czasu przed urodzeniem (w macicy) przez okres laktacji. Ekspozycja matki była mniejsza niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka. Brak dostępnych danych dotyczących przenikania mawakamtenu do mleka zwierząt.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka, koloidalna uwodniona Mannitol (E421) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Wszystkie moce dawek Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek żółty (E172) CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Woda amoniakalna, stężona (E527) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z polichlorku winylu (PVC) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej zawierający 14 kapsułek twardych. Wielkość opakowania: 14 lub 28 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Jasnofioletowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „2.5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żółte, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Różowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „10 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „15 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania CAMZYOS jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. obstructive hypertrophic cardiomyopathy , oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) pacjenta metodą echokardiografii (patrz punkt 4.4). Jeśli LVEF wynosi < 55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (patrz punkty 4.4 i 4.6). Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. poor metaboliser , PM) może wystąpić (maksymalnie trzykrotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem (patrz Rycina 1. i Tabela 1.). Dawkowanie Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kapsułek w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kapsułkę o właściwej dawce. Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    left ventricular outflow tract , LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 1.). Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 2.). Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów należy poddawać ocenie co 12 tygodni (patrz Rycina 3.). Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie < 50%, leczenie należy przerwać na 4 tygodnie oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥ 50% (patrz Rycina 4.).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4– 6 miesiącach przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki. Rycina 1.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Dawka 2,5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg Ponowne rozpoczęcie podawania dawki 2,5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 2.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę Dawka 5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 < 20 mmHg < 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 3.: Faza leczenia podtrzymującego Tydzień 12. i co 12 tygodni Bieżąca dawka (bez wstrzymywania leczenia) LVEF ≥ 55% oraz Gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg LVEF < 50% Patrz Rycina 4.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    LVEF 50–55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy albo LVEF > 55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy < 30 mmHg Utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 12 tygodniach 1. Zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (w mg): 2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 12 tygodniach leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥ 55%. Ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. Dawka maksymalna wynosząca 15 mg na dobę W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: Dawka maksymalna to 5 mg. W przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) LVEF ≥ 50% 1. Przerwanie podawania leku 2. Sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tygodnie do czasu, aż LVEF wyniesie ≥ 50% Rycina 4.: Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie < 50% LVEF < 50% Trwałe przerwanie podawania leku, jeśli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie < 50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę 1. Ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (w mg) • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg • W razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Patrz Rycina 3. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych W przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami i induktorami CYP2C19 lub CYP3A4 należy wykonać czynności przedstawione w Tabeli 1 (patrz też punkt 4.5). Tabela 1.: Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg.Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Silny inhibitor CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki.Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A4Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Induktory
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60– 89 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten (patrz punkt 5.2). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dawkowanie
    Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy stosować jedną kapsułkę w przepisanej dawce. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).  Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF < 50% Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF < 50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca (patrz punkt 4.8). Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥ 50% (patrz punkt 4.2). Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji (patrz punkt 4.5):  Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.  Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.  Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
     Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkt 4.3).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).  Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.5). Toksyczność dla zarodka i płodu Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na mawakamten U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Inhibitory/induktory CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Zalecenia dotyczące zmiany dawki i (lub) dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 przedstawiono w Tabeli 2.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Silne inhibitory CYP2C19 i silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP2C19 Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 (patrz Tabela 1.). Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUC inf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość C max u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC inf i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie. Induktory CYP2C19 i CYP3A4 Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu (patrz punkt 4.2). Tabela 2.: Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrzpunkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg. Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Silny inhibitor CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazola)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany inhibitor CYP3A4 (np.erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie na 4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Słaby inhibitor CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazola, ezomeprazol)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Słaby inhibitor CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku na4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Brak dostosowania dawki.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Induktory
    Silny induktor CYP2C19 i silny induktor CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Dawka maksymalna to 5 mg.Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Interakcje
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. a Omeprazol jest uważany za słaby inhibitor CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowany inhibitor CYP2C19 w całkowitej dawce dobowej 40 mg. Wpływ mawakamtenu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję substratów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania produktu leczniczego CAMZYOS, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 okresów półtrwania (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie produktem leczniczym CAMZYOS należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu mawakamtenu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące płodności samców lub samic są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mawakamtenu są zawroty głowy (17%), duszność (12%), dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych mawakamtenem w dwóch badaniach fazy 3. przedstawiono w tabeli poniżej. Łącznie 179 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu. Mediana okresu leczenia u pacjentów otrzymujących mawakamten wynosiła 30,1 tygodnia (zakres: od 1,6 tygodnia do 40,3 tygodnia). Działania niepożądane zawarte w Tabeli 3 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania oraz zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Działania niepożądane
    Ponadto odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3.: Działania niepożądane
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyBardzo często
    OmdlenieCzęsto
    Zaburzenia sercaDysfunkcja skurczowaaCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDusznośćBardzo często
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Działania niepożądane
    a Zdefiniowana jako LVEF < 50% z objawami lub bez objawów. Opis wybranych działań niepożądanych Dysfunkcja skurczowa W badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF < 50% (mediana 45%; zakres: 35–49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) spośród pacjentów zmniejszenia te zaobserwowano bez innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem LVEF powróciła do normy po przerwaniu leczenia mawakamtenem i ukończyli oni badanie podczas leczenia (patrz punkt 4.4). Duszność W badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tygodnie (zakres: 0,1–4,9).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maksymalnie 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Przedawkowanie
    W przypadku przedawkowania mawakamtenu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. Zalecenie to opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania produktów leczniczych, ponieważ nie badano szczegółowo stosowania węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB24 Mechanizm działania Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca. Działanie farmakodynamiczne LVEF W badaniu EXPLORER-HCM średnia (SD) spoczynkowa LVEF wynosiła 74% (6) w punkcie początkowym w obu grupach leczenia, zmniejszenie średniej bezwzględnej zmiany LVEF w stosunku do wartości początkowej wyniosło -4% (95% CI: -5,3; -2,5) w grupie przyjmującej mawakamten i 0% (95% CI: -1,2; 1,0) w grupie przyjmującej placebo w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia. W 38. tygodniu, po 8-tygodniowej przerwie w leczeniu mawakamtenem, średnia LVEF była podobna do wartości początkowej w obu grupach leczenia. Zwężenie LVOT W badaniu EXPLORER-HCM u pacjentów osiągnięto zmniejszenie średniego gradientu LVOT spoczynkowego i wywołanego (próba Valsalvy) do 4. tygodnia, które utrzymywały się przez 30 tygodni trwania badania. W 30.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu średnia zmiana gradientów LVOT w spoczynku i po próbie Valsalvy w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio -39 (95% CI: -44,0; -33,2) mmHg i -49 (95% CI: -55,4; -43,0) mmHg w grupie przyjmującej mawakamten i odpowiednio -6 (95% CI: -10,5; -0,5) mmHg i -12 (95% CI: -17,6; -6,6) mmHg w grupie przyjmującej placebo. W 38. tygodniu, po 8 tygodniach okresu wypłukiwania mawakamtenu, średnie LVEF i gradienty LVOT były podobne do wartości początkowych w obu grupach leczenia. Parametry elektrofizjologiczne serca W przypadku HCM odstęp QT może być samoistnie wydłużony z powodu choroby podstawowej, w związku ze stymulacją komór lub w związku z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, często stosowanymi w populacji z HCM. Analiza reakcji na ekspozycję we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów z HCM wykazała zależne od stężenia skrócenie odstępu QTcF w przypadku mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia zmiana skorygowana względem placebo w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z oHCM wynosiła -8,7 ms (górna i dolna granica odpowiednio 90% CI -6,7 ms i -10,8 ms) przy medianie C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 452 ng/ml. Pacjenci z dłuższymi wyjściowymi odstępami QTcF wykazywali największe skrócenie odstępu. Zgodnie z wynikami badań nieklinicznych dotyczących zdrowych serc w jednym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych uczestników stała ekspozycja na mawakamten w stężeniach supraterapeutycznych prowadząca do znacznego osłabienia funkcji skurczowej była związana z wydłużeniem odstępu QTc (< 20 ms). Nie zaobserwowano ostrych zmian odstępu QTc przy porównywalnych (lub wyższych) ekspozycjach po podaniu pojedynczych dawek. Wyniki uzyskane u osób ze zdrowym sercem przypisuje się adaptacyjnej odpowiedzi na mechaniczne/funkcjonalne zmiany w sercu (znaczące mechaniczne obniżenie czynności lewej komory), występujące w odpowiedzi na hamowanie miozyny w sercach o prawidłowej fizjologii i kurczliwości lewej komory.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie EXPLORER-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3. w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 251 dorosłych pacjentów z oHCM klasy II i III w klasyfikacji NYHA, LVEF ≥ 55% i maksymalnym gradientem LVOT ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją w momencie rozpoznania oHCM oraz gradientem LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg na etapie badania przesiewowego. Większość pacjentów otrzymywała podstawowe leczenie HCM, łącznie 96% w grupie przyjmującej mawakamten (beta-blokery 76%, blokery kanału wapniowego 20%) i 87% w grupie przyjmującej placebo (beta-adrenolityki 74%, anatgoniści kanału wapniowego 13%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dawkę początkową 5 mg mawakamtenu (123 pacjentów) lub odpowiadające placebo (128 pacjentów) raz na dobę przez 30 tygodni.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka była okresowo dostosowywana w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów na leczenie (spadek gradientu LVOT po próbie Valsalvy), utrzymania LVEF ≥ 50% i była dodatkowo korygowana na podstawie stężenia mawakamtenu w osoczu. W zakresie dawek od 2,5 mg do 15 mg łącznie 60 pacjentów otrzymało 5 mg, a 40 pacjentów otrzymało 10 mg. W czasie trwania badania 3 z 7 pacjentów przyjmujących mawakamten miało LVEF < 50% przed wizytą w 30. tygodniu i tymczasowo przerwano u nich podawanie leku; 2 pacjentom wznowiono leczenie tą samą dawką, a 1 pacjentowi zmniejszono dawkę z 10 mg do 5 mg. Przydział leczenia stratyfikowano według wyjściowej klasyfikacji wg NYHA (II lub III), aktualnego leczenia beta-adrenolitykami (tak lub nie) oraz typu ergometru (bieżnia lub rower treningowy) stosowanego do oceny maksymalnego zużycia tlenu (pVO 2 ). Wykluczono pacjentów otrzymujących standardowo podwójne leczenie beta- adrenolitykiem i antagonistą kanału wapniowego lub dyzopiramidem lub ranolazyną.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykluczono również pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem naciekowym lub spichrzeniowym powodującym przerost mięśnia sercowego, naśladującym oHCM, takim jak choroba Fabry’ego, amyloidoza lub zespół Noonan z przerostem lewej komory. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo. Średni wiek wynosił 59 lat, 54% (grupa przyjmująca mawakamten) vs. 65% (grupa przyjmująca placebo) stanowili mężczyźni, średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index , BMI) wynosiła 30 kg/m 2 , średnie tętno 63 ud./min, średnie ciśnienie krwi 128/76 mmHg, a 90% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 73% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 27% do III klasy wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średnia LVOT po próbie Valsalvy wynosiła 73 mmHg.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 8% pacjentów przeprowadzono wcześniej terapię redukującą przegrodę, 75% otrzymywało beta- adrenolityki, 17% otrzymywało antagonistów kanału wapniowego, u 14% występowało migotanie przedsionków w wywiadzie, a 23% miało wszczepialny kardiowerter-defibrylator (23%). W badaniu EXPLORER-HCM wzięło udział 85 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, 45 pacjentów otrzymywało mawakamten. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zmianę wydolności wysiłkowej w 30. tygodniu, mierzoną za pomocą pVO 2 , i objawy mierzone za pomocą klasyfikacji funkcjonalnej NYHA, zdefiniowane jako poprawa pVO 2 o ≥ 1,5 ml/kg/min oraz poprawa w skali NYHA o co najmniej 1 albo poprawa pVO 2 o ≥ 3,0 ml/kg/min i brak pogorszenia w skali NYHA. Większy odsetek pacjentów leczonych mawakamtenem osiągnął pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe w 30. tygodniu w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4.). Tabela 4.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania EXPLORER-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy punkt końcowy w30. tygodniu, n (%)45 (37%)22 (17%)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)19,4 (8,67; 30,13)
    Wartość p0,0005
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 30. tygodniu, mmHgN = 123N = 128
    Średnia (SD)-47 (40)-10 (30)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-35 (-43; -28)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana względem wartości początkowej do 30. tygodnia w pVO2, ml/kg/minN = 123N = 128
    Średnia (SD)1,4 (3)-0,05 (3)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)1,4 (0,6; 2)
    Wartość p< 0,0006
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 30. tygodniuN = 123N = 128
    N (%)80 (65%)40 (31%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)34 (22; 45)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 30. tygodnia†N = 92N = 88
    Średnia (SD)14 (14)4 (14)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9 (5; 13)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 99N = 97
    Średnia (SD)71 (16)71 (19)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Zmiana oceny wg kwestionariusza HCMSQ SoB względem wartości początkowej do 30. tygodnia‡N = 85N = 86
    Średnia (SD)-2,8 (2,7)-0,9 (2,4)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-1,8 (-2,4; -1,2)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 108N = 109
    Średnia (SD)4,9 (2,5)4,5 (3,2)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Wskazywany przez kwestionariusz KCCQ-23 CSS znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 6. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. ‡ HCMSQ SoB = kwestionariusz dotyczący duszności jako objawu w kardiomiopatii przerostowej (ang. Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath ). Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mierzy częstość i nasilenie duszności.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mieści się w zakresie od 0 do 18, przy czym niższe wyniki oznaczają mniejsze duszności. Wskazywany przez kwestionariusz HCMSQ SoB znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 4. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. Zbadano wpływ szeregu cech demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby i wyjściowych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wyniki leczenia. Wyniki analizy pierwotnej były konsekwentnie korzystne dla mawakamtenu we wszystkich analizowanych podgrupach. Badanie VALOR-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, 16-tygodniowym badaniu fazy 3. z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym 112 pacjentów z objawową oHCM kwalifikujących się do zastosowania terapii redukującej przegrodę (ang. septal reduction therapy , SRT).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu uwzględniono pacjentów z wysoce objawową, oporną na farmakoterapię oHCM i pacjentów z klasy III/IV lub II wg NYHA z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi. U pacjentów musiał występować maksymalny gradient LVOT wynoszący ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją oraz LVEF ≥ 60%. Pacjenci musieli zostać w ciągu ostatnich 12 miesięcy skierowani na terapię SRT lub musiała być ona u nich czynnie rozważana i musieli aktywnie rozważać zaplanowanie terminu tego zabiegu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej mawakamten lub placebo raz na dobę. Dawka była okresowo dostosowywana w zakresie od 2,5 mg do 15 mg w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była dobrze zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni wiek w latach wynosił 60,3, 51% stanowili mężczyźni, średnia wartość BMI wynosiła 31 kg/m 2 , średnie tętno 64 ud./min, średnie ciśnienie krwi 131/74 mmHg, a 89% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 7% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 92% do III klasy wg NYHA. U 46% pacjentów prowadzono monoterapię beta-adrenolitykami, u 15% monoterapię antagonistą kanału wapniowego, u 33% prowadzono mieszane leczenie beta-adrenolitykami w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a u 20% stosowano dyzopiramid w monoterapii lub w skojarzeniu z innym leczeniem. W badaniu VALOR-HCM wzięło udział 45 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; 24 pacjentów otrzymywało mawakamten. Wykazano wyższą skuteczność mawakamtenu w porównaniu z placebo pod względem osiągania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.). Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja:  decyzji pacjenta o wdrożeniu terapii SRT przed 16.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniem lub  dalszego spełniania kryteriów kwalifikacji do terapii SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III–IV wg NYHA lub klasa II z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi) w tygodniu 16. Wpływ leczenia mawakamtenem na zwężenie LVOT, wydolność czynnościową, stan zdrowia i stężenie biomarkerów sercowych oceniano na podstawie zmiany względem wartości początkowej do końca 16. tygodnia w odniesieniu do gradientu LVOT po wysiłku, odsetka pacjentów z poprawą w klasyfikacji NYHA, oceny według kwestionariusza KCCQ-23 CSS oraz wartości stężenia NT-proBNP i troponiny sercowej I. W badaniu VALOR-HCM hierarchiczna analiza drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała występowanie znacznej poprawy u grupy przyjmującej mawakamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (Tabela 5.). Tabela 5.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania VALOR-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w16. tygodniu, n (%)10 (17,9)43 (76,8)
    Różnica w leczeniu (95% CI)58,9 (44,0; 73,9)
    Wartość p< 0,0001
    Decyzja pacjenta o wdrożeniu terapii SRT2 (3,6)2 (3,6)
    Kwalifikacja do terapii SRT w oparciu o kryteria wytycznych8 (14,3)39 (69,6)
    Brak możliwości oceny statusu SRT (szacowany jako osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego)0 (0,0)2 (3,6)
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 16. tygodniu (mmHg)N = 55N = 53
    Średnia (SD)-39,1 (36,5)-1,8 (28,8)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-37,2 (-48,1; -26,2)
    Wartość p< 0,0001
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 16. tygodniuN = 55N = 53
    N (%)35 (62,5%)12 (21,4%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)41,1 (24,5%; 57,7%)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 16. tygodnia†N = 55N = 53
    Średnia (SD)10,4 (16,1)1,8 (12,0)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9,5 (4,9; 14,0)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 56N = 56
    Średnia (SD)69,5 (16,3)65,6 (19,9)
    Zmiana stężenia NT‑proBNP względem wartości początkowej do16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,351,13
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,33 (0,27; 0,42)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Zmiana stężenia troponiny sercowej I względem wartości początkowej do 16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,501,03
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,53 (0,41; 0,70)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów. † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Drugorzędowy punkt końcowy w badaniu VALOR-HCM obejmujący stężenie NT proBNP w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.) wykazała utrzymujący się spadek względem wartości początkowej w przypadku leczenia mawakamtenem w porównaniu z podawaniem placebo, zbliżony do zaobserwowanego w 30. tygodniu w badaniu EXPLORER-HCM. Eksploracyjna analiza danych dotyczących wskaźnika masy lewej komory (ang. left ventricular mass index , LVMI) i wskaźnika objętości lewego przedsionka (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    left atrial volume index , LAVI) wykazała spadek u pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z otrzymującymi placebo zarówno w badaniu EXPLORER-HCM, jak i w badaniu VALOR-HCM. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CAMZYOS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HCM (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mawakamten jest łatwo wchłaniany, a mediana t max wynosi 1 godzinę (zakres: od 0,5 godziny do 3 godzin) po podaniu doustnym, natomiast szacunkowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85% w zakresie dawek klinicznych. Wzrost ekspozycji na mawakamten jest na ogół proporcjonalny do dawki po przyjęciu jednej dawki mawakamtenu na dobę (od 2 mg do 48 mg). Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mawakamtenu wartości C max i AUC inf będą większe odpowiednio o 47% i 241% w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem. Średni okres półtrwania jest wydłużony w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (odpowiednio 23 dni w porównaniu do okresu od 6 do 9 dni). Zmienność farmakokinetyki międzyosobniczej jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym około 30–50% w przypadku wartości C max i AUC.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźniał wchłanianie, powodując, że mediana t max wynosiła 4 godziny (zakres: od 0,5 godziny do 8 godzin) po posiłku w porównaniu z 1 godziną na czczo. Podawanie z posiłkiem spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-inf o 12%, jednak zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie. Mawakamten można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ponieważ dawka mawakamtenu jest dostosowywana na podstawie odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2), symulowane ekspozycje w stanie stacjonarnym podsumowuje się, stosując indywidualne dawkowanie w zależności od fenotypu (Tabela 6.). Tabela 6. Symulowane średnie stężenie w stanie stacjonarnym w zależności od dawki i fenotypu CYP2C19 u pacjentów przyjmujących dawkę dostosowaną do uzyskania efektu w oparciu o LVOT po próbie Valsalvy i LVEF
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    DawkaMediana stężenia (ng/ml)
    Osoby z wolnym metabolizmemOsoby z umiarkowanym metabolizmemOsoby z prawidłowym metabolizmemOsoby z szybkim metabolizmemOsoby z bardzo szybkim metabolizmem
    2,5 mg451,9274,0204,9211,3188,3
    5 mg664,9397,8295,4311,5300,5
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja W badaniach klinicznych stwierdzono, że mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97–98%. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,79. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) mieściła się w zakresie od 114 l do 206 l. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających dystrybucję mawakamtenu u ludzi, jednak dane są zgodne z dużą objętością dystrybucji. Na podstawie danych uzyskanych od 10 mężczyzn, którym podawano produkt do 28 dni, ilość mawakamtenu obecną w nasieniu uznano za niską. Metabolizm Mawakamten jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochromy CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%), co stwierdzono w badaniach in vitro reakcji zależnych od fenotypów. Oczekuje się, że metabolizm będzie odbywał się wszystkimi trzema szlakami, a przede wszystkim przez CYP2C19 u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19. W ludzkim osoczu wykryto trzy metabolity.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ekspozycja na najczęściej występujący metabolit MYK-1078 w ludzkim osoczu wynosiła mniej niż 4% ekspozycji na mawakamten, a pozostałe dwa metabolity wykazywały mniej niż 3% ekspozycji na mawakamten, co wskazuje, że miałoby to minimalny wpływ lub brak wpływu na ogólną aktywność mawakamtenu. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Dane dotyczące profilu metabolitów u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 nie są dostępne. Działanie mawakamtenu na inne enzymy cytochromu CYP Na podstawie danych przedklinicznych dotyczących dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego stwierdzono, że mawakamten nie jest inhibitorem cytochromów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 lub 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Działanie mawakamtenu na transportery Dane z badań in vitro wskazują, że mawakamten w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem głównych transporterów wypływu (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 czy MATE2-K) ani głównych transporterów wychwytu (polipeptydów transportujących aniony organiczne [OATP], transporterów kationów organicznych [OCT] lub transporterów anionów organicznych [OAT]) w przypadku dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego. Eliminacja Mawakamten jest usuwany z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi od 6 do 9 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowany okres półtrwania wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja leku następuje ze współczynnikiem kumulacji około 2-krotnym w przypadku wartości C max i około 7-krotnym w przypadku wartości AUC u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. W stanie stacjonarnym stosunek maksymalnego do minimalnego stężenia w osoczu dla dawkowania raz na dobę wynosi około 1,5. Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu znakowanego 14 C odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio około 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu. Fenotyp CYP2C19 Polimorficzny cytochrom CYP2C19 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie mawakamtenu. U osoby posiadającej dwa prawidłowe allele funkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega z prawidłową szybkością (np. *1/*1). U osoby posiadającej dwa allele niefunkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega wolno (np. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Częstość występowania fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 waha się od około 2% w populacji rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na mawakamten zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki między 2 mg a 48 mg i oczekuje się, że powoduje proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w całym zakresie terapeutycznym od 2,5 mg do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i od 2,5 mg do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 od umiarkowanego do bardzo szybkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce mawakamtenu po zastosowaniu modelowania farmakokinetyki populacyjnej w oparciu o wiek, płeć, rasę lub pochodzenie etniczne. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, a także w grupie kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na mawakamten (AUC) zwiększyła się odpowiednio 3,2-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na wartość C max , co jest zgodne z brakiem zmiany szybkości wchłaniania i (lub) objętości dystrybucji. Ilość mawakamtenu wydalana z moczem we wszystkich trzech badanych grupach wynosiła 3%.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Około 3% dawki mawakamtenu jest wydalane z moczem jako substancja macierzysta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, która obejmowała eGFR do minimalnie 29,5 ml/min/1,73 m 2 , wykazała brak korelacji między czynnością nerek a ekspozycją. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksykologicznych ogólnie wskazywały na zaburzenia czynności serca, co jest zgodne z nadmierną farmakologią pierwotną u zdrowych zwierząt. Działania te występowały przy ekspozycji istotnej klinicznie. Toksyczność reprodukcyjna i płodność W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie było dowodów na wpływ mawakamtenu na kojarzenie się i płodność samców lub samic szczurów ani na żywotność i płodność potomstwa matek przy jakiejkolwiek badanej dawce. Jednak ekspozycje w osoczu (AUC) mawakamtenu w największych badanych dawkach były mniejsze niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rozwój zarodkowo-płodowy i postnatalny Mawakamten niekorzystnie wpływał na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy, obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodków oraz wady rozwojowe płodu (trzewne i szkieletowe) w klinicznie istotnych stężeniach. Malformacje trzewne dotyczyły wad rozwojowych serca u płodów, w tym jednego całkowitego odwrócenia położenia, podczas gdy wady rozwojowe szkieletu objawiały się głównie jako zwiększona częstość występowania zrośniętych odcinków mostka. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym królikom w okresie organogenezy, odnotowano wady rozwojowe trzewne i szkieletowe, na które składały się wady rozwojowe dużych naczyń (poszerzenie pnia płucnego i (lub) łuku aorty), rozszczep podniebienia i częstsze występowanie zrośniętych odcinków mostka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Poziomy ekspozycji w osoczu matki (AUC) w dawkach niepowodujących wpływu na rozwój zarodka i płodu u obu gatunków były mniejsze niż te u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego podawanie mawakamtenu ciężarnym samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji / po porodzie nie powodowało działań niepożądanych u matek lub potomstwa narażonych codziennie od czasu przed urodzeniem (w macicy) przez okres laktacji. Ekspozycja matki była mniejsza niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka. Brak dostępnych danych dotyczących przenikania mawakamtenu do mleka zwierząt.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka, koloidalna uwodniona Mannitol (E421) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Wszystkie moce dawek Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek żółty (E172) CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Woda amoniakalna, stężona (E527) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 10 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z polichlorku winylu (PVC) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej zawierający 14 kapsułek twardych. Wielkość opakowania: 14 lub 28 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg mawakamtenu ( Mavacamtenum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Jasnofioletowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „2.5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żółte, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Różowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „10 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm. CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „15 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania CAMZYOS jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. obstructive hypertrophic cardiomyopathy , oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) pacjenta metodą echokardiografii (patrz punkt 4.4). Jeśli LVEF wynosi < 55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (patrz punkty 4.4 i 4.6). Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. poor metaboliser , PM) może wystąpić (maksymalnie trzykrotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem (patrz Rycina 1. i Tabela 1.). Dawkowanie Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kapsułek w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kapsułkę o właściwej dawce. Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    left ventricular outflow tract , LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 1.). Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 2.). Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów należy poddawać ocenie co 12 tygodni (patrz Rycina 3.). Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie < 50%, leczenie należy przerwać na 4 tygodnie oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥ 50% (patrz Rycina 4.).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4– 6 miesiącach przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki. Rycina 1.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Dawka 2,5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę < 20 mmHg Ponowne rozpoczęcie podawania dawki 2,5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 2.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19 Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.* Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę Dawka 5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥ 55% ≥ 20 mmHg Utrzymanie dawki 5 mg raz na dobę Patrz Faza leczenia podtrzymującego na Rycinie 3 < 20 mmHg < 20 mmHg Utrzymanie dawki 2,5 mg raz na dobę ≥ 20 mmHg < 20 mmHg Wstrzymanie leczenia Zmniejszenie dawki do 2,5 mg raz na dobę 1.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    Ponowne rozpoczęcie od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%. 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% Gradient LVOT po próbie Valsalvy Gradient LVOT po próbie Valsalvy * Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.). LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Rycina 3.: Faza leczenia podtrzymującego Tydzień 12. i co 12 tygodni Bieżąca dawka (bez wstrzymywania leczenia) LVEF ≥ 55% oraz Gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg LVEF < 50% Patrz Rycina 4.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    LVEF 50–55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy albo LVEF > 55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy < 30 mmHg Utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 12 tygodniach 1. Zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (w mg): 2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 12 tygodniach leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥ 55%. Ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. Dawka maksymalna wynosząca 15 mg na dobę W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: Dawka maksymalna to 5 mg. W przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) LVEF ≥ 50% 1. Przerwanie podawania leku 2. Sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tygodnie do czasu, aż LVEF wyniesie ≥ 50% Rycina 4.: Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie < 50% LVEF < 50% Trwałe przerwanie podawania leku, jeśli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie < 50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę 1. Ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (w mg) • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg • W razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50% 3. Patrz Rycina 3. LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    left ventricular ejection fraction ); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract ) Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych W przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami i induktorami CYP2C19 lub CYP3A4 należy wykonać czynności przedstawione w Tabeli 1 (patrz też punkt 4.5). Tabela 1.: Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg.Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Silny inhibitor CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19Brak dostosowania dawki.Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).
    Umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A4Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne. Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
    Induktory
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.
    Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg (patrz punkt 4.5).Brak dostosowania dawki (patrzpunkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60– 89 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten (patrz punkt 5.2). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dawkowanie
    Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy stosować jedną kapsułkę w przepisanej dawce. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).  Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF < 50% Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF < 50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca (patrz punkt 4.8). Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥ 50% (patrz punkt 4.2). Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji (patrz punkt 4.5):  Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.  Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.  Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
     Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkt 4.3).  Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).  Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.5). Toksyczność dla zarodka i płodu Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na mawakamten U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Inhibitory/induktory CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Zalecenia dotyczące zmiany dawki i (lub) dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 przedstawiono w Tabeli 2.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Silne inhibitory CYP2C19 i silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP2C19 Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 (patrz Tabela 1.). Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUC inf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość C max u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC inf i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie. Induktory CYP2C19 i CYP3A4 Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu (patrz punkt 4.2). Tabela 2.: Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Inhibitory
    Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Przeciwwskazany (patrzpunkt 4.3)
    Silny inhibitor CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg. Zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Silny inhibitor CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib)Przeciwwskazany (patrz punkt 4.3)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany inhibitor CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazola)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony:Dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany inhibitor CYP3A4 (np.erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie na 4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
    Słaby inhibitor CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazola, ezomeprazol)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Słaby inhibitor CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol)Jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne.Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku na4 tygodnie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Brak dostosowania dawki.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Induktory
    Silny induktor CYP2C19 i silny induktor CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2). Dawka maksymalna to 5 mg.Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    Jednocześnie przyjmowany produkt leczniczyFenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19*Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon)Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).Rozpoczęcie podawania dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: Zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych. Utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg.Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
    Umiarkowany lub słaby induktor CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon)Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tygodnie później. Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu:Zmniejszyć dawkę mawakamtenu do2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki (patrz punkt 4.2).Brak dostosowania dawki. Skontrolować LVEF 4 tygodnie później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki.Dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Interakcje
    * Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19. a Omeprazol jest uważany za słaby inhibitor CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowany inhibitor CYP2C19 w całkowitej dawce dobowej 40 mg. Wpływ mawakamtenu na inne produkty lecznicze Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję substratów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania produktu leczniczego CAMZYOS, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 okresów półtrwania (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie produktem leczniczym CAMZYOS należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu mawakamtenu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące płodności samców lub samic są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem mawakamtenu są zawroty głowy (17%), duszność (12%), dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych mawakamtenem w dwóch badaniach fazy 3. przedstawiono w tabeli poniżej. Łącznie 179 pacjentów otrzymywało dawkę dobową 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu. Mediana okresu leczenia u pacjentów otrzymujących mawakamten wynosiła 30,1 tygodnia (zakres: od 1,6 tygodnia do 40,3 tygodnia). Działania niepożądane zawarte w Tabeli 3 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania oraz zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Działania niepożądane
    Ponadto odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3.: Działania niepożądane
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyBardzo często
    OmdlenieCzęsto
    Zaburzenia sercaDysfunkcja skurczowaaCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDusznośćBardzo często
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Działania niepożądane
    a Zdefiniowana jako LVEF < 50% z objawami lub bez objawów. Opis wybranych działań niepożądanych Dysfunkcja skurczowa W badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF < 50% (mediana 45%; zakres: 35–49%) podczas leczenia. U 56% (5/9) spośród pacjentów zmniejszenia te zaobserwowano bez innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem LVEF powróciła do normy po przerwaniu leczenia mawakamtenem i ukończyli oni badanie podczas leczenia (patrz punkt 4.4). Duszność W badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tygodnie (zakres: 0,1–4,9).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maksymalnie 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Przedawkowanie
    W przypadku przedawkowania mawakamtenu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. Zalecenie to opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania produktów leczniczych, ponieważ nie badano szczegółowo stosowania węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB24 Mechanizm działania Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca. Działanie farmakodynamiczne LVEF W badaniu EXPLORER-HCM średnia (SD) spoczynkowa LVEF wynosiła 74% (6) w punkcie początkowym w obu grupach leczenia, zmniejszenie średniej bezwzględnej zmiany LVEF w stosunku do wartości początkowej wyniosło -4% (95% CI: -5,3; -2,5) w grupie przyjmującej mawakamten i 0% (95% CI: -1,2; 1,0) w grupie przyjmującej placebo w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia. W 38. tygodniu, po 8-tygodniowej przerwie w leczeniu mawakamtenem, średnia LVEF była podobna do wartości początkowej w obu grupach leczenia. Zwężenie LVOT W badaniu EXPLORER-HCM u pacjentów osiągnięto zmniejszenie średniego gradientu LVOT spoczynkowego i wywołanego (próba Valsalvy) do 4. tygodnia, które utrzymywały się przez 30 tygodni trwania badania. W 30.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu średnia zmiana gradientów LVOT w spoczynku i po próbie Valsalvy w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio -39 (95% CI: -44,0; -33,2) mmHg i -49 (95% CI: -55,4; -43,0) mmHg w grupie przyjmującej mawakamten i odpowiednio -6 (95% CI: -10,5; -0,5) mmHg i -12 (95% CI: -17,6; -6,6) mmHg w grupie przyjmującej placebo. W 38. tygodniu, po 8 tygodniach okresu wypłukiwania mawakamtenu, średnie LVEF i gradienty LVOT były podobne do wartości początkowych w obu grupach leczenia. Parametry elektrofizjologiczne serca W przypadku HCM odstęp QT może być samoistnie wydłużony z powodu choroby podstawowej, w związku ze stymulacją komór lub w związku z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, często stosowanymi w populacji z HCM. Analiza reakcji na ekspozycję we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów z HCM wykazała zależne od stężenia skrócenie odstępu QTcF w przypadku mawakamtenu.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia zmiana skorygowana względem placebo w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z oHCM wynosiła -8,7 ms (górna i dolna granica odpowiednio 90% CI -6,7 ms i -10,8 ms) przy medianie C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 452 ng/ml. Pacjenci z dłuższymi wyjściowymi odstępami QTcF wykazywali największe skrócenie odstępu. Zgodnie z wynikami badań nieklinicznych dotyczących zdrowych serc w jednym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych uczestników stała ekspozycja na mawakamten w stężeniach supraterapeutycznych prowadząca do znacznego osłabienia funkcji skurczowej była związana z wydłużeniem odstępu QTc (< 20 ms). Nie zaobserwowano ostrych zmian odstępu QTc przy porównywalnych (lub wyższych) ekspozycjach po podaniu pojedynczych dawek. Wyniki uzyskane u osób ze zdrowym sercem przypisuje się adaptacyjnej odpowiedzi na mechaniczne/funkcjonalne zmiany w sercu (znaczące mechaniczne obniżenie czynności lewej komory), występujące w odpowiedzi na hamowanie miozyny w sercach o prawidłowej fizjologii i kurczliwości lewej komory.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie EXPLORER-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3. w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 251 dorosłych pacjentów z oHCM klasy II i III w klasyfikacji NYHA, LVEF ≥ 55% i maksymalnym gradientem LVOT ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją w momencie rozpoznania oHCM oraz gradientem LVOT po próbie Valsalvy ≥ 30 mmHg na etapie badania przesiewowego. Większość pacjentów otrzymywała podstawowe leczenie HCM, łącznie 96% w grupie przyjmującej mawakamten (beta-blokery 76%, blokery kanału wapniowego 20%) i 87% w grupie przyjmującej placebo (beta-adrenolityki 74%, anatgoniści kanału wapniowego 13%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dawkę początkową 5 mg mawakamtenu (123 pacjentów) lub odpowiadające placebo (128 pacjentów) raz na dobę przez 30 tygodni.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka była okresowo dostosowywana w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów na leczenie (spadek gradientu LVOT po próbie Valsalvy), utrzymania LVEF ≥ 50% i była dodatkowo korygowana na podstawie stężenia mawakamtenu w osoczu. W zakresie dawek od 2,5 mg do 15 mg łącznie 60 pacjentów otrzymało 5 mg, a 40 pacjentów otrzymało 10 mg. W czasie trwania badania 3 z 7 pacjentów przyjmujących mawakamten miało LVEF < 50% przed wizytą w 30. tygodniu i tymczasowo przerwano u nich podawanie leku; 2 pacjentom wznowiono leczenie tą samą dawką, a 1 pacjentowi zmniejszono dawkę z 10 mg do 5 mg. Przydział leczenia stratyfikowano według wyjściowej klasyfikacji wg NYHA (II lub III), aktualnego leczenia beta-adrenolitykami (tak lub nie) oraz typu ergometru (bieżnia lub rower treningowy) stosowanego do oceny maksymalnego zużycia tlenu (pVO 2 ). Wykluczono pacjentów otrzymujących standardowo podwójne leczenie beta- adrenolitykiem i antagonistą kanału wapniowego lub dyzopiramidem lub ranolazyną.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykluczono również pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem naciekowym lub spichrzeniowym powodującym przerost mięśnia sercowego, naśladującym oHCM, takim jak choroba Fabry’ego, amyloidoza lub zespół Noonan z przerostem lewej komory. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo. Średni wiek wynosił 59 lat, 54% (grupa przyjmująca mawakamten) vs. 65% (grupa przyjmująca placebo) stanowili mężczyźni, średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index , BMI) wynosiła 30 kg/m 2 , średnie tętno 63 ud./min, średnie ciśnienie krwi 128/76 mmHg, a 90% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 73% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 27% do III klasy wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średnia LVOT po próbie Valsalvy wynosiła 73 mmHg.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 8% pacjentów przeprowadzono wcześniej terapię redukującą przegrodę, 75% otrzymywało beta- adrenolityki, 17% otrzymywało antagonistów kanału wapniowego, u 14% występowało migotanie przedsionków w wywiadzie, a 23% miało wszczepialny kardiowerter-defibrylator (23%). W badaniu EXPLORER-HCM wzięło udział 85 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, 45 pacjentów otrzymywało mawakamten. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zmianę wydolności wysiłkowej w 30. tygodniu, mierzoną za pomocą pVO 2 , i objawy mierzone za pomocą klasyfikacji funkcjonalnej NYHA, zdefiniowane jako poprawa pVO 2 o ≥ 1,5 ml/kg/min oraz poprawa w skali NYHA o co najmniej 1 albo poprawa pVO 2 o ≥ 3,0 ml/kg/min i brak pogorszenia w skali NYHA. Większy odsetek pacjentów leczonych mawakamtenem osiągnął pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe w 30. tygodniu w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4.). Tabela 4.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania EXPLORER-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy punkt końcowy w30. tygodniu, n (%)45 (37%)22 (17%)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)19,4 (8,67; 30,13)
    Wartość p0,0005
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 30. tygodniu, mmHgN = 123N = 128
    Średnia (SD)-47 (40)-10 (30)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-35 (-43; -28)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana względem wartości początkowej do 30. tygodnia w pVO2, ml/kg/minN = 123N = 128
    Średnia (SD)1,4 (3)-0,05 (3)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)1,4 (0,6; 2)
    Wartość p< 0,0006
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 30. tygodniuN = 123N = 128
    N (%)80 (65%)40 (31%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)34 (22; 45)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 30. tygodnia†N = 92N = 88
    Średnia (SD)14 (14)4 (14)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9 (5; 13)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 99N = 97
    Średnia (SD)71 (16)71 (19)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 123PlaceboN = 128
    Zmiana oceny wg kwestionariusza HCMSQ SoB względem wartości początkowej do 30. tygodnia‡N = 85N = 86
    Średnia (SD)-2,8 (2,7)-0,9 (2,4)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-1,8 (-2,4; -1,2)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 108N = 109
    Średnia (SD)4,9 (2,5)4,5 (3,2)
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Wskazywany przez kwestionariusz KCCQ-23 CSS znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 6. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. ‡ HCMSQ SoB = kwestionariusz dotyczący duszności jako objawu w kardiomiopatii przerostowej (ang. Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath ). Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mierzy częstość i nasilenie duszności.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik domeny według kwestionariusza HCMSQ SoB mieści się w zakresie od 0 do 18, przy czym niższe wyniki oznaczają mniejsze duszności. Wskazywany przez kwestionariusz HCMSQ SoB znaczny wpływ leczenia korzystny dla mawakamtenu zaobserwowano po raz pierwszy w 4. tygodniu i konsekwentnie utrzymywał się on do końca 30. tygodnia. Zbadano wpływ szeregu cech demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby i wyjściowych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na wyniki leczenia. Wyniki analizy pierwotnej były konsekwentnie korzystne dla mawakamtenu we wszystkich analizowanych podgrupach. Badanie VALOR-HCM Skuteczność mawakamtenu oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, 16-tygodniowym badaniu fazy 3. z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym 112 pacjentów z objawową oHCM kwalifikujących się do zastosowania terapii redukującej przegrodę (ang. septal reduction therapy , SRT).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu uwzględniono pacjentów z wysoce objawową, oporną na farmakoterapię oHCM i pacjentów z klasy III/IV lub II wg NYHA z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi. U pacjentów musiał występować maksymalny gradient LVOT wynoszący ≥ 50 mmHg w spoczynku lub z prowokacją oraz LVEF ≥ 60%. Pacjenci musieli zostać w ciągu ostatnich 12 miesięcy skierowani na terapię SRT lub musiała być ona u nich czynnie rozważana i musieli aktywnie rozważać zaplanowanie terminu tego zabiegu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej mawakamten lub placebo raz na dobę. Dawka była okresowo dostosowywana w zakresie od 2,5 mg do 15 mg w celu zoptymalizowania odpowiedzi pacjentów. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była dobrze zrównoważona między grupą przyjmującą mawakamten a grupą przyjmującą placebo.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni wiek w latach wynosił 60,3, 51% stanowili mężczyźni, średnia wartość BMI wynosiła 31 kg/m 2 , średnie tętno 64 ud./min, średnie ciśnienie krwi 131/74 mmHg, a 89% pacjentów było rasy kaukaskiej. Na początku około 7% zrandomizowanych uczestników należało do II klasy wg NYHA, a 92% do III klasy wg NYHA. U 46% pacjentów prowadzono monoterapię beta-adrenolitykami, u 15% monoterapię antagonistą kanału wapniowego, u 33% prowadzono mieszane leczenie beta-adrenolitykami w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a u 20% stosowano dyzopiramid w monoterapii lub w skojarzeniu z innym leczeniem. W badaniu VALOR-HCM wzięło udział 45 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; 24 pacjentów otrzymywało mawakamten. Wykazano wyższą skuteczność mawakamtenu w porównaniu z placebo pod względem osiągania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.). Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja:  decyzji pacjenta o wdrożeniu terapii SRT przed 16.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniem lub  dalszego spełniania kryteriów kwalifikacji do terapii SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III–IV wg NYHA lub klasa II z omdleniami wysiłkowymi albo ze stanami bliskoomdleniowymi) w tygodniu 16. Wpływ leczenia mawakamtenem na zwężenie LVOT, wydolność czynnościową, stan zdrowia i stężenie biomarkerów sercowych oceniano na podstawie zmiany względem wartości początkowej do końca 16. tygodnia w odniesieniu do gradientu LVOT po wysiłku, odsetka pacjentów z poprawą w klasyfikacji NYHA, oceny według kwestionariusza KCCQ-23 CSS oraz wartości stężenia NT-proBNP i troponiny sercowej I. W badaniu VALOR-HCM hierarchiczna analiza drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała występowanie znacznej poprawy u grupy przyjmującej mawakamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (Tabela 5.). Tabela 5.: Analiza pierwszorzędowych złożonych i drugorzędowych punktów końcowych w przypadku badania VALOR-HCM
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Pacjenci osiągający pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w16. tygodniu, n (%)10 (17,9)43 (76,8)
    Różnica w leczeniu (95% CI)58,9 (44,0; 73,9)
    Wartość p< 0,0001
    Decyzja pacjenta o wdrożeniu terapii SRT2 (3,6)2 (3,6)
    Kwalifikacja do terapii SRT w oparciu o kryteria wytycznych8 (14,3)39 (69,6)
    Brak możliwości oceny statusu SRT (szacowany jako osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego)0 (0,0)2 (3,6)
    Zmiana względem wartości początkowej maksymalnego gradientu LVOT po wysiłku w 16. tygodniu (mmHg)N = 55N = 53
    Średnia (SD)-39,1 (36,5)-1,8 (28,8)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)-37,2 (-48,1; -26,2)
    Wartość p< 0,0001
    Pacjenci z poprawą w skali NYHA ≥ 1 w 16. tygodniuN = 55N = 53
    N (%)35 (62,5%)12 (21,4%)
    Różnica w leczeniu (95% CI)41,1 (24,5%; 57,7%)
    Wartość p< 0,0001
    Zmiana oceny wg kwestionariusza KCCQ-23 CSS względem wartości początkowej do 16. tygodnia†N = 55N = 53
    Średnia (SD)10,4 (16,1)1,8 (12,0)
    Różnica w leczeniu* (95% CI)9,5 (4,9; 14,0)
    Wartość p< 0,0001
    Wartość początkowaN = 56N = 56
    Średnia (SD)69,5 (16,3)65,6 (19,9)
    Zmiana stężenia NT‑proBNP względem wartości początkowej do16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,351,13
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,33 (0,27; 0,42)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MawakamtenN = 56PlaceboN = 56
    Zmiana stężenia troponiny sercowej I względem wartości początkowej do 16. tygodniaN = 55N = 53
    Stosunek geometrycznej średniej, ng/l0,501,03
    Stosunek średnich geometrycznych mawakamten/placebo (95% CI)0,53 (0,41; 0,70)
    Wartość p< 0,0001
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Średnia różnica obliczana metodą najmniejszych kwadratów. † KCCQ-23 CSS = ocena kliniczna według kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score ). Ocenę kliniczną KCCQ-23 CSS wyprowadzono ze skali łącznej oceny objawów (ang. Total Symptoms Score , TSS) i oceny ograniczeń fizycznych (ang. Physical Limitations , PL) kwestionariusza KCCQ-23. Wynik oceny CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Drugorzędowy punkt końcowy w badaniu VALOR-HCM obejmujący stężenie NT proBNP w 16. tygodniu (patrz Tabela 5.) wykazała utrzymujący się spadek względem wartości początkowej w przypadku leczenia mawakamtenem w porównaniu z podawaniem placebo, zbliżony do zaobserwowanego w 30. tygodniu w badaniu EXPLORER-HCM. Eksploracyjna analiza danych dotyczących wskaźnika masy lewej komory (ang. left ventricular mass index , LVMI) i wskaźnika objętości lewego przedsionka (ang.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    left atrial volume index , LAVI) wykazała spadek u pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z otrzymującymi placebo zarówno w badaniu EXPLORER-HCM, jak i w badaniu VALOR-HCM. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CAMZYOS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HCM (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mawakamten jest łatwo wchłaniany, a mediana t max wynosi 1 godzinę (zakres: od 0,5 godziny do 3 godzin) po podaniu doustnym, natomiast szacunkowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85% w zakresie dawek klinicznych. Wzrost ekspozycji na mawakamten jest na ogół proporcjonalny do dawki po przyjęciu jednej dawki mawakamtenu na dobę (od 2 mg do 48 mg). Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mawakamtenu wartości C max i AUC inf będą większe odpowiednio o 47% i 241% w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem. Średni okres półtrwania jest wydłużony w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (odpowiednio 23 dni w porównaniu do okresu od 6 do 9 dni). Zmienność farmakokinetyki międzyosobniczej jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym około 30–50% w przypadku wartości C max i AUC.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźniał wchłanianie, powodując, że mediana t max wynosiła 4 godziny (zakres: od 0,5 godziny do 8 godzin) po posiłku w porównaniu z 1 godziną na czczo. Podawanie z posiłkiem spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-inf o 12%, jednak zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie. Mawakamten można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ponieważ dawka mawakamtenu jest dostosowywana na podstawie odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2), symulowane ekspozycje w stanie stacjonarnym podsumowuje się, stosując indywidualne dawkowanie w zależności od fenotypu (Tabela 6.). Tabela 6. Symulowane średnie stężenie w stanie stacjonarnym w zależności od dawki i fenotypu CYP2C19 u pacjentów przyjmujących dawkę dostosowaną do uzyskania efektu w oparciu o LVOT po próbie Valsalvy i LVEF
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    DawkaMediana stężenia (ng/ml)
    Osoby z wolnym metabolizmemOsoby z umiarkowanym metabolizmemOsoby z prawidłowym metabolizmemOsoby z szybkim metabolizmemOsoby z bardzo szybkim metabolizmem
    2,5 mg451,9274,0204,9211,3188,3
    5 mg664,9397,8295,4311,5300,5
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja W badaniach klinicznych stwierdzono, że mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97–98%. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,79. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) mieściła się w zakresie od 114 l do 206 l. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających dystrybucję mawakamtenu u ludzi, jednak dane są zgodne z dużą objętością dystrybucji. Na podstawie danych uzyskanych od 10 mężczyzn, którym podawano produkt do 28 dni, ilość mawakamtenu obecną w nasieniu uznano za niską. Metabolizm Mawakamten jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochromy CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%), co stwierdzono w badaniach in vitro reakcji zależnych od fenotypów. Oczekuje się, że metabolizm będzie odbywał się wszystkimi trzema szlakami, a przede wszystkim przez CYP2C19 u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19. W ludzkim osoczu wykryto trzy metabolity.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ekspozycja na najczęściej występujący metabolit MYK-1078 w ludzkim osoczu wynosiła mniej niż 4% ekspozycji na mawakamten, a pozostałe dwa metabolity wykazywały mniej niż 3% ekspozycji na mawakamten, co wskazuje, że miałoby to minimalny wpływ lub brak wpływu na ogólną aktywność mawakamtenu. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Dane dotyczące profilu metabolitów u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 nie są dostępne. Działanie mawakamtenu na inne enzymy cytochromu CYP Na podstawie danych przedklinicznych dotyczących dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego stwierdzono, że mawakamten nie jest inhibitorem cytochromów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 lub 3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Działanie mawakamtenu na transportery Dane z badań in vitro wskazują, że mawakamten w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem głównych transporterów wypływu (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 czy MATE2-K) ani głównych transporterów wychwytu (polipeptydów transportujących aniony organiczne [OATP], transporterów kationów organicznych [OCT] lub transporterów anionów organicznych [OAT]) w przypadku dawki do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 oraz dawki do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 umiarkowanym do bardzo szybkiego. Eliminacja Mawakamten jest usuwany z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi od 6 do 9 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowany okres półtrwania wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja leku następuje ze współczynnikiem kumulacji około 2-krotnym w przypadku wartości C max i około 7-krotnym w przypadku wartości AUC u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. W stanie stacjonarnym stosunek maksymalnego do minimalnego stężenia w osoczu dla dawkowania raz na dobę wynosi około 1,5. Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu znakowanego 14 C odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio około 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu. Fenotyp CYP2C19 Polimorficzny cytochrom CYP2C19 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie mawakamtenu. U osoby posiadającej dwa prawidłowe allele funkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega z prawidłową szybkością (np. *1/*1). U osoby posiadającej dwa allele niefunkcjonalne metabolizm przy udziale CYP2C19 przebiega wolno (np. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Częstość występowania fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 waha się od około 2% w populacji rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na mawakamten zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki między 2 mg a 48 mg i oczekuje się, że powoduje proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w całym zakresie terapeutycznym od 2,5 mg do 5 mg u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i od 2,5 mg do 15 mg u osób z metabolizmem przy udziale CYP2C19 od umiarkowanego do bardzo szybkiego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce mawakamtenu po zastosowaniu modelowania farmakokinetyki populacyjnej w oparciu o wiek, płeć, rasę lub pochodzenie etniczne. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, a także w grupie kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na mawakamten (AUC) zwiększyła się odpowiednio 3,2-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na wartość C max , co jest zgodne z brakiem zmiany szybkości wchłaniania i (lub) objętości dystrybucji. Ilość mawakamtenu wydalana z moczem we wszystkich trzech badanych grupach wynosiła 3%.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Około 3% dawki mawakamtenu jest wydalane z moczem jako substancja macierzysta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, która obejmowała eGFR do minimalnie 29,5 ml/min/1,73 m 2 , wykazała brak korelacji między czynnością nerek a ekspozycją. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksykologicznych ogólnie wskazywały na zaburzenia czynności serca, co jest zgodne z nadmierną farmakologią pierwotną u zdrowych zwierząt. Działania te występowały przy ekspozycji istotnej klinicznie. Toksyczność reprodukcyjna i płodność W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie było dowodów na wpływ mawakamtenu na kojarzenie się i płodność samców lub samic szczurów ani na żywotność i płodność potomstwa matek przy jakiejkolwiek badanej dawce. Jednak ekspozycje w osoczu (AUC) mawakamtenu w największych badanych dawkach były mniejsze niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rozwój zarodkowo-płodowy i postnatalny Mawakamten niekorzystnie wpływał na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy, obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodków oraz wady rozwojowe płodu (trzewne i szkieletowe) w klinicznie istotnych stężeniach. Malformacje trzewne dotyczyły wad rozwojowych serca u płodów, w tym jednego całkowitego odwrócenia położenia, podczas gdy wady rozwojowe szkieletu objawiały się głównie jako zwiększona częstość występowania zrośniętych odcinków mostka. Gdy mawakamten podawano doustnie ciężarnym królikom w okresie organogenezy, odnotowano wady rozwojowe trzewne i szkieletowe, na które składały się wady rozwojowe dużych naczyń (poszerzenie pnia płucnego i (lub) łuku aorty), rozszczep podniebienia i częstsze występowanie zrośniętych odcinków mostka.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Poziomy ekspozycji w osoczu matki (AUC) w dawkach niepowodujących wpływu na rozwój zarodka i płodu u obu gatunków były mniejsze niż te u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka. W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego podawanie mawakamtenu ciężarnym samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji / po porodzie nie powodowało działań niepożądanych u matek lub potomstwa narażonych codziennie od czasu przed urodzeniem (w macicy) przez okres laktacji. Ekspozycja matki była mniejsza niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka. Brak dostępnych danych dotyczących przenikania mawakamtenu do mleka zwierząt.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka, koloidalna uwodniona Mannitol (E421) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Wszystkie moce dawek Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek żółty (E172) CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czerwony (E172) CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Woda amoniakalna, stężona (E527) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Camzyos, kapsułki twarde, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z polichlorku winylu (PVC) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej zawierający 14 kapsułek twardych. Wielkość opakowania: 14 lub 28 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

Reklama
Reklama