Menu

Lowastatyna – stosowanie u kierowców

Lowastatyna, znana także jako Lovastatinum, jest lekiem obniżającym poziom cholesterolu. Jej stosowanie może jednak wiązać się z pewnymi ograniczeniami dotyczącymi prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Dowiedz się, jakie działania niepożądane mogą pojawić się podczas terapii i kiedy należy zachować szczególną ostrożność.

Spis treści

Dlaczego leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Niektóre leki, zwłaszcza te działające na układ nerwowy, mogą powodować objawy, które utrudniają koncentrację, spowalniają reakcje lub powodują zaburzenia równowagi. Objawy takie jak senność, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia mogą sprawić, że prowadzenie samochodu lub obsługa maszyn staje się niebezpieczna, zarówno dla pacjenta, jak i innych osób. Warto pamiętać, że każdy organizm może inaczej reagować na leki – to, co dla jednej osoby jest nieodczuwalne, u innej może wywołać poważne skutki uboczne¹².

Lowastatyna – podstawowe informacje

Lowastatyna jest substancją czynną należącą do grupy leków nazywanych statynami. Jej głównym zadaniem jest obniżanie poziomu cholesterolu we krwi poprzez hamowanie enzymu odpowiedzialnego za jego produkcję w organizmie³⁴. Lek ten występuje w postaci tabletek i stosowany jest głównie u osób z podwyższonym poziomem cholesterolu, u których dieta nie przyniosła oczekiwanych rezultatów.

Ważne:

Lowastatyna może wywołać działania niepożądane, które wpływają na sprawność psychofizyczną.
Do najczęściej zgłaszanych objawów należą zawroty głowy, które mogą utrudniać prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn.
Ostrożność jest szczególnie ważna na początku leczenia, gdy organizm dopiero przyzwyczaja się do działania leku.
Nie każdy pacjent musi doświadczyć tych działań, ale ich wystąpienie powinno być sygnałem do zachowania szczególnej ostrożności.

Wpływ lowastatyny na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Co mówią badania i dokumentacja?

W dostępnych dokumentach rejestracyjnych dotyczących lowastatyny nie przeprowadzono specjalistycznych badań mających na celu ocenę wpływu tej substancji na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn¹. Jednak ze względu na to, że podczas stosowania lowastatyny mogą wystąpić działania niepożądane, w szczególności zawroty głowy, zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn².

Jakie objawy mogą się pojawić?

Najczęściej opisywanym objawem mogącym utrudniać prowadzenie pojazdów są zawroty głowy¹².
Inne objawy, takie jak senność czy zaburzenia widzenia, nie są typowo wymieniane dla lowastatyny, ale nie można ich całkowicie wykluczyć, szczególnie przy indywidualnej wrażliwości na lek.
Objawy te mogą być szczególnie nasilone w początkowym okresie leczenia lub po zwiększeniu dawki leku².

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Zaleca się, aby pacjenci szczególnie uważnie obserwowali swoje samopoczucie w pierwszych dniach i tygodniach stosowania lowastatyny. Jeżeli pojawią się zawroty głowy lub inne niepokojące objawy, należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia tych objawów¹².

Warto wiedzieć:

Lowastatyna jest stosowana wyłącznie w postaci doustnej, jako tabletki.
Nie ma informacji o połączeniach lowastatyny z innymi substancjami czynnymi, które mogłyby dodatkowo wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w dostępnych dokumentach źródłowych.
Indywidualna reakcja na lek może się różnić – niektórzy pacjenci nie doświadczą żadnych objawów, podczas gdy inni mogą poczuć się mniej sprawni psychofizycznie.
Bezpieczeństwo stosowania leku i możliwość prowadzenia pojazdów należy oceniać każdorazowo, obserwując własne samopoczucie.

Lowastatyna a bezpieczeństwo za kierownicą

Podsumowując, podczas stosowania lowastatyny mogą pojawić się objawy, które utrudniają bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn, przede wszystkim zawroty głowy¹². W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia oraz po każdej zmianie dawki. Każdy pacjent powinien indywidualnie ocenić swoją reakcję na lek przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsłudze urządzeń mechanicznych.

Pytania i odpowiedzi

Czy lowastatyna wpływa na prowadzenie samochodu?

Tak, lowastatyna może powodować zawroty głowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów.

Jakie objawy po lowastatynie mogą utrudniać obsługę maszyn?

Najczęściej są to zawroty głowy, które mogą wystąpić zwłaszcza na początku leczenia.

Czy każdy pacjent odczuje działania niepożądane lowastatyny?

Nie, reakcja na lek jest indywidualna. Jednak w razie wystąpienia objawów należy zachować ostrożność.

Czy można prowadzić pojazdy po pierwszej dawce lowastatyny?

Zaleca się ostrożność, szczególnie w początkowym okresie leczenia, ze względu na ryzyko zawrotów głowy.

Czym są zawroty głowy po lekach?

Zawroty głowy to uczucie braku równowagi lub wirowania, które może pojawić się po przyjęciu niektórych leków. W przypadku lowastatyny jest to jedno z możliwych działań niepożądanych, które mogą utrudniać codzienne funkcjonowanie, w tym bezpieczne prowadzenie pojazdów.

Lowastatyna a inne statyny

Lowastatyna należy do grupy statyn, czyli leków obniżających poziom cholesterolu. Inne statyny również mogą wywoływać podobne działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy uczucie zmęczenia. Zawsze należy czytać ulotkę leku i obserwować swoje reakcje na leczenie.

Bezpieczne stosowanie lowastatyny

Jeśli podczas stosowania lowastatyny zauważysz objawy takie jak zawroty głowy, warto poczekać z prowadzeniem pojazdów do czasu, aż organizm przyzwyczai się do leku. W początkowym okresie terapii zaleca się szczególną ostrożność.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Lowastatyna to lek stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu, szczególnie u osób z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Dawkowanie tej substancji zależy od wielu czynników, takich jak wiek, schorzenia współistniejące oraz przyjmowane inne leki. Poznaj szczegółowe zasady stosowania lowastatyny i sprawdź, jak dostosować jej dawkę do indywidualnych potrzeb.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Lowastatyna to lek stosowany głównie w celu obniżenia poziomu cholesterolu. Większość osób dobrze ją toleruje, jednak – jak każdy lek – może powodować działania niepożądane. Najczęściej są one łagodne i przemijające, choć niektóre, choć rzadkie, mogą być poważne. Warto poznać możliwe objawy uboczne, by wiedzieć, kiedy zareagować odpowiednio szybko.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Lowastatyna to substancja czynna stosowana w leczeniu podwyższonego poziomu cholesterolu. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu wytwarzania cholesterolu w organizmie, co przekłada się na ochronę naczyń krwionośnych przed zmianami miażdżycowymi. Działanie lowastatyny zostało dobrze przebadane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z niektórymi rodzajami zaburzeń lipidowych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Statyny, takie jak lowastatyna, atorwastatyna i simwastatyna, są powszechnie stosowane w leczeniu podwyższonego poziomu cholesterolu i profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Choć wszystkie należą do tej samej grupy leków i działają na podobnej zasadzie, różnią się nieco wskazaniami, sposobem podawania, zakresem stosowania u dzieci, kobiet w ciąży czy osób z chorobami nerek lub wątroby. Poznaj podobieństwa i różnice między tymi substancjami, by świadomie wybierać terapię najlepiej dopasowaną do potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Lowastatyna to lek z grupy statyn stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu. Jej bezpieczeństwo zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, stan wątroby i nerek, a także stosowanie innych leków. Przeciwwskazania obejmują m.in. ciążę, karmienie piersią oraz aktywne choroby wątroby. Poznaj szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa lowastatyny, jej wpływu na różne grupy pacjentów oraz możliwych interakcji.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Lowastatyna to lek z grupy statyn, który skutecznie obniża poziom cholesterolu we krwi, pomagając zapobiegać chorobom serca. Jednak nie każdy może z niej korzystać – istnieją sytuacje, w których jej stosowanie jest całkowicie wykluczone lub wymaga szczególnej ostrożności. Przed rozpoczęciem leczenia warto poznać przeciwwskazania oraz sytuacje, które wymagają szczególnej uwagi, aby terapia była bezpieczna i skuteczna.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Lowastatyna jest lekiem obniżającym poziom cholesterolu, jednak jej stosowanie u dzieci budzi wiele pytań dotyczących bezpieczeństwa. Ze względu na specyficzne cechy dziecięcego organizmu oraz ograniczoną liczbę badań, decyzja o leczeniu pediatrycznym wymaga szczególnej ostrożności. Dowiedz się, w jakich przypadkach lowastatyna może być stosowana u młodszych pacjentów i jakie środki bezpieczeństwa należy zachować.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Lowastatyna, znana jako skuteczny lek obniżający poziom cholesterolu, nie jest zalecana do stosowania w ciąży ani podczas karmienia piersią. Wynika to z braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania w tych szczególnych okresach życia kobiety oraz z potencjalnego ryzyka dla rozwijającego się dziecka. Kobiety w wieku rozrodczym, planujące ciążę lub karmiące piersią, powinny być szczególnie ostrożne i zawsze konsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem terapii lowastatyną.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Lowastatyna to substancja czynna z grupy statyn, która skutecznie obniża poziom „złego” cholesterolu we krwi. Stosowana jest przede wszystkim w leczeniu niektórych typów podwyższonego cholesterolu oraz miażdżycy naczyń wieńcowych, szczególnie gdy sama dieta i zmiana stylu życia nie wystarczają. Może być używana zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od określonego wieku w szczególnych przypadkach.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Lowastatyna to lek obniżający poziom cholesterolu, stosowany głównie w tabletkach. Przedawkowanie tej substancji jest rzadko zgłaszane, a dostępne przypadki wskazują, że nawet bardzo wysokie dawki nie prowadziły do poważnych skutków ubocznych. Mimo to warto wiedzieć, jak rozpoznać objawy przedawkowania oraz jakie działania należy podjąć w razie podejrzenia zbyt dużej dawki.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LOVASTIN, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 20 mg lowastatyny (Lovastatinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletki barwy jasnoniebieskiej, okrągłe, o średnicy 9 mm, obustronnie płaskie, z wytłoczonym rowkiem dzielącym po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lovastin stosuje się jednocześnie z odpowiednią dietą w pierwotnej hipercholesterolemii (typu II a i II b) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których sama dieta i inne metody leczenia nie dały zadowalających wyników. Lovastin stosuje się w miażdżycy tętnic wieńcowych jednocześnie z odpowiednią dietą w celu zapobiegania powiększeniu się istniejących zmian miażdżycowych oraz zmniejszenia ilości nowo powstałych blaszek miażdżycowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których sama dieta nie dała zadowalających wyników.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka początkowa zazwyczaj wynosi 20 mg (1 tabletka). W razie potrzeby dawkę można zwiększać o 20 mg (1 tabletka), nie częściej, niż co 4 tygodnie. Maksymalna dawka dobowa lowastatyny wynosi 80 mg (4 tabletki). U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne jednocześnie z lowastatyną oraz u pacjentów ze schorzeniami dróg żółciowych i u pacjentów z niewydolnością nerek początkowa dawka dobowa lowastatyny wynosi 10 mg (½ tabletki). Nie należy stosować dawki większej niż 20 mg na dobę. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć, jeżeli stężenie LDL-cholesterolu jest mniejsze niż 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) lub stężenie całkowitego cholesterolu jest mniejsze niż 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Lovastin u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Dawkowanie
Jednakże na tej podstawie nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania. Produkt przeznaczony do stosowania doustnego. Lovastin można przyjmować w jednej dawce z posiłkiem wieczornym lub w dawkach podzielonych z posiłkiem porannym i wieczornym.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Czynna choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Ciąża lub okres karmienia piersi? Ciężka niewydolność nerek Choroby mięśni szkieletowych (miopatia) Utrudniony odpływ żółci (cholestaza) Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP 3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z mibefradilem (antagonistą wapnia z grupy pochodnych tetralolowych) (patrz punkty 4.4 i 4.5)
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia lowastatyną należy prowadzić leczenie niefarmakologiczne z zachowaniem odpowiedniej diety, zwiększeniem aktywności fizycznej, zmniejszeniem masy ciała. Zaleca się okresowe przerwanie leczenia lowastatyną w następujących przypadkach: ciężkie infekcje, niedociśnienie tętnicze, urazy, poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, duże zabiegi chirurgiczne (produkt leczniczy należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi), w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby o ostrym przebiegu, w której konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego, a także przy niekontrolowanych skurczach mięśni. Produktu leczniczego Lovastin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lovastin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc: Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, bezproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała oraz gorączkę). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Wpływ na mięśnie: Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem i obrzękiem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CPK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającym górną granicę wartości prawidłowych. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek, spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się jednocześnie z następującymi substancjami: Silne inhibitory CYP3A4: cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon, zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię): gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1g na dobę) zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkt 4.4). Inne substancje: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. Wnioski: 1. Interakcje z innymi lekami Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną czy klarytromycyną jest nieuniknione należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania terapii. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi lekami, które w dawkach terapeutycznych wywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba, że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. 2. Dawkowanie Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1 g na dobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba, że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie tych leków jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W krótkich, ściśle monitorowanych badaniach z małą liczbą pacjentów stosowano jednocześnie małe dawki lowastatyny z fibratami lub niacyną. Nie stwierdzono wystąpienia miopatii u leczonych pacjentów. 3. Ograniczenia dawkowania Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba, że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzyko wystąpienia miopatii. 4. Miopatia Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki leku należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CPK co najmniej dziesięciokrotnie ponad górną granicę wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpienie miopatii. W większości przypadków, po szybkim odstawieniu lowastatyny objawy ze strony mięśni ustępowały i zmniejszała się aktywność CPK. Okresowe badania Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CPK u pacjentów rozpoczynających leczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka produktu leczniczego. Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii. 5. Niewydolność nerek U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność nerek, będącą zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy, należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wątrobę Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Zaburzenia te występowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny. Nie stwierdzono przy tym żółtaczki, ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie występowały objawy nadwrażliwości. U jednego z pacjentów wykonano biopsję wątroby, która wykazała łagodne ogniskowe zapalenie wątroby. Niektórzy spośród badanych mieli nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby jeszcze przed zastosowaniem lowastatyny i (lub) pili znaczne ilości alkoholu. W przypadku pacjentów, u których przerwano podawanie leku z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, w tym u pacjenta, u którego wykonano biopsję wątroby, aktywność aminotransferaz powoli wracała do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych lowastatyny, znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,1% badanych w grupie otrzymującej placebo, u 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę, u 0,9% w grupie przyjmującej 40 mg lowastatyny na dobę oraz u 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny na dobę. Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów przed zastosowaniem lowastatyny oraz okresową kontrolę ich aktywności w czasie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby lub pijących znaczne ilości alkoholu oraz u pacjentów, u których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy szybko ponownie oznaczyć aktywność aminotransferaz.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, produkt leczniczy należy odstawić. Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedy umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy) (patrz punkt 4.8). Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia lowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne. Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli chorobę wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Wpływ na narząd wzroku Nawet u osób niestosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wyniki długotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekty nerwowo-mięśniowe W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Lovastin. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 lat stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych oraz nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Lowastatyna jest w tych przypadkach mniej skuteczna. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywnych receptorów LDL.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.8). Hipertriglicerydemia Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana do leczenia zaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia (tzn. hiperlipidemia typu I, IV i V). Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi. Dzieci i młodzież W ograniczonej liczbie kontrolowanych badań (patrz punkty 4.8 i 5.1) nie stwierdzono wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długości cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dorastające dziewczęta należy poinformować o stosowaniu odpowiednich metod zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lowastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania lowastatyny u dzieci niedojrzałych płciowo lub u dziewcząt przed wystąpieniem pierwszego krwawienia miesiączkowego ani u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych produktu leczniczego Lovastin Produkt leczniczy Lovastin zawiera laktozę.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Lovastin zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z izoenzymem CYP3A4 Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ale nie działa hamująco na ten izoenzym. Należy oczekiwać, że nie będzie wpływała na stężenia innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii poprzez zmniejszanie wydalania lowastatyny. Należą do nich: mibefradil itrakonazol ketokonazol erytromycyna klarytromycyna telitromycyna inhibitory proteazy wirusa HIV nefazodon cyklosporyna danazol (patrz punkt 4.4 i 5.2). Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (same mogą spowodować wystąpienie miopatii) Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone podczas stosowania następujących leków zmniejszających stężenie lipidów we krwi: gemfibrozyl, inne fibraty, niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Leki te nie są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, ale stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny albo oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie lowastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Inne rodzaje interakcji Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej związków, które hamują CYP3A4.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Mogą zatem zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez ten izoenzym. Picie niewielkich ilości soku grejpfrutowego (250 ml dziennie – 1 szklanka) w minimalnym stopniu wpływa na czynną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (zwiększenie o 34%, mierzone jako pole pod krzywą [AUC] zależności stężenia od czasu) i nie ma to znaczenia klinicznego. Jednakże, bardzo duże ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,1 litra na dobę) spożywane podczas terapii lowastatyną, znacząco zwiększają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA. Dlatego też należy unikać picia dużych ilości soku grejpfrutowego w czasie leczenia lowastatyną. Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie wartości Cmax symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie wartości Cmax kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%, przy czym w poszczególnych przypadkach odnotowano wzrost równy 2- do 3-krotnemu.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Podawanie tikagreloru jednocześnie z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i należy je rozważyć w odniesieniu do potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i pochodnych kumaryny może nastąpić u niektórych pacjentów wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli wskazane jest u tych pacjentów stosowanie leków przeciwzakrzepowych, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawania lowastatyny, a potem okresowo w czasie leczenia, w celu upewnienia się, że nie nastąpiła istotna zmiana czasu protrombinowego.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Interakcje
Gdy czas ten jest stabilny, można go kontrolować w takich odstępach, jakie są zwykle zalecane u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. Taką samą procedurę należy powtórzyć, jeśli zmienia się dawkę lowastatyny. Leczenie lowastatyną nie jest związane z występowaniem krwawień lub ze zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie określono bezpieczeństwa stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań klinicznych dotyczących stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Stwierdzono rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u noworodków matek, które w czasie ciąży przyjmowały inhibitory reduktazy HMG-CoA. Analiza około 200 obserwowanych przypadków ciąży wśród kobiet przyjmujących przez pierwszy trymestr ciąży lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych u noworodków jest porównywalna z obserwowaną w populacji ogólnej. Nie ma dowodów świadczących o tym, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa matek stosujących lowastatynę lub inne inhibitory reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie różni się w porównaniu z populacją ogólną.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak stosowanie lowastatyny przez kobiety w ciąży może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwi płodu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciąży ma mały wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Produkt leczniczy Lovastin jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Nie jest wiadomo czy lowastatyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ lowastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować produktu leczniczego Lovastin (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ po zastosowaniu lowastatyny mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, należy poinformować pacjenta o niebezpieczeństwie związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do ciężkich działań niepożądanych, które zgłaszano w związku ze stosowaniem lowastatyny w badaniach klinicznych lub zgłaszano spontanicznie należą: miopatia i rabdomioliza, zapalenie wątroby, anoreksja, toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy. Działania niepożądane zostały podzielone według częstości występowania (jeśli jest znana), następnie według grup układowo – narządowych (SOC – zgodnie z konwencją MedDRA) oraz według ciężkości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych podano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) (w tym pojedyncze przypadki) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana Zaburzenia psychiczne: zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, bóle głowy, bezsenność, zaburzenia snu, parestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, podrażnienie oczu Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności, zgaga, wymioty, suchość w jamie ustnej W pojedynczych przypadkach obserwowano ostre zapalenie trzustki (nie potwierdzono związku między wystąpieniem tego działania niepożądanego a stosowaniem lowastatyny).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, wypadanie włosów, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe, bóle kończyn dolnych, bóle ramion, bóle stawów, miopatia i rabdomioliza, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle w klatce piersiowej Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono występowanie innych działań niepożądanych (brak jest danych na temat częstości ich występowania). Należą do nich: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia psychiczne: anoreksja, inne zaburzenia psychiczne, w tym lęki Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, miastenia Zaburzenia oka: miastenia oczna Zaburzenia układu immunologicznego: toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy W rzadkich przypadkach stwierdzono zespół nadwrażliwości, w którym występował jeden lub więcej spośród następujących objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe, trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania na przeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne: Rzadko: znaczny i trwały wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny; zwykle nieznaczne i przemijające podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, związane z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i uszkodzeniem nerek, częściej obserwowano u pacjentów po przeszczepach. Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: utrata pamięci; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie); pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność lowastatyny (10, 20 i 40 mg na dobę) oceniano u 100 dzieci w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 48 tygodni u dorastających chłopców i 24 tygodni u dziewcząt, u których minął przynajmniej jeden rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki. Dawki większe niż 40 mg nie były badane w tej populacji. Profil bezpieczeństwa lowastatyny uzyskany podczas ograniczonej liczby kontrolowanych badań był na ogół podobny do profilu uzyskanego u pacjentów dorosłych; z wyjątkiem statystycznie znaczącego obniżenia stężenia LH u dziewcząt leczonych lowastatyną. Nie stwierdzono wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania lowastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 5 – 6 g. W tych przypadkach nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Lovastin należy rozważyć sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka. Aby zmniejszyć wchłanianie pozostającego jeszcze w przewodzie pokarmowym produktu, można podać węgiel aktywny. W razie konieczności należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A; kod ATC: C10A A02 Lowastatyna jest nieaktywnym farmakologicznie laktonem hydroksykwasu, będącego bardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu; jest substancją zmniejszającą stężenie cholesterolu. Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna jest szybko hydrolizowana do β-hydroksykwasu, który jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie wpływających na szybkość syntezy (przemianę HMG-CoA do mewalonianu), co powoduje, że podczas leczenia lowastatyną nie trzeba obawiać się gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych wykazano, że lowastatyna zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie cholesterolu zawartego we frakcjach LDL (lipoproteiny o małej gęstości) i VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości). Ponadto lowastatyna w średnim stopniu zwiększa stężenie cholesterolu zawartego we frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) oraz zmniejsza stężenie triglicerydów w osoczu. HMG-CoA jest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w wielu procesach biosyntezy w organizmie. Zbadano skuteczność lowastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii u pacjentów, u których stosowanie diety nie było wystarczające. Lowastatyna skutecznie zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL u pacjentów heterozygotycznych z hipercholesterolemią rodzinną i z innymi postaciami hipercholesterolemii, a także z hiperlipoproteinemią mieszaną, w przypadkach, gdy głównym objawem było zwiększenie stężenia cholesterolu.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyraźną poprawę stwierdzano w ciągu 2 tygodni, zaś maksymalne działanie produktu leczniczego występowało po upływie 4-6 tygodni. Utrzymywało się ono w okresie kontynuowania leczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężenie cholesterolu całkowitego powracało do wartości sprzed leczenia. Lowastatyna jest skuteczna u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których występuje również cukrzyca typu I (insulinozależna) wyrównana przez insulinoterapię lub cukrzyca typu II (insulinoniezależna). Zmniejszenie stężenia lipidów w osoczu było porównywalne do stwierdzanego u pacjentów bez cukrzycy. Lowastatyna nie wpływała na stężenie glukozy we krwi. W badaniach klinicznych lowastatyna stosowana w skojarzeniu z kolestypolem lub w monoterapii hamowała rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych. W innych badaniach klinicznych stwierdzono istotną regresję zmian w tętnicach szyjnych ocenianą ultrasonograficznie u pacjentów przyjmujących lowastatynę, w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej placebo.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów leczonych lowastatyną stwierdzono o 64% mniejszą liczbę przypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego niż w grupie otrzymującej placebo oraz zmniejszenie całkowitej liczby zgonów o 88%. Dzieci i młodzież W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 132 chłopców, w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowe stężenie LDL-C 189-500 mg/dl) przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n = 67) lub placebo (n = 65) przez 48 tygodni. Dawka lowastatyny przyjmowana raz na dobę wieczorem, wynosiła 10 mg w ciągu pierwszych 8 tygodni, 20 mg w czasie kolejnych 8 tygodni, a następnie 40 mg. Stosowanie lowastatyny znacznie obniżyło średnie początkowe całkowite stężenie cholesterolu (o 19,3%), średnie stężenie LDL-C (o 24,2%) oraz średni poziom apolipoproteiny B (o 21%).
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie, w innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 54 dziewczęta w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (wyjściowe stężenie LDL-C 160-400 mg/dl), u których minął przynajmniej rok od wystąpienia pierwszej miesiączki, przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n = 35) lub placebo (n = 19) przez 24 tygodnie. Lowastatynę stosowano raz na dobę wieczorem w dawce 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 40 mg. Stosowanie lowastatyny znacznie obniżyło średnie początkowe całkowite stężenie cholesterolu (o 22,4%), średnie stężenie LDL-C (o 29,2%), średni poziom apolipoproteiny B (o 24,4%) oraz średni poziom triglicerydów (o 22,7%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę nie było badane u dzieci. Długoterminowa skuteczność terapii lowastatyną stosowanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym nie została ustalona.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lowastatyna jest laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA stanowi podstawę do przeprowadzania badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jako czynne inhibitory. Po hydrolizie zasadowej bada się ogólną aktywność inhibitorów (suma inhibitorów czynnych oraz ukrytych) w osoczu po podaniu lowastatyny. Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej 14C, 10% dawki jest wydalane z moczem i 83% z kałem. Ten drugi wskaźnik odpowiada wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią, oraz lekowi niewchłoniętemu. Badania przeprowadzone na czterech gatunkach zwierząt wykazały, że wchłania się około 30% dawki doustnej, w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania na psach wykazały, że dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest ograniczona na skutek znacznego wychwytu lowastatyny w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) – pierwotnym miejscu działania produktu leczniczego i w następstwie wydalania metabolitów leku z żółcią. W badaniu z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczej dawce, stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Lowastatyna i jej metabolit – β-hydroksykwas, są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (powyżej 95%). Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przez barierę krew-mózg i przez łożysko. Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są: β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne: 6′-hydroksylowa, 6′-hydroksymetylowa oraz 6′-eksometylenowa.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stwierdzano po 2 – 4 godzinach od przyjęcia dawki. Stężenie inhibitorów w osoczu wykazywało zależność liniową w zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku podawania pacjentom lowastatyny raz na dobę stężenie w stanie stacjonarnym występowało pomiędzy 2 a 3 dniem stosowania produktu leczniczego, a stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 1,5 wartości uzyskiwanych po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny. Po podaniu lowastatyny na czczo osoczowe stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podania lowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku. Po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) stwierdzono około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółem w porównaniu z osobami zdrowymi.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze W badaniach nad działaniem rakotwórczym na myszach, którym podawano lowastatynę przez 21 miesięcy w dawce 500 mg/kg mc./dobę (dawka znacznie większa niż zwykle stosowana u ludzi), o wiele częściej obserwowano występowanie nowotworów i włókniaków wątroby (zarówno u samców jak i samic). Znacznie częściej występowały również włókniaki płuc u samic myszy, po dawkach czterokrotnie większych od zwykle stosowanych u ludzi. Obserwowano częstsze występowanie brodawczaka niegruczołowej części śluzówki żołądka u myszy, którym podawano lowastatynę w dawce początkowej takiej samej lub dwukrotnie większej od stosowanej u ludzi. W badaniach na szczurach, którym podawano lowastatynę przez 24 miesiące w dawkach od dwu do siedmiokrotnie większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, u samców obserwowano częstsze występowanie nowotworów wątroby.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne W teście mikrobiologicznym dotyczącym mutagenności wykonanym na szczepie Salmonella typhimurium nie obserwowano działania mutagennego lowastatyny. W badaniach in vitro z zastosowaniem hepatocytów myszy oraz in vivo w teście aberracji chromosomalnej szpiku kostnego, nie występowało uszkodzenie materiału genetycznego. Wpływ na płodność U psów otrzymujących lowastatynę w dawkach 20 mg/kg mc./dobę obserwowano zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy, degenerację spermatocytów i tworzenie się komórek olbrzymich.
CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ludipress (laktoza jednowodna, powidon, krospowidon) Indygotyna, lak (E 132) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC koloru oranżowego, w tekturowym pudełku. 28 szt. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lovasterol, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 20 mg lowastatyny (Lovastatinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki okrągłe, obustronnie wypukłe, barwy białej.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii (hiperlipoproteinemia typu IIa i IIb) u pacjentów, u których dieta z ograniczoną ilością nasyconych tłuszczów i cholesterolu oraz inne niefarmakologiczne metody leczenia nie były skuteczne. Spowolnienie rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową w kompleksowym leczeniu zmierzającym do zmniejszenia stężenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem diety.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie zależne jest od stanu pacjenta i oczekiwanego efektu leczenia. W czasie leczenia należy stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu. Produkt leczniczy należy przyjmować w czasie posiłku. Zwykle zaleca się następujące dawkowanie: Pacjenci z nasiloną hipercholesterolemią, początkowo 20 mg na dobę, jednorazowo, podczas wieczornego posiłku. Wykazano, że produkt przyjmowany o tej porze jest bardziej skuteczny niż zażywany w tej samej dawce podczas posiłku porannego. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną hipercholesterolemią, początkowo 10 mg na dobę, jednorazowo, podczas wieczornego posiłku. Nie należy stosować dawki większej niż 80 mg na dobę. Dawkę tę podaje się jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych – podczas porannego i wieczornego posiłku. Dawki podzielone (tzn. podawane dwa razy na dobę) są nieco bardziej skuteczne niż dawka podawana jeden raz na dobę. Nie należy zmieniać dawkowania częściej niż co 4 tygodnie.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenci stosujący leki immunosupresyjne powinni rozpoczynać leczenie lowastatyną w dawce 10 mg na dobę i nie powinni stosować dawki większej niż 20 mg na dobę. Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu w surowicy krwi. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć, jeśli stężenie cholesterolu LDL spadnie poniżej 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) lub stężenie całkowitego cholesterolu spadnie poniżej 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: Lowastatyna w niewielkim stopniu (ok. 10%) jest wydalana z moczem i dlatego nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: Nie ustalono dotychczas skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża lub okres karmienia piersią. Ciężka niewydolność nerek. Choroby mięśni szkieletowych (miopatia). Utrudniony odpływ żółci (cholestaza). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z mibefradilem, lekiem blokującym kanał wapniowy z grupy pochodnych tetralolowych (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Lovasterol. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Przed rozpoczęciem leczenia lowastatyną należy prowadzić leczenie niefarmakologiczne z zachowaniem odpowiedniej diety, zwiększeniem aktywności fizycznej, zmniejszeniem masy ciała. Zaleca się okresowe przerwanie leczenia lowastatyną w takich przypadkach jak: ciężkie infekcje, niedociśnienie, urazy, poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, duże zabiegi chirurgiczne (produkt leczniczy należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi), w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby o ostrym przebiegu, w której konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego, a także przy niekontrolowanych skurczach mięśni.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca: Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontrola klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Wpływ na mięśnie: Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającej górną granicę wartości prawidłowych.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG- CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się jednocześnie z następującymi substancjami: Silne inhibitory CYP3A4: Cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon – zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkty 4.5 i 5.1). Produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię): Gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g na dobę), zwłaszcza jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne produkty lecznicze: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych produktów blokujących kanał wapniowy) z dużymi dawkami produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.5). Kwas fusydowy: Nie wolno stosować lowastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie lowastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych (EXCEL), w trakcie których pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje, stwierdzono jeden przypadek miopatii wśród 4933 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej lowastatynę w dawce 20-40 mg na dobę przez 48 tygodni i 4 przypadki w grupie 1649 pacjentów przyjmujących lowastatynę w dawce 80 mg na dobę. 1.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną czy telitromycyną jest nieuniknione należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania leczenia. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi produktami leczniczymi, które w dawkach terapeutycznych wywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba że korzyści z leczenia skojarzonego przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. 2. Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie tych produktów jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężenia trójglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL. Analiza opisanych w literaturze przypadków rabdomiolizy po zastosowaniu fibratów wykazała, że rabdomioliza występuje najczęściej po jednoczesnym zastosowaniu fibratów i statyn, a w szczególności lowastatyny. 3. Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzyko wystąpienia miopatii. 4.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny. Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CK co najmniej dziesięciokrotnie większej od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpienie miopatii. W większości przypadków po szybkim odstawieniu produktu objawy ze strony mięśni ustępowały i zmniejszała się aktywność CK. Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CK u pacjentów rozpoczynających leczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka produktu leczniczego. Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. 5. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność nerek będącą zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy. Wpływ lowastatyny na wątrobę Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Odchylenia te występowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie stwierdzono przy tym żółtaczki, ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie występowały objawy nadwrażliwości. U jednego z tych pacjentów wykonano biopsję wątroby, która wykazała łagodne ogniskowe zapalenie wątroby. Niektórzy spośród badanych mieli nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby jeszcze przed zastosowaniem lowastatyny i (lub) spożywali znaczne ilości alkoholu. W przypadku pacjentów, u których przerwano podawanie lowastatyny z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, w tym u pacjenta, u którego wykonano biopsję wątroby, aktywność aminotransferaz powoli wracała do wartości sprzed leczenia. W szerokich badaniach klinicznych lowastatyny (EXCEL) trwających 48 tygodni, z udziałem 8245 pacjentów, znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,1% badanych w grupie otrzymującej placebo, u 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę, u 0,9% w grupie przyjmującej 40 mg lowastatyny na dobę oraz u 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny na dobę.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów przed zastosowaniem lowastatyny oraz okresową kontrolę tych aktywności w czasie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby lub spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u pacjentów, u których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy ponownie szybko oznaczyć aktywność aminotransferaz. Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, należy odstawić lowastatynę. Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedy umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia lowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne. Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli choroby wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Wpływ lowastatyny na narząd wzroku Nawet u osób nie stosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wyniki długotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi. Stosowanie lowastatyny u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 lat stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych oraz nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież W kontrolowanych badaniach (patrz punkty 4.8 i 5.1) nie wykazano mierzalnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dorastające dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lowastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Lowastatyna nie została odpowiednio przebadana u niedojrzałych płciowo dzieci lub dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania, ani u pacjentów poniżej 10 lat. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Lowastatyna jest w tych przypadkach mniej skuteczna. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywnych receptorów LDL. U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipertrójglicerydemia Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie trójglicerydów i nie jest zalecana do leczenia zaburzeń, których głównym objawem jest hipertrójglicerydemia (tzn. hiperlipidemii typu I, IV i V). Śródmiąższowa choroba płuc W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych niektórymi statynami (szczególnie podczas długotrwałego leczenia) występowała śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Substancje pomocnicze Produkt zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z izoenzymem CYP3A4 Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ale nie działa hamująco na ten izoenzym. Należy więc oczekiwać, że nie będzie wpływała na stężenia innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii poprzez zmniejszanie wydalania lowastatyny. Do nich należą: mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, nefazodon, cyklosporyna, danazol (patrz również punkty 4.4 i 5.2). Interakcje z produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (same mogą spowodować wystąpienie miopatii). Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone podczas stosowania następujących produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów we krwi: gemfibrozyl, inne fibraty, niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Interakcje
Produkty te nie są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, ale stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii. Patrz również punkt 4.4. Interakcje z innymi produktami Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych produktów blokujących kanał wapniowy) z dużymi dawkami produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Interakcje
U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie lowastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz także punkt 4.4). Inne rodzaje interakcji Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej związków, które hamują CYP3A4. Mogą zatem zwiększać osoczowe stężenia produktów metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożywanie niewielkich ilości soku grejpfrutowego (250 ml na dobę – 1 szklanka) w minimalnym stopniu wpływa na czynną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (zwiększenie o 34% mierzone jako pole pod krzywą [AUC] zależności stężenia od czasu) i nie ma to znaczenia klinicznego. Jednakże, bardzo duże ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,1 litra na dobę) spożywane podczas leczenia lowastatyną znacząco zwiększają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA. Z tego powodu należy unikać picia dużych ilości soku grejpfrutowego w czasie leczenia lowastatyną.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Interakcje
Pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i pochodnych kumaryny może nastąpić u niektórych pacjentów wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli wskazane jest u tych pacjentów stosowanie leków przeciwzakrzepowych, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawania lowastatyny, a potem okresowo w czasie leczenia, w celu upewnienia się, że nie nastąpiła istotna zmiana czasu protrombinowego. Gdy czas ten jest stabilny, można go kontrolować w takich odstępach, jakie są zwykle zalecane u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. Taką samą procedurę należy powtórzyć, jeśli zmienia się dawkę lowastatyny. Leczenie lowastatyną nie jest związane z występowaniem krwawień lub ze zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Bezpieczeństwo stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży nie zostało określone. Nie przeprowadzano badań klinicznych dotyczących stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Stwierdzono rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u noworodków matek, które w czasie ciąży przyjmowały inhibitory reduktazy HMG-CoA. Analiza około 200 prospektywnie obserwowanych przypadków ciąży wśród kobiet przyjmujących przez pierwszy trymestr ciąży lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych u noworodków jest porównywalna z obserwowaną w populacji ogólnej. Liczba odnotowanych przypadków ciąży jest wystarczająca do wykluczenia ≥2,5-krotnego zwiększenia liczby wad rozwojowych u płodów w porównaniu z populacją ogólną.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie ma dowodów świadczących o tym, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa matek stosujących lowastatynę lub inne inhibitory reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie, różni się w porównaniu z populacją ogólną. Jednak stosowanie lowastatyny przez kobiety w ciąży może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwi płodu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciąży ma mały wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego powodu produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży, kobiet podejrzewających, że mogą być w ciąży i kobiet próbujących zajść w ciążę. Stosowanie produktu należy przerwać na czas ciąży, a w przypadku podejrzewania ciąży, do momentu jej wykluczenia. Karmienie piersi?
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak badań dotyczących przenikania lowastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiet karmiących, dlatego w czasie karmienia piersią produkt należy odstawić (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Z uwagi na występowanie po lowastatynie działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, należy poinformować pacjenta o niebezpieczeństwie związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn. Należy zachować ostrożność szczególnie w początkowym okresie leczenia.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Lowastatyna jest na ogół dobrze tolerowana. Większość działań niepożądanych ma charakter łagodny i przemijający. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność działania lowastatyny (10, 20 i 40 mg na dobę) u 100 dzieci w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 48 tygodni u dorastających chłopców i 24 tygodnie u dziewcząt, które miesiączkowały przynajmniej od roku. Dawki powyżej 40 mg nie były badane w tej populacji. Profil bezpieczeństwa dla lowastatyny oznaczony w tych kontrolowanych badaniach klinicznych był podobny do profilu u osób dorosłych, z wyjątkiem statystycznie istotnego obniżenia poziomu LH u dorastających dziewcząt przyjmujących lowastatynę. Nie wykazano żadnego mierzalnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość trwania cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowy Niezbyt często: bezsenność, zaburzenia snu, parestezje Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia Niezbyt często: podrażnienie oczu Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersi Niezbyt często: bóle w klatce piersiowej Zaburzenia żołądka i jelit Często: bóle brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności Niezbyt często: zgaga, wymioty, suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Niezbyt często: świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe Niezbyt często: bóle kończyn dolnych, bóle ramion, bóle stawów Rzadko: miopatia i rabdomioliza, z lub bez ostrej niewydolności nerek Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie Niezbyt często: uczucie zmęczenia, wypadanie włosów Badania diagnostyczne Rzadko: znaczny i trwały wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny; zwykle nieznaczne i przemijające podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kinazy kreatynowej związane z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i uszkodzeniem nerek, częściej obserwowano u pacjentów po przeszczepach. W pojedynczych przypadkach obserwowano ostre zapalenie trzustki (nie potwierdzono związku między wystąpieniem tego działania niepożądanego a stosowaniem lowastatyny). Po wprowadzeniu lowastatyny do obrotu stwierdzono występowanie innych objawów niepożądanych: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, anoreksja, neuropatia obwodowa, zaburzenia psychiczne w tym lęki, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz rumień wielopostaciowy, w tym zespół Stevensa-Johnsona. W rzadkich przypadkach stwierdzono zespół nadwrażliwości, w którym występował jeden lub więcej spośród następujących objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe, trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania na przeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Po zastosowaniu niektórych leków z grupy statyn obserwowano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmarne sny Utrata pamięci Zaburzenia seksualne Depresja W pojedynczych przypadkach śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4) Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Działania niepożądane
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy zatrucia W razie przedawkowania lowastatyny mogą wystąpić objawy wymienione w punkcie 4.8, ale o większym nasileniu. Największe dawki w jakich została przyjęta lowastatyna wynosiły 5-6 g. Po takich dawkach u pacjentów nie wystąpiły swoiste działania niepożądane. Wszyscy powrócili do zdrowia. Leczenie Brak specyficznej odtrutki w przypadku przedawkowania lowastatyny. Należy zastosować ogólne zasady leczenia ostrych zatruć i monitorować czynność wątroby. Nie wiadomo, czy lowastatyna i jej metabolity są usuwane z krwi za pomocą dializy.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA02. Lowastatyna jest nieaktywnym farmakologicznie laktonem kwasu hydroksylowego, będącego bardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu; jest lekiem zmniejszającym stężenie cholesterolu. Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna jest szybko hydrolizowana do β-hydroksykwasu, który jest inhibitorem kompetycyjnym reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych, wpływających na szybkość syntezy, etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie (przemianę HMG-CoA do mewalonianu). W badaniach klinicznych wykazano, że lowastatyna zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie cholesterolu zawartego we frakcjach LDL (lipoproteiny o małej gęstości) i VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości).
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto lowastatyna w średnim stopniu zwiększa stężenie cholesterolu zawartego we frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) oraz zmniejsza stężenie trójglicerydów w osoczu. Aktywna postać lowastatyny jest specyficznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu, który katalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonianu. Przemiana HMG-CoA do mewalonianu jest jednym z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu, co powoduje, że podczas leczenia lowastatyną nie trzeba obawiać się gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli. Ponadto HMG-CoA jest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w wielu procesach biosyntezy w organizmie. Zbadano skuteczność lowastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii u pacjentów, u których stosowanie jedynie diety nie było wystarczające.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lowastatyna skutecznie zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL u pacjentów heterozygotycznych z hipercholesterolemią rodzinną i z innymi postaciami hipercholesterolemii, a także z hiperlipoproteinemią mieszaną w przypadkach, gdy głównym objawem jest zwiększenie stężenia cholesterolu. Wyraźną poprawę stwierdzano w ciągu 2 tygodni, zaś maksymalny skutek działania lowastatyny występował w ciągu 4-6 tygodni. Utrzymywał się on w czasie kontynuowania leczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężenie cholesterolu całkowitego powracało do wartości sprzed leczenia. Lowastatyna jest skuteczna u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których występuje również cukrzyca typu I (insulinozależna) wyrównana przez insulinoterapię lub cukrzyca typu II (insulinoniezależna). Zmniejszenie stężenia lipidów w osoczu było porównywalne do notowanego u pacjentów bez cukrzycy. Lowastatyna nie wpływała na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych lowastatyna stosowana w skojarzeniu z kolestypolem lub w monoterapii hamowała rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych. Skuteczność leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych lowastatyną określono w trzech, trwających 2-2,5 roku, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą. U wszystkich pacjentów występowała miażdżyca tętnic wieńcowych stwierdzona w angiogramach wykonanych techniką ilościowej angiografii wieńcowej ocenianej komputerowo (QCA). W badaniach pod nazwą ACAPS oceniano wpływ leczenia lowastatyną na miażdżycę tętnic szyjnych ocenianą ultrasonograficznie (B-mode) u pacjentów z wczesnymi zmianami bez objawów klinicznych, ze średnim stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy wynoszącym 235 mg/dl (6,1 mmol/l) i bez stwierdzonej choroby niedokrwiennej serca.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem ultrasonograficznym oceniano średnią zmianę maksymalnej grubości błony środkowo-wewnętrznej 12 segmentów tętnic szyjnych u każdego pacjenta po 3 latach leczenia w stosunku do początku badania. Stwierdzono istotną regresję zmian w tętnicach szyjnych u pacjentów przyjmujących lowastatynę w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej placebo. Wśród pacjentów leczonych lowastatyną stwierdzono o 64% mniejszą liczbę przypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1,1% i 3,0%; p = 0,04) oraz o 88% zmniejszenie całkowitej liczby zgonów (odpowiednio 0,2 % i 1,7%; p = 0,02). Dzieci i młodzież W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, 132 chłopców pomiędzy 10 a 17 rokiem życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowy poziom LDL-C: 189-500 mg/dl) otrzymywało losowo lowastatynę (n=67) lub placebo (n=65) przez 48 tygodni.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka lowastatyny podawana raz na dobę, wieczorem, wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i następnie 40 mg. Lowastatyna znacząco obniżyła średnie wyjściowe stężenie całkowitego cholesterolu o 19,3%, LDL-C o 24,2% i apolipoproteiny B o 21%. Podobnie w innym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, 54 dziewczynki pomiędzy 10 a 17 rokiem życia, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej, z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowy poziom LDL-C: 160-400 mg/dl) zostały przydzielone do grupy przyjmującej lowastatynę (n=35) albo placebo (n=19) przez 24 tygodnie. Dawka lowastatyny podawana jeden raz na dobę, wieczorem, wynosiła 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 40 mg. Lowastatyna znacząco obniżyła stężenie wyjściowe cholesterolu całkowitego o 22,4%, średni poziom LDL-C o 29,2%, średni poziom apolipoproteiny B o 24,4% i trójglicerydów o 22,7%.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę nie były badane u dzieci. Długoterminowa skuteczność leczenia lowastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym nie została ustalona.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lowastatyna jest laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA stanowi podstawę do przeprowadzania badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jako czynne inhibitory. Po hydrolizie zasadowej bada się ogólną aktywność inhibitorów (suma inhibitorów czynnych oraz ukrytych) w osoczu po podaniu lowastatyny. Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej 14C, 10% dawki jest wydalane z moczem i 83% z kałem. Ten ostatni wskaźnik odpowiada wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Na czterech gatunkach zwierząt przeprowadzono testy, które wykazały, że wchłanianiu ulega około 30% dawki doustnej w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania na psach wykazały, że dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest ograniczona na skutek znacznego wychwytu lowastatyny w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) – pierwotnym miejscu działania produktu i w następstwie wydalania metabolitów lowastatyny z żółcią. W badaniu z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczej dawce stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Lowastatyna i jej metabolit – β-hydroksykwas, są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (powyżej 95%). Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przez barierę krew-mózg i przez łożysko. Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są: β-hydroksykwas lowastatyny jego pochodne 6′-hydroksy 6′-hydroksymetylo 6′-eksometyleno Maksymalne stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stwierdzano po 2-4 godzinach od przyjęcia dawki.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie inhibitorów w osoczu wykazywało zależność liniową w zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku podawania pacjentom lowastatyny raz na dobę stężenie w stanie stacjonarnym występowało pomiędzy 2. a 3. dniem stosowania produktu, a stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 1,5 wartości uzyskiwanych po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny. Po podaniu lowastatyny na czczo osoczowe stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podania lowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku. Po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) stwierdzono około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółem w porównaniu z osobami zdrowymi.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie karcynogenne W badaniach nad działaniem karcynogennym na myszach, którym podawano lowastatynę przez 21 miesięcy w dawce 500 mg/kg mc. na dobę (dawka znacznie wyższa niż zwykle stosowana u ludzi), o wiele częściej obserwowano występowanie nowotworów i włókniaków wątroby (zarówno u samców jak i samic). Znacznie częściej występowały również włókniaki płuc u samic myszy, po dawkach czterokrotnie większych od zwykle stosowanych u ludzi. Obserwowano częstsze występowanie brodawczaka niegruczołowej części śluzówki żołądka u myszy, którym podawano lowastatynę w dawce początkowej od jedno- do dwukrotnie większej od stosowanej u ludzi. W badaniach na szczurach, którym podawano lowastatynę przez 24 miesiące, w dawkach od dwu- do siedmiokrotnie większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, u samców obserwowano częstsze występowanie nowotworów wątroby.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne W teście mutagennym mikrobiologicznym wykonanym na szczepie Salmonella typhimurium nie obserwowano działania mutagennego lowastatyny. W badaniach in vitro z zastosowaniem hepatocytów myszy oraz in vivo w teście aberracji chromosomalnej szpiku kostnego, nie występowało uszkodzenie materiału genetycznego. Wpływ na płodność U psów otrzymujących lowastatynę w dawkach 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy, degenerację spermatocytów i tworzenie się komórek olbrzymich.
CHPL leku Lovasterol, tabletki, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza proszek Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kwas stearynowy Butylohydroksyanizol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Lovasterol tabletki 20 mg jest pakowany po 28 tabletek w fiolki polipropylenowe lub w blistry z folii Aluminium/PVC wraz z ulotką w tekturowe pudełko. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
10 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcow? Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Redukcja względnego ryzyka (%): 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,4% Wartość p: 0,0006 1.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Redukcja względnego ryzyka (%): 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Redukcja względnego ryzyka (%): 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Redukcja względnego ryzyka (%): 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,3% Wartość p: 0,0163 1.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg. Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3. Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. Badanie dotyczące stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.
CHPL leku Sortis 20, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
10 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania. 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.
CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torvalipin, 10 mg, tabletki powlekane Torvalipin, 20 mg, tabletki powlekane Torvalipin, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm. Torvalipin, tabletki powlekane, 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm. Torvalipin, tabletki powlekane, 40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 x 17 mm.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Produkt leczniczy Torvalipin jest wskazany jako uzupełnienie diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B lub triglicerydów u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat lub starszych z pierwotną hipercholesterolemią, hipercholesterolemią rodzinną (heterozygotyczną) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb wg Fredericksona), jeżeli dieta oraz inne środki niefarmakologiczne były niewystarczająco skuteczne. Produkt leczniczy Torvalipin jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako leczenie uzupełniające do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Torvalipin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia. Dawka powinna być ustalona indywidualnie na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu (LDL), celu leczenia i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Modyfikację dawkowania powinno się przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia złożona (mieszana) U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg na dobę produktu leczniczego Torvalipin. Początek skuteczności obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego, a maksymalne działanie lecznicze występuje po upływie 4 tygodni. Działanie produktu leczniczego utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka początkowa wynosi 10 mg produktu leczniczego Torvalipin na dobę. Dawka powinna być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywana co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki 80 mg na dobę lub do dawki 40 mg atorwastatyny stosowanej jednocześnie z lekiem wiążącym kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna powinna być stosowana u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL) lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach profilaktyki pierwotnej dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Aby osiągnąć stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Torvalipin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Skuteczność atorwastatyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przy zalecanym dawkowaniu jest podobna do obserwowanej u innych dorosłych. Dzieci Hipercholesterolemia Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Torvalipin jest podawany doustnie.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Każda dawka dobowa jest przyjmowana od razu w całości, jeden raz na dobę, bez względu na porę dnia, z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na atorwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłow? u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać badanie kontrolne czynności wątroby. U pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy wykonać badania kontrolne wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Torvalipin (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Torvalipin u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. W kilku przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Torvalipin należy odstawić w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Przed rozpoczęciem leczenia Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści z leczenia i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK w oznaczeniu początkowym (>5 razy powyżej GGN). Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz gdy występują inne czynniki mogące wpływać na zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację otrzymanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5 – 7 dniach w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka. Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN. Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (takie jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirydyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranavir z rytonawirem itp.).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko miopatii może się także zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe należy rozważyć inne leczenie (które nie powoduje interakcji) zamiast leczenia tymi produktami leczniczymi. Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko z leczenia, jeśli jednoczesne leczenie tymi produktami leczniczymi i atorwastatyną jest konieczne. Mniejsza dawka maksymalna atorwastatyny jest zalecana u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się mniejszą początkową dawkę atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować produktu leczniczego Torvalipin jednocześnie z kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku Torvalipin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest jednak przeważone zmniejszeniem ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tego względu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W przypadkach gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie atorwastatyny w mniejszej dawce początkowej i maksymalnej oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny ze statynami. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia narażenia na atorwastatynę. Z tego względu należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ podanie atorwastatyny po dawce ryfampicyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu w wątrobie na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. W tym przypadku pacjenci powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż w przypadku, gdy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych lekami w takim skojarzeniu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Chociaż badania interakcji atorwastatyny i kolchicyny nie zostały przeprowadzone, przypadki miopatii były zgłaszane podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną i należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny jednocześnie z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów długotrwale leczonych warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków i czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn i odpowiednio często w początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Po stwierdzeniu, że czas protrombinowy ustabilizowany jest stabilny, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Interakcje leków Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie atorwastatyną kobiet w ciąży może prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu, u płodu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego względu produkt leczniczy Torvalipin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet planujących ciążę lub u tych, u których jest podejrzewana ciąża. Leczenie produktem leczniczym Torvalipin powinno zostać przerwane na czas ciąży lub do czasu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt leczniczy Torvalipin nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu atorwastatyny na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 w grupie atorwastatyny vs. 7 311 w grupie placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych oraz liczne doświadczenia po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (≤1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja Rzadko: neuropatia obwodowa Częstość nieznana: miastenia gravis Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Bardzo rzadko: utrata słuchu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko: cholestaza Bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę i wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne depresja pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w czasie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4) cukrzyca: częstość będzie zależna od występowania lub niewystępowania czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorvastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować leczenie podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie ma znaczenia w przyspieszaniu wydalania atorwastatyny z organizmu.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10A A05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteidy o bardzo małej gęstości) i transportowane w osoczu w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstające z VLDL ulegają katabolizmowi głównie dzięki receptorom LDL o dużym powinowactwie. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA i hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów wątrobowych LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co prowadzi do przyśpieszenia wchłaniania i katabolizmu LDL.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza tworzenie się LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy z reguły nie reagowali na leki zmniejszające stężenie lipidów. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 30%-46%), cholesterolu LDL-C (o 41%-61%), apolipoproteiny B (o 34%-50%) i triglicerydów (o 14%-33%) z jednoczesnym wzrostem w różnym zakresie stężenia cholesterolu HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową oceniano podczas angiografii za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność atorwastatyny w porównaniu do skuteczności prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,98 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o – 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg. Dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie poddano ocenie wpływu intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów przy pomocy atorwastatyny na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z tego względu znaczenie kliniczne uzyskanych wyników z uwzględnieniem profilaktyki pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W profilaktycznym badaniu obserwacyjnym MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (w tym zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% (p=0,018) częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie było znaczących różnic między grupą otrzymującą atorwastatynę i grupą otrzymującą placebo (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a układowa dostępność aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w ≥98%.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji oprócz innych szlaków. Te związki są następnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Eliminacja Po przejściu wątrobowych i pozawątrobowych przemian metabolicznych, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby lek podlegał recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. 21. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG- CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 2 lata Pojemnik plastikowy: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt. dla wszystkich dawek. Pojemniki plastikowe (HPDE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) szt. dla wszystkich dawek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
10 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania. 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcow? Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Redukcja względnego ryzyka (%): 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,4% Wartość p: 0,0006 1.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Redukcja względnego ryzyka (%): 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Redukcja względnego ryzyka (%): 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Redukcja względnego ryzyka (%): 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,3% Wartość p: 0,0163 1.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg. Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3. Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.
CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvasterol, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna, obustronnie wypukła, 10 mm x 19 mm tabletka powlekana.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Atorvasterol jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a), gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia jest nieodpowiednia. Atorvasterol jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL u dorosłych pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego oraz kolejnego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvasterol pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie podczas leczenia produktem Atorvasterol. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów do kontrolowania choroby wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvasterol raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczna jest widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu Atorvasterol wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a dostosowywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę, albo lek wiążący kwasy żółciowe można stosować w skojarzeniu z dawką 40 mg atorwastatyny raz na dobę. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. W prewencji wtórnej zalecana początkowa dawka wynosi 80 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w trakcie leczenia pod warunkiem utrzymania odpowiedniego stężenia LDL-C, zgodnego z aktualnymi wytycznymi. Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atorvasterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvasterol jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów powyżej 70 lat, stosujących lek w zalecanych dawkach, są podobne do występujących w populacji ogólnej.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się tylko pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych lub mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Atorvasterol podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Atorvasterol jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atorvasterol (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvasterol pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie stężeń cholesterolu (ang.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przemijający napad niedokrwienia), częstość występowania udarów krwotocznych w grupie pacjentów, którzy rozpoczęli przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym, stosunek ryzyka do korzyści stosowania dawki 80 mg atorwastatyny nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy starannie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenie czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów w wywiadzie choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia w stosunku do możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą kliniczną. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (>10 razy GGN) lub gdy rozpozna się, bądź podejrzewa wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny, ezetymibu lub kolchicyny. W miarę możliwości, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Nie wolno stosować produktu Atorvasterol jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Atorvasterol i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zróżnicowanego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transportu Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i kliniczne monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz właściwie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne tych pacjentów.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, jednakże zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie Digoksyna. Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że nie występuje znacząca zmiana czasu protrombinowego. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym przeciwzakrzepowe pochodne kumarynowe. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy powtórzyć taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z krwawieniem lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ równocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Atorwastatyna Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne#
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Atorvasterol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też Atorvasterol nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvasterol powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvasterol nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorvasterol nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 atorwastatyna vs.7 311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po dopuszczeniu leku do obrotu poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. 11. Szacowaną częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie niewielkie, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Zgłaszane działania niepożądane niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Depresja Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4) Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Dzieci i młodzież Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci, które otrzymywały atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6-9 lat, a 228 pacjentów w wieku 10-17 lat. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. 13. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej w surowicy (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05 Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteina o małej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i katabolizowana jest głównie za pośrednictwem receptora o dużym powinowactwie do LDL (receptor LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), ale powoduje zwiększenie, w różnym stopniu, stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych jak i wtórnych) i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p< 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zmniejszenie względnego ryzyka: 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,4% Wartość p: 0,0006 Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszyło się znamiennie w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zmniejszenie względnego ryzyka: 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Zmniejszenie względnego ryzyka: 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka: 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,3% Wartość p: 0,0163 Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwienia (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93 – 9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥98%.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na współudział aktywnych metabolitów.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na profil lipidów u kobiet i mężczyzn. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (powodujących AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. Zastosowanie u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są podobne do stężeń w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.
CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan (E 170) Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200, 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 10 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna konieczność zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Takrolimus Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności i nasilenia u niektórych pacjentów działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Amifostyna Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego. Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Współczynnik AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1., 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 40 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Produkt leczniczy/dawka (mg) Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące noretyndron 1 mg etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Współczynnik AUC& 1,15 1,28 1,19 1,03 1,08 0,73 0,99 Zalecenia kliniczne Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Interakcje
Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% – 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Działania niepożądane
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których u 89 rozpoznano rodzinną hipercholesterolemię homozygotyczną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skuteczność atorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy). W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl) do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększało średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą – ASCOTT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu wzięli udział pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 40 do 79 lat, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniono jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego: Zdarzenie Choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka (%) 36% 20% 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) 100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs. 247 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka¹ (%) 1,1% 1,9% 1,4% Wartość p 0,0005 0,0008 0,0006 ¹ Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,3 roku.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się w sposób istotny (liczba zdarzeń odpowiednio: 185 vs. 212, p=0,17 oraz 74 vs. 82, p=0,51). W analizach podgrup wyodrębnionych w zależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie na skutek małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Wprawdzie śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie była statystycznie znamienna. Stwierdzono znaczącą leczniczą interakcję między zastosowanym leczeniem atorwastatyną a początkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszało się istotnie pod wpływem atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę układu krążenia oceniano również w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego: Zdarzenie Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony i niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał serca, niemy zawał serca) Udar mózgu (zakończony i niezakończony zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka (%) 37% 42% 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
placebo) 83 vs. 127 38 vs. 64 21 vs. 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka¹ (%) 3,2% 1,9% 1,3% Wartość p 0,0010 0,0070 0,0163 ¹ Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub początkowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję w odniesieniu do współczynnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo i 61 zgonów w grupie otrzymującej atorwastatynę, p=0,0592). Nawrót udaru mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) z udziałem 4731 pacjentów po przebytym w ciągu poprzednich 6 miesięcy udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwienia (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
TIA) i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu. Spośród pacjentów 60% stanowili mężczyźni. Badani (60% mężczyzn) byli w wieku od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas podawania placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem udar mózgu) w porównaniu do placebo o 15% (HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; CI 95%, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny vs. 8,9% (211/2366) w grupie placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała w porównaniu z placebo częstość udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02). 🞟 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze krwotocznym (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; CI 95%, 0,84-19,57), zaś ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; CI 95%, 0,27-9,82). 🞟 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; CI 95%, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; CI 95%, 0,57-1,02).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwe, że netto ryzyko udaru jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów po przebytym zawale lakunarnym. Dzieci i młodzież Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera 1.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie B znajdowało się 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera ≥2. Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej 5 mg, a grupa B w postaci tabletek w dawce dobowej 10 mg. Dawkę atorwastatyny można było podwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana. U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C oraz apolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobne w obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowa dawka została podwojona.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolu całkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresie ekspozycji. Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próba, po którym następowała otwarta faza badania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio 14,1 roku) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło ≥3,36 mmol/l.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średnie stężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniu z 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo. Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (n=25) znacząco zmniejszała stężenie LDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31). Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanej odpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Europejska Agencja Leków (EMA) odstąpiła od wymogu składania wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2). Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań: Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek trójazotanu glicerolu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym w chorobie niedokrwiennej serca oceniano u 1997 pacjentów w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu tym przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, lekami moczopędnymi i kwasem acetylosalicylowym. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną związane było z rzadszą hospitalizacją z powodu dławicy piersiowej i rzadszymi zabiegami rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Częstość istotnych skutków klinicznych w badaniu CAMELOT Wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych ilość (%) Amlodypina vs. placebo Skutki Pierwszorzędowy punkt końcowy Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Niepożądane działania sercowo-naczyniowe 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Rewaskularyzacja wieńcowa 78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,58 Hospitalizacja z powodu dławicy 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Zawał serca niezakończony zgonem 6 (0,9) 5 (0,8) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) Udar lub TIA 5 (0,8) 0 nd 2,6 (0,50-13,4) 0,03 Skróty: CI – przedział ufności; TIA – przemijający napad niedokrwienny Pacjenci z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT), w celu porównania nowszych metod leczenia lekkiego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20. Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 26. PL/H/0474/001/IB/004 Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Otoczka niebieska: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100384440
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 16 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dawkowanie
Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze: Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się. Takrolimus Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca. Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów). Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki. W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia. Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego. Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni od 14.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
do 21.) Telaprewir 750 mg co 8 godzin, 10 dni Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stabilna dawka Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5. do 7. dnia, zwiększona do 400 mg BID w dniu 8.), w dniach 4-18 podane 30 min po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* Diltiazem 240 mg OD, 28 dni Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Interakcje
Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% – 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Działania niepożądane
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne 24. PL/H/0474/002/IB/004 Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność. U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384457
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach 14 mm x 8 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dawkowanie
Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się. Takrolimus Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych. Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca (w warunkach in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn [zmienne w zależności od produktu], które może sumować się z ujemnym inotropowym działaniem beta-adrenolityków). Leczenie beta-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne. Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów). Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego (beta-adrenolityk, antagonista receptora angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE) może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Leczenie triazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia wymaga szczególnej ostrożności. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu każda z tych substancji czynnych wykazywała właściwe sobie działanie zmniejszające ciśnienie krwi. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki. W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Dawka (mg) Atorwastatyna Współczynnik AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni od 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Jeśli jej dawki przekraczają 40 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Produkt leczniczy/dawka (mg) Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące – noretyndron 1 mg – etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Współczynnik AUC& 1,15 1,28 1,19 1,03 1,08 0,73 0,99 Zalecenia kliniczne Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Interakcje
Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% – 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Działania niepożądane
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność. U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Otoczka żółta: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100384463
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Simvastatinum Accord, 10 mg, tabletki powlekane Simvastatinum Accord, 20 mg, tabletki powlekane Simvastatinum Accord, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 10 mg zawiera 10 mg symwastatyny. Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 20 mg zawiera 20 mg symwastatyny. Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 40 mg zawiera 40 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka Simvastatinum Accord 10 mg zawiera 70 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Simvastatinum Accord 20 mg zawiera 140 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Simvastatinum Accord 40 mg zawiera 280 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 10 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CS po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
20 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CT po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. 40 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CU po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zakres dawkowania to 5 mg – 80 mg symwastatyny podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u których zastosowanie mniejszej dawki nie spowodowało spodziewanych efektów leczniczych oraz u tych, u których spodziewane korzyści przewyższają ryzyko stosowania (patrz punkt 4.4 i 5.1.) Hipercholesterolemia Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem Simvastatinum Accord. Zazwyczaj początkową dawką jest 10 mg – 20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20 mg – 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dawkowanie
Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana początkowa dawka symwastatyny to 40 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvastatinum Accord należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid Jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatinum Accord, dawka produktu Simvastatinum Accord nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zalecaną dawką produktu Simvastatinum Accord u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce, wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dawkowanie
Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów. Produkt leczniczy Simvastatinum Accord jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatinum Accord fibraty inne niż gemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibraty nie mogą stosować dobowej dawki produktu Simvastatinum Accord większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem Simvastatinum Accord amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produktami leczniczymi zawierającymi elbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu Simvastatinum Accord większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat) Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowana wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dawkowanie
Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Sposób podawania Simvastatinum Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Simvastatinum Accord może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres laktacji (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Simvastatinum Accord w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (t.j. podwyższony poziom symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), które mogą być częściowo spowodowane interkacjami leków, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transportowe (patrz pubnkt 4.5) Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależne jest od dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41413 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) włączono do badań ze średnim, czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 lat) częstość występowania miopatii wynosiła ok. 1% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg na dobę. Około połowa z zaobserwowanych przypadków miopatii występowała w trakcie pierwszego roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego, kolejnego roku leczenia wynosiła ok.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1) Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi metodami zmniejszania stężenia cholesterolu LDL z użyciem statyn o podobnej skuteczności. Z tego względu dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z dużym ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych, u których nie został osiągnięty efekt terapeutyczny przy zastosowaniu mniejszych dawek i u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy potrzebują dodatkowo działającego leku, należy stosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywną metodę leczenia z użyciem statyny o mniejszym potencjale interakcji (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę. Zaburzenia czynności białek transportujących Zaburzenia czynności wątrobowych białek transportujących (OATP) mogą zwiększyć ekspozycję na kwas symwastatyny i ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności białek transportujących mogą wystąpić w wyniku hamującego działania spowodowanego interakcjami leków (np.: cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego zmniejszoną aktywność białka OATP1B1, występuje zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) ogólnie wynosi około 1%, bez przeprowadzania testów genetycznych. W oparciu o wyniki badania SEARCH, u nosicieli homozygotycznego allelu C (CC) leczonych dawką 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w pierwszym roku, podczas gdy u nosicieli heterozygotycznego allelu C (CT) 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi odpowiednio 0,3% (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jest to możliwe, przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich dawek u nosicieli genotypu CC. Jednak stwierdzenie nieobecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po piątym, a najpóźniej po siódmym dniu.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: podeszły wiek (≥65 lat), u kobiet, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną. Podczas leczenia Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (IMNM – ang. immune mediated necrotyzing myopathy). Klinicznie chorba charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania miopatii była większa u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1) Okresowe pomiary stężenia CK są zalecane ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie może zapobiec wystąpieniu miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat, jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiększające AUC ok. 5-cio krotnie lub więcej) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (należy rozważyć zastosowanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego. Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dawka symwastatyny nie powinna przekroczyć 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu, z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu fenofibratu łącznie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji może spowodować miopatię w monoterapii. Nie wolno jednocześnie stosować symwastatyny oraz ogólnoustrojowo podawanych form kwasu fusydowego; w tym w ciągu 7 dni od zaprzestania stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) po zastosowaniu połączenia statyn i kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można kontynuować w ciągu 7 dni od czasu przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach kiedy konieczne jest zastosowanie kwasu fusydowego w postaci o przedłużonym uwalnianiu np.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
w leczeniu ciężkich zakażeń jednoczesne zastosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny powinno odbyć się po starannym rozważeniu indywidualnej sytuacji pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy unikać stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym aktywność enzymu CYP3A4 z symwastatyną, w szczególności w większych dawkach ryzyko wystapienia miopatii może być zwiększone. W przypadku jednoczesnego podawania symwastatyny z lekami o umiarkowanym działaniu hamującym aktywność enzymu CYP3A4 (leki zwiększające AUC ok. 2,5 krotnie) konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Specjalne środki ostrozności
W przypadku diltiazemu, który należy do tej grupy leków zalecana dawka symwastatyny to 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Simvastatinum Accord nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Różne mechanizmy działania leków mogą przyczyniać się do potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG Co-A. Leki lub produkty ziołowe, które hamują szlaki niektórych enzymów (na przykład CYP3A4) i / lub białek transportujacych (na przykład OATP1B) mogą zwiększać stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu i mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii / rabdomiolizy. W celu uzyskania informacji na temat potencjalnych interakcji leków z symwastatyną i/lub ich wpływem na szlaki enzymów lub białek transportujących a także zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania lub zmiany schematów dawkowania należy zapoznać się z charakterystyką i ulotką dla pacjenta wszystkich przepisywanych jednocześnie produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1g/dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Leki wchodzące w interakcje Silne inhibitory CYP3A4: Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna, Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), Nefazodon, Kobicystat, Boceprewir, Telaprewir, Cyklosporyna, Danazol, Gemfibrozyl, Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyn? Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Amiodaron, Werapamil, Diltiazem, Amlodypina, Elbaswir, Grazoprewir, Lomitapid Daptomycyna Sok grejpfrutowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyn?
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Interakcje
U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyn? Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na dobę. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4) Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie w czasie ciąży Produkt Simvastatinum Accord jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produkt Simvastatinum Accord nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem Simvastatinum Accord musi zostać przerwane w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Stosowanie w okresie karmienia piersi?
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvastatinum Accord nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3). Płodność Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Simvastatinum Accord nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (ang. Heart Protection Study) i 4S (ang. Scadinavian Simvastatin Survivial Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Działania niepożądane
W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastayną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) włączając pojedyncze przypadki, częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość. Zaburzenia immunologiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiatryczne Bardzo rzadko: bezsenność Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Zaburzenia układu oddechowwego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: śmiertelne i nie zakończone zgonem przypadki niewydolności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie. Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: miopatia*, rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni. * Badania kliniczne potwierdziły częste występowanie miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce >80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% do 0,02%) (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zerwanie mięśni Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna; immunozależna miopatia martwicza** ** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) – miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko: ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Działania niepożądane
W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, γ-glutamylotranspeptydaza (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4) Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia frakcji HbA1C hemoglobiny glikowanej oraz glukozy w surowicy na czczo po zastosowaniu statyn, w tym symwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A01 Mechanizm działania Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tego stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa. W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
W trakcie tego badania 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl. W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l. W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce 20 mg – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń. W Badaniu Efektywności Dodatkowego Obniżenia Poziomu Cholesterolu i Homocysteiny (SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg (średni czas trwania obserwacji 6,7 lat) na duże zdarzenia naczyniowe (MVE, definiowane jako zakończona zgonem choroba wieńcowa serca, nie zakończony zgonem zawał serca, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, zakończony zgonem lub nie zakończony zgonem udar mózgu, procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów z przebytym zawałem serca. Nie odnotowano znaczących różnic w ilości incydentów MVE pomiędzy oboma grupami; symwastatyną 20 mg (n = 1553; 25,7 %) w porównaniu do symwastatyny 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR (odsetek ryzyka) 0,94, 95 % CI (przedział ufności): 0,88 do 1,01.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględna różnica poziomu cholesterolu LDL pomiędzy dwoma badanymi grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny – poza faktem, że ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę wynosiło 1,0%, natomiast dla pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mg na dobę – 0,02%. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia. Ryzyko wystąpienia miopatii wynosiło około 0,1% na każdy kolejny rok leczenia. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%). Dzieci i młodzież W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24- tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo. Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli. Właściwości farmakokinetyczne badano tylko u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży. Wchłanianie U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacji produktu po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami. Wydalanie Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów. Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP. Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1 U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T> C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygot z allelem C (CT) i 221% u homozygot (CC) wobec pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Butylohydroksyanizol (E 320) Kwas askorbowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: 10 mg, 20 mg: Opadry Pink 20A54239: Hypromeloza 6 cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 40 mg: Opadry Pink 20A54211: Hypromeloza 6 cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry: 3 lata Butelki: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (blistry) PVC/PE/PVDC/Aluminium lub PVC/PVDC/Aluminium.
CHPL leku o rpl_id: 100210450
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierają po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek. Tabletki powlekane Simvastatinum Accord dostępne są także w butelkach HDPE zawierających 250, 500 lub 1000 tabletek (opakowania przeznaczone wyłącznie do użytku szpitalnego). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Każdy niewykorzystany produkt lub zużyty materiał medyczny należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Simvastatinum Accord, 10 mg, tabletki powlekane Simvastatinum Accord, 20 mg, tabletki powlekane Simvastatinum Accord, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 10 mg zawiera 10 mg symwastatyny. Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 20 mg zawiera 20 mg symwastatyny. Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 40 mg zawiera 40 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka Simvastatinum Accord 10 mg zawiera 70 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Simvastatinum Accord 20 mg zawiera 140 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Simvastatinum Accord 40 mg zawiera 280 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 10 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CS po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
20 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CT po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. 40 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CU po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zakres dawkowania to 5 mg – 80 mg symwastatyny podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u których zastosowanie mniejszej dawki nie spowodowało spodziewanych efektów leczniczych oraz u tych, u których spodziewane korzyści przewyższają ryzyko stosowania (patrz punkt 4.4 i 5.1.) Hipercholesterolemia Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem Simvastatinum Accord. Zazwyczaj początkową dawką jest 10 mg – 20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20 mg – 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dawkowanie
Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana początkowa dawka symwastatyny to 40 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvastatinum Accord należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatinum Accord, dawka produktu Simvastatinum Accord nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zalecaną dawką produktu Simvastatinum Accord u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce, wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dawkowanie
Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów. Produkt leczniczy Simvastatinum Accord jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatinum Accord fibraty inne niż gemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibraty nie mogą stosować dobowej dawki produktu Simvastatinum Accord większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem Simvastatinum Accord amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produktami leczniczymi zawierającymi elbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu Simvastatinum Accord większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat) Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowana wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dawkowanie
Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Doświadczenia dotyczące stosowania u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone. Sposób podawania Simvastatinum Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Simvastatinum Accord może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres laktacji (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Simvastatinum Accord w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (t.j. podwyższony poziom symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), które mogą być częściowo spowodowane interkacjami leków, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transportowe (patrz pubnkt 4.5) Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależne jest od dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41413 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) włączono do badań ze średnim, czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 lat) częstość występowania miopatii wynosiła ok. 1% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg na dobę. Około połowa z zaobserwowanych przypadków miopatii występowała w trakcie pierwszego roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego, kolejnego roku leczenia wynosiła ok.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1) Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi metodami zmniejszania stężenia cholesterolu LDL z użyciem statyn o podobnej skuteczności. Z tego względu dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z dużym ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych, u których nie został osiągnięty efekt terapeutyczny przy zastosowaniu mniejszych dawek i u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy potrzebują dodatkowo działającego leku, należy stosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywną metodę leczenia z użyciem statyny o mniejszym potencjale interakcji (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę. Zaburzenia czynności białek transportujących Zaburzenia czynności wątrobowych białek transportujących (OATP) mogą zwiększyć ekspozycję na kwas symwastatyny i ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zaburzenia czynności białek transportujących mogą wystąpić w wyniku hamującego działania spowodowanego interakcjami leków (np.: cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego zmniejszoną aktywność białka OATP1B1, występuje zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) ogólnie wynosi około 1%, bez przeprowadzania testów genetycznych. W oparciu o wyniki badania SEARCH, u nosicieli homozygotycznego allelu C (CC) leczonych dawką 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w pierwszym roku, podczas gdy u nosicieli heterozygotycznego allelu C (CT) 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi odpowiednio 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich dawek u nosicieli genotypu CC.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Jednak stwierdzenie nieobecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po piątym, a najpóźniej po siódmym dniu. Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: podeszły wiek (≥65 lat), u kobiet, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną. Podczas leczenia Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (IMNM – ang.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
immune mediated necrotyzing myopathy). Klinicznie chorba charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Częstość występowania miopatii była większa u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1) Okresowe pomiary stężenia CK są zalecane ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie może zapobiec wystąpieniu miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat, jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiekszjące AUC ok. 5-cio krotnie lub więcej) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (należy rozważyć zastosowanie innej statyny).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego. Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dawka symwastatyny nie powinna przekroczyć 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu, z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu fenofibratu łącznie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji może spowodować miopatię w monoterapii. Nie wolno jednocześnie stosować symwastatyny oraz ogólnoustrojowo podawanych form kwasu fusydowego; w tym w ciągu 7 dni od zaprzestania stosowania kwasu fusydowego.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) po zastosowaniu połączenia statyn i kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można kontynuować w ciągu 7 dni od czasu przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach kiedy konieczne jest zastosowanie kwasu fusydowego w postaci o przedłużonym uwalnianiu np. w leczeniu ciężkich zakażeń jednoczesne zastosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny powinno odbyć się po starannym rozważeniu indywidualnej sytuacji pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym aktywność enzymu CYP3A4 z symwastatyną, w szczególności w większych dawkach ryzyko wystapienia miopatii może być zwiększone. W przypadku jednoczesnego podawania symwastatyny z lekami o umiarkowanym działaniu hamującym aktywność enzymu CYP3A4 (leki zwiększające AUC ok. 2,5 krotnie) konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. W przypadku diltiazemu, który należy do tej grupy leków zalecana dawka symwastatyny to 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Simvastatinum Accord nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i zmniejszających stężenie lipidów dawek niacyny (kwasu nikotynowego) (≥ 1g/dobę), przy czym stosowanie ich w monoterapii może powodować miopatię.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Lekarze rozważający zastosowanie symwastatyny w terapii skojarzonej z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach zmniejszających poziom lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem występowania bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększania dawki obu produktów.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego. Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Simvastatinum Accord u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (Patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wątrobę Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić z mięśni, dlatego zwiększenie aktywności AlAT i kinazy kreatynowej może wskazywać miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie śmiertelne oraz nie zakończone zgonem przypadki niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpią kliniczne objawy poważnego uszkodzenia wątroby i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka należy natychmiast przerwać leczenie. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia symwastatyną jeśli nie poznana zostanie przyczyna. Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc będącej wynikiem przyjmowania niektórych statyn, zwłaszcza w długim okresie leczenia (patrz punkt 4.8). W związku z tą chorobą mogą wystąpić takie objawy jak duszności, kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, iż u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc należy przerwać leczenie statynami. Dzieci i młodzież Badania skuteczności i bezpieczeństwa oceniano w grupie pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
skali Tannera i dziewcząt co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną oraz tych leczonych placebo był na ogół podobny. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniem dawki większej niż 40 mg w tej populacji. Podczas badania nie stwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców i dziewcząt oraz na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkt 4.2, 4.8. i 5.1). Powinno się udzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży nastolatkom w trakcie leczenia symwastatyną (patrz punkt 4.3 i 4.6). Nie prowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresie leczenia dłuższym niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 lat, stąd długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania symwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewczynek przed pierwszą miesiączką.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Różne mechanizmy działania leków mogą przyczyniać się do potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG Co-A. Leki lub produkty ziołowe, które hamują szlaki niektórych enzymów (na przykład CYP3A4) i / lub białek transportujacych (na przykład OATP1B) mogą zwiększać stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu i mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii / rabdomiolizy. W celu uzyskania informacji na temat potencjalnych interakcji leków z symwastatyną i/lub ich wpływem na szlaki enzymów lub białek transportujących a także zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania lub zmiany schematów dawkowania należy zapoznać się z charakterystyką i ulotką dla pacjenta wszystkich przepisywanych jednocześnie produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1g/dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Leki wchodzące w interakcje Silne inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV [np. nelfinawir] Nefazodon Kobicystat Boceprewir Telaprewir Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyn? Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na dobę. Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Amiodaron Werapamil Diltiazem Amlodypina Elbaswir Grazoprewir Lomitapid Daptomycyna Sok grejpfrutowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyn?
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Interakcje
U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyn? Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na dobę. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4) Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny. Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Interakcje
Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiekszjące AUC ok.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Interakcje
5-cio krotnie lub więcej) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (należy rozważyć zastosowanie innej statyny). Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie w czasie ciąży Produkt Simvastatinum Accord jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produkt Simvastatinum Accord nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem Simvastatinum Accord musi zostać przerwane w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Stosowanie w okresie karmienia piersi?
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvastatinum Accord nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3). Płodność Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Simvastatinum Accord nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (ang. Heart Protection Study) i 4S (ang. Scadinavian Simvastatin Survivial Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Działania niepożądane
W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastayną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) włączając pojedyncze przypadki, częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość. Zaburzenia immunologiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiatryczne Bardzo rzadko: bezsenność Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Zaburzenia układu oddechowwego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: śmiertelne i nie zakończone zgonem przypadki niewydolności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie. Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: miopatia*, rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni. * Badania kliniczne potwierdziły częste występowanie miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce >80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% do 0,02%) (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zerwanie mięśni Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna; immunozależna miopatia martwicza** ** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) – miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko: ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Działania niepożądane
W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, γ-glutamylotranspeptydaza (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4) Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia frakcji HbA1C hemoglobiny glikowanej oraz glukozy w surowicy na czczo po zastosowaniu statyn, w tym symwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A01 Mechanizm działania Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tego stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa. W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
W trakcie tego badania 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl. W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l. W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce 20 mg – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń. W Badaniu Efektywności Dodatkowego Obniżenia Poziomu Cholesterolu i Homocysteiny (SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg (średni czas trwania obserwacji 6,7 lat) na duże zdarzenia naczyniowe (MVE, definiowane jako zakończona zgonem choroba wieńcowa serca, nie zakończony zgonem zawał serca, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, zakończony zgonem lub nie zakończony zgonem udar mózgu, procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów z przebytym zawałem serca. Nie odnotowano znaczących różnic w ilości incydentów MVE pomiędzy oboma grupami; symwastatyną 20 mg (n = 1553; 25,7 %) w porównaniu do symwastatyny 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR (odsetek ryzyka) 0,94, 95 % CI (przedział ufności): 0,88 do 1,01.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględna różnica poziomu cholesterolu LDL pomiędzy dwoma badanymi grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny – poza faktem, że ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę wynosiło 1,0%, natomiast dla pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mg na dobę – 0,02%. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia. Ryzyko wystąpienia miopatii wynosiło około 0,1% na każdy kolejny rok leczenia. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%). Dzieci i młodzież W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24- tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo. Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli. Właściwości farmakokinetyczne badano tylko u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży. Wchłanianie U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacji produktu po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami. Wydalanie Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów. Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP. Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1 U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T> C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygot z allelem C (CT) i 221% u homozygot (CC) wobec pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Butylohydroksyanizol (E 320) Kwas askorbowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: 10 mg, 20 mg: Opadry Pink 20A54239: Hypromeloza 6 cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 40 mg: Opadry Pink 20A54211: Hypromeloza 6 cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry: 3 lata Butelki: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (blistry) PVC/PE/PVDC/Aluminium lub PVC/PVDC/Aluminium.
CHPL leku o rpl_id: 100210616
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierają po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek. Tabletki powlekane Simvastatinum Accord dostępne są także w butelkach HDPE zawierających 250, 500 lub 1000 tabletek (opakowania przeznaczone wyłącznie do użytku szpitalnego). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Każdy niewykorzystany produkt lub zużyty materiał medyczny należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Simvastatinum Accord, 10 mg, tabletki powlekane Simvastatinum Accord, 20 mg, tabletki powlekane Simvastatinum Accord, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 10 mg zawiera 10 mg symwastatyny. Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 20 mg zawiera 20 mg symwastatyny. Każda tabletka powlekana Simvastatinum Accord 40 mg zawiera 40 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka Simvastatinum Accord 10 mg zawiera 70 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Simvastatinum Accord 20 mg zawiera 140 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka Simvastatinum Accord 40 mg zawiera 280 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 10 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CS po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
20 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CT po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. 40 mg: tabletki barwy jasnoróżowej, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczoną literą CU po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zakres dawkowania to 5 mg – 80 mg symwastatyny podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u których zastosowanie mniejszej dawki nie spowodowało spodziewanych efektów leczniczych oraz u tych, u których spodziewane korzyści przewyższają ryzyko stosowania (patrz punkt 4.4 i 5.1.) Hipercholesterolemia Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem Simvastatinum Accord. Zazwyczaj początkową dawką jest 10 mg – 20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20 mg – 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dawkowanie
Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana początkowa dawka symwastatyny to 40 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvastatinum Accord należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatinum Accord, dawka produktu Simvastatinum Accord nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zalecaną dawką produktu Simvastatinum Accord u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce, wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dawkowanie
Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów. Produkt leczniczy Simvastatinum Accord jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatinum Accord fibraty inne niż gemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibraty nie mogą stosować dobowej dawki produktu Simvastatinum Accord większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem Simvastatinum Accord amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produktami leczniczymi zawierającymi elbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu Simvastatinum Accord większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat) Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowana wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dawkowanie
Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Sposób podawania Simvastatinum Accord jest przeznaczony do stosowania doustnego. Simvastatinum Accord może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres laktacji (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Simvastatinum Accord w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (t.j. podwyższony poziom symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), które mogą być częściowo spowodowane interkacjami leków, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transportowe (patrz pubnkt 4.5) Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależne jest od dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41413 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) włączono do badań ze średnim, czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 lat) częstość występowania miopatii wynosiła ok. 1% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg na dobę. Około połowa z zaobserwowanych przypadków miopatii występowała w trakcie pierwszego roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego, kolejnego roku leczenia wynosiła ok.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1) Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi metodami zmniejszania stężenia cholesterolu LDL z użyciem statyn o podobnej skuteczności. Z tego względu dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z dużym ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych, u których nie został osiągnięty efekt terapeutyczny przy zastosowaniu mniejszych dawek i u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy potrzebują dodatkowo działającego leku, należy stosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywną metodę leczenia z użyciem statyny o mniejszym potencjale interakcji (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę. Zaburzenia czynności białek transportujących Zaburzenia czynności wątrobowych białek transportujących (OATP) mogą zwiększyć ekspozycję na kwas symwastatyny i ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zaburzenia czynności białek transportujących mogą wystąpić w wyniku hamującego działania spowodowanego interakcjami leków (np.: cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego zmniejszoną aktywność białka OATP1B1, występuje zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) ogólnie wynosi około 1%, bez przeprowadzania testów genetycznych. W oparciu o wyniki badania SEARCH, u nosicieli homozygotycznego allelu C (CC) leczonych dawką 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w pierwszym roku, podczas gdy u nosicieli heterozygotycznego allelu C (CT) 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi odpowiednio 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich dawek u nosicieli genotypu CC.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Jednak stwierdzenie nieobecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po piątym, a najpóźniej po siódmym dniu. Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: podeszły wiek (≥65 lat), u kobiet, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną. Podczas leczenia Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (IMNM – ang.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
immune mediated necrotyzing myopathy). Klinicznie chorba charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Częstość występowania miopatii była większa u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1) Okresowe pomiary stężenia CK są zalecane ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie może zapobiec wystąpieniu miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat, jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiększające AUC ok. 5-cio krotnie lub więcej) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (należy rozważyć zastosowanie innej statyny).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego. Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dawka symwastatyny nie powinna przekroczyć 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu, z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu fenofibratu łącznie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji może spowodować miopatię w monoterapii. Nie wolno jednocześnie stosować symwastatyny oraz ogólnoustrojowo podawanych form kwasu fusydowego; w tym w ciągu 7 dni od zaprzestania stosowania kwasu fusydowego.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) po zastosowaniu połączenia statyn i kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można kontynuować w ciągu 7 dni od czasu przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach kiedy konieczne jest zastosowanie kwasu fusydowego w postaci o przedłużonym uwalnianiu np. w leczeniu ciężkich zakażeń jednoczesne zastosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny powinno odbyć się po starannym rozważeniu indywidualnej sytuacji pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym aktywność enzymu CYP3A4 z symwastatyną, w szczególności w większych dawkach ryzyko wystapienia miopatii może być zwiększone. W przypadku jednoczesnego podawania symwastatyny z lekami o umiarkowanym działaniu hamującym aktywność enzymu CYP3A4 (leki zwiększające AUC ok. 2,5 krotnie) konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. W przypadku diltiazemu, który należy do tej grupy leków zalecana dawka symwastatyny to 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Specjalne środki ostrozności
Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Simvastatinum Accord nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Różne mechanizmy działania leków mogą przyczyniać się do potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG Co-A. Leki lub produkty ziołowe, które hamują szlaki niektórych enzymów (na przykład CYP3A4) i / lub białek transportujacych (na przykład OATP1B) mogą zwiększać stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu i mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii / rabdomiolizy. W celu uzyskania informacji na temat potencjalnych interakcji leków z symwastatyną i/lub ich wpływem na szlaki enzymów lub białek transportujących a także zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania lub zmiany schematów dawkowania należy zapoznać się z charakterystyką i ulotką dla pacjenta wszystkich przepisywanych jednocześnie produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1g/dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Leki wchodzące w interakcje Silne inhibitory CYP3A4: Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna, Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), Nefazodon, Kobicystat, Boceprewir, Telaprewir, Cyklosporyna, Danazol, Gemfibrozyl, Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyn? Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) Amiodaron Werapamil Diltiazem Amlodypina Elbaswir Grazoprewir Lomitapid Daptomycyna Sok grejpfrutowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyn?
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Interakcje
U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyn? Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na dobę. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4) Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie w czasie ciąży Produkt Simvastatinum Accord jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produkt Simvastatinum Accord nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem Simvastatinum Accord musi zostać przerwane w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Stosowanie w okresie karmienia piersi?
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvastatinum Accord nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3). Płodność Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Simvastatinum Accord nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (ang. Heart Protection Study) i 4S (ang. Scadinavian Simvastatin Survivial Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Działania niepożądane
W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastayną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) włączając pojedyncze przypadki, częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość. Zaburzenia immunologiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiatryczne Bardzo rzadko: bezsenność Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Zaburzenia układu oddechowwego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: śmiertelne i nie zakończone zgonem przypadki niewydolności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie. Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: miopatia*, rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni. * Badania kliniczne potwierdziły częste występowanie miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce >80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% do 0,02%) (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zerwanie mięśni Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna; immunozależna miopatia martwicza** ** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) – miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko: ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Działania niepożądane
W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, γ-glutamylotranspeptydaza (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę), podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4) Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia frakcji HbA1C hemoglobiny glikowanej oraz glukozy w surowicy na czczo po zastosowaniu statyn, w tym symwastatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A01 Mechanizm działania Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tego stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa. W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
W trakcie tego badania 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl. W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l. W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce 20 mg – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń. W Badaniu Efektywności Dodatkowego Obniżenia Poziomu Cholesterolu i Homocysteiny (SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg (średni czas trwania obserwacji 6,7 lat) na duże zdarzenia naczyniowe (MVE, definiowane jako zakończona zgonem choroba wieńcowa serca, nie zakończony zgonem zawał serca, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, zakończony zgonem lub nie zakończony zgonem udar mózgu, procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów z przebytym zawałem serca. Nie odnotowano znaczących różnic w ilości incydentów MVE pomiędzy oboma grupami; symwastatyną 20 mg (n = 1553; 25,7 %) w porównaniu do symwastatyny 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR (odsetek ryzyka) 0,94, 95 % CI (przedział ufności): 0,88 do 1,01.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględna różnica poziomu cholesterolu LDL pomiędzy dwoma badanymi grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny – poza faktem, że ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę wynosiło 1,0%, natomiast dla pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mg na dobę – 0,02%. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia. Ryzyko wystąpienia miopatii wynosiło około 0,1% na każdy kolejny rok leczenia. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%). Dzieci i młodzież W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24- tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo. Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli. Właściwości farmakokinetyczne badano tylko u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży. Wchłanianie U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastyny.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacji produktu po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami. Wydalanie Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów. Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP. Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1. U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T> C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygot z allelem C (CT) i 221% u homozygot (CC) wobec pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Butylohydroksyanizol (E 320) Kwas askorbowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: 10 mg, 20 mg: Opadry Pink 20A54239: Hypromeloza 6 cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 40 mg: Opadry Pink 20A54211: Hypromeloza 6 cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry: 3 lata Butelki: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (blistry) PVC/PE/PVDC/Aluminium lub PVC/PVDC/Aluminium.
CHPL leku o rpl_id: 100210622
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierają po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek. Tabletki powlekane Simvastatinum Accord dostępne są także w butelkach HDPE zawierających 250, 500 lub 1000 tabletek (opakowania przeznaczone wyłącznie do użytku szpitalnego). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Każdy niewykorzystany produkt lub zużyty materiał medyczny należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi.