Lumazyran

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera lumazyran sodowy w ilości odpowiadającej 189 mg lumazyranu. Każda fiolka zawiera 94,5 mg lumazyranu w 0,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny roztwór, bezbarwny do żółtego (pH około 7; osmolalność: 240–360 mOsm/kg).

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Oxlumo jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (ang. primary hyperoxaluria type 1 , PH1) we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hiperoksalurii. Dawkowanie Produkt leczniczy Oxlumo jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Zalecana dawka produktu leczniczego Oxlumo obejmuje dawki nasycające podawane raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki), a następnie dawki podtrzymujące rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej, jak przedstawiono w tabeli 1. Dawkowanie ustala się w oparciu o masę ciała. Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość produktu (w ml) odpowiadającą tej dawce należy obliczyć w następujący sposób: masa ciała pacjenta (kg) × dawka (mg/kg mc.) = całkowita ilość produktu leczniczego, jaką należy podać (mg) całkowita ilość (mg) podzielona przez stężenie w fiolce (189 mg/ml) = całkowita objętość produktu leczniczego, jaką należy wstrzyknąć (ml) Tabela 1: Schematy dawkowanie produktu leczniczego Oxlumo w zależności od masy ciała

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca (rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej)
Mniej niż 10 kg	6 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki)	3 mg/kg mc. raz w miesiącu, rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej
10 kg do mniej niż 20 kg	6 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki)	6 mg/kg mc. raz na 3 miesiące (kwartał), rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej
20 kg i więcej	3 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki)	3 mg/kg mc. raz na 3 miesiące (kwartał), rozpoczynając miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Pacjenci poddawani hemodializie Produkt leczniczy Oxlumo należy podawać po hemodializie, jeśli jest podawany w dniach wykonywania dializy. Pominięcie dawki W przypadku opóźnienia lub pominięcia dawki produkt leczniczy należy podać jak najszybciej. Należy wznowić leczenie od ostatnio podanej dawki według przepisanego schematu dawkowania raz w miesiącu lub raz na kwartał. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Oxlumo nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z przejściowym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej (bilirubina całkowita >1,0 do 1,5 × GGN). Wymagana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) <90 ml/min/1,73 m² pc.), w tym ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) lub pc.poddawanych dializom. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z pc. pc.ESRD lub poddawanych dializom; pacjentów takich należy leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u dzieci wieku do 1. roku życia. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania podskórnego. Produkt leczniczy dostarczany jest w postaci gotowego do użycia roztworu w fiolce jednorazowego użytku.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

• Wymaganą objętość produktu leczniczego Oxlumo należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z tabelą 1. • Jeśli dawka jest większa niż 0,5 ml (94,5 mg), potrzebna będzie więcej niż jedna fiolka. • Maksymalna dopuszczalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml. Jeśli wymagana objętość dawki jest większa niż 1,5 ml, należy ją podawać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką podzieloną po równo pomiędzy strzykawki, przy czym każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia z powodu dużej objętości podania. • Nie należy dopuścić do wypłynięcia produktu leczniczego z końcówki igły przed wprowadzeniem jej w przestrzeń podskórną. • Produkt leczniczy należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, ramiona lub uda. • W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę, w sposób rotacyjny, miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

• Produktu leczniczego nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszarach, które są zaczerwienione, zajęte stanem zapalnym lub obrzękiem. Produkt leczniczy Oxlumo powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek Leczenie lumazyranem zwiększa stężenie kwasu glikolowego w osoczu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej lub nasilenia objawów istniejącej kwasicy metabolicznej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Z tego powodu należy kontrolować tych pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy metabolicznej. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ze stosowaniem produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wiąże się ryzyko obniżonej skuteczności leczenia. Z tego powodu należy kontrolować skuteczność leczenia u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Substancja pomocnicza (zawartość sodu) Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z innymi lekami (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie pirydoksyny Jednoczesne stosowanie pirydoksyny nie miało istotnego wpływu na farmakodynamikę ani farmakokinetykę lumazyranu.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania lumazyranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tego produktu leczniczego w okresie ciąży, biorąc pod uwagę oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lumazyran przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Oxlumo, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu lumazyranu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność u samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oxlumo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia (35%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem lumazyranu, zgłoszone w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono posługując się terminami preferowanymi według MedDRA, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych wyrażono w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzuchaa	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciab	Bardzo często

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

a W tym ból brzucha, ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i bolesność uciskowa brzucha. b W tym reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, siniec w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia i złuszczanie skóry w miejscu wstrzyknięcia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą otwartej próby reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 34 z 98 pacjentów (34,7%). Najczęściej zgłaszanymi objawami były rumień, obrzęk, ból, krwiak, świąd i przebarwienie. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia pojawiła się w dniu podania, a < 2% z nich – 5 lub więcej dni po podaniu.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zasadniczo łagodne, ustępowały w ciągu dwóch dni i nie skutkowały przerwaniem leczenia ani odstawieniem leku. Ból brzucha W badaniu kontrolowanym placebo ból brzucha zgłoszono u 1 z 13 (7,7%) pacjentów, którym podawano placebo, i u 4 z 26 (15,4%) pacjentów leczonych lumazyranem. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą otwartej próby ból brzucha zgłoszono u 16 z 98 pacjentów (16,3%), przy czym kategoria ta obejmowała ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej lub bolesność uciskową brzucha. Większość tych zdarzeń była łagodna, przemijająca i ustępowała bez leczenia. Żadne z nich nie skutkowało przerwaniem leczenia. Immunogenność W badaniach klinicznych u 7 ze 120 (5,8%) pacjentów z PH1 i zdrowych ochotników, którym podano produkt leczniczy Oxlumo, stwierdzono obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibody , ADA).

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przeciwciała ADA występowały w niskich mianach i zasadniczo utrzymywały się przejściowo, nie wywierając wpływu na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, profil farmakokinetyczny ani profil farmakodynamiczny produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa lumazyranu u dzieci (w wieku od 4 miesięcy do 17 lat) i u dorosłych pacjentów z PH1 był zbliżony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC:A16AX18. Mechanizm działania Lumazyran to dwuniciowy mały interferujący kwas rybonukleinowy (ang. small interfering ribonucleic acid , siRNA), który obniża poziom oksydazy glikolanowej (ang. glycolate oxidase , GO) w wyniku działania ukierunkowanego molekularnie na informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA) powstały w wyniku transkrypcji genu kodującego oksydazę hydroksykwasów 1 (ang. hydroxyacid oxidase 1 , HAO1 ) w hepatocytach poprzez zjawisko interferencji RNA. W wyniku obniżenia poziomu GO następuje zmniejszenie ilości dostępnego glioksalanu, który jest substratem w reakcji powstawania szczawianów. Prowadzi to do obniżenia stężenia szczawianów w moczu i w osoczu, które leżą u podłoża objawów chorobowych u pacjentów z PH1. Ponieważ GO w szlaku enzymatycznym znajduje się przed aminotransferazą alanino-glioksylanową (ang.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

alanine:glyoxylate aminotransferase , AGT), której niedobór wywołuje PH1, mechanizm działania lumazyranu jest niezależny od pierwotnej mutacji genu AGXT . Skuteczność kliniczna Skuteczność lumazyranu badano w kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby na grupie pacjentów z rozpoznaniem PH1 w wieku co najmniej 6 lat (badanie ILLUMINATE-A), w badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pojedynczej pacjentów z PH1 w wieku poniżej 6 lat (badanie ILLUMINATE-B) oraz w badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie obejmującym dzieci i młodzież oraz dorosłych z PH1, którzy chorowali na zaawansowaną chorobę nerek, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie (badanie ILLUMINATE-C). Badanie ILLUMINATE-A Do tego 6-miesięcznego, kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby zrandomizowano łącznie 39 pacjentów z PH1 w stosunku 2 : 1 do grupy, której podawano podskórnie lumazyran, i do grupy placebo.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 6 lat z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m² pc., którym podano 3 dawki nasycające lumazyranu w ilości 3 mg/kg mc. lub placebo raz w miesiącu, a następnie dawki podtrzymujące lumazyranu w ilości 3 mg/kg mc. lub placebo raz na kwartał (patrz punkt 4.2). Po 6 miesiącach leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci, w tym pacjenci pierwotnie przypisani do grupy placebo, przechodzili do okresu przedłużenia badania, w którym przyjmowali lumazyran. W trakcie 6-miesięcznego, kontrolowanego placebo leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 26 pacjentów przyjmowało lumazyran, a 13 pacjentów otrzymywało placebo. Mediana wieku pacjentów w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 14,9 roku (zakres: 6,1–61,0 lat), 66,7% pacjentów było płci męskiej, a 76,9% pacjentów było rasy białej.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa mediana stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o pole powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) wynosiła 1,72 mmol/24 h/1,73 m² pc., wyjściowa mediana stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu wynosiła 0,21 mmol/mmol, a wyjściowa mediana stężenia szczawianów w osoczu wynosiła 13,1 µmol/l. U 33,3% wszystkich pacjentów czynność nerek była prawidłowa (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² pc.); u 48,7% pacjentów występowała łagodna niewydolność nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m² pc.), a u 18% pacjentów stwierdzono umiarkowaną niewydolność nerek (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m² pc.). U 84,6% pacjentów włączonych do badania stwierdzono w punkcie początkowym dodatni wywiad w kierunku objawów kamicy nerkowej, a u 53,8% — dodatni wywiad w kierunku wapnicy nerek. Obie badane grupy były wzajemnie zrównoważone w punkcie początkowym badania pod względem wieku, stężenia szczawianów w moczu i eGFR.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe obniżenie skorygowanego o BSA, uśrednionego stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w okresie od 3. do 6. miesiąca badania w stosunku do wartości wyjściowej. Ze stosowaniem lumazyranu wiązało się statystycznie istotne obniżenie o 65,4% stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA w porównaniu z redukcją o 11,8% w grupie placebo, co stanowiło różnicę 53,5 punktu procentowego (95% CI: 44,8–62,3; p < 0,0001). Zgodnie z pierwszorzędowym punktem końcowym w 6. miesiącu badania odnotowano spadek o 60,5% stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu w grupie otrzymującej lumazyran w porównaniu ze wzrostem o 8,5% w grupie placebo. Ponadto u pacjentów leczonych lumazyranem nastąpił szybki i trwały spadek stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA, jak przedstawiono na rycinie 1.

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Badanie ILLUMINATE-A: Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej skorygowanego o BSA stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu WW M1 M2 M3 M4 M5 M6 Wizyta w ramach badania

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Procentowa zmiana stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA [mmol/24 h/1,73 m² pc.] w stosunku do wartości wyjściowej                                                  w  poszczególnych  miesiącach                                            

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów:		Badana grupa		—•— Lumazyran	—— Placebo
	26	24	26	24	23 25	25
 N =	13	13	12	13	13 13	13

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

• N = Skróty: WW = wartość wyjściowa; BSA = pole powierzchni ciała; M = miesiąc; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of mean ). Punkty na wykresie reprezentują średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej (± SEM). Prawidłowe lub zbliżone do prawidłowego stężenie szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowane o BSA (≤ 1,5 × GGN) w 6. miesiącu badania uzyskano u wyższego odsetka pacjentów leczonych lumazyranem niż pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Badanie ILLUMINATE-A: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych z trwającego 6 miesięcy, kontrolowanego placebo okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Lumazyran (N = 26)	Placebo (N = 13)	Różnica między badanymi grupami (95% CI)	Wartość p
Odsetek pacjentów ze stężeniem szczawianów w dobowej zbiórce moczunieprzekraczającym GGN‡	0,52 (0,31; 0,72)§	0 (0; 0,25)§	0,52 (0,23; 0,70)¶	0,001#
Odsetek pacjentów ze stężeniem szczawianów w dobowej zbiórce moczu nieprzekraczającym1,5 × GGN‡	0,84 (0,64; 0,95)§	0 (0; 0,25)§	0,84 (0,55; 0,94)¶	<0,0001#
Procentowy spadek stężenia szczawianów w osoczuw stosunku do wartości wyjściowej*Þ	39,8 (2,9)†	0,3 (4,3)†	39,5 (28,9; 50,1)	<0,0001

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: GGN = górna granica normy; SEM = błąd standardowy średniej Wyniki oparto na oznaczeniu metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (ang. liquid chromatography tandem mass spectrometry , LC-MS/MS). * Wartość szacunkowa oparta na średnim procentowym spadku obliczonym metodą najmniejszych kwadratów w miesiącach 3., 4., 5. i 6. przy użyciu modelu mieszanego dla pomiarów powtarzanych. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (SEM). ‡ GGN stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pc.. § 95% CI na podstawie dokładnego przedziału ufności Cloppera-Pearsona. ¶ Obliczone metodą Newcombe'a-Wilsona. # Wartość p wyliczono na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją względem wyjściowego stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowanego o BSA (wyróżniając dwie warstwy: ≤1,70 oraz >1,70 mmol/24 h/1,73 m² pc.).

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Þ Analizie poddano 23 pacjentów przyjmujących lumazyran i 10 pacjentów z grupy placebo, u których stwierdzono wartość wyjściową umożliwiającą jej obniżenie. Obniżenie skorygowanego o BSA stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w stosunku do wartości wyjściowej u pacjentów z PH1 przyjmujących lumazyran w porównaniu z placebo było podobne we wszystkich określonych w protokole badania podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, stopień zaburzeń czynności nerek, stosowanie pirydoksyny (witaminy B 6 ) w punkcie wyjściowym badania oraz dodatni wywiad w kierunku objawów kamicy nerkowej (rycina 2). Rycina 2: Badanie ILLUMINATE-A: Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej skorygowanego o BSA stężenia szczawianów w dobowej zbiórce moczu w analizie podgrup

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa

CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Lumazyran – Placebo Lumazyran (N) Placebo (N) Ogółem Wiek w momencie wizyty przesiewowej 6 do <12 lat 26 9 13 7 12 do <18 lat 5 1 ≥18 lat Płeć 12 5. Męska 18 8. Żeńska Rasa Biała 8 21 5 9. Inna Stosowanie pirydoksyny w punkcie wyjściowym 5 4. Tak 13 9. Nie 13 4. Wyjściowe stężenie szczawianów w dobowej zbiórce moczu skorygowane o BSA ≤1,70 mmol/24 h/1,73 m² pc. 11 7 >1,70 mmol/24 h/1,73 m² pc. 15 6. Wyjściowy eGFR <60 ml/min/1,73 m² pc. 4 3 ≥60 ml/min/1,73 m² pc. 22 10. Dodatni wywiad w kierunku objawów kamicy nerkowej w całym okresie życia pacjenta Tak 23 10. Nie 3 3. Przewaga lumazyranu Przewaga placebo Obniżenie stężenia szczawianów w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby utrzymywało się podczas dalszego leczenia lumazyranem przez 24 miesiące w okresie przedłużenia badania. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) i zdarzenia w postaci kamicy nerkowej (zgłaszane jako liczba zdarzeń na osobolata) oceniano przez okres leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby przez 6 miesięcy i okres przedłużenia badania, łącznie przez 24 miesiące. U pacjentów, którym podawano lumazyran, utrzymywała się stabilna wartość eGFR. Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy nerkowej w przeliczeniu na osobolata u pacjentów leczonych lumazyranem w badaniu ILLUMINATE-A przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy nerkowej na osobolata u pacjentów leczonych lumazyranem CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Okres leczenia Odsetek (95% CI) Brak leczenia 12 miesięcy przed udzieleniem zgody 3,19 (2,57; 3,96) Lumazyran 6-miesięczny okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby 1,09 (0,63; 1,88) Miesiąc 6. do miesiąca 12. 0,87 (0,47; 1,62) Miesiąc 12. do miesiąca 18. 0,56 (0,25; 1,24) Miesiąc 18. do miesiąca 24. 0,63 (0,30; 1,33) CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy nerkowej w przeliczeniu na osobolata u pacjentów leczonych placebo w badaniu ILLUMINATE-A przedstawiono w tabeli 5. Pacjentów w grupie placebo początkowo zrandomizowano do grupy przyjmującej placebo przez 6 miesięcy w ramach okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, a następnie leczono lumazyranem w okresach przedłużenia badania: miesiąc 6. do miesiąca 12., miesiąc 12. do miesiąca 18. oraz miesiąc 18. do miesiąca 24. Tabela 5: Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy nerkowej na osobolata w grupie przyjmującej placebo CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Okres leczenia Odsetek (95% CI) Brak leczenia 12 miesięcy przed udzieleniem zgody 0,54 (0,26; 1,13) Placebo 6-miesięczny okres badania prowadzony metodą podwójnie ślepej próby 0,66 (0,25; 1,76) Lumazyran Miesiąc 6. do miesiąca 12. 0,16 (0,02; 1,17) Miesiąc 12. do miesiąca 18. 0,67 (0,25; 1,78) Miesiąc 18. do miesiąca 24. 0,00 (0,00; 0,62) CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki dotyczące wapnicy rdzeniowej nerek (ang. medullary nephrocalcinosis ), na podstawie badania USG nerek, w miesiącu 6. oraz 12. względem punktu wyjściowego przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Badanie ILLUMINATE-A: pacjenci z wapnicą rdzeniową nerek w miesiącu 6. oraz 12. względem punktu wyjściowego* CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy Leczenie (n) Poprawa Bez zmian Pogorszenie Miesiąc 6. Lumazyran (n=23) 3 20 0 Placebo (n=12) 0 11 1 Miesiąc 12. Lumazyran (n=18) 11 4 3 Placebo/Lumazyran** (n=11) 1 9 1 CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne * Oceniano pacjentów z wynikami badania USG nerek w punkcie wyjściowym oraz danym punkcie czasowym. ** Pacjenci otrzymujący placebo przez 6 miesięcy, a następnie leczenie lumazyranem przez 6 miesięcy. Badanie ILLUMINATE-B Do prowadzonego obecnie wieloośrodkowego badania w grupie pojedynczej z udziałem pacjentów z PH1 włączono ogółem 18 pacjentów, którym podawano lumazyran (ILLUMINATE-B). Do badania włączono pacjentów w wieku poniżej 6 lat z eGFR > 45 ml/min/1,73 m² pc. w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 12 miesięcy oraz prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy w przypadku pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. W pierwszorzędowej analizie okresowej przeprowadzonej po pierwszych 6 miesiącach leczenia, po pierwszej dawce, 3 pacjentów ważyło mniej niż 10 kg, 12 pacjentów ważyło od 10 kg do mniej niż 20 kg, a 3 pacjentów ważyło co najmniej 20 kg. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana wieku pacjentów w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 51,4 miesiąca (zakres: 4,0–74,0 miesiąca), 55,6% pacjentów było płci żeńskiej, a 88,9% pacjentów było rasy białej. Wyjściowa mediana stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu wynosiła 0,47 mmol/mmol. W 6. miesiącu u pacjentów leczonych lumazyranem uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. obniżenie wyjściowego stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu o 72,0% (95% CI: 66,4; 77,5) (wartość uśredniona z okresu od 3. do 6. miesiąca). Stosowanie lumazyranu wiązało się z szybkim i trwałym obniżeniem stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu (rycina 3), a stopień redukcji był podobny we wszystkich grupach wagowych. Procentowe obniżenie stężenia szczawianów w moczu utrzymywało się przy ciągłym leczeniu lumazyranem do 12 miesiąca i było ono spójne z danymi z badania ILLUMINATE-A. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 3: Badanie ILLUMINATE-B: Procentowa zmiana stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu względem wartości wyjściowej Podział na grupy wg wyjściowej masy ciała w badaniu ILLUMINATE-B – – – • – – – < 10 kg —•— 10 do < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg Liczba pacjentów: —–  Wszyscy pacjenci z grupy leczonej lumazyranem CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Procentowa zmiana stężenia szczawianów w przygodnej próbce moczu w stosunku do wartości wyjściowej: Stosunek kreatyniny (mmol/mmol) w poszczególnych miesiącach CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne WW M1 M2 M3 M4 M5 M6 Wizyta CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne • N = 3 3 3 3 3 3 3 • N = 12 12 12 12 12 12 12 ▲ N = 3 3 3 3 3 3 3  N = 18 18 18 18 18 18 18 CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W miesiącu 6. u 9 z 18 pacjentów uzyskano stężenie zbliżone do prawidłowego (≤ 1,5 × GGN), a u 1 z tych pacjentów stwierdzono normalizację stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu (≤ GGN). W miesiącu 12. u 10 z 18 pacjentów uzyskano stężenie zbliżone do prawidłowego (≤ 1,5 × GGN), a u 2 z tych pacjentów stwierdzono normalizację stosunku stężenia szczawianów do kreatyniny w przygodnej próbce moczu (≤ GGN) Ponadto zaobserwowano średnie obniżenie stężenia szczawianów w osoczu o 31,7% (95% CI: 23,9– 39,5) od punktu początkowego badania do 6. miesiąca (wartość uśredniona z okresu od 3. do 6. miesiąca). Zmniejszone stężenia szczawianów w osoczu obserwowane w okresie analizy głównej utrzymywały się przy dalszym leczeniu lumazyranem. Wartość eGFR pozostała stabilna u wszystkich pacjentów podczas dalszego leczenia. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy nerkowej w przeliczeniu na osobolata w okresie 12 miesięcy przed wyrażeniem zgody oraz w okresie 6 miesięcy objętym analizą główną wyniósł, odpowiednio, 0,24 (95% CI: 0,09; 0,63) oraz 0,24 (95% CI: 0,06; 0,96). Wskaźnik zdarzeń od miesiąca 6. do miesiąca 12. wyniósł 0,12 (95% CI: 0,02; 0,84) Wyniki dotyczące wapnicy rdzeniowej nerek na podstawie badania USG, w miesiącu 6. oraz 12. względem punktu wyjściowego przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: Badanie ILLUMINATE-B: pacjenci z wapnicą rdzeniową nerek w miesiącu 6. oraz 12. względem punktu wyjściowego * CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy Poprawa (n) Bez zmian Pogorszenie Miesiąc 6. (n=18) 8 10 0 Miesiąc 12. (n=17) 11 6 0 CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne * Oceniano pacjentów z wynikami badania USG w punkcie wyjściowym oraz danym punkcie czasowym. Badanie ILLUMINATE-C Do trwającego obecnie wieloośrodkowego badania prowadzonego w jednej grupie z udziałem pacjentów z PH1 oraz zaawansowaną chorobą nerek (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m 2 u pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych oraz podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy u pacjentów poniżej 12. miesiąca życia) włączono ogółem 21 pacjentów, w tym pacjentów poddawanych hemodializie. Badanie ILLUMINATE-C obejmuje 2 kohorty: kohortę A składającą się z 6 pacjentów, którzy nie wymagali dializy w momencie włączenia do badania oraz kohortę B składającą się z 15 pacjentów otrzymujących stabilny schemat hemodializy. Pacjenci otrzymywali zalecany schemat dawkowania lumazyranu na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Mediana wieku pacjentów w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 8,9 roku (zakres: 0–59 lat), 57,1% pacjentów było płci męskiej, a 76,2% pacjentów było rasy białej. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z kohorty A, mediana stężenia szczawianów w osoczu wynosiła 57,94 µmol/l. U pacjentów z kohorty B, mediana stężenia szczawianów w osoczu wynosiła 103,65 µmol/l. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu od wartości wyjściowej do 6. miesiąca (średnia od miesiąca 3. do miesiąca 6.) dla kohorty A (N=6) oraz procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu przed wykonaniem dializy od punktu wyjściowego do 6. miesiąca (średnia od miesiąca 3. do miesiąca 6.) dla kohorty B (N=15). W trakcie 6-miesięcznego okresu objętego analizą główną, u pacjentów w obu kohortach zaobserwowano obniżenie stężenia szczawianów w osoczu już w 1. miesiącu. Procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu od wartości wyjściowej do 6. miesiąca (średnia od miesiąca 3. do miesiąca 6.) dla kohorty A była średnią różnicą LS równą -33,3% (95% CI: -81,82; 15,16), a dla kohorty B była średnią różnicą LS równą -42,4% (95% CI: -50,71; -34,15) . CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu od wartości wyjściowej (µmol/l) Rycina 4: Badanie ILLUMINATE-C: procentowa zmiana stężenia szczawianów w osoczu (µmol/l) od wartości wyjściowej podczas każdej wizyty w okresie analizy głównej WW M1 M2 M3 M4 M5 M6 Wizyta w ramach badania Grupa leczenia Kohorta A (N = 6) Kohorta B (N = 15) Liczba pacjentów: N = N = CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkty na wykresie reprezentują średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej (± SEM). Skróty: WW = wartość wyjściowa; M = miesiąc; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of mean ) W przypadku kohorty A wartość wyjściową zdefiniowano jako średnią ze wszystkich próbek do oznaczenia szczawianów w osoczu pobranych przed podaniem pierwszej dawki lumazyranu. W przypadku kohorty B wartość wyjściową zdefiniowano jako ostatnie cztery próbki do oznaczenia szczawianów w osoczu pobrane przed wykonaniem dializy, przed podaniem pierwszej dawki lumazyranu. W kohorcie B wykorzystano jedynie próbki pobrane przed wykonaniem dializy. W kohorcie A, średnia (SD) wartość eGFR wyniosła 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m 2 w punkcie wyjściowym oraz 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m 2 w miesiącu 6. Wskaźnik zdarzeń w postaci kamicy nerkowej w przeliczeniu na osobolata w okresie 12 miesięcy przed wyrażeniem zgody dla kohorty A oraz w okresie 6 miesięcy objętym analizą główną wyniósł, odpowiednio, 3,20 (95% CI: 1,96; 5,22) oraz 1,48 (95% CI: 0,55; 3,92). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oxlumo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperoksalurii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym lumazyran jest szybko wchłaniany, a mediana czasu (zakres) do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t max ) w osoczu wynosi 4,0 godziny (od 0,5 godziny do 12 godzin). U dzieci i dorosłych z PH1 i o masie ciała ≥ 20 kg maksymalne stężenie lumazyranu w osoczu (C max ) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu zero do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC 0-last ) po podaniu zalecanej dawki lumazyranu w ilości 3 mg/kg mc. wynosiło odpowiednio 529 (od 205 do 1130) ng/ml i 7400 (od 2890 do 10 700) ng·h/ml. U dzieci o masie ciała poniżej 20 kg C max i AUC 0–last lumazyranu po podaniu zalecanej dawki lumazyranu w ilości 6 mg/kg mc. wynosiły odpowiednio 912 (od 523 do 1760) i 7960 (od 5920 do 13 300). Stężenia lumazyranu były możliwe do oznaczenia w ciągu od 24 do 48 godzin od podania dawki. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja W próbkach osocza pobranych u zdrowych osób dorosłych lumazyran w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami w stopniu umiarkowanym do wysokiego (77–85%). U dorosłych pacjentów z PH1 wartość szacunkowa pozornej objętości dystrybucji w kompartmencie centralnym (V d/F ) dla populacji w odniesieniu do lumazyranu wynosi 4,9 l. Lumazyran po podaniu podskórnym ulega dystrybucji głównie do wątroby. Metabolizm Lumazyran jest metabolizowany przez endo- i egzonukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Badania in vitro wskazują, że lumazyran nie jest metabolizowany przez enzymy układu CYP450. Eliminacja Lumazyran jest eliminowany z osocza głównie przez wychwyt w wątrobie, przy czym dane zbiorcze uzyskane u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z PH1 w wieku > 6 lat wskazują, że zaledwie od 7% do 26% podanej dawki jest wydalana z moczem jako lumazyran. Średni (%CV) okres półtrwania lumazyranu w osoczu w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,2 (47,0%) godziny. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Wartość szacunkowa pozornego klirens osoczowego dla populacji osób dorosłych o typowej masie ciała 70 kg wynosi 26,5 l/h. Średni klirens nerkowy lumazyranu był nieznaczny i wynosił od 2,0 do 3,4 l/h u dzieci i dorosłych z PH1. Liniowość lub nieliniowość Lumazyran wykazywał liniową do lekko nieliniowej, niezależną od czasu farmakokinetykę w osoczu krwi po zastosowaniu pojedynczych podskórnych dawek w zakresie od 0,3 do 6 mg/kg mc. oraz dawek wielokrotnych 1 i 3 mg/kg mc. raz w miesiącu lub 3 mg/kg mc. kwartalnie. Nie stwierdzono kumulacji lumazyranu w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych raz na miesiąc lub raz na kwartał. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Stężenia lumazyranu w osoczu nie odzwierciedlają zakresu ani czasu utrzymywania się aktywności farmakodynamicznej lumazyranu. Szybki i ukierunkowany wychwyt lumazyranu w wątrobie powoduje szybki spadek stężenia w osoczu. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne W wątrobie lumazyran wykazuje długi okres półtrwania, co prowadzi do utrzymywania się efektu farmakodynamicznego w schemacie dawkowania raz w miesiącu lub raz na kwartał. Interakcje Badania in vitro wskazują, że lumazyran nie jest substratem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP). Nie oczekuje się, że lumazyran będzie hamował lub indukował enzymy CYP ani wpływał na aktywność transporterów leków. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Wiek nie stanowił znaczącej zmiennej towarzyszącej w analizie farmakokinetyki lumazyranu. Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie odnotowano różnic w stężeniu w osoczu ani w farmakodynamice lumazyranu ze względu na płeć czy rasę pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Ograniczone dane na temat farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi i przejściowymi wzrostami stężenia bilirubiny całkowitej (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 x GGN) wykazały porównywalną ekspozycję w osoczu oraz podobną farmakodynamikę lumazyranu jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W opublikowanej literaturze podaje się, że poziom ekspresji wątrobowych receptorów asjaloglikoproteinowych, tj. receptorów odpowiadających za wychwyt lumazyranu, jest mniejszy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane niekliniczne wskazują, że może to nie wpływać na jego wychwyt przez wątrobę ani na farmakodynamikę w zakresie dawek terapeutycznych. Kliniczne znaczenie tych danych pozostaje nieznane. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m² pc.) stwierdzono porównywalną ekspozycję na lumazyran w osoczu jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² pc.). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m² pc.) wartość C max była podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; w oparciu o ograniczone dane wartość AUC była o 25% wyższa. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 15 do < 30 ml/min/1,73 m² pc.), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² pc.) lub chorych poddawanych dializom (patrz punkt 4.2), w tej samej kategorii masy ciała, zaobserwowano przemijający wzrost od 1,8- do 3,6-krotności C max oraz od 1,6- do 3,1-krotności AUC 0–last (patrz punkt 5.2). Te wzrosty były przejściowe, ponieważ stężenia w osoczu maleją poniżej poziomu wykrywalności w ciągu 24-48 godzin podobnie jak u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2 w części „Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne”). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Farmakodynamika u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 90 ml/min/1,73 m² pc.), w tym ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² pc.) lub chorych poddawanych dializom była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² pc.) (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci poniżej 1. roku życia. U dzieci o masie ciała < 20 kg stężenie lumazyranu C max było 2-krotnie wyższe z powodu nominalnie wyższej dawki 6 mg/kg mc. i szybszego wchłaniania. Farmakodynamika lumazyranu była porównywalna u dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 17 lat) oraz u dorosłych pacjentów pomimo przejściowo wyższych stężeń w osoczu u dzieci o masie ciała < 20 kg z powodu szybkiej dystrybucji lumazyranu, głównie do wątroby. Masa ciała Zalecane schematy dawkowania pozwoliły uzyskać nawet 2-krotnie wyższą wartość C max u dzieci o masie ciała < 20 kg, podczas gdy wartość AUC była podobna w przypadku wszystkich badanych kategorii masy ciała (6,2–110 kg). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych i dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów, ale nie u małp, zaobserwowano mikroskopowe zmiany w wątrobie (np. wakuolizację hepatocytów, mitozę i kariomegalię), którym towarzyszył spadek stężenia fibrynogenu w osoczu oraz inne zmiany w wynikach badań laboratoryjnych. Przyczyna tej wyraźnej swoistości względem gryzoni nie została poznana, a znaczenie tej obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne. Lumazyran nie miał niepożądanego wpływu na płodność u samców ani samic, a także na rozwój pre- i postnatalny u szczurów. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików zaobserwowano zaburzenia w układzie kostnym, ale przy wysokiej ekspozycji wielokrotnie przekraczającej ekspozycję w przypadku dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wartości NOAEL były mniej więcej od 20- do 70-krotnie wyższe (na podstawie ekspozycji miesięcznych). Badanie toksyczności mające na celu ustalenie zakresu dawki u noworodków szczurów nie wykazało zwiększonej wrażliwości młodych szczurów na toksykologię ani farmakologię lumazyranu przy ekspozycji 2-krotnie wyższej w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej (na podstawie ekspozycji miesięcznych). CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wodorotlenek sodu (regulator pH) Kwas fosforowy (regulator pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu fiolki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Fiolkę przechowywać w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana z korkiem gumowym powlekanym fluoropolimerem oraz aluminiowym kapslem typu flip-off. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Wyłącznie do stosowania podskórnego. • Przed podaniem przygotować materiały niedołączone do opakowania, które są potrzebne do podania leku, tj. sterylną strzykawkę (o pojemności 0,3 ml, 1 ml lub 3 ml), igłę o rozmiarze 18 G oraz igłę o rozmiarze 25 G do 31 G. • Wymaganą objętość produktu leczniczego Oxlumo należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała (patrz punkt 4.2). • Do pobrania produktu leczniczego Oxlumo z fiolki należy użyć igły o rozmiarze 18 G. Fiolkę należy trzymać pionowo lub lekko przechyloną, a igłę ustawić tak, aby jej płaska krawędź była skierowana w dół. • Jeżeli objętość jest mniejsza niż 0,3 ml, zaleca się stosowanie sterylnej strzykawki o pojemności 0,3 ml. • Produkt leczniczy należy podać przeznaczoną do wstrzyknięcia podskórnego sterylną igłą o rozmiarze od 25 G do 31 G i długości 13 mm lub 16 mm. • Uwaga: Nie należy pobierać tego produktu leczniczego przez igłę o rozmiarze 25 G do 31 G. CHPL leku Oxlumo, roztwór do wstrzykiwań, 94,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne • Strzykawek, igieł transferowych oraz igieł iniekcyjnych można użyć tylko raz. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Różowe, owalne tabletki (o wymiarach 14 × 7,6 × 4,9 mm ) z wykonanym czarnym tuszem nadrukiem „1V125” na jednej stronie. Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Różowe, owalne tabletki (o wymiarach 14 × 8,4 × 6,8 mm ) z wykonanym czarnym tuszem nadrukiem „2V125” na jednej stronie. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Tabletki Orkambi wskazane są w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR ) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Wiek Moc Dawka (co 12 godzin) Rano Wieczorem 6 do <12 lat lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 2 tabletki 2 tabletki 12 lat i starsi lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg 2 tabletki 2 tabletki CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Wiek Moc 1. tydzieńleczenia Od 2. tygodnia 6 do <12 lat lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg Począwszy od 1 tabletka 8. doby należy 12 lat i starsi lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg na dobę stosować zalecaną dawkę dobową CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po wznowieniu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 3). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie Wiek Moc Całkowita dawka dobowa Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa- Pugha) Rano Wieczorem Rano Wieczorem 6 do <12lat lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 2 tabletki 1 tabletka 1 tabletkalub rzadziej* 1 tabletkalub rzadziej* 12 lat istarsi lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dawkowanie * Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji; częstość podawania można zmniejszyć zarówno w przypadku dawki porannej, jak i dawki wieczornej. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Pacjenci nie powinni żuć, przełamywać ani rozpuszczać tabletek. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1). Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III) Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Działania niepożądane ze strony układu oddechowego Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second , ppFEV 1 ) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV 1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV 1 . CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc. Wpływ na ciśnienie tętnicze U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowanym stadium choroby wątroby U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ nie można wykluczyć związku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego wzrostu aktywności AlAT lub AspAT, niezależnie od stwierdzenia podwyższonego stężenia bilirubiny (AlAT lub AspAT >5 × GGN (górna granica normy), lub AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN i (lub) żółtaczka kliniczna) należy przerwać leczenie skojarzone lumakaftorem i iwakaftorem i przeprowadzać częste badania laboratoryjne aż do normalizacji wyników. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po normalizacji aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności sprawdzania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z produktem Orkambi, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Orkambi z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2. i 5.2). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia związanego ze stosowaniem iwakaftoru (patrz punkt 5.3). U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Specjalne środki ostrozności Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę ekspozycję oraz zalecane dawki, uważa się, że profil interakcji jest taki sam dla wszystkich mocy i postaci farmaceutycznych. Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Inne produkty lecznicze potencjalnie mogą wpływać na działania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku ich jednoczesnego stosowania, jak również lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może potencjalnie wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na działanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem Inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w jego stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 godzin. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A. Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A. Potencjalny wpływ lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na działanie innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Stosowany w monoterapii iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty (patrz punkt 4.4). Substraty P-gp Badania in vitro wskazywały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty. Substraty CYP2B6 i CYP2C Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto badania in vitro wskazują, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6. Potencjalne interakcje lumakaftoru stosowanego w skojarzeniu z iwakaftorem z transporterami Badania in vitro wykazały, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu. Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporter , OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje W Tabeli 4 zamieszczono informacje dotyczące potwierdzonego lub spodziewanego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na inne produkty lecznicze, lub wpływu innych produktów leczniczych na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Informacje przedstawione w Tabeli 4 pochodzą głównie z badań in vitro . Podstawą do określenia zaleceń zawartych w Tabeli 4 w kolumnie „Uwagi kliniczne” były badania interakcji, znaczenie w praktyce klinicznej lub spodziewane interakcje wynikające z mechanizmów eliminacji. Jako pierwsze wymieniono interakcje o największym znaczeniu w praktyce klinicznej. Tabela 4. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje – zalecenia dotyczące dawkowania podczas stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z innymi produktami leczniczymi CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne Jednocześnie stosowane produkty lecznicze o największym znaczeniu w praktyce klinicznej Leki przeciwalergiczne: montelukast ↔ LUM, IWA CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne ↓ montelukast Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9przez LUM Nie zaleca się dostosowywania dawki montelukastu. W uzasadnionych przypadkach w czasie jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na montelukast, co może zmniejszać jego skuteczność. feksofenadyna ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ feksofenadyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę. Antybiotyki: klarytromycyna, telitromycyna ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę, telitromycynę Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. ↓ klarytromycyna, telitromycynaZe względu na indukcję CYP3A przez LUM Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę.Należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność. erytromycyna ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz erytromycyną. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne ↓ erytromycyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM Należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność. Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina ↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez wymienione leki przeciwdrgawkowe ↓ karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwdrgawkowymi. Ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych. Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol*, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez wymienione leki przeciwgrzybicze Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna sięu pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. ↓ itrakonazol, ketokonazol, worykonazol Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne ↓ pozakonazol Ze względu naindukcję UGT przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione przeciwgrzybicze produkty lecznicze, co może zmniejszać ich skuteczność. flukonazol ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez flukonazol Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz flukonazolem. ↓ flukonazol Ze względu naindukcję przez LUM; flukonazol jest usuwany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, obserwowano jednak niewielkie zmniejszenie ekspozycji na flukonazol podczas stosowania silnych induktorów. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol,co może zmniejszać jego skuteczność. Leki przeciwzapalne: ibuprofen ↔ LUM, IWA ↓ ibuprofen Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność. Antybiotyki przeciwprątkowe: CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne ryfabutyna, ryfampicyna*, ryfapentyna ↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez antybiotyki przeciwprątkowe ↓ ryfabutyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi. Ekspozycja naiwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem.Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność. ↔ ryfampicyna, ryfapentyna Benzodiazepiny: midazolam, triazolam ↔ LUM, IWA ↓ midazolam, triazolamZe względu na indukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność. Hormonalne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny ↓ etynyloestradiol, noretyndron i inne progestagenyZ powodu indukcji CYP3A/UGT przez LUM W przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu) ↔ LUM, IWA ↓ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu. Inhibitory pompy protonowej: ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol ↔ LUM, IWA ↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazolZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność. Leki ziołowe: Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez ziele dziurawca zwyczajnego Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego.Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mające znaczenie w praktyce klinicznej Leki przeciwarytmiczne: digoksyna ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ digoksyna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę. Leki przeciwzakrzepowe: CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne dabigatran ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ dabigatran Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp W przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran. warfaryna ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ warfaryna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie CYP2C9 przez LUM Należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfarynyz lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę. Leki przeciwdepresyjne: cytalopram, escytalopram, sertralina ↔ LUM, IWA ↓ cytalopram, escytalopram, sertralinaZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. bupropion ↔ LUM, IWA ↓ bupropionZe względu na indukcję CYP2B6 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: ↔ LUM, IWA CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne metyloprednizolon, prednizon ↓ metyloprednizolon, prednizonZe względu na indukcję CYP3A przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidówo działaniu ogólnoustrojowym. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność. Antagoniści receptora H2: ranitydyna ↔ LUM, IVA ↑ lub ↓ ranitydyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę. Doustne leki przeciwcukrzycowe: repaglinid ↔ LUM, IWA ↓ repaglinid Ze względu naindukcję CYP3A/2C8 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na repaglinid,co może zmniejszać jego skuteczność. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Interakcje Uwagi: ↑ = wzrost stężenia, ↓ = zmniejszenie stężenia, ↔ = brak zmian; LUM = lumakaftor; IWA = iwakaftor. * Na podstawie badań klinicznych interakcji. Wszystkie inne prezentowanie interakcje są interakcjami przewidywanymi Fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność THC U pacjentów otrzymujących produkt Orkambi odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (ang. tetrahydro- cannabinol , THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast działanie obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności pożądane jest, aby unikać stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny matki wymaga podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor i lumakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych dotyczących wpływu lumakaftoru i (lub) iwakaftoru na płodność u ludzi. Lumakaftor nie wpływał na płodność i wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów. Iwakaftor upośledzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor, który jest jedną z substancji czynnych produktu Orkambi, wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania produktu Orkambi wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność(14,0%) , biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%) . Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w trakcie 24-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III (badania 809-103 i 809-104) z udziałem pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz w trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109), z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR . Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas leczenia wyłącznie iwakaftorem również wymieniono w Tabeli 5. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją częstości występowania MedDRA: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftor w monoterapii CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze bardzo często Zapalenie jamy nosowej i gardła* często Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia psychiczne nieznana Depresja Zaburzenia naczyniowe niezbyt często Nadciśnienie tętnicze bardzo często Ból głowy, zawroty głowy* CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia układunerwowego niezbyt często Encefalopatia wątrobowa† Zaburzenia ucha i błędnika często Ból ucha*, uczucie dyskomfortu w uchu*, szumy w uszach*, przekrwienie błony bębenkowej*, zaburzenia czynności układu przedsionkowego* niezbyt często Niedrożność przewodu słuchowego* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia bardzo często Niedrożność nosa, duszność, mokry kaszel, wzmożone wydzielanie plwociny często Nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustneji gardła, niedrożność zatok*, wyciek wodnisty z nosa, zaczerwienienie gardła*, skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często Ból brzucha*, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności często Wzdęcia, wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często Podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych niezbyt często Cholestatyczne zapalenie wątroby‡ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często Wysypka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często Nieregularne krwawienia miesiączkowe, bóle menstruacyjne, krwotok maciczny, guzy piersi* niezbyt często Obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, krwawienia miesięczne występujące częściej niż fizjologicznie, zapalenie piersi*, ginekomastia*, zaburzenia brodaweksutkowych*, ból brodawki sutkowej*, rzadko występujące krwawienia miesięczne Badania diagnostyczne bardzo często Bakterie w plwocinie* często Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowejwe krwi niezbyt często Podwyższone ciśnienie tętnicze CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane *Działania niepożądane oraz częstości obserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii. † 1 pacjent z 738 ‡ 2 pacjentów z 738 Dane dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące od 1029 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR , otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem dodatkowo przez okres do 96 tygodni w ramach długoterminowego uzupełniającego badania bezpieczeństwa i skuteczności leku (badanie 809-105) były podobne jak w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 0,8%, 2,0%, i 5,2% oraz 0,5%, 1,9%, i 5,1% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz w grupie placebo. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością aminotransferaz wynosiła 5,1% i 4,6% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem i u pacjentów otrzymujących placebo. U siedmiu pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony wątroby, którym towarzyszył wzrost aktywności aminotransferaz, z czego w 3 przypadkach obserwowano jednoczesny wzrost całkowitego stężenia bilirubiny. Po przerwaniu stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem parametry czynnościowe wątroby u wszystkich pacjentów powróciły do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia lub uległy znaczącej poprawie (patrz punkt 4.4). Spośród 7 pacjentów z marskością wątroby w chwili rozpoczęcia leczenia i (lub) nadciśnieniem wrotnym, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań fazy III kontrolowanych placebo, pogorszenie czynności wątroby, któremu towarzyszyły: wzrost aktywności AlAT, AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz encefalopatia wątrobowa, obserwowano u jednego pacjenta. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Zdarzenie to wystąpiło w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania leku i ustąpiło po przerwaniu podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z CF z istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, skurczu oskrzeli i nieprawidłowego oddychania) wynosiła 26,3% w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do 17,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych działań niepożądanych była większa u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli niższą FEV 1 . CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane W przybliżeniu 3/4 tych zdarzeń rozpoczynało się w trakcie pierwszego tygodnia leczenia i u większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności przerywania stosowania leku. W większości były to działania niepożądane łagodne lub umiarkowane, nieciężkie i nie spowodowały przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy IIIb (badanie 809-011 [część B]) w grupie 46 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowaną chorobą płuc (ppFEV 1 < 40) (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 29,1 [zakres od 18,3 do 42,0]), częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 65,2%. W podgrupie 28 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (2 tabletki co 12 godzin), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 71,4%, natomiast u 18 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od zmniejszonej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (1 tabletka co 12 godzin w okresie do 2 tygodni, następnie zwiększenie do pełnej dawki), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 55,6%. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Spośród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane ze strony układu oddechowego, u trzech pacjentów dawka została później zmniejszona, a u trzech pacjentów przerwano leczenie. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od połowy dawki, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, nie zmniejszono dawki ani nie przerwano leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia miesiączkowania W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania złożonych zaburzeń miesiączkowania (brak miesiączki, bóle menstruacyjne, obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe, krwotok maciczny, rzadko występujące krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia występujące częściej niż fizjologicznie) wynosiła 9,9% w grupie pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,7% u kobiet otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Te zaburzenia miesiączkowania występowały częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne (25,0%) w porównaniu do pacjentek niestosujących antykoncepcji hormonalnej (3,5%) (patrz punkt 4.5). Działania te w większości były łagodne lub umiarkowane i nieciężkie. U pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, 2/3 tych zdarzeń ustąpiły, a mediana czasu ich trwania wynosiła 10 dni. Podwyższone ciśnienie tętnicze W trakcie badań 809-103 i 809-104 działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (np. nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze) były obserwowane u 0,9% (7/738) pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Takich działań niepożądanych nie odnotowano w grupie placebo. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 3,1 mmHg oraz 1,8 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane U pacjentów otrzymujących placebo (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 0,9 mmHg oraz 0,9 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość ciśnienia skurczowego >140 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >90 mmHg, wynosił odpowiednio 3,4% oraz 1,5% w grupie leczonej iwakaftorem w skojarzeniu z lumakaftorem, w porównaniu do 1,6% oraz 0,5% w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122), 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat badanie 809-115), 161 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109) oraz u 194 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z CF z homozygotyczną mutacją F508del , którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań klinicznych. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat wzięli udział w badaniach 809-103 i 809-104. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. W populacjach obejmujących dzieci i młodzież zgłaszane są nieliczne wybrane działania niepożądane. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego (badanie 809-116) z udziałem 57 pacjentów w wieku 2 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR były zasadniczo zgodne z wynikami trwającego 24 tygodnie badania poprzedzającego prowadzonego u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) oraz danymi o bezpieczeństwie dotyczącymi pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego z udziałem 239 pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (badanie 809-110) były zasadniczo zgodne z wynikami trwających 24 tygodnie badań poprzedzających prowadzonych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 5,3%, 8,8%, i 19,3%. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. Poza jednym pacjentem, u którego przerwano stosowanie leku, u wszystkich pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz dawkowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem kontynuowano lub z powodzeniem wznowiono po przerwaniu. W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III z udziałem 204 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 1,0%, 4,9%, i 12,6% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 2,0%, 3,0% i 7,9% u pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz u dwóch pacjentów z grupy otrzymującej placebo przerwano leczenie z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III (badanie 809-011) z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 91,4) częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 6,9% (4/58). W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III (badanie 809-109) z udziałem pacjentów w wieku 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 89,8) częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego wynosiła 18,4% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 12,9% u pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Działania niepożądane Podczas serii badań spirometrycznych wykonywanych na początku leczenia zaobserwowano spadek wartości ppFEV 1 po podaniu dawki. Bezwzględna zmiana wartości po upływie od 4 do 6 godzin po podaniu leku w stosunku do stanu przed podaniem wynosiła -7,7 w dniu 1. i -1,3 w dniu 15. u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. W 16. tygodniu wartość ppFEV 1 przestała spadać po podaniu leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specjalne antidotum w przypadku przedawkowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Leczenie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego obejmującego monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły z częstotliwością większą o ≥5%, po zastosowaniu dawek wyższych niż terapeutyczne, w porównaniu do okresu stosowania dawek terapeutycznych, to ból głowy, uogólniona wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu oddechowego; kod ATC: R07AX30. Mechanizm działania Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu tym 10 pacjentów (z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR ) ukończyło leczenie obejmujące podawanie lumakaftoru w monoterapii w dawce 400 mg co 12 godzin przez 28 dni, a następnie dodanie do schematu iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin przez kolejne 28 dni. Natomiast 25 pacjentów (z homozygotyczną i heterozygotyczną mutacją F508del ) ukończyło badanie, otrzymując placebo. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 28. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, podawanym co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 56. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -11 mmol/l (95% CI: -18, -4). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 809-109 (patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku 6 do poniżej 12 lat różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w stężeniu jonów chlorkowych w pocie dla wartości bezwzględnej zmiany w 24. tygodniu w porównaniu z placebo wynosiła -24,9 mmol/l (nominalna wartość p < 0,0001). Różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) dla średniej wartości bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w dniu 15. i w tygodniu 4. w porównaniu z placebo wynosiła 20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2; nominalna wartość p < 0,0001). Zmiany FEV 1 W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano również zmiany ppFEV 1 w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , wynosiła -4,6% (95% CI: -9,6, 0,4) od początku badania do 28. dnia, 4,2% (95% CI: –1,3, 9,7) od początku badania do 56. dnia oraz 7,7% (95% CI: 2,6, 12,8; istotne statystycznie) od 28. do 56. dnia (po dołączeniu iwakaftoru do monoterapii lumakaftorem). Zmniejszenie częstości akcji serca W trakcie 24-tygodniowych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo maksymalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, w porównaniu do wartości na początku badania, obserwowano w 1. oraz 15. dniu, około 4 do 6 godzin po podaniu. Po 15. dniu nie monitorowano częstości akcji serca po podaniu produktu leczniczego w tych badaniach. Od 4. tygodnia w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmiana średniej częstości akcji serca przed podaniem produktu leczniczego wynosiła od 1 do 2 uderzeń na minutę poniżej wartości na początku badania. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których częstość akcji serca podczas leczenia wynosiła <50 uderzeń na minutę, wynosił 11% w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w porównaniu do 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Elektrofizjologia serca W szczegółowym badaniu klinicznym QT, w którym oceniano podawanie lumakaftoru 600 mg raz na dobę + iwakaftoru 250 mg co 12 godzin oraz lumakaftoru 1000 mg raz na dobę + iwakaftoru 450 mg co 12 godzin, nie obserwowano żadnych znaczących zmian w długości odstępu QTc ani w ciśnieniu tętniczym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 1108 klinicznie stabilnych pacjentów z CF, w których 737 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów w obydwóch badaniach klinicznych randomizowano w stosunku 1:1:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin, lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub placebo. Pacjenci przyjmowali badany lek razem w posiłkiem zawierającym tłuszcze, przez 24 tygodnie, oprócz przepisanego im leczenia CF (np. leki rozszerzające oskrzela, antybiotyki wziewne, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli). Pacjenci biorący udział w tych badaniach kwalifikowali się do badania przedłużonego z zastosowaniem ślepej próby. W badaniu 809-103 oceniano 549 pacjentów z CF, w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,1 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 60,7 na początku badania [zakres od 31,1 do 94,0]). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 809-104 oceniano 559 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,0 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 60,5 [zakres od 31,3 do 99,8]). Z badania wykluczano pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenia mikroorganizmami takimi jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa lub Mycobacterium abscessus lub u których stwierdzono 3 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN lub całkowite stężenie bilirubiny ≥2 razy GGN). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , od początku badania do 24. tygodnia. Inne zmienne w ocenie skuteczności to względna zmiana ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, odsetek pacjentów, u których względna zmiana ppFEV 1 od początku badania do 24. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia wynosiła ≥5%, oraz liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (w tym zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii), do 24. tygodnia. W obydwu badaniach klinicznych stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 (patrz Tabela 6). Średnia poprawa wartości ppFEV 1 następowała szybko (15. dzień) i utrzymywała się przez 24 tygodnie. W 15. dniu różnica pomiędzy grupą otrzymująca lumakaftor w dawce 400 mg/iwakaftor w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 , w porównaniu do początku badania, wynosiła 2,51 punktu procentowego w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104 (p < 0,0001). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, stopnia ciężkości choroby, płci oraz regionu geograficznego. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Do badań klinicznych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem fazy III włączono 81 pacjentów z ppFEV 1 na początku badania <40. W tej podgrupie pacjentów różnica pomiędzy grupami leczenia była porównywalna do tej, jaką obserwowano u pacjentów z ppFEV 1 ≥40. W 24. tygodniu różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104, wynosiła 3,39 punktu procentowego (p=0,0382) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 <40 oraz 2,47 punktu procentowego (p < 0,0001) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 ≥40. Tabela 6. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badania 809-103 i badania 809-104* CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 809-103 Badanie 809-104 Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104) Placeb o (n=184) LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=182) Placebo (n=187) LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=187) Placebo (n=371) LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=369) Bezwzględ na zmiana wartości ppFEV1 w24. tygodn iu (punkty procentow e) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 2,41 (p=0,0003)† – 2,65 (p=0,0011)† – 2,55 (p<0,0001) Zmiana w obrębie grupyleczenia -0,73(p=0,2168) 1,68 (p=0,0051) -0,02 (p=0,97 30) 2,63 (p<0,0001) -0,39 (p<0,34 94) 2,16 (p<0,0001) Względna zmiana wartości ppFEV1 w24. tygodn iu (%) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 4,15 (p=0,0028)† – 4,69 (p=0,0009)† – 4,4 (p<0,0001) Zmiana w obrębie grupy leczenia -0,85(p=0,3 934) 3,3 (p=0,0011) 0,16 (p=0,87 93) 4,85 (p<0,0001) -0,34 (p=0,63 75) 4,1 (p<0,0001) Bezwzględ na zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w24. tygodn iu (kg/m2) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 0,13 (p=0,1938) – 0,36 (p=0,0001)† – 0,24 (p=0,0004) Zmiana w obrębie grupy leczenia 0,19 (p=0,0 065) 0,32 (p<0,0001) 0,07 (p=0,28 92) 0,43 (p<0,0001) 0,13 (p=0,00 66) 0,37 (p<0,0001) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 809-103 Badanie 809-104 Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104) Placeb o (n=184) LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=182) Placebo (n=187) LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=187) Placebo (n=371) LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=369) Bezwzględ na zmiana punktowe j oceny objawów ze strony układu oddechow ego według kwestiona riusza CFQ-R w24. tygodn iu (punkty) Różnica pomiędz y grupami leczenia – 1,5 (p=0,3569) – 2,9 (p=0,0736) – 2,2 (p=0,0512) Zmiana w obrębie grupy leczenia 1,1 (p=0,3 423) 2,6 (p=0,0295) 2,8 (p=0,01 52) 5,7 (p<0,0001) 1,9 (p=0,02 13) 4,1 (p<0,0001) Odsetek pacjentów ze względną zmianą ppFEV1 w24. tygodniu ≥5% % 25% 32% 26% 41% 26% 37% Iloraz szans – 1,43 (p=0,1208) – 1,90 (p=0,0032) – 1,66 (p=0,0013) Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc do 24.tygodnia liczba zdarzeń (odsetek/48 tyg.) 112(1,07) 73 (0,71) 139(1,18) 79 (0,67) 251(1,14) 152 (0,70) Iloraz wskaźni ków – 0,66 (p=0,0169) – 0,57 (p=0,0002) – 0,61 (p<0,0001) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne *W każdym badaniu przeprowadzono analizę hierarchiczną w obrębie każdej grupy otrzymującej aktywne leczenie, dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w odniesieniu do grupy placebo, dla każdego etapu, p≤0,0250, dla wszystkich poprzednich badań zastosowanie miał ten sam poziom ufności dla stwierdzenia istotności statystycznej. † Wskazuje istotność statystyczną potwierdzoną analizą hierarchiczną. W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia objawów ze strony płuc, był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do grupy placebo. W analizie zbiorczej iloraz wskaźników zaostrzeń do 24. tygodnia, u osób otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin; n=369), wynosił 0,61 (p<0,0001), co odpowiada redukcji względnej o 38% w porównaniu do placebo. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Częstość zdarzeń, w ujęciu rocznym obejmującym 48 tygodni, wynosiła 0,70 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,14 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem istotnie zmniejszało ryzyko zaostrzeń wymagających hospitalizacji o 61% w porównaniu do placebo (iloraz wskaźników=0,39, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,17 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,45 w grupie placebo) oraz zmniejszało liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej o 56% (iloraz wskaźników=0,44, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,25 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,58 w grupie placebo). Wyniki te nie zostały uznane za statystycznie istotne, co potwierdziła analiza hierarchiczna dla pojedynczych badań. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie uzupełniające dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej Badanie 809-105 było wieloośrodkowym uzupełniającym badaniem przedłużonym fazy III, prowadzonym metodą grup równoległych, z udziałem pacjentów z CF, w tym pacjentów w wieku 12 lat i starszych będących uczestnikami badań 809-103 i 809-104. To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 1108 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-103 i 809-104, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 1029 (93%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu 809-105 (lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowa analiza skuteczności tego przedłużonego badania objęła dane uzyskane do 72. tygodnia badania 809-105, natomiast analiza wrażliwości została przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych do 96. tygodnia badania 809-105. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-103 lub 809-104 efekt leczenia utrzymywał się przez okres dodatkowych 96 tygodni badania 809-105, przy czym za wartość odniesienia przyjęto wartość początkową. W przypadku pacjentów, u których zmieniono terapię z placebo na substancję czynną, obserwowano zmiany podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy w badaniu 809-103 lub 809-104 otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz Tabela 6). Wyniki badania 809-105 zostały przedstawione na Rycinie 1 oraz w Tabeli 7. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmiana bezwzględnej wartości ppFEV 1 , średnie obliczone metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) Rycina 1. Bezwzględna zmiana wartości należnej FEV 1 w czasie każdej z wizyt od punktu początkowego† CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Wart.pocz d tydz. tydz. tydz. tydz. kont. kont. kont. kont. kont. kont. kont. kont. kont. kont. 15 4 8 16 24 d15 tydz. 8 tydz. 16 tydz. 24 tydz. 36 tydz.48 tydz. 60 tydz.72 tydz. 84 tydz. 96 CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Wizyta CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo/lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo † Z badań 809-103, 809-104 oraz 809-105. Tabela 7. Długoterminowy wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-105* CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)** Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)† Wartość początkowai końcowa Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) Wartośćp Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) Wartość p Wartość początkowa ppFEV1‡ 60,2(14,7) 60,5(14,1) Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (punkty procentowe) 72. tydzień przedłużenia (n=134) 1,5(0,2; 2,9) 0,0254 (n=273) 0,5(-0,4; 1,5) 0,2806 96. tydzień przedłużenia (n=75)0,8(-0,8; 2,3) 0,3495 (n=147) 0,5(-0,7; 1,6) 0,4231 Względna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (%) 72. tydzień przedłużenia (n=134) 2,6(0,2; 5,0) 0,0332 (n=273) 1,4(-0,3; 3,2) 0,1074 96. tydzień przedłużenia (n=75)1,1(-1,7; 3,9) 0,4415 (n=147) 1,2(-0,8; 3,3) 0,2372 Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡ 20,9(2,8) 21,5(3,0) Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2) 72. tydzień przedłużenia (n=145) 0,62(0,45; 0,79) <0,0001 (n=289) 0,69(0,56; 0,81) <0,0001 96. tydzień przedłużenia (n=80)0,76(0,56; 0,97) <0,0001 (n=155)0,96(0,81; 1,11) <0,0001 Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)‡ 70,4(18,5) 68,3(18,0) Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ-R (punkty) 72. tydzień przedłużenia (n=135) 3,3(0,7; 5,9) 0,0124 (n=269) 5,7(3,8; 7,5) <0,0001 96. tydzień przedłużenia (n=81)0,5(-2,7; 3,6) 0,7665 (n=165)3,5(1,3; 5,8) 0,0018 CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)** Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)† Wartość początkowai końcowa Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) Wartośćp Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) Wartość p Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń)** † *** Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni) 0,69(0,56; 0,85) 0,65(0,56; 0,75) Liczba zdarzeń wymagających hospitalizacji na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni) 0,30(0,22; 0,40) 0,24(0,19; 0,29) Liczba zdarzeń wymagających podania dożylnego antybiotyku na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni) 0,37(0,29; 0,49) 0,32(0,26; 0,38) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne * W sumie 82% pacjentów (421 z 516 zakwalifikowanych) ukończyło 72. tydzień tego badania; 42% pacjentów ukończyło 96. tydzień. Większość pacjentów przerwała udział w badaniu ze względów innych niż bezpieczeństwo. ** W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (zmiana z placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 96 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. *** Odsetek przypadków na pacjentorok został przeliczony na rok na podstawie danych z 48 tygodni † W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (pozostający w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 120 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne ‡ Wartością początkową była wartość początkowa w badaniu 809-105 dla grupy zmieniającej leczenie z placebo na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin. Za wartość początkową dla grupy otrzymującej lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin, przyjęto wartość początkową dla badań 809-103 i 809-104. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-102 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy II, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 125 pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych, z wartością ppFEV 1 od 40 do 90 włącznie, z mutacją F508del na jednym allelu, oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania białka CFTR, lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (n=62) albo placebo (n=63), oprócz przepisanego im leczenia CF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa czynności płuc, mierzona jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do 56. dnia. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie prowadziło do znacznej poprawy ppFEV 1 z uwzględnieniem placebo u pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (różnica pomiędzy grupami leczenia 0,60 [p=0,5978]) i do braku jakiejkolwiek znaczącej poprawy wskaźnika masy ciała (BMI) lub masy ciała (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-109 było trwającym 24 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III z udziałem 204 pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,8 roku). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 809-109 oceniano pacjentów ze wskaźnikiem klirensu płuc (LCI 2,5 ) ≥7,5 podczas początkowej wizyty przesiewowej (średni wskaźnik LCI 2,5 10,28 na początku badania [zakres: 6,55 do 16,38]) i ppFEV 1 ≥70 podczas wizyty przesiewowej (średnia wartość ppFEV 1 89,8 na początku badania [zakres: 48,6 do 119,6]). Oprócz zaleconego leczenia CF pacjenci otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin (n=103) lub placebo (n=101). Z badania wykluczano pacjentów, u których stwierdzano 2 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN) lub AlAT bądź AspAT >5 × GGN, lub całkowite stężenie bilirubiny >2 razy GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była wartość bezwzględnej zmiany LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do dnia 15. oraz w 4. i 24. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Działanie farmakodynamiczne), bezwzględną zmianę wskaźnika BMI od początku badania do 24. tygodnia, bezwzględną zmianę punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do 24. tygodnia. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 8 poniżej: Tabela 8. Zestawienie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-109 CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo (n=101) 200 mg lumakaftoru+ 250 mg iwakaftoru co 12 godz.(n=103) Pierwszorzędowy punkt końcowy Bezwzględna zmiana wskaźnika klirensu płuc (LCI2,5) od początkubadania do 24. tygodnia Różnica między grupami leczenia – -1,09 (p<0,0001) Zmiana wewnątrzgrupowa 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001) Główne drugorzędowe punkty końcowe* Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI w24. tygodniu (kg/m2) Różnica między grupami leczenia – 0,11 (p=0,2522) Zmiana wewnątrzgrupowa 0,27(p=0,0002) 0,38(p<0,0001) Bezwzględna zmiana ocenypunktowej wg CFQ-R do24. tygodnia Różnica międzygrupami leczenia – 2,5(p=0,0628) Zmiana wewnątrzgrupowa 3,0(p=0,0035) 5,5(p<0,0001) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne * Badanie obejmowało główne drugorzędowe punkty końcowe i inne drugorzędowe punkty końcowe. Oceniano także procent wartości należnej FEV 1 (ppFEV 1 ) jako klinicznie istotny inny drugorzędowy punkt końcowy. U pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem różnica między grupami leczenia dla średniej wartości zmiany bezwzględnej ppFEV 1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,4 (p = 0,0182). Pacjenci z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat uczestniczący w badaniach 809-011 i 809-109 zostali włączeni do wieloośrodkowego uzupełniającego badania przedłużonego fazy III (badanie 809-110). To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 262 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-011 lub 809-109, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 239 (91%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu przedłużonym (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin; pacjenci w wieku ≥12 otrzymywali lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowity okres wyniósł do 120 tygodni) (patrz punkt 4.8). Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności oraz częstość zdarzeń zaostrzenia objawów ze strony płuc na pacjentorok przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Długotrwały wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-110 CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Wartość początkowai końcowa Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)* Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)* Średnia (SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Średnia (SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) n = 101 n = 128 Wartość początkowa wskaźnika LCI2,5‡** 10,26 (2,24) 10,24 (2,42) Bezwzględna zmiana wskaźnika LCI2,5 od początku badania 96. tydzień przedłużenia (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) n = 101 n = 161 Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡ 16,55 (1,96) 16,56 (1,77) Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2) 96. tydzień przedłużenia (n = 83)2,04(1,77; 2,31) (n = 130)1,78(1,56; 1,99) n = 78 n = 135 Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R‡ (punkty) 77,1(15,5) 78,5(14,3) Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty) 96. tydzień przedłużenia (n = 65)6,6(3,1; 10,0) (n = 108)7,4(4,8; 10,0) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne Wartość początkowai końcowa Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)* Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)* Średnia (SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Średnia (SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) (FAS i ROS w badaniu 809-109)† Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI) n = 960,30(0,21; 0,43) n = 1030,45(0,33; 0,61) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne * Uczestnicy otrzymujący placebo w badaniu 809-109 (n = 96), u których w badaniu przedłużonym rozpoczęto aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I). Uczestnicy otrzymujący lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w dowolnym z badań poprzedzających [badanie 809-011 (n = 49) lub badanie 809-109 (n = 94)], którzy w dalszym ciągu otrzymywali aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu przedłużonym (L/I- L/I). ‡ Początkiem badania dla obu grup (P-L/I i L/I-L/I) był początek badania 809-011 i 809-109 (badania poprzedzającego), a odpowiednia wartość n odnosi się do populacji objętej analizą w badaniu poprzedzającym. ** Badanie cząstkowe dotyczące oceny wskaźnika LCI obejmowało 117 uczestników z grupy L/I-L/I i 96 uczestników z grupy P-L/I. † FAS = pełna populacja objęta analizą (ang. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakodynamiczne full analysis set ) (n = 103) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali L/I w badaniu 809-109 i badaniu 809-110, ocenianych w łącznym okresie badania z zastosowaniem L/I; ROS = populacja zmiany leczenia (ang . rollover set ) (n = 96) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali placebo w badaniu 809-109 i L/I w badaniu 809-110, ocenianych w okresie obecnego badania 809-110. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orkambi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie wyższa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z CF. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna u zdrowych, dorosłych ochotników i u pacjentów z CF. Po zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po około 7. dniach leczenia, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest niższa, niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A (patrz punkt 4.5). Po podaniu doustnym lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godz. oraz iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godz. po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h oraz C max w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 198 (64,8)  g∙h/ml oraz 25,0 (7,96)  g/ml dla lumakaftoru i odpowiednio 3,66 (2,25)  g∙h/ml oraz 0,602 (0.304)  g/ml dla iwakaftoru. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin, po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h i C max w stanie stacjonarnym, wynosiła odpowiednio 9,08 (3,20)  g∙h/ml oraz 1,12 (0,319)  g/ml. Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym lumakaftoru ekspozycja na lumakaftor ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 50 mg do 1000 mg, co 24 godziny. Ekspozycja na lumakaftor zwiększała się w przybliżeniu 2,0-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo. Mediana (zakres) T max lumakaftoru wynosi około 4,0 godzin (2,0; 9,0) przy podaniu po posiłku. Po wielokrotnym podaniu doustnym iwakaftoru w skojarzeniu z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką, w zakresie od 150 mg do 250 mg, co 12 godzin. U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się w przybliżeniu 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) T max iwakaftoru wynosi około 4,0 godziny (2,0; 6,0) w przypadku podania po posiłku. Dystrybucja Lumakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez albuminę. Po podaniu doustnym po posiłku 400 mg co 12 godzin u pacjentów z CF typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (procentowy współczynnik zmienności [CV]) szacowano odpowiednio na 23,5 l (48,7%) i 33,3 l (30,5%). Iwakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez α-1-kwaśną glikoproteinę i albuminę. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin w skojarzeniu z lumakaftorem, typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (CV) szacowano odpowiednio na 95,0 l (53,9%) i 201 l (26,6%). Z badań in vitro wynika, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka sutka (BCRP). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość lumakaftoru wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji. Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Eliminacja Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 26 godzin. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Typowy pozorny klirens (CL/F) lumakaftoru u pacjentów z CF szacowano na 2,38 l/godz. (29,4%). Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób okres półtrwania iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi około 9 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem pacjentom z CF szacowano na 25,1 l/godz. (40,5%). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów) wartość ekspozycji wzrastała (AUC 0-12h o około 50% a C max o około 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5–6 punktów) na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja wzrośnie o mniej niż 50%. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4, i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu farmakokinetyki lumakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu lumakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 8,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu, z czego 0,18% odpowiadało postaci niezmienionej). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne W badaniu farmakokinetyki iwakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu iwakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 6,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej klirensu wobec klirensu kreatyniny nie wskazuje na trend zmian u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę lumakaftoru oceniano na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej, pochodzących z badań klinicznych lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem. Wyniki wskazują na brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, co przedstawiono w Tabeli 10: Tabela 10. Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor i iwakaftor według grup wiekowych CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Właściwości farmakokinetyczne Grupa wiekowa Dawka Średnia(SD)ekspozycja na lumakaftorAUCss (μg∙h/ml) Średnia (SD)ekspozycja naiwakaftor AUCss (μg∙h/ml) Pacjenci w wieku od 6 do<12 lat 200 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin 203 (57,4) 5,26 (3,08) Pacjenci w wieku od 12 do<18 lat 400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin 241 (61,4) 3,90 (1,56) Pacjenci w wieku 18 lat i starsi 400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin 198 (64,8) 3,66 (2,25) CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lumakaftor Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających potencjalne działanie fototoksyczne lumakaftoru, jednak analiza dostępnych danych nieklinicznych i klinicznych wskazuje na brak właściwości fototoksycznych. Iwakaftor W badaniach po podaniu wielokrotnym działania obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji na tyle przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka na iwakaftor podawany jako produkt Orkambi (>25-, >45-, i >35-krotnie odpowiednio u myszy, szczurów i psów), że wskazuje to na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Farmakologia bezpieczeństwa Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC 15 wynoszącą 5,5 µM, w porównaniu do wartości C max (1,5 µM) dla iwakaftoru osiąganej w trakcie podawania dawek leczniczych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Jednak nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku (wartość C max po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia tętniczego u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ciąża i płodność Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, których efektem była ekspozycja przekraczająca odpowiednio 7-krotnie (ekspozycja na iwakaftor i jego metabolit) oraz 46-krotnie ekspozycję na iwakaftor u człowieka po zastosowaniu dawki leczniczej lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzji. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Iwakaftor wpływał na płodność i na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (u samic przed ciążą i na początku ciąży), przy dawkowaniu 200 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 11 i 7 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 150 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dniu ciąży w ramach pilotowego badania dotyczącego rozwoju płodowo-zarodkowego, przeprowadzonych na tym gatunku). Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność u samców i samic ani na wskaźniki reprodukcyjne przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 8 i 5 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. dniu ciąży w ramach badania dotyczącego rozwoju zarodkowo- płodowego, przeprowadzonych na tym gatunku). U ciężarnych samic szczurów i królików obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozwój przed- i pourodzeniowy Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki (dając ekspozycję około 4-krotnie wyższą od tej, uzyskanej po podaniu maksymalnej, zalecanej u ludzi dawki iwakaftoru będącego składnikiem produktu leczniczego Orkambi, na podstawie sumarycznej wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów). Podawanie dawek większych niż 100 mg/kg/dobę prowadziło do zmniejszenia wskaźników przeżywalności i laktacji odpowiednio do 92% i 98% wartości kontrolnych, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych. Młode zwierzęta Przypadki wystąpienia zaćmy obserwowano u młodych szczurów, którym podawano iwakaftor w dawkach 0,32-krotnie przekraczających zalecaną dawkę maksymalną u ludzi w oparciu o ogólnoustrojową ekspozycję na iwakaftor i jego metabolity, w przypadku jednoczesnego stosowania z lumakaftorem jako produkt Orkambi. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przypadki zaćmy nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych w okresie organogenezy płodu, u młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka przed odstawieniem od mleka matki ani też w badaniach iwakaftoru dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Lumakaftor i iwakaftor Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, w których lumakaftor podawano jednocześnie z iwakaftorem, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w postaci potencjalnego addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromelozy octanobursztynian Powidon (K30) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Karmina (E120) Błękit brylantowy FCF (E133) Indygokarmin (E132) Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane 3 lata Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/poli(chlorku winylu) (PVC) z pokrywającą folią aluminiową, pokrytą warstwą papieru. CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg Dane farmaceutyczne Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 112 (4 opakowania po 28) tabletek powlekanych. Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Opakowanie zbiorcze zawierające 112 (4 opakowania po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc Dawka (co 12 godzin) Rano Wieczore m 1 do <2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka 1 saszetka 9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka 6 lat i starsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc 1. tydzieńleczenia od 2. tygodnia 1 do <2 lat 7 kg do<9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7. W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową 9 kg do<14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 6 lat istarsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha) Rano Wieczorem Rano Wieczorem 1 do<2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg 1 saszetka doustnego granulatu na dobę 1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień 1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej Bez dawki 9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Dawkowanie * Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc Dawka (co 12 godzin) Rano Wieczore m 1 do <2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka 1 saszetka 9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka 6 lat i starsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc 1. tydzieńleczenia od 2. tygodnia 1 do <2 lat 7 kg do<9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7. W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową 9 kg do<14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 6 lat istarsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha) Rano Wieczorem Rano Wieczorem 1 do<2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg 1 saszetka doustnego granulatu na dobę 1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień 1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej Bez dawki 9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Dawkowanie * Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T . CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat Wiek, masa ciała Rano(1 tabletka) Wieczorem(1 tabletka) 6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg 50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru 75 mg iwakaftoru 6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru ≥ 12 lat 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 6 do < 12 lat,< 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej. 6 do < 12 lat,≥ 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej. Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie – jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca 75 mg – jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 12 lat i powyżej Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej. Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie – jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha) 6 do < 12 lat,< 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha) 6 do < 12 lat,≥ 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej. 12 lat i powyżej Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 37,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 25 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 50 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Jasnopomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 6,4 mm × 12,2 mm). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 7,9 mm × 15,5 mm). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci tabletek jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku co najmniej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna 6 do <12 lat <30 kg Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru 6 do <12 lat ≥30 kg Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru 12 lati powyżej – Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze.  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 6 do<12 lat <30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. 6 do<12 lat ≥30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. 12 lati powyżej – Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha) 6 do <12 lat <30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: 50 mg ELX rano;50 mg ELX rano. Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni. Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie 6 do <12 lat ≥30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni. Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie 12 lati powyżej – Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni. Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T . CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat Wiek, masa ciała Rano(1 tabletka) Wieczorem(1 tabletka) 6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg 50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru 75 mg iwakaftoru 6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru ≥ 12 lat 100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru 150 mg iwakaftoru CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 6 do < 12 lat,< 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej. 6 do < 12 lat,≥ 30 kg Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej. Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie – jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca 75 mg – jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 12 lat i powyżej Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej. Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie – jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha) 6 do < 12 lat,< 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby Wiek, masa ciała Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha) 6 do < 12 lat,≥ 30 kg Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej. 12 lat i powyżej Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej. Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej. CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 37,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 25 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 50 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Jasnopomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 6,4 mm × 12,2 mm). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 7,9 mm × 15,5 mm). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci tabletek jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku co najmniej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna 6 do <12 lat <30 kg Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru 6 do <12 lat ≥30 kg Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru 12 lati powyżej – Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze.  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 6 do<12 lat <30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. 6 do<12 lat ≥30 kg Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. 12 lati powyżej – Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie  dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha) 6 do <12 lat <30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: 50 mg ELX rano;50 mg ELX rano. Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni. Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie  dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie 6 do <12 lat ≥30 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni. Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie  dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie 12 lati powyżej – Nie ma konieczności dostosowania dawki Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie należy stosować W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni. Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie  dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Dawkowanie Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc Dawka (co 12 godzin) Rano Wieczore m 1 do <2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka 1 saszetka 9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg 1 saszetka 1 saszetka ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 1 saszetka 1 saszetka 6 lat i starsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc 1. tydzieńleczenia od 2. tygodnia 1 do <2 lat 7 kg do<9 kg lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg 1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7. W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową 9 kg do<14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg 6 lat istarsi Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie Wiek Masa ciała Moc Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha) Rano Wieczorem Rano Wieczorem 1 do<2 lat 7 kg do <9 kg lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg 1 saszetka doustnego granulatu na dobę 1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień 1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej Bez dawki 9 kg do <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg 2 do 5 lat <14 kg lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg ≥14 kg lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dawkowanie * Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1). Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III) Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu, powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Działania niepożądane ze strony układu oddechowego Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second , ppFEV 1 ) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV 1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV 1 . CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc. Wpływ na ciśnienie tętnicze U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowanym stadium choroby wątroby U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Wśród kohort dzieci i młodzieży w różnym wieku podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat niż u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (patrz punkt 4.8). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ nie można wykluczyć związku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego wzrostu aktywności AlAT lub AspAT, niezależnie od stwierdzenia podwyższonego stężenia bilirubiny (AlAT lub AspAT >5 × GGN (górna granica normy), lub AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN i (lub) żółtaczka kliniczna) należy przerwać leczenie skojarzone lumakaftorem i iwakaftorem i przeprowadzać częste badania laboratoryjne aż do normalizacji wyników. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po normalizacji aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych lumakaforem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z produktem Orkambi, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Orkambi z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2. i 5.2). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia związanego ze stosowaniem iwakaftoru (patrz punkt 5.3). U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Specjalne środki ostrozności Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę ekspozycję oraz zalecane dawki, uważa się, że profil interakcji jest taki sam dla wszystkich mocy i postaci farmaceutycznych. Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Inne produkty lecznicze potencjalnie mogą wpływać na działania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku ich jednoczesnego stosowania, jak również lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może potencjalnie wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na działanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem Inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 godzin. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A. Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A. Potencjalny wpływ lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na działanie innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Stosowany w monoterapii iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty (patrz punkt 4.4). Substraty P-gp Badania in vitro wskazywały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty. Substraty CYP2B6 i CYP2C Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto badania in vitro wskazują, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6. Potencjalne interakcje lumakaftoru stosowanego w skojarzeniu z iwakaftorem z transporterami Badania in vitro wykazały, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu. Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporter , OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje W Tabeli 4 zamieszczono informacje dotyczące potwierdzonego lub spodziewanego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na inne produkty lecznicze, lub wpływu innych produktów leczniczych na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Informacje przedstawione w Tabeli 4 pochodzą głównie z badań in vitro . Podstawą do określenia zaleceń zawartych w Tabeli 4 w kolumnie „Uwagi kliniczne” były badania interakcji, znaczenie w praktyce klinicznej lub spodziewane interakcje wynikające z mechanizmów eliminacji. Jako pierwsze wymieniono interakcje o największym znaczeniu w praktyce klinicznej. Tabela 4. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje – zalecenia dotyczące dawkowania podczas stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z innymi produktami leczniczymi CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne Jednocześnie stosowane produkty lecznicze o największym znaczeniu w praktyce klinicznej Leki przeciwalergiczne: montelukast ↔ LUM, IWA ↓ montelukast Nie zaleca się dostosowywania dawki Ze względu na montelukastu. W uzasadnionych indukcję przypadkach w czasie jednoczesnego CYP3A/2C8/2C9 podawania z lumakaftorem w skojarzeniu przez LUM z iwakaftorem należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na montelukast, co może zmniejszać jego skuteczność. feksofenadyna ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ feksofenadyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę. Antybiotyki: klarytromycyna, telitromycyna ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę, telitromycynę Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. ↓ klarytromycyna, telitromycynaZe względu na indukcję CYP3A przez LUM Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę. Należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne erytromycyna ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz erytromycyną. ↓ erytromycyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM Należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność. Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina ↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez wymienione leki przeciwdrgawkowe ↓ karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwdrgawkowymi. Ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych. Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol*, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez wymienione leki przeciwgrzybicze Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna sięu pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. ↓ itrakonazol, ketokonazol, worykonazol Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne ↓ pozakonazol Ze względu naindukcję UGT przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione przeciwgrzybicze produkty lecznicze, co może zmniejszać ich skuteczność. flukonazol ↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez flukonazol Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz flukonazolem. ↓ flukonazol Ze względu naindukcję przez LUM; flukonazol jest usuwany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, obserwowano jednak niewielkie zmniejszenie ekspozycji na flukonazol podczas stosowania silnych induktorów. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol,co może zmniejszać jego skuteczność. Leki przeciwzapalne: ibuprofen ↔ LUM, IWA ↓ ibuprofen Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność. Antybiotyki przeciwprątkowe: CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne ryfabutyna, ryfampicyna*, ryfapentyna ↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez antybiotyki przeciwprątkowe ↓ ryfabutyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi. Ekspozycja naiwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem.Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność. ↔ ryfampicyna, ryfapentyna Benzodiazepiny: midazolam, triazolam ↔ LUM, IWA ↓ midazolam, triazolamZe względu na indukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność. Hormonalne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny ↓ etynyloestradiol, noretyndron, i inne progestagenyZ powodu indukcji CYP3A/UGT by LUM W przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu) ↔ LUM, IWA ↓ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu. Inhibitory pompy protonowej: ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol ↔ LUM, IWA ↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazolZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność. Leki ziołowe: Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez ziele dziurawca zwyczajnego Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego.Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mające znaczenie w praktyce klinicznej Leki przeciwarytmiczne: digoksyna ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ digoksyna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę. Leki przeciwzakrzepowe: CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne dabigatran ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ dabigatran Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp W przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran. warfaryna ↔ LUM, IWA ↑ lub ↓ warfaryna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie CYP2C9 przez LUM Należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfarynyz lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę. Leki przeciwdepresyjne: cytalopram, escytalopram, sertralina ↔ LUM, IWA ↓ cytalopram, escytalopram, sertralinaZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. bupropion ↔ LUM, IWA ↓ bupropionZe względu na indukcję CYP2B6 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: ↔ LUM, IWA CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej Działanie Uwagi kliniczne metyloprednizolon, prednizon ↓ metyloprednizolon, prednizonZe względu na indukcję CYP3A przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidówo działaniu ogólnoustrojowym. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność. Antagoniści receptora H2: ranitydyna ↔ LUM, IVA ↑ lub ↓ ranitydyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę. Doustne leki przeciwcukrzycowe: repaglinid ↔ LUM, IWA ↓ repaglinid Ze względu naindukcję CYP3A/2C8 przez LUM Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na repaglinid,co może zmniejszać jego skuteczność. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Interakcje Uwagi: ↑ = wzrost stężenia, ↓ = zmniejszenie stężenia, ↔ = brak zmian; LUM = lumakaftor; IWA = iwakaftor. * Na podstawie badań klinicznych interakcji. Wszystkie inne prezentowanie interakcje są interakcjami przewidywanymi Fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność THC U pacjentów otrzymujących produkt Orkambi odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (ang. tetrahydro- cannabinol , THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast działanie obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności pożądane jest, aby unikać stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny matki wymaga podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor i lumakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych dotyczących wpływu lumakaftoru i (lub) iwakaftoru na płodność u ludzi. Lumakaftor nie wpływał na płodność i wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów. Iwakaftor upośledzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor, który jest jedną z substancji czynnych produktu Orkambi, wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania produktu Orkambi wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność (14,0%) , biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%) . Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w trakcie 24-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III (badania 809-103 i 809-104) z udziałem pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz w trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109), z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR . Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas leczenia wyłącznie iwakaftorem również wymieniono w Tabeli 5. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją częstości występowania MedDRA: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftor w monoterapii CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze bardzo często Zapalenie jamy nosowej i gardła* często Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia psychiczne nieznana Depresja Zaburzenia naczyniowe niezbyt często Nadciśnienie tętnicze bardzo często Ból głowy, zawroty głowy* CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia układunerwowego niezbyt często Encefalopatia wątrobowa† Zaburzenia ucha i błędnika często Ból ucha*, uczucie dyskomfortu w uchu*, szumy w uszach*, przekrwienie błony bębenkowej*, zaburzenia czynności układu przedsionkowego* niezbyt często Niedrożność przewodu słuchowego* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia bardzo często Niedrożność nosa, duszność, mokry kaszel, wzmożone wydzielanie plwociny często Nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustneji gardła, niedrożność zatok*, wyciek wodnisty z nosa, zaczerwienienie gardła*, skurczoskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często Ból brzucha*, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności często Wzdęcia, wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często Podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych niezbyt często Cholestatyczne zapalenie wątroby‡ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często Wysypka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często Nieregularne krwawienia miesiączkowe, bóle menstruacyjne, krwotok maciczny, guzypiersi* niezbyt często Obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, krwawienia miesięczne występujące częściej niż fizjologicznie, zapalenie piersi*, ginekomastia*, zaburzenia brodawek sutkowych*, ból brodawkisutkowej*, rzadko występujące krwawienia miesięczne Badania diagnostyczne bardzo często Bakterie w plwocinie* często Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi niezbyt często Podwyższone ciśnienie tętnicze CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane *Działania niepożądane oraz częstości obserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii. † 1 pacjent z 738 ‡ 2 pacjentów z 738 Dane dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące od 1029 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR , otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem dodatkowo przez okres do 96 tygodni w ramach długoterminowego uzupełniającego badania bezpieczeństwa i skuteczności leku (badanie 809-105) były podobne jak w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 0,8%, 2,0%, i 5,2% oraz 0,5%, 1,9%, i 5,1% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz w grupie placebo. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością aminotransferaz wynosiła 5,1% i 4,6% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem i u pacjentów otrzymujących placebo. U siedmiu pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony wątroby, którym towarzyszył wzrost aktywności aminotransferaz, z czego w 3 przypadkach obserwowano jednoczesny wzrost całkowitego stężenia bilirubiny. Po przerwaniu stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem parametry czynnościowe wątroby u wszystkich pacjentów powróciły do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia lub uległy znaczącej poprawie (patrz punkt 4.4). Spośród 7 pacjentów z marskością wątroby w chwili rozpoczęcia leczenia i (lub) nadciśnieniem wrotnym, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań fazy III kontrolowanych placebo, pogorszenie czynności wątroby, któremu towarzyszyły: wzrost aktywności AlAT, AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz encefalopatia wątrobowa, obserwowano u jednego pacjenta. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Zdarzenie to wystąpiło w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania leku i ustąpiło po przerwaniu podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z CF z istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, skurczu oskrzeli i nieprawidłowego oddychania) wynosiła 26,3% w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do 17,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych działań niepożądanych była większa u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli niższą FEV 1 . CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane W przybliżeniu 3/4 tych zdarzeń rozpoczynało się w trakcie pierwszego tygodnia leczenia i u większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności przerywania stosowania leku. W większości były to działania niepożądane łagodne lub umiarkowane, nieciężkie i nie spowodowały przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy IIIb (badanie 809-011 [część B]) w grupie 46 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowaną chorobą płuc (ppFEV 1 < 40) (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 29,1 [zakres od 18,3 do 42,0]), częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 65,2%. W podgrupie 28 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (2 tabletki co 12 godzin), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 71,4%, natomiast u 18 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od zmniejszonej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (1 tabletka co 12 godzin w okresie do 2 tygodni, następnie zwiększenie do pełnej dawki), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 55,6%. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Spośród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane ze strony układu oddechowego, u trzech pacjentów dawka została później zmniejszona, a u trzech pacjentów przerwano leczenie. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od połowy dawki, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, nie zmniejszono dawki ani nie przerwano leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia miesiączkowania W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania złożonych zaburzeń miesiączkowania (brak miesiączki, bóle menstruacyjne, obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe, krwotok maciczny, rzadko występujące krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia występujące częściej niż fizjologicznie) wynosiła 9,9% w grupie pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,7% u kobiet otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Te zaburzenia miesiączkowania występowały częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne (25,0%) w porównaniu do pacjentek niestosujących antykoncepcji hormonalnej (3,5%) (patrz punkt 4.5). Działania te w większości były łagodne lub umiarkowane i nieciężkie. U pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, 2/3 tych zdarzeń ustąpiły, a mediana czasu ich trwania wynosiła 10 dni. Podwyższone ciśnienie tętnicze W trakcie badań 809-103 i 809-104 działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (np. nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze) były obserwowane u 0,9% (7/738) pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Takich działań niepożądanych nie odnotowano w grupie placebo. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 3,1 mmHg oraz 1,8 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane U pacjentów otrzymujących placebo (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 0,9 mmHg oraz 0,9 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość ciśnienia skurczowego >140 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >90 mmHg, wynosił odpowiednio 3,4% oraz 1,5% w grupie leczonej iwakaftorem w skojarzeniu z lumakaftorem, w porównaniu do 1,6% oraz 0,5% w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122), 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115), 161 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109) oraz u 194 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z CF z homozygotyczną mutacją F508del , którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań klinicznych. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat wzięli udział w badaniach 809-103 i 809-104. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Nieliczne wybrane działania niepożądane zgłaszane są zwłaszcza w populacji dzieci i młodzieży. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego z udziałem 57 pacjentów w wieku 2 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR były zasadniczo zgodne z wynikami trwającego 24 tygodnie badania poprzedzającego prowadzonego u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) oraz danymi o bezpieczeństwie dotyczącymi pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego z udziałem 239 pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (badanie 809-110) były zasadniczo zgodne z wynikami trwających 24 tygodnie badań poprzedzających prowadzonych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 5,3%, 8,8%, i 19,3%. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. Poza jednym pacjentem, u którego przerwano stosowanie leku, u wszystkich pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz dawkowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem kontynuowano lub z powodzeniem wznowiono po przerwaniu. W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III z udziałem 204 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 1,0%, 4,9%, i 12,6% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 2,0%, 3,0% i 7,9% u pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz u dwóch pacjentów z grupy otrzymującej placebo przerwano leczenie z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 8,3% (5/60), 11,7% (7/60), i 15,0% (9/60). U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U trzech pacjentów przerwano leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła 2,2% (1/46), 4,3%% (2/46), i 10,9% (5/46). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny >2 × GGN. U jednego pacjenta przerwano leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III (badanie 809-011) z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 91,4) częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 6,9% (4/58). W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III (badanie 809-109) z udziałem pacjentów w wieku 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 89,8) częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego wynosiła 18,4% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 12,9% u pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Działania niepożądane Podczas serii badań spirometrycznych wykonywanych na początku leczenia zaobserwowano spadek wartości ppFEV 1 po podaniu dawki. Bezwzględna zmiana wartości po upływie od 4 do 6 godzin po podaniu leku w stosunku do stanu przed podaniem wynosiła -7,7 w dniu 1. i -1,3 w dniu 15. u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. W 16. tygodniu wartość ppFEV 1 przestała spadać po podaniu leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specjalne antidotum w przypadku przedawkowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Leczenie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego obejmującego monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły z częstotliwością większą o ≥5%, po zastosowaniu dawek wyższych niż terapeutyczne, w porównaniu do okresu stosowania dawek terapeutycznych, to ból głowy, uogólniona wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu oddechowego; kod ATC: R07AX30 Mechanizm działania Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu tym 10 pacjentów (z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR ) ukończyło leczenie obejmujące podawanie lumakaftoru w monoterapii w dawce 400 mg co 12 godzin przez 28 dni, a następnie dodanie do schematu iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin przez kolejne 28 dni. Natomiast 25 pacjentów (z homozygotyczną i heterozygotyczną mutacją F508del ) ukończyło badanie, otrzymując placebo. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 28. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, podawanym co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 56. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -11 mmol/l (95% CI: -18, -4). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 809-109 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 6 do poniżej 12 lat różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w stężeniu jonów chlorkowych w pocie dla wartości bezwzględnej zmiany w 24. tygodniu w porównaniu z placebo wynosiła -24,9 mmol/l (nominalna wartość p < 0,0001). Różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) dla średniej wartości bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w dniu 15. i w tygodniu 4. w porównaniu z placebo wynosiła -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2; nominalna wartość p < 0,0001). W badaniu 809-115 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 2 do 5 lat średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w obrębie grupy leczenia od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7, -27,6). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowo średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia po dwutygodniowym okresie wymywania leku (w celu oceny odpowiedzi podczas przerwy w leczeniu) wzrosła o 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9, 37.1; nominalna wartość p < 0,0001), co oznaczało powrót do wartości początkowych po usunięciu leku z organizmu. W 24. tygodniu u 16% dzieci stężenie jonów chlorkowych w pocie zmniejszyło się do wartości poniżej 60 mmol/l, a u żadnego dziecka wartość ta nie spadła poniżej 30 mmol/l. Badanie 809- 122 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat wykazało, że leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmniejszało stężenie jonów chlorkowych w pocie w 4. tygodniu i działanie to utrzymywało się do 24. tygodnia. Średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej wynosiła w 24. tygodniu -29,1 (13,5) mmol/l (95% CI: -34,8, -23,4). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowo średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia po dwutygodniowym okresie wymywania leku wynosiła 27 ,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3, 32,3). Zmiana ta oznaczała powrót do wartości początkowych po usunięciu leku z organizmu . Zmiany FEV 1 W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano również zmiany ppFEV 1 w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , wynosiła -4,6% (95% CI: -9,6, 0,4) od początku badania do 28. dnia, 4,2% (95% CI: –1,3, 9,7) od początku badania do 56. dnia oraz 7,7% (95% CI: 2,6, 12,8; istotne statystycznie) od 28. do 56. dnia (po dołączeniu iwakaftoru do monoterapii lumakaftorem). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie częstości akcji serca W trakcie 24-tygodniowych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo maksymalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, w porównaniu do wartości na początku badania, obserwowano w 1. oraz 15. dniu, około 4 do 6 godzin po podaniu. Po 15. dniu nie monitorowano częstości akcji serca po podaniu produktu leczniczego w tych badaniach. Od 4. tygodnia w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmiana średniej częstości akcji serca przed podaniem produktu leczniczego wynosiła od 1 do 2 uderzeń na minutę poniżej wartości na początku badania. Odsetek pacjentów, u których częstość akcji serca podczas leczenia wynosiła <50 uderzeń na minutę, wynosił 11% w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w porównaniu do 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W szczegółowym badaniu klinicznym QT, w którym oceniano lumakaftor 600 mg raz na dobę + iwakaftor 250 mg co 12 godzin oraz lumakaftor 1000 mg raz na dobę + iwakaftor 450 mg co 12 godzin, nie obserwowano żadnych znaczących zmian w długości odstępu QTc ani w ciśnieniu tętniczym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 1108 klinicznie stabilnych pacjentów z CF, w których 737 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów w obydwóch badaniach klinicznych randomizowano w stosunku 1:1:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin, lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub placebo. Pacjenci przyjmowali badany lek razem w posiłkiem zawierającym tłuszcze, przez 24 tygodnie, oprócz przepisanego im leczenia CF (np. leki rozszerzające oskrzela, antybiotyki wziewne, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli). Pacjenci biorący udział w tych badaniach kwalifikowali się do badania przedłużonego z zastosowaniem ślepej próby. W badaniu 809-103 oceniano 549 pacjentów z CF, w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,1 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 60,7 na początku badania [zakres od 31,1 do 94,0]). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 809-104 oceniano 559 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,0 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 60,5 [zakres od 31,3 do 99,8]). Z badania wykluczano pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenia mikroorganizmami takimi jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa lub Mycobacterium abscessus lub u których stwierdzono 3 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN lub całkowite stężenie bilirubiny ≥2 razy GGN). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , od początku badania do 24. tygodnia. Inne zmienne w ocenie skuteczności to względna zmiana ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, odsetek pacjentów, u których względna zmiana ppFEV 1 od początku badania do 24. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia wynosiła ≥5%, oraz liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (w tym zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii), do 24. tygodnia. W obydwu badaniach klinicznych stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 (patrz Tabela 6). Średnia poprawa wartości ppFEV 1 następowała szybko (15. dzień) i utrzymywała się przez 24 tygodnie. W 15. dniu różnica pomiędzy grupą otrzymująca lumakaftor w dawce 400 mg/iwakaftor w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 , w porównaniu do początku badania, wynosiła 2,51 punktu procentowego w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104 (p < 0,0001). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, stopnia ciężkości choroby, płci oraz regionu geograficznego. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Do badań klinicznych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem fazy III włączono 81 pacjentów z ppFEV 1 na początku badania <40. W tej podgrupie pacjentów różnica pomiędzy grupami leczenia była porównywalna do tej, jaką obserwowano u pacjentów z ppFEV 1 ≥40. W 24. tygodniu różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104, wynosiła 3,39 punktu procentowego (p=0,0382) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 <40 oraz 2,47 punktu procentowego (p < 0,0001) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 ≥40. Tabela 6. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badania 809-103 i badania 809-104* CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 809-103 Badanie 809-104 Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104) Placebo (n=184) LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=182) Placebo (n=187) LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=187) Placebo (n=371) LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=369) Bezwzg lędna zmiana wartoś ci ppFEV 1 w24. tyg odniu (punkt yprocent owe) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 2,41 (p=0,0003)† – 2,65 (p=0,0011) † – 2,55 (p<0,000 1) Zmiana w obrębi e grupy leczenia -0,73 (p=0,2168) 1,68 (p=0,0051) -0,02 (p=0,9730) 2,63 (p<0,000 1) -0,39 (p<0,3494) 2,16 (p<0,000 1) Względ na zmiana wartoś ci ppFEV 1 w24. tyg odniu (%) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 4,15 (p=0,0028)† – 4,69 (p=0,0009)† – 4,4 (p<0,000 1) Zmiana w obrębi e grupy leczenia -0,85 (p=0,3934) 3,3 (p=0,0011) 0,16 (p=0,8793) 4,85 (p<0,000 1) -0,34 (p=0,6375) 4,1 (p<0,000 1) Bezwzg lędna zmiana wskaźn ika masy ciała (BMI)w24. tyg odniu (kg/m2) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 0,13 (p=0,1938) – 0,36 (p=0,0001)† – 0,24 (p=0,000 4) Zmiana w obrębi e grupy leczenia 0,19 (p=0,0065) 0,32 (p<0,0001) 0,07 (p=0,2892) 0,43 (p<0,000 1) 0,13 (p=0,0066) 0,37 (p<0,000 1) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 809-103 Badanie 809-104 Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104) Placebo (n=184) LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=182) Placebo (n=187) LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=187) Placebo (n=371) LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=369) Bezwzg lędna zmiana punkto wej oceny objawó w ze strony układu oddech owego według kwestio nariusz aCFQ-Rw24. tyg odniu (punkty) Różnica pomiędz y grupamileczenia – 1,5 (p=0,3569) – 2,9 (p=0,073 6) – 2,2 (p=0,051 2) Zmiana w obrębi e grupy leczenia 1,1 (p=0,3423) 2,6 (p=0,0295) 2,8 (p=0,0152) 5,7 (p<0,000 1) 1,9 (p=0,0213) 4,1 (p<0,000 1) Odsete k pacjent ów ze względ ną zmianą ppFEV 1 w24. tyg odniu≥5% % 25% 32% 26% 41% 26% 37% Iloraz szans – 1,43 (p=0,1208) – 1,90 (p=0,003 2) – 1,66 (p=0,001 3) Liczba zaostrz eń objawó w ze strony płuc do 24.tygodni a liczba zdarzeń (odsetek/ 48 tyg.) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152(0,70) Iloraz wskaźnik ów – 0,66 (p=0,0169) – 0,57 (p=0,000 2) – 0,61 (p<0,000 1) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne *W każdym badaniu przeprowadzono analizę hierarchiczną w obrębie każdej grupy otrzymującej aktywne leczenie, dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w odniesieniu do grupy placebo, dla każdego etapu, p≤0,0250, dla wszystkich poprzednich badań zastosowanie miał ten sam poziom ufności dla stwierdzenia istotności statystycznej. † Wskazuje istotność statystyczną potwierdzoną analizą hierarchiczną. W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia objawów ze strony płuc, był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do grupy placebo. W analizie zbiorczej iloraz wskaźników zaostrzeń do 24. tygodnia, u osób otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin; n=369), wynosił 0,61 (p<0,0001), co odpowiada redukcji względnej o 38% w porównaniu do placebo. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Częstość zdarzeń, w ujęciu rocznym obejmującym 48 tygodni, wynosiła 0,70 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,14 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem istotnie zmniejszało ryzyko zaostrzeń wymagających hospitalizacji o 61% w porównaniu do placebo (iloraz wskaźników =0,39, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,17 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,45 w grupie placebo) oraz zmniejszało liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej o 56% (iloraz wskaźników=0,44, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,25 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,58 w grupie placebo). Wyniki te nie zostały uznane za statystycznie istotne, co potwierdziła analiza hierarchiczna dla pojedynczych badań. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie uzupełniające dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej Badanie 809-105 było wieloośrodkowym uzupełniającym badaniem przedłużonym fazy III, prowadzonym metodą grup równoległych, z udziałem pacjentów z CF, w tym pacjentów w wieku 12 lat i starszych będących uczestnikami badań 809-103 i 809-104. To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 1108 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-103 i 809-104, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 1029 (93%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu 809-105 (lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowa analiza skuteczności tego przedłużonego badania objęła dane uzyskane do 72. tygodnia badania 809-105, natomiast analiza wrażliwości została przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych do 96. tygodnia badania 809-105. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-103 lub 809-104 efekt leczenia utrzymywał się przez okres dodatkowych 96 tygodni badania 809-105, przy czym za wartość odniesienia przyjęto wartość początkową. W przypadku pacjentów, u których zmieniono terapię z placebo na substancję czynną, obserwowano zmiany podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy w badaniu 809-103 lub 809-104 otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz Tabela 6). Wyniki badania 809-105 zostały przedstawione na Rycinie 1 oraz w Tabeli 7. Wizyta Lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo/lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo 15 4 8 16 24 d15 tydz. 8 tydz. 16 tydz. 24 tydz. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne 36 tydz.48 tydz. 60 tydz.72 tydz. 84 tydz. 96 kont. kont. kont. Wart.pocz d tydz. tydz. tydz. tydz. kont. kont. kont. kont. kont. kont. kont. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmiana bezwzględnej wartości ppFEV 1 , średnie obliczone metodą najmniejszych Rycina 1. Bezwzględna zmiana wartości należnej FEV 1 w czasie każdej z wizyt od punktu początkowego†. † Z badań 809-103, 809-104 oraz 809-105. Tabela 7. Długoterminowy wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-105* CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mgco 12 godzin (n=176)** Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=369)† Wartość początkowa i końcowa Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Wartośćp Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Wartośćp Wartość początkowa ppFEV1‡ 60,2(14,7) 60,5(14,1) Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (punkty procentowe) 72. tydzień przedłużenia (n=134) 1,5(0,2; 2,9) 0,0254 (n=273) 0,5(-0,4; 1,5) 0,2806 96. tydzień przedłużenia (n=75)0,8(-0,8; 2,3) 0,3495 (n=147) 0,5(-0,7; 1,6) 0,4231 Względna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (%) 72. tydzień przedłużenia (n=134) 2,6(0,2; 5,0) 0,0332 (n=273) 1,4(-0,3; 3,2) 0,1074 96. tydzień przedłużenia (n=75)1,1(-1,7; 3,9) 0,4415 (n=147) 1,2(-0,8; 3,3) 0,2372 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)** Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=369)† Wartość początkowa i końcowa Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Wartośćp Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Wartośćp Wartość początkowa BMI(kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5(3,0) Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2) 72. tydzień przedłużenia (n=145) 0,62(0,45; 0,79) <0,0001 (n=289) 0,69(0,56; 0,81) <0,0001 96. tydzień przedłużenia (n=80)0,76(0,56; 0,97) <0,0001 (n=155)0,96(0,81; 1,11) <0,0001 Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)‡ 70,4(18,5) 68,3(18,0) Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ-R (punkty) 72. tydzień przedłużenia (n=135) 3,3(0,7; 5,9) 0,0124 (n=269) 5,7(3,8; 7,5) <0,0001 96. tydzień przedłużenia (n=81)0,5(-2,7; 3,6) 0,7665 (n=165)3,5(1,3; 5,8) 0,0018 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)** Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=369)† Wartość początkowa i końcowa Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Wartośćp Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Wartośćp Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń)** † *** Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni) 0,69(0,56; 0,85) 0,65(0,56; 0,75) Liczba zdarzeń wymagających hospitalizacji na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni) 0,30(0,22; 0,40) 0,24(0,19; 0,29) Liczba zdarzeń wymagających podania dożylnego antybiotyku na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni) 0,37(0,29; 0,49) 0,32(0,26; 0,38) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne * W sumie 82% pacjentów (421 z 516 zakwalifikowanych) ukończyło 72. tydzień tego badania; 42% pacjentów ukończyło 96. tydzień. Większość pacjentów przerwała udział w badaniu ze względów innych niż bezpieczeństwo. ** W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (zmiana z placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 96 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. *** Odsetek przypadków na pacjentorok został przeliczony na rok na podstawie danych z 48 tygodni † W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (pozostający w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 120 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne ‡ Wartością początkową była wartość początkowa w badaniu 809-105 dla grupy zmieniającej leczenie z placebo na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin. Za wartość początkową dla grupy otrzymującej lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin, przyjęto wartość początkową dla badań 809-103 i 809-104. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-102 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy II, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 125 pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych, z wartością ppFEV 1 od 40 do 90 włącznie, z mutacją F508del na jednym allelu, oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania białka CFTR, lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali albo lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (n=62) albo placebo (n=63), oprócz przepisanego im leczenia CF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa czynności płuc, mierzona jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do 56. dnia. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie prowadziło do znacznej poprawy ppFEV 1 z uwzględnieniem placebo u pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (różnica pomiędzy grupami leczenia 0,60 [p=0,5978]) i do braku jakiejkolwiek znaczącej poprawy wskaźnika masy ciała (BMI) lub masy ciała (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-109 było trwającym 24 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III z udziałem 204 pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,8 roku). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 809-109 oceniano pacjentów ze wskaźnikiem klirensu płuc (LCI 2,5 ) ≥7,5 podczas początkowej wizyty przesiewowej (średni wskaźnik LCI 2,5 10,28 na początku badania [zakres: 6,55 do 16,38]) i ppFEV 1 ≥70 podczas wizyty przesiewowej (średnia wartość ppFEV 1 89,8 na początku badania [zakres: 48,6 do 119,6]). Oprócz zaleconego leczenia CF pacjenci otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin (n=103) lub placebo (n=101). Z badania wykluczano pacjentów, u których stwierdzano 2 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN) lub AlAT bądź AspAT >5 × GGN, lub całkowite stężenie bilirubiny >2 razy GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była wartość bezwzględnej zmiany LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do dnia 15. oraz w 4. i 24. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (patrz Działanie farmakodynamiczne), bezwzględną zmianę wskaźnika BMI od początku badania do 24. tygodnia, bezwzględną zmianę punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do 24. tygodnia. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 8 poniżej: Tabela 8. Zestawienie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-109 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo (n=101) 200 mg lumakaftoru+ 250 mg iwakaftoru co 12 godz.(n=103) Pierwszorzędowy punkt końcowy Bezwzględna zmiana wskaźnika klirensu płuc (LCI2,5) od początku badania do 24. tygodnia Różnica między grupami leczenia – -1,09 (p<0,0001) Zmiana wewnątrzgrupowa 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001) Główne drugorzędowe punkty końcowe* Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI w24. tygodniu (kg/m2) Różnica między grupami leczenia – 0,11 (p=0,2522) Zmianawewnątrzgrupowa 0,27 (p=0,0002) 0,38 (p<0,0001) Bezwzględna zmiana ocenypunktowej wg CFQ-R do24. tygodnia Różnica między grupami leczenia – 2,5 (p=0,0628) Zmiana wewnątrzgrupowa 3,0 (p=0,0035) 5,5 (p<0,0001) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne * Badanie obejmowało główne drugorzędowe punkty końcowe i inne drugorzędowe punkty końcowe. Oceniano także procent wartości należnej FEV 1 (ppFEV 1 ) jako klinicznie istotny inny drugorzędowy punkt końcowy. U pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem różnica między grupami leczenia dla średniej wartości zmiany bezwzględnej ppFEV 1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,4 (p = 0,0182). Pacjenci z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat uczestniczący w badaniach 809-011 i 809-109 zostali włączeni do wieloośrodkowego uzupełniającego badania przedłużonego fazy III (badanie 809-110). To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 262 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-011 lub 809-109, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 239 (91%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu przedłużonym (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin; pacjenci w wieku ≥12 otrzymywali lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne całkowity okres wyniósł do 120 tygodni) (patrz punkt 4.8). Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności oraz częstość zdarzeń zaostrzenia objawów ze strony płuc na pacjentorok przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Długotrwały wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-110 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)* Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)* Wartość początkowai końcowa Średnia (SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) Średnia(SD) Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI) n = 101 n = 128 Wartość początkowa wskaźnika LCI2,5‡** 10,26 (2,24) 10,24(2,42) Bezwzględna zmiana wskaźnika LCI2,5 od początku badania 96. tydzień przedłużenia (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) n = 101 n = 161 Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡ 16,55 (1,96) 16,56(1,77) Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2) 96. tydzień przedłużenia (n = 83)2,04(1,77; 2,31) (n = 130)1,78(1,56; 1,99) n = 78 n = 135 Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R‡ (punkty) 77,1(15,5) 78,5(14,3) Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ-R (punkty) 96. tydzień przedłużenia (n = 65)6,6(3,1; 10,0) (n = 108)7,4(4,8; 10,0) Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) (FAS i ROS w badaniu 809-109)† Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI) n = 960,30(0,21; 0,43) n = 1030,45(0,33; 0,61) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne * Uczestnicy otrzymujący placebo w badaniu 809-011 (n = 96), u których w badaniu przedłużonym rozpoczęto aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I). Uczestnicy otrzymujący lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w dowolnym z badań poprzedzających [badanie 809-011 (n = 49) lub badanie 809-109 (n = 94)], którzy w dalszym ciągu otrzymywali aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu przedłużonym (L/I-L/I). ‡ Początkiem badania dla obu grup (P-L/I i L/I-L/I) był początek badania 809-011 i 809-109 (badania poprzedzającego), a odpowiednia wartość n odnosi się do populacji objętej analizą w badaniu poprzedzającym. ** Badanie cząstkowe dotyczące oceny wskaźnika LCI obejmowało 117 uczestników z grupy L/I-L/I i 96 uczestników z grupy P-L/I. † FAS = pełna populacja objęta analizą (ang. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne full analysis set ) (n = 103) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali L/I w badaniu 809-109 i badaniu 809-110, ocenianych w łącznym okresie badania z zastosowaniem L/I; ROS = populacja zmiany leczenia (ang . rollover set ) (n = 96) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali placebo w badaniu 809-109 i L/I w badaniu 809-110, ocenianych w okresie obecnego badania 809-110. Badanie 809-115: Badanie bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z CF z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR W badaniu 809-115 oceniano 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat na etapie badania przesiewowego (średni wiek w okresie początkowym 3,7 roku). Zgodnie z masą ciała podczas badań przesiewowych pacjenci otrzymywali granulat zmieszany z pokarmem co 12 godzin; pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg (n = 19) otrzymywali granulat w dawce: lumakaftor 100 mg i iwakaftor 125 mg, a pacjenci o masie ciała 14 kg lub większej (n = 41), otrzymywali granulat w dawce: lumakaftor 150 mg i iwakaftor 188 mg, przez 24 tygodnie, dodatkowo do przepisanych terapii CF. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne W celu oceny skutków przerwania leczenia pacjenci odbywali wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa po 2-tygodniowym okresie wymywania leku. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezwzględną zmianę w stosunku do wartości początkowych w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu oraz bezwzględną zmianę w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia (patrz Działanie farmakodynamiczne), jak również punkty końcowe wymienione w Tabeli 10. Znaczenie kliniczne wartości tych zmian u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z mukowiscydozą nie zostało jednoznacznie określone podczas długotrwałego leczenia. Tabela 10. Zestawienie drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-115 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowe punkty końcowe* Lumakaftor/iwakaftor Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI od wartości początkowej n = 570,2795% CI: 0,07, 0,47; p = 0,0091 Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku BMI i wieku od wartości początkowej n = 570,2995% CI: 0,14, 0,45; p = 0,0003 Bezwzględna zmiana masy ciała (kg) od wartości początkowej n = 571,495% CI: 1,2, 1,7; p < 0,0001 Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku masy ciała i wieku od wartości początkowej n = 570,2695% CI: 0,15, 0,38; p < 0,0001 Bezwzględna zmiana wzrostu (cm) od wartości początkowej n = 573,695% CI: 3,3, 3,9; p < 0,0001 Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku wzrostu i wieku od wartości początkowej n = 570,0995% CI: 0,02, 0,15; p = 0,0104 Bezwzględna zmiana poziomu elastazy-1 w kale (FE-1) (µg/g)** od wartości początkowej n = 3552,695% CI: 22,5, 82,7; p = 0,0012 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowe punkty końcowe* Lumakaftor/iwakaftor Wskaźnik klirensu płuc LCI2,5 n = 17-0,5895% CI: -1,17, 0,02; p = 0,0559 CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: wartości p w tabeli są nominalne. * Dla wymienionych punktów końcowych bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej oznacza średnią bezwzględną zmianę w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowej. ** U wszystkich pacjentów na początku badania występowała niewydolność trzustki. U trzech pacjentów z 48, u których wartości elastazy-1 w kale wynosiły < 100 µg/g w okresie początkowym uzyskano poziom ≥ 200 µg/g w 24. tygodniu. Badanie 809-122: Badanie bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat z CF z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR W badaniu 809-122 część B pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa i tolerancji oceniano u 46 pacjentów przez 24 tygodnie (średni wiek w okresie początkowym 18,1 miesiąca). Ocenianymi drugorzędowymi punktami końcowymi były farmakokinetyka i bezwzględna zmiana w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowych (patrz Działanie farmakodynamiczne). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakodynamiczne W zależności od masy ciała podczas badania przesiewowego pacjentom podawano granulat wymieszany z pokarmem co 12 godzin przez 24 tygodnie w dawce zawierającej 75 mg lumakaftoru i 94 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała od 7 kg do <9 kg) lub 100 mg lumakaftoru i 125 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała od 9 kg do <14 kg) lub 150 mg lumakaftoru i 188 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥14 kg), dodatkowo do przepisanych terapii CF. W celu oceny skutków przerwania leczenia pacjenci odbywali wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa po 2-tygodniowym okresie wymywania leku. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orkambi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie wyższa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z CF. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna u zdrowych, dorosłych ochotników i u pacjentów z CF. Po zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po około 7 dniach leczenia, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest niższa, niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A (patrz punkt 4.5). Po podaniu doustnym lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godz. oraz iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godz. po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h oraz C max w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 198 (64,8)  g∙h/ml oraz 25,0 (7,96)  g/ml dla lumakaftoru i odpowiednio 3,66 (2,25)  g∙h/ml oraz 0,602 (0.304)  g/ml dla iwakaftoru. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin, po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h i C max w stanie stacjonarnym, wynosiła odpowiednio 9,08 (3,20)  g∙h/ml oraz 1,12 (0,319)  g/ml. Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym lumakaftoru ekspozycja na lumakaftor ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 50 mg do 1000 mg, co 24 godziny. Ekspozycja na lumakaftor zwiększała się w przybliżeniu 2,0-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo. Mediana (zakres) T max lumakaftoru wynosi około 4,0 godzin (2,0; 9,0) przy podaniu po posiłku. Po wielokrotnym podaniu doustnym iwakaftoru w skojarzeniu z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką, w zakresie od 150 mg do 250 mg, co 12 godzin. U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się w przybliżeniu 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) T max iwakaftoru wynosi około 4,0 godziny (2,0; 6,0) w przypadku podania po posiłku. Dystrybucja Lumakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez albuminę. Po podaniu doustnym po posiłku 400 mg co 12 godzin u pacjentów z CF typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (procentowy współczynnik zmienności [CV]) szacowano odpowiednio na 23,5 l (48,7%) i 33,3 l (30,5%). Iwakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez α-1-kwaśną glikoproteinę i albuminę. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin w skojarzeniu z lumakaftorem, typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (CV) szacowano odpowiednio na 95,0 l (53,9%) i 201 l (26,6%). Z badań in vitro wynika, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka sutka (BCRP). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość lumakaftoru wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji. Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Eliminacja Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 26 godzin. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Typowy pozorny klirens (CL/F) lumakaftoru u pacjentów z CF szacowano na 2,38 l/godz. (29,4%). Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób okres półtrwania iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi około 9 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem pacjentom z CF szacowano na 25.1 l/godz. (40,5%). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów) wartość ekspozycji wzrastała (AUC 0-12h o około 50% a C max o około 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5–6 punktów) na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja wzrośnie o mniej niż 50%. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4, i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu farmakokinetyki lumakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu lumakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 8,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu, z czego 0,18% odpowiadało postaci niezmienionej). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne W badaniu farmakokinetyki iwakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu iwakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 6,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej klirensu wobec klirensu kreatyniny nie wskazuje na trend zmian u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę lumakaftoru oceniano na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej, pochodzących z badań klinicznych lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem. Wyniki wskazują na brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, co przedstawiono w Tabeli 11 poniżej: Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor i iwakaftor według grup wiekowych CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Grupa wiekowa Masa ciała Dawka Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftorAUCss (μg∙h/ml) Średnia(SD)ekspozycja na iwakaftorAUCss (μg∙h/ml) Pacjenci w wieku od 1 roku do <2 lat 7 kg do<9 kg n=1 Saszetka zawierająca75 mg lumakaftoru/ 94 mg iwakaftoruco 12 godzin 234 7,98 9 kg do<14 kg n=44 Saszetka zawierająca100 mg lumakaftoru/ 125 mg iwakaftoruco 12 godzin 191 (40,6) 5,35 (1,61) ≥14 kg n=1 Saszetka zawierająca150 mg lumakaftoru/ 188 mg iwakaftoruco 12 godzin 116 5,82 Pacjenci w wieku od 2 do 5 lat <14 kg n=20 Saszetka zawierająca100 mg lumakaftoru/ 125 mg iwakaftoruco 12 godzin 180 (45,5) 5,92 (4,61) ≥14 kg n=42 Saszetka zawierająca 217 (48,6) 5,90 (1,93) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne 150 mg lumakaftoru/ 188 mg iwakaftoruco 12 godzin Pacjenci w wieku od 6 do<12 lat – n=62 200 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin 203 (57,4) 5,26 (3,08) Pacjenci w wieku od 12 do<18 lat – n=98 400 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin 241 (61,4) 3,90 (1,56) Pacjenci wwieku18 lat i starsi – n=55 400 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin 198 (64,8) 3,66 (2,25) CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Właściwości farmakokinetyczne Uwaga: ekspozycje pacjentów w wieku poniżej 18 lat pochodzą z populacyjnych analiz farmakokinetycznych. Ekspozycje dorosłych pacjentów pochodzą z analiz niekompartmentowych. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lumakaftor Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających potencjalne działanie fototoksyczne lumakaftoru, jednak analiza dostępnych danych nieklinicznych i klinicznych wskazuje na brak właściwości fototoksycznych. Iwakaftor W badaniach po podaniu wielokrotnym działania obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji na tyle przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka na iwakaftor podawany jako produkt Orkambi (>25-, >45-, i >35-krotnie odpowiednio u myszy, szczurów i psów), że wskazuje to na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Farmakologia bezpieczeństwa Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC 15 wynoszącą 5,5 µM, w porównaniu do wartości C max (1,5 µM) dla iwakaftoru osiąganej w trakcie podawania dawek leczniczych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Jednak nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku (wartość C max po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia tętniczego u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ciąża i płodność Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, których efektem była ekspozycja przekraczająca odpowiednio 7-krotnie (ekspozycja na iwakaftor i jego metabolit) oraz 46-krotnie ekspozycję na iwakaftor u człowieka po zastosowaniu dawki leczniczej lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzji. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Iwakaftor wpływał na płodność i na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (u samic przed ciążą i na początku ciąży), przy dawkowaniu 200 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 11 i 7 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 150 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dniu ciąży w ramach pilotowego badania dotyczącego rozwoju płodowo-zarodkowego, przeprowadzonych na tym gatunku). Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność u samców i samic ani na wskaźniki reprodukcyjne przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 8 i 5 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. dniu ciąży w ramach badania dotyczącego rozwoju zarodkowo- płodowego, przeprowadzonych na tym gatunku). U ciężarnych samic szczurów i królików obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozwój przed- i pourodzeniowy Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki (dając ekspozycję około 4-krotnie wyższą od tej, uzyskanej po podaniu maksymalnej, zalecanej u ludzi dawki iwakaftoru będącego składnikiem produktu leczniczego Orkambi, na podstawie sumarycznej wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów). Podawanie dawek większych niż 100 mg/kg/dobę prowadziło do zmniejszenia wskaźników przeżywalności i laktacji odpowiednio do 92% i 98% wartości kontrolnych, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych. Młode zwierzęta Przypadki wystąpienia zaćmy obserwowano u młodych szczurów, którym podawano iwakaftor w dawkach 0,32-krotnie przekraczających zalecaną dawkę maksymalną u ludzi w oparciu o ogólnoustrojową ekspozycję na iwakaftor i jego metabolity, w przypadku jednoczesnego stosowania z lumakaftorem jako produkt Orkambi. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przypadki zaćmy nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych w okresie organogenezy płodu, u młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka przed odstawieniem od mleka matki ani też w badaniach iwakaftoru dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Lumakaftor i iwakaftor Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, w których lumakaftor podawano jednocześnie z iwakaftorem, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w postaci potencjalnego addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego. CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 75 mg + 94 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromelozy octanobursztynian Powidon (K30) Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina jest stabilna przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat Orkambi pakowany jest w saszetki z laminatu foliowego (zorientowany dwuosiowo politereftalan etylenu/polietylen/folia/polietylen [BOPET/PE/folia/PE]). Opakowanie zawierające 56 saszetek (4 torebki z 14 saszetkami w każdej torebce). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna Jedna saszetka granulatu 10 kg do zawierająca 60 mg iwakaftoru, Jedna saszetka granulatu <14 kg 40 mg tezakaftoru i 80 mg zawierająca 59,5 mg iwakaftoru 2 do poniżej eleksakaftoru 6 lat Jedna saszetka granulatu ≥14 kg zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru eleksakaftoru CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. 2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie  jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha) Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem: 2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Nie należy stosować W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie  dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem: 2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki ELX każdego dnia;ELX każdego dnia; Nie należy stosować W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie  dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Dawkowanie Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat Wiek Masa ciała Dawka poranna Dawka wieczorna Jedna saszetka granulatu 10 kg do zawierająca 60 mg iwakaftoru, Jedna saszetka granulatu <14 kg 40 mg tezakaftoru i 80 mg zawierająca 59,5 mg iwakaftoru 2 do poniżej eleksakaftoru 6 lat Jedna saszetka granulatu ≥14 kg zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru eleksakaftoru CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A Wiek Masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A Silne inhibitory CYP3A 2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. 2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu; Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby Wiek Masa ciała Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha) Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem: 2 lata do poniżej 6 lat 10 kg do<14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki Nie należy stosować W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem: 2 lata do poniżej 6 lat ≥14 kg Nie ma konieczności dostosowania dawki ELX każdego dnia;ELX każdego dnia; Nie należy stosować W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie  dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej. CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Dawkowanie Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zobacz również: Dawkowanie leku Lumazyran to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1, dostępna w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Schemat dawkowania jest indywidualnie dostosowywany do masy ciała pacjenta i różni się w zależności od wieku, masy ciała oraz szczególnych potrzeb, takich jak dializoterapia. Dawkowanie jest jasno określone i obejmuje zarówno fazę nasycającą, jak i podtrzymującą, co pozwala na skuteczne i bezpieczne leczenie zarówno dorosłych, jak i dzieci. Działania niepożądane i skutki uboczne Lumazyran to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych chorób rzadkich. Chociaż działania niepożądane pojawiają się u części pacjentów, są one zwykle łagodne i szybko ustępują. Najczęściej dotyczą one reakcji w miejscu wstrzyknięcia oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak ból brzucha. Profil bezpieczeństwa jest podobny u dzieci i dorosłych, a poważne działania niepożądane występują bardzo rzadko. Mechanizm działania Lumazyran to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1. Jej mechanizm działania opiera się na precyzyjnym wpływie na szlak metaboliczny w wątrobie, co pozwala skutecznie zmniejszać ilość szkodliwych szczawianów w organizmie. Dzięki temu leczenie lumazyranem przynosi korzyści pacjentom w różnym wieku, w tym także dzieciom, a jego działanie zostało potwierdzone w wielu badaniach klinicznych. Porównanie substancji czynnych Lumazyran, lek przeznaczony do leczenia pierwotnej hiperoksalurii typu 1, działa zupełnie inaczej niż nowoczesne leki stosowane w terapii mukowiscydozy, takie jak lumakaftor czy tezakaftor. Chociaż wszystkie te substancje należą do grupy innowacyjnych terapii genetycznych, różnią się nie tylko wskazaniami, ale także sposobem działania, bezpieczeństwem oraz zakresem stosowania u dzieci i dorosłych. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa, które mają znaczenie dla pacjentów oraz ich rodzin. Profil bezpieczeństwa Lumazyran to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1. Jego bezpieczeństwo oceniano w różnych grupach pacjentów – dorosłych, dzieci oraz osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Poznaj najważniejsze informacje o możliwych zagrożeniach, środkach ostrożności i sytuacjach wymagających szczególnej uwagi podczas stosowania lumazyranu. Przeciwwskazania Lumazyran to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1 u dzieci i dorosłych. Pomaga obniżać poziom szczawianów w organizmie, co przekłada się na poprawę stanu zdrowia pacjentów. Mimo wielu korzyści, w niektórych przypadkach jego stosowanie może być przeciwwskazane lub wymagać szczególnej ostrożności. Poznaj sytuacje, w których lumazyran nie powinien być podawany, oraz kiedy należy zachować czujność podczas terapii. Stosowanie u dzieci Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizmy różnią się od dorosłych pod wieloma względami. Lumazyran to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu rzadkiej choroby – pierwotnej hiperoksalurii typu 1 – i jest dopuszczona do stosowania nawet u najmłodszych pacjentów. Poznaj zasady bezpiecznego stosowania lumazyranu u dzieci, zasady dawkowania oraz środki ostrożności, które warto znać przed rozpoczęciem terapii. Stosowanie u kierowców Lumazyran to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu określonych zaburzeń metabolicznych, podawana w formie roztworu do wstrzykiwań. Z perspektywy osób prowadzących pojazdy i obsługujących maszyny ważne jest, że lumazyran nie wywołuje działań niepożądanych wpływających na koncentrację, koordynację czy czujność. Dzięki temu, leczenie lumazyranem nie powinno ograniczać codziennej aktywności związanej z prowadzeniem samochodu czy wykonywaniem pracy wymagającej precyzji. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią zawsze budzi szczególne obawy, ponieważ substancje czynne mogą wpływać zarówno na zdrowie matki, jak i dziecka. Lumazyran to nowoczesny lek stosowany w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1, którego bezpieczeństwo w tych szczególnych okresach nie zostało jeszcze w pełni poznane. Dowiedz się, jakie są aktualne zalecenia dotyczące stosowania lumazyranu przez kobiety w ciąży oraz matki karmiące, a także jakie czynniki należy wziąć pod uwagę, decydując się na terapię tym preparatem. Wskazania – na co działa? Lumazyran to nowoczesna substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1) – rzadkiej choroby metabolicznej, prowadzącej do nadmiernego wytwarzania szczawianów w organizmie. Dzięki swoim właściwościom lumazyran może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i dzieci, pomagając zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z odkładaniem się szczawianów, takich jak kamica nerkowa i uszkodzenie nerek. Rzedawkowanie substancji Lumazyran to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu rzadkich zaburzeń metabolicznych. Przedawkowanie tej substancji może być niebezpieczne, dlatego ważne jest monitorowanie pacjenta i szybka reakcja na pojawiające się objawy. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące skutków nadmiernego przyjęcia lumazyranu oraz zalecane postępowanie w takich sytuacjach. Reklama Reklama Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Brak poradników omawiających ten składnik. Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję