Lonkastuksymab tezyryna – dawkowanie leku

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zynlonta 10 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 10 mg lonkastuksymabu tezyryny. Po rekonstytucji każdy mL zawiera 5 mg lonkastuksymabu tezyryny. Lonkastuksymabu tezyryna jest przeciwciałem ukierunkowanym na CD19 i koniugatem środka alkilującego, składającym się z humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 kappa, wytwarzanego w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA i sprzężonego z SG3199, dimerem cytotoksycznego środka alkilującego pirolobenzodiazepiny (PBD), za pomocą linkera walinowo-alaninowego, ulegającego rozszczepieniu proteazowemu. SG3199 połączony z linkerem jest oznaczony jako SG3249, znany również jako tezyryna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Liofilizowany proszek w kolorze białym do białawego, o wyglądzie bryłki.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zynlonta w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade B-cell lymphoma, HGBL) po dwóch lub więcej liniach terapii systemowej.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zynlonta musi być podawany wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego, doświadczonej w diagnostyce i leczeniu pacjentów onkologicznych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Zynlonta wynosi 0,15 mg/kg mc. co 21 dni przez 2 cykle, a następnie 0,075 mg/kg mc. co 21 dni w kolejnych cyklach aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Premedykacja deksametazonem Jeśli nie ma przeciwwskazań, deksametazon w dawce 4 mg należy podawać doustnie lub dożylnie dwa razy na dobę przez 3 dni, zaczynając dzień przed podaniem produktu leczniczego Zynlonta, aby złagodzić toksyczność związaną z pirolobenzodiazepinami (PBD). Jeśli podawanie deksametazonu nie rozpocznie się dzień przed podaniem produktu leczniczego Zynlonta, podawanie deksametazonu doustnie lub dożylnie należy rozpocząć co najmniej 2 godziny przed podaniem produktu leczniczego Zynlonta.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Spóźnione lub pominięte dawki W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Zynlonta należy ją podać jak najszybciej, a harmonogram podawania należy dostosować w taki sposób, aby zachować 21-dniową przerwę między dawkami. Modyfikacja dawki Modyfikacja dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), patrz tabela 1 poniżej. Tabela 1: Modyfikacja dawki produktu leczniczego Zynlonta z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja dawki
Hematologiczne działania niepożądane
Neutropenia (patrz punkt 4.8)	Bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 1 x 109/L	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta, aż liczbaneutrofilów powróci do 1 x 109/L lub więcej
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8)	Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mcL	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta, aż liczba płytek powróci do 50 000/mcL lubwięcej
Niehematologiczne działania niepożądane
Obrzęk lub wysięk (patrz punkt 4.8)	Stopnia 2 lub wyższego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta do czasuustąpienia toksyczności do stopnia 1 lub mniejszego
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopnia 3 lub wyższego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta do czasu ustąpienia toksyczności do stopnia 1lub mniejszego

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli podanie dawki zostanie opóźnione o więcej niż 3 tygodnie z powodu toksyczności związanej z produktem leczniczym Zynlonta, kolejne dawki należy zmniejszyć o 50 %. Jeśli toksyczność wymaga zmniejszenia dawki po drugiej dawce 0,15 mg/kg mc. (cykl 2), pacjent powinien otrzymać dawkę 0,075 mg/kg mc. w cyklu 3. Jeśli po dwóch zmniejszeniach dawki po działaniu niepożądanym toksyczność wystąpi ponownie, należy rozważyć trwałe przerwanie podawania produktu leczniczego Zynlonta. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Zynlonta u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Zynlonta u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Nie badano produktu leczniczego Zynlonta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 15 do 29 mL/min).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek oraz schyłkowej niewydolności nerek, z hemodializą lub bez niej, na farmakokinetykę lonkastuksymabu tezyryny jest nieznany. W przypadku podawania lonkastuksymabu tezyryny u tych pacjentów może być uzasadnione dodatkowe monitorowanie pod kątem działań niepożądanych. Dla SG3199 dane zebrane na modelu zwierzęcym (szczur) wykazują minimalne wydalanie przez nerki. Dane kliniczne nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] > GGN lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT). Produktu leczniczego Zynlonta nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby >1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się monitorowanie w kierunku działań niepożądanych.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lonkastuksymabu tezyryny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Zynlonta jest przeznaczony do podania dożylnego. Infuzje podaje się przez 30 minut przez linię dożylną. Wynaczynienie produktu leczniczego Zynlonta było powiązane z podrażnieniem, obrzękiem, bólem i (lub) uszkodzeniem tkanek, które mogą być ciężkie (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu leczniczego należy kontrolować miejsce infuzji pod kątem ewentualnego nacieku podskórnego. Produkt leczniczy Zynlonta musi być zrekonstytuowany i rozcieńczony przy użyciu techniki aseptycznej pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Musi być podawany za pomocą dedykowanej linii infuzyjnej wyposażonej w sterylny, niepirogenny filtr o małej zdolności wiązania białek, wbudowany lub dodatkowy (o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest kowalencyjnie związany z przeciwciałem monoklonalnym (patrz specjalne procedury postępowania i usuwania w punkcie 6.6).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Wysięk i obrzęk U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta zgłaszano występowanie ciężkich wysięków i obrzęków (patrz punkt 4.8) . Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilenia się obrzęków lub wysięków. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta w przypadku obrzęku lub wysięku stopnia 2 lub wyższego, aż do czasu ustąpienia toksyczności. U pacjentów, u których wystąpią objawy wysięku opłucnowego lub wysięku osierdziowego, takie jak nowa lub nasilona duszność, ból w klatce piersiowej i (lub) wodobrzusze, takie jak opuchlizna brzucha i wzdęcia, należy rozważyć diagnostykę obrazową. Należy wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne w przypadku obrzęków lub wysięków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Zynlonta może spowodować poważną lub ciężką mielosupresję, w tym neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Przed każdą dawką produktu leczniczego Zynlonta należy wykonać pełną morfologię krwi. Cytopenie mogą wymagać częstszej kontroli laboratoryjnej i (lub) przerwania, zmniejszenia dawki lub zakończenia podawania produktu leczniczego Zynlonta. W razie konieczności należy rozważyć profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (patrz punkt 4.2). Infekcje U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta zgłaszano występowanie śmiertelnych i ciężkich infekcji, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować pod kątem nowych lub nasilających się objawów przedmiotowych lub podmiotowych, które mogą świadczyć o infekcji. W przypadku infekcji stopnia 3 lub 4 należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta, aż do ustąpienia infekcji (patrz punkt 4.2) .

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości na światło i reakcje skórne U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta zgłaszano występowanie cieżkich reakcji skórnych. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Zynlonta stosowano doustne i miejscowe kortykosteroidy i leczenie przeciwświądowe w celu leczenia reakcji skórnych (patrz punkt 4.8) . Pacjentów należy kontrolować pod kątem nowych lub nasilających się reakcji skórnych, w tym reakcji nadwrażliwości na światło. W przypadku ciężkich (stopnia 3) reakcji skórnych należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zynlonta, aż do ich ustąpienia (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, aby zminimalizowali lub unikali ekspozycji na bezpośrednie naturalne lub sztuczne światło słoneczne, w tym ekspozycji przez szklane okna. Pacjentów należy poinstruować, aby chronili skórę przed światłem słonecznym poprzez noszenie odzieży chroniącej przed słońcem i (lub) stosowanie produktów z filtrem przeciwsłonecznym.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi reakcja skórna lub wysypka, należy rozważyć konsultację dermatologiczną (patrz punkt 5.3) . Toksyczny wpływ na zarodek i płód Produkt leczniczy Zynlonta może powodować uszkodzenie zarodka i płodu w przypadku podawania kobiecie w okresie ciąży, ponieważ zawiera związek genotoksyczny (SG3199), który wpływa na aktywnie dzielące się komórki. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Zynlonta i w ciągu 10 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym należy poinformować, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Zynlonta i w ciągu 7 miesięcy po ostatniej dawce (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Płodność W badaniach nieklinicznych lonkastuksymabu tezyryna była związana z toksycznym działaniem na jądra, może zatem zaburzać męskie funkcje rozrodcze i płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi dla lonkastuksymabu tezyryny, wolnej tezyryny, SG3199 i powiązanych metabolitów. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet Kobiety Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia lonkastuksymabu tezyryną i przez co najmniej 10 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni Z powodu potencjalnej genotoksyczności mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym należy poinformować, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia lonkastuksymabu tezyryną i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania lonkastuksymabu tezyryny u kobiet w okresie ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu lonkastuksymabu tezyryny na reprodukcję. Produkt leczniczy Zynlonta może powodować toksyczne działanie na zarodek i płód w przypadku podawania kobiecie w okresie ciąży, ponieważ zawiera związek genotoksyczny (SG3199) i wpływa na aktywnie dzielące się komórki.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Zynlonta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla kobiety przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Produkt Zynlonta nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Zynlonta. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonkastuksymabu tezyryny lub SG3199 w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub na wydzielanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem Zynlonta i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce należy przerwać karmienie piersią. Płodność Na podstawie wyników badań na zwierzętach lonkastuksymabu tezyryna może zaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego powodu mężczyzn leczonym tym lekiem należy poinformować, aby rozważyli oddanie próbek nasienia przed rozpoczęciem leczenia i ich przechowywanie.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zynlonta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u pacjentów przyjmujących lonkastuksymabu tezyrynę zgłaszano zmęczenie i należy wziąć to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi lonkastuksymabu tezyryny były: zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (35,8 %), neutropenia (34,9 %), zmęczenie (30,2 %), niedokrwistość (28,8 %), małopłytkowość (28,4 %), nudności (26,5 %), obrzęk obwodowy (23,3 %) i wysypka (20,0 %). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3) były: neutropenia (24,2 %), zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (17,2 %), małopłytkowość (15,8 %), niedokrwistość (11,6 %) i zakażenia (9,8 %). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były neutropenia z gorączką (3,3 %), bóle brzucha, duszność i wysięk opłucnowy (po 1,9 %). Infekcja płuc została zidentyfikowana jako działanie niepożądane związane z wynikiem śmiertelnym (0,5 %).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (8,8 %), obrzęk obwodowy (2,8 %), małopłytkowość (1,9 %), wysięk opłucnowy i osierdziowy (po 1,4 %). Częstość modyfikacji lub przerwania dawki z powodu działań niepożądanych wynosiła 47,4 %. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zmniejszenia dawki było zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (3,3 %), a najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do opóźnienia dawki było zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (17,7 %), neutropenia (11,2 %) i małopłytkowość (7,9 %). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących 215 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, którzy otrzymywali produkt leczniczy Zynlonta w monoterapii jako infuzję dożylną w zalecanej dawce początkowej (0,15 mg/kg) w dwóch badaniach monoterapii, z których 145 pacjentów uczestniczyło w kluczowym badaniu fazy 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2), a 70 pacjentów uczestniczyło w badaniu fazy 1 (ADCT-402-101).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Pacjenci ci byli poddani ekspozycji na produkt leczniczy Zynlonta przez medianę 45 dni (zakres 1-569 dni). O ile nie podano inaczej, częstości działań niepożądanych opierają się na częstościach zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn w badaniach klinicznych, gdzie część zdarzeń dla działań niepożądanych może mieć inne przyczyny niż produkt leczniczy, takie jak choroba, inne produkty lecznicze lub przyczyny niepowiązane. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz sklasyfikowano według częstości występowania jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według stopnia nasilenia, od najwyższego do najniższego.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Zynlonta u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie płuca (obejmuje infekcję płuc)Infekcja górnych dróg oddechowych Infekcja dolnych drógoddechowych
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego	NiedokrwistośćNeutropenia Małopłytkowość	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Zatrzymanie płynów	Przeciążenie płynami
Zaburzenia układunerwowego		Letarg
Zaburzenia serca		Wysięk osierdziowy	Zapalenie osierdzia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Wysięk opłucnowy Dusznośćb
Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzuchac Biegunka Nudności WymiotyZaparcia	Wodobrzusze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Świąd Rumień	Reakcja nadwrażliwości na światłoWysypka plamisto-grudkowa Hiperpigmentacja skóry Wysypka ze świądem Obrzęk twarzyPęcherzowe zapalenie skóry	Wysypka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból karku Ból kończyny Ból plecówBól mięśniowo-szkieletowy Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej	Dyskomfort mięśniowo- szkieletowy Dyskomfort w kończynie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy Zmęczenie	Obrzęk twarzy AsteniaOpuchlizna obwodowa OpuchliznaNiekardiologiczny ból w klatcepiersiowej	Obrzęk uogólniony Obrzęk

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Badania	Zwiększenie
diagnostyczne	aktywności
	γ-glutamylotransferazy
	Zwiększenie
	aktywności
	aminotransferazy
	asparaginianowej
	Zwiększenie
	aktywności
	aminotransferazy
	alaninowej
	Zwiększenie
	aktywności fosfatazy
	alkalicznej we krwi
a Powiązane działania niepożądane stopnia 5b Duszność obejmuje duszność i duszność wysiłkowąc Bóle brzucha obejmują ból brzucha, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból dolnej części brzucha i ból górnej części brzucha

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wysięk i obrzęk U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta występowały ciężkie wysięki i obrzęki. Obrzęk i wysięk stopnia ≥ 3 wystąpiły u 5,6 % pacjentów. Wysięk osierdziowy stopnia 3 lub 4 wystąpił u 1,4 % pacjentów. Wysięk opłucnowy stopnia 3 wystąpił u 2,8 %, obrzęk obwodowy i wodobrzusze stopnia 3 u 1,4 %, a obrzęk obwodowy stopnia 3 u 0,5 % pacjentów (patrz punkt 4.4). Wysięk i obrzęk prowadziły do przerwania leczenia u 5,1 % pacjentów. Nie wystąpiły przypadki zgonów związane z wysiękiem lub obrzękiem. Mediana czasu do wystąpienia wysięku i obrzęku stopnia ≥ 3 wynosiła odpowiednio 115 dni i 101 dni (patrz punkt 4.4). Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Zynlonta może spowodować ciężką mielosupresję. Neutropenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 24,2 %, małopłytkowość stopnia 3 lub 4 u 15,8 % oraz niedokrwistość stopnia 3 lub 4 u 11,6 % pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 3,3 % pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Małopłytkowość i neutropenia prowadziły do przerwania leczenia u odpowiednio 1,9 % i 0,5 % pacjentów. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości stopnia 3 lub 4 wynosiła odpowiednio 36,0 dni, 28,5 dni i 22,0 dni (patrz punkt 4.4). Infekcje U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta wystąpiły powodujące zgon i ciężkie infekcje, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje stopnia ≥ 3 wystąpiły u 9,8 % pacjentów z towarzyszącym zakażeniem prowadzącym do zgonu u 0,5 % pacjentów (patrz punkt 4.4). Infekcje prowadziły do przerwania leczenia u 0,9 % pacjentów. Reakcje skórne U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Reakcje skórne stopnia 3 wystąpiły u 3,7 % i były to reakcja nadwrażliwości na światło (1,4 %), wysypka (0,9 %), wysypka krostkowa (0,5 %), wysypka plamisto-grudkowa (0,5 %) i rumień (0,5 %) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Nie wystąpiły reakcje skórne stopnia 4 lub 5. Trzech (3) pacjentów (1,4 %) przerwało stosowanie produktu leczniczego Zynlonta z powodu reakcji skórnych stopnia 1-2, a żaden pacjent nie przerwał stosowania produktu leczniczego Zynlonta z powodu ciężkiej reakcji skórnej. Mediana czasu do wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło stopnia 3 wynosiła 32,0 dni, a reakcji skórnych innych niż nadwrażliwości na światło wynosiła 56,0 dni (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zynlonta zgłaszano występowanie poważnych reakcji skórnych. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Zynlonta stosowano doustne i miejscowe kortykosteroidy i leczenie przeciwświądowe w celu leczenia reakcji skórnych (patrz punkt 4.4). Badania czynności wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby o stopniu ciężkości ≥ 3 wystąpiły u 19,5 % pacjentów, przy czym zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (GGT) stopnia 3 lub 4 wystąpiło u 17,2 % pacjentów.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGT prowadziło do opóźnienie podania dawki, zmniejszenia dawki i zakończenia leczenia odpowiednio u 17,7%, 3,3% i 8,8% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej stopnia 3 wystąpiło u 2,8 %, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi u 1,4 %, a zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej u 0,9 % pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi odnotowano u 2,8 % pacjentów, przy czym stopnia 3 występowało u 1,4 % pacjentów. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Następujące działania niepożądane leku zidentyfikowano na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego Zynlonta do obrotu. Ponieważ te działania są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe rzetelne oszacowanie częstości występowania lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: teleangiektazja, pęcherze, wysypka pęcherzykowa (częstość nieznana).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Należy zastosować leczenie objawowe i standardowe środki opieki nad pacjentem w przypadku zaobserwowanej toksyczności.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i połączenia przeciwciała z lekiem, inne przeciwciała monoklonalne i połączenia przeciwciała z lekiem, kod ATC: L01FX22 Mechanizm działania Lonkastuksymabu tezyryna jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ang. antibody-drug conjugate, ADC) skierowanym przeciwko CD19. Składnik przeciwciała monoklonalnego IgG1 kappa wiąże się z ludzkim CD19, białkiem transbłonowym występującym na powierzchni komórek linii B. Składnikiem małocząsteczkowym jest SG3199, dimer PBD i środek alkilujący. Po związaniu się z CD19 następuje internalizacja lonkastuksymabu tezyryny, a następnie uwolnienie SG3199 poprzez rozszczepienie proteolityczne. Uwolniony SG3199 wiąże się z rowkiem mniejszym DNA i tworzy wysoce cytotoksyczne sieciowanie między pasmami DNA, powodując następnie śmierć komórki.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Większa ekspozycja na lonkastuksymabu tezyrynę w cyklu 1 była związana z większą skutecznością w zakresie dawek 0,015-0,2 mg/kg (0,1- do 1,33-krotności maksymalnej zalecanej dawki). Większa ekspozycja na lonkastuksymabu tezyrynę w cyklu 1 była związana z większą częstością występowania niektórych działań niepożądanych stopnia ≥ 2, w tym reakcji skórnych i ze strony paznokci, nieprawidłowości wyników badań czynności wątroby i zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy. Elektrofizjologia serca Przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej 0,15 mg/kg w cyklu 1 i cyklu 2 lonkastuksymabu tezyryna nie powoduje dużego średniego wydłużenia (tzn. > 20 ms) odstępu QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Zynlonta oceniano w badaniu ADCT-402-201 (LOTIS-2), otwartym, przeprowadzanym w jednej grupie badaniu z udziałem 145 dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) po zastosowaniu co najmniej 2 wcześniejszych schematów terapii systemowej.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów z chorobą rozległą (zdefiniowaną jako dowolny guz ≥10 cm w najdłuższym wymiarze), ze względu na niski wskaźnik odpowiedzi, i aktywnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Zynlonta w dawce 0,15 mg/kg co 3 tygodnie przez 2 cykle, następnie 0,075 mg/kg co 3 tygodnie przez kolejne cykle. Pacjenci otrzymywali leczenie przez 1 rok lub dłużej, jeśli odnosili korzyści kliniczne, lub do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Wśród 145 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Zynlonta, mediana liczby cykli wynosiła 3 (zakres 1-26), przy czym 60 % otrzymało trzy lub więcej cykli, a 34 % otrzymało pięć lub więcej cykli. Dwunastu (12) pacjentów otrzymało przeszczep komórek macierzystych bezpośrednio po leczeniu produktem leczniczym Zynlonta.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 145 włączonych do badania pacjentów mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres 23-94), 14 % miało 75 lat i więcej, 59 % było mężczyznami, a 94 % miało stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Rasa była podana dla 97 % pacjentów; wśród tych pacjentów 90 % było rasy białej, 3 % czarnej, a 2 % azjatyckiej. Rozpoznanie brzmiało DLBCL bliżej nieokreślony (NOS) u 88 % (w tym 20 % z DLBCL powstałym z chłoniaka niskiego stopnia złośliwości) i chłoniak z komórek B wysokiego stopnia złośliwości u 7 %. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres 2-7). 43 % pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 24 % otrzymało 3 wcześniejsze terapie, a 32 % otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie. 63 % pacjentów miało chorobę oporną na leczenie, 17 % z wcześniejszym przeszczepem komórek macierzystych, a 9 % z wcześniejszą terapią limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (CAR). Skuteczność oceniano na podstawie odpowiedzi na leczenie (ang.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall response rate, ORR), ocenionego przez niezależną komisję oceniającą (ang. Independent Review Committee, IRC) na podstawie kryteriów z Lugano 2014 (tabela 3). Mediana okresu obserwacji wynosiła 7,8 miesięcy (zakres 0,3-31). Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Zynlonta N = 145
Odpowiedź na leczenie wg IRCa, (95 % CI)	48,3 % (39,9; 56,7)
Odsetek całkowitych odpowiedzi (95 % CI)	24,8 % (18,0; 32,7)
Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi (zakres), miesiące	1,3 (1,1; 8,1)
Czas trwania odpowiedzi	N = 70
Mediana (95 % CI), miesiące	13,4 (6,9; NE)
CI = ang. confidence interval, przedział ufności, NE = ang. not estimable, nieoznaczalnea IRC = ang. independent review committee, niezależna komisja oceniająca, przy użyciu kryteriów z Lugano 2014

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej u pacjentów leczonych lonkastuksymabu tezyryną. W badaniu ADCT-402-201 (LOTIS-2) 0 ze 134 pacjentów wykazało po leczeniu pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko lonkastuksymabu tezyrynie. Osoby w podeszłym wieku Spośród 145 pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B, którzy otrzymali produkt leczniczy Zynlonta w badaniu ADCT-402-201 (LOTIS-2), 55 % było w wieku 65 lat i starszych. Nie obserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zynlonta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka nieziarniczego z komórek B (B-NHL) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję na lonkastuksymab tezyryny w zatwierdzonym zalecanym dawkowaniu w cyklu 2 i w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 4. C max lonkastuksymabu tezyryny w stanie stacjonarnym był o 39,0 % mniejszy niż C max po drugiej dawce. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wyniósł ok. 15 tygodni. Tabela 4: Parametry ekspozycji na lonkastuksymabu tezyrynę

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Czas	Cmax (ng/mL)	AUCtau (ng • doba/mL)
Cykl 2	2795 (36,4 %)	22 082 (46,0 %)
Stan stacjonarny	1705 (31,6 %)	16 265 (34,9 %)

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C max = maksymalne przewidywane stężenie w surowicy; AUC tau = pole powierzchni pod krzywą w przedziale dawkowania. Dane przedstawione jako średnia geometryczna i współczynnik zmienności (%CV) Wchłanianie Produkt leczniczy Zynlonta jest podawany w infuzji dożylnej. Nie przeprowadzono badań z innymi drogami podawania. Dystrybucja Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji lonkastuksymabu tezyryny wynosiła 7,14 (22,9 %) l. Badania in vitro SG3199 jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 lub transportera kationów organicznych (OCT)1. SG3199 nie hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, organicznego transportera anionów (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, białka ekstruzyjnego o działaniu przeciwbakteryjnym (MATE)1, MATE2-K, ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP) w klinicznie istotnych stężeniach niesprzężonego SG3199.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm/biotransformacja Oczekuje się, że część przeciwciała monoklonalnego lonkastuksymabu tezyryny będzie metabolizowana do małych peptydów przez szlaki kataboliczne. Cytotoksyna małocząsteczkowa, SG3199, jest metabolizowana przez CYP3A4/5 in vitro . Badania in vitro Enzymy cytochromu P450 (CYP): SG3199 nie hamuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach niesprzężonego SG3199. Eliminacja Średnia geometryczna (CV%) klirensu lonkastuksymabu tezyryny zmniejszyła się z czasem z 0,34 l/dobę (53,2 %) po podaniu pojedynczej dawki do 0,26 l/dobę (37,2 %) w stanie stacjonarnym. Średnia (odchylenie standardowe) okresu półtrwania lonkastuksymabu tezyryny wynosiła 15,8 (6,26) dni w cyklu 1 i 20,5 (5,72) dni w stanie stacjonarnym. Wydalanie Główne drogi wydalania SG3199 nie zostały zbadane u ludzi. Dane zebrane na modelu zwierzęcym (szczur) wykazują minimalne wydalanie przez nerki. Nie są dostępne dane kliniczne.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lonkastuksymabu tezyryny w zależności od wieku (20-94 lata), płci, rasy (biała wobec czarnej), masy ciała (42,1-160,5 kg), statusu ECOG (0-2) lub łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CLcr 30-<90 mL/min według równania Cockcrofta-Gaulta). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens lonkastuksymabu tezyryny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30-<90 mL/min według równania Cockcrofta-Gaulta) nie różnił się istotnie od pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dla SG3199 dane zebrane na modelu zwierzęcym (szczur) wykazują minimalne wydalanie przez nerki. Nie są dostępne dane kliniczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT >GGN, lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 × GGN i dowolne AspAT) mogą zwiększać ekspozycję na niesprzężony SG3199, jednak nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lonkastuksymabu tezyryny.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produktu leczniczego Zynlonta nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 × GGN i dowolne AspAT).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z użyciem lonkastuksymabu tezyryny lub SG3199. Genotoksyczność SG3199 był genotoksyczny w teście mikrojądrowym in vitro oraz w teście aberracji chromosomalnych przy użyciu ludzkich limfocytów w mechanizmie klastogennym. Wyniki te są spójne z farmakologicznym działaniem SG3199 jako kowalentnego środka sieciującego DNA. Wyniki testu mutacji powrotnych bakterii (test Amesa) były niejednoznaczne z powodu cytotoksyczności. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono dedykowanych badań toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt z użyciem lonkastuksymabu tezyryny. Jednak cytotoksyczny składnik produktu leczniczego Zynlonta, SG3199, sieciuje DNA, jest genotoksyczny i toksyczny dla szybko dzielących się komórek, co wskazuje, że może potencjalnie powodować działanie toksyczne na zarodek i płód. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności z użyciem lonkastuksymabu tezyryny.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym lonkastuksymabu tezyryny u małp cynomolgus wskazują na możliwość zaburzenia funkcji rozrodczych i płodności u mężczyzn. Podawanie lonkastuksymabu tezyryny małpom cynomolgus co 3 tygodnie w dawce 0,6 mg/kg, łącznie 2 dawki, lub co 3 tygodnie w dawce 0,3 mg/kg przez 13 tygodni, łącznie 5 dawek, spowodowało niekorzystne wyniki, które obejmowały zmniejszenie masy i (lub) wielkości jąder i najądrzy, zanik kanalików nasiennych, degenerację komórek płciowych i (lub) zmniejszenie zawartości plemników w najądrzach. Dawka 0,3 mg/kg u zwierząt powoduje ekspozycję (AUC), która jest około 3-krotnie większa od ekspozycji przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi [MRHD] wynoszącej 0,15 mg/kg. Wyniki nie były odwracalne pod koniec 12-tygodniowego okresu regeneracji po 4 lub 13 tygodniach dawkowania.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus dożylne podawanie lonkastuksymabu tezyryny wiązało się z toksycznym działaniem na nerki, w tym zwiększeniem masy nerek i nefropatią ze zmiennym odwracalnym stanem zapalnym i zwłóknieniem. U małp cynomolgus zaobserwowano czarne plamy skórne potencjalnie związane z działaniem fototoksycznym, które były nadal obecne po 12-tygodniowym okresie bez leczenia.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek Polisorbat 20 Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego ani nie podawać w postaci infuzji z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Roztwór po rekonstytucji Z mikrobiologicznego punktu widzenia rekonstytuowany roztwór należy natychmiast użyć. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien być dłuższy niż 4 godziny w przypadku przechowywania w lodówce (2°C-8°C) lub 4 godziny w temperaturze pokojowej (20℃-25℃), o ile rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. Wykazano, że rekonstytuowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 4 godzin w przypadku przechowywania w lodówce (2°C-8°C) lub 4 godzin w temperaturze pokojowej (20℃-25℃).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór rozcieńczony Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast użyć. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w przypadku przechowywania w lodówce (2°C-8°C) lub 8 godzin w temperaturze pokojowej (20℃-25℃), o ile rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze pokojowej (20℃-25℃). Nie stosować produktu leczniczego, jeśli warunki przechowywania przekraczają wartości graniczne. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C-8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (przezroczyste szkło typu 1) zamknięta korkiem (guma pokryta teflonem), z aluminiowym zamknięciem z plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 10 mg lonkastuksymabu tezyryny. Opakowanie zawierające jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Zynlonta zawiera składnik cytotoksyczny i należy go podawać pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu środków cytotoksycznych. Należy przestrzegać procedur właściwego obchodzenia się i usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać właściwej techniki aseptycznej. Rekonstytuowany produkt nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie podania do pojedynczej dawki.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Zynlonta należy przed podaniem rekonstytuować sterylną wodą do wstrzykiwań i rozcieńczyć w worku do infuzji dożylnych zawierającym 5% glukozę. Rekonstytuowanego roztworu i rozcieńczonego roztworu do infuzji nie należy zamrażać ani narażać na bezpośrednie działanie promieni słonecznych. Obliczenie dawki Obliczyć całkowitą wymaganą dawkę (mg) na podstawie masy ciała pacjenta i przepisanej dawki (patrz punkt 4.2).  Do uzyskania obliczonej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka. Rekonstytucja proszku do sporządzania koncentratu  Rekonstytuować każdą fiolkę proszku do sporządzania koncentratu przy użyciu 2,2 mL sterylnej wody do wstrzykiwań ze strumieniem skierowanym w stronę wewnętrznej ścianki fiolki, aby uzyskać końcowe stężenie 5 mg/mL.  Delikatnie obracać fiolkę, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać.  Skontrolować rekonstytuowany roztwór pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień.

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego. Nie używać, jeśli rekonstytuowany roztwór jest przebarwiony, jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe.  Wyrzucić niewykorzystaną fiolkę po rekonstytucji, jeśli przekroczony został zalecany czas przechowywania. Rozcieńczenie w worku do infuzji dożylnych  Sterylną strzykawką pobrać wymaganą objętość rekonstytuowanego roztworu z fiolki. Wyrzucić niewykorzystane pozostałości w fiolce.  Dodać obliczoną objętość dawki rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Zynlonta do worka do infuzji dożylnych zawierającego 50 mL 5% glukozy .  Delikatnie wymieszać zawartość worka do infuzji dożylnych, powoli odwracając worek. Nie wstrząsać.  Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Zynlonta a workami do infuzji dożylnych z materiałami stykającymi się z produktem z polichlorku winylu (PCV), poliolefin (PO) i PAB (kopolimer etylenu i propylenu).

CHPL leku Zynlonta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

 Produkt leczniczy Zynlonta podawać za pomocą dedykowanej linii infuzyjnej wyposażonej w sterylny, niepirogenny filtr o małej zdolności wiązania białek, wbudowany lub dodatkowy (o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Usuwanie Produkt leczniczy Zynlonta jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADCETRIS 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każdy ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin. ADCETRIS jest koniugatem przeciwciała i leku zawierającym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (rekombinowana chimeryczna immunoglobulina G1 [IgG1], produkowana w komórkach jajników chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA), które jest powiązane kowalencyjnie z aurystatyną E jednometylowaną (ang. monomethyl auristatin E, MMAE) działającą na mikrotubule. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, ang. Hodgkin’s lymphoma , HL) CD30+: 1. po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) lub 2. po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia. ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT (patrz punkt 5.1). ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. systemic anaplastic large cell lymphoma , sALCL).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Brentuksymab vedotin należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. W przypadku wznowienia leczenia u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS, zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Leczenie można ewentualnie wznowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg (patrz punkt 6.6). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy objąć obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu (patrz punkt 4.4). Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4). Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z HL, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczenie produktem ADCETRIS należy rozpocząć po zakończeniu okresu rekonwalescencji po przeszczepie, na podstawie oceny stanu klinicznego. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia (patrz punkt 5.1). Modyfikacje dawkowania Neutropenia Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. W Tabeli 1 zamieszczonej poniżej podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz również punkt 4.4). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia neutropenii(objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali CTCAEa])	Modyfikacja schematu dawkowania
<DGN – 1,5 x 109/l) lub<1,5 – 1,0 x 109/l)	Kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia
<1,0 – 0,5 x 109/l) lub<0,5 x 109/l)	Wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do≤ 2. stopnia lub do wartości wyjściowej, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce i w takim samym schemacieb. Rozważyć wspomagające stosowanie czynnika wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w kolejnych cyklach u pacjentów zneutropenią 3. lub 4. stopnia.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

1. stopnia (<DGN – 1500/mm 3 2. stopnia (<1500 – 1000/mm 3 3. stopnia (<1000 – 500/mm 3 4. stopnia (<500/mm 3 a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 3.0; patrz neutrofile/granulocyty; DGN= dolna granica normy. b. Pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go. Neuropatia obwodowa Jeśli podczas leczenia pojawi się lub ulegnie nasileniu obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, należy zapoznać się z Tabelą 2 poniżej, w której podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej (objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali CTCAEa])	Modyfikacja dawki i schematu leczenia
1. stopnia (parestezje i(lub) zniesienie odruchów, bez zaburzenia czynności)	Kontynuacja podawania takiejsamej dawki i schematu leczenia
	Wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤ 1. stopnia lub do wartości początkowej, następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce1,2 mg/kg co 3 tygodnie
4. stopnia (neuropatia czuciowa powodująca niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadzącado porażenia)	Przerwać leczenie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

2. stopnia (zaburzenia czynności, ale bez wpływu na codzienne czynności) lub 3. stopnia (upośledzenie wykonywania codziennych czynności) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 3.0; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia: czuciowa; i ból neuropatyczny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku, którzy ukończyli 65 lat. Nie ma dostępnych danych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. W badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Zalecana dawka produktu leczniczego ADCETRIS jest podawana we wlewie trwającym 30 minut. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Brentuksymab vedotin należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin może nastąpić reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JC) powodująca postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) i zgon. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów, którzy otrzymali ten produkt leczniczy po kilku wcześniejszych cyklach chemioterapii. PML jest rzadką chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, powodowaną przez reaktywację latentnego wirusa JC, która zazwyczaj kończy się zgonem. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku każdego podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Lekarz powinien być w szczególności wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych lub psychicznych). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe jamy brzusznej, takie jak badanie ultrasonograficzne oraz inne odpowiednie postępowania diagnostyczne. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania brentuksymabu vedotin. Działanie toksyczne na płuca U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Niektóre ze zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem pacjenta.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ustalono związku przyczynowego z brentuksymabem vedotin, nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego na płuca. W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej. Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa, posocznica/wstrząs septyczny (w tym przypadki śmiertelne) i półpasiec, cytomegalia (lub nawrót zakażenia wirusem CMV) oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i zakażenie drożdżakowe jamy ustnej.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń. Reakcje związane z podaniem wlewu Zgłaszano bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z podaniem wlewu, jak również reakcje anafilaktyczne. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie brentuksymabu vedotin należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS). Ryzyko zespołu rozpadu guza zagraża pacjentom z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza. Tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą. Neuropatia obwodowa Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, zarówno czuciową, jak i ruchową. Neuropatia obwodowa wywołana podaniem brentuksymabu vedotin zwykle jest skutkiem kumulacyjnej ekspozycji na ten produkt leczniczy i w większości przypadków jest odwracalna.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W grupie uczestników kluczowych badań 2 fazy (SG035-0003 i SG035-0004) częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej wynosiła 24%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 56% uczestników badania. Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów (83%) nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których zgłoszono neuropatię obwodową przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 17%, zmniejszenie dawki u 13%, a opóźnienie podania dawki u 21% pacjentów. Częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wznowiono leczenie brentuksymabem vedotin wynosiła 48%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 69% uczestników badania.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów, u których wznowiono leczenie i zaobserwowano neuropatię obwodową pojawiającą się podczas leczenia (80%), nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których wznowiono leczenie wystąpienie neuropatii obwodowej doprowadziło do przerwania leczenia brentuksymabem vedotin u 21% i modyfikacji dawki u 34% pacjentów. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, podczas ostatniej oceny, u większości pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin (85%) nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Spośród pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie neuropatii obwodowej, przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 23%, zmniejszenie dawki u 29%, a opóźnienie podania dawki u 22% pacjentów. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). Toksyczność hematologiczna Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, patrz punkt 4.2. Gorączka neutropeniczna U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano gorączkę neutropeniczną (gorączka z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 x 10 9 /l, gorączka ≥38,5°C; patrz CTCAE wersja 3). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Zespół Stevens-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano wystąpienie zespołu Stevens-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis , TEN). Odnotowano przypadki śmiertelne. W przypadku wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN) podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Powikłania żołądkowo-jelitowe U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę objawiającego się zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Ponadto wystąpiły ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin regularnie monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania brentuksymabu vedotin. Hiperglikemia Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym indeksem masy ciała (ang. BMI) z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz niskie stężenia albuminy w osoczu mogą mieć wpływ na klirens MMAE (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 2,1 mmol (47 mg) sodu na dawkę.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem szlaku CYP3A4 (inhibitory/induktory CYP3A4) Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na środek działający na mikrotubule MMAE o około 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin. Dlatego też jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jeśli wystąpi neutropenia, należy zapoznać się z Tabelą 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Mimo ograniczonej ilości danych farmakokinetycznych wydaje się, że jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszało możliwe do oznaczenia stężenie metabolitów MMAE w osoczu. Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na produkty lecznicze, które są metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania brentuksymabu vedotin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brentuksymabu vedotin nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. W punkcie dotyczącym płodności znajdującym się poniżej podano wskazówki dla kobiet, których partnerzy są leczeni brentuksymabem vedotin. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni tym produktem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brentuksymab vedotin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn .

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu ADCETRIS oparty jest na danych dostępnych z badań klinicznych, Programu Indywidualnego Leczenia Pacjentów (ang. Named Patient Program , NPP) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych. ADCETRIS był stosowany jako lek w monoterapii u 160 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, uczestniczących w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i 7 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. ADCETRIS był stosowany także jako lek w monoterapii u 167 z 329 pacjentów z HL uczestniczących w randomizowanym badaniu 3 fazy z kontrolą placebo, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia w obu grupach kontrolnych wynosiła 15. U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym bardzo często występowały ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszane zakażenia oportunistyczne zgłaszane w grupie pacjentów uczestniczących w badaniach 2 i 3 fazy obejmowały półpasiec i zakażenia wirusem opryszczki. Poważne działania niepożądane zgłaszane w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy obejmowały: zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ból głowy, neutropenię, trombocytopenię, zaparcia, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową, hiperglikemię, polineuropatię demielinizacyjną, zespół rozpadu guza i zespół Stevens-Johnsona. Do najczęściej występujących (≥20%) działań niepożądanych zgłaszanych w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy należały: obwodowa neuropatia czuciowa, zmęczenie, nudności, biegunka, zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia i kaszel.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ponadto w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy działania niepożądane występujące z częstością ≥20% obejmowały także wymioty i gorączkę, zaś w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy obwodową neuropatię ruchową. Działania niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u 23% i 32% pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin w populacji pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Poważne działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia u dwóch lub więcej pacjentów w grupie uczestników badań 2 lub 3 fazy, obejmowały obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię demielinizacyjną, nawrotową chorobę Hodgkina, wymioty i zespół ostrej niewydolności oddechowej. U dwóch lub więcej pacjentów uczestniczących w badaniach 2 lub 3 fazy nastąpiło przerwanie leczenia z powodu parestezji.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i których leczono zalecaną dawką 1,8 mg/kg co trzy tygodnie w jednoramiennym badaniu IV fazy (n=60), w badaniach I fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej (n=15 pacjentów) oraz w NPP (n= 26 pacjentów) (patrz punkt 5.1) były zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach klinicznych. Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS podano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (patrz Tabela 3). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane podano według kategorii częstości: bardzo często ( > 1/10); często ( > 1/100 do <1/10); niezbyt często ( > 1/1 000 do <1/100); rzadko ( > 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Zakażeniea, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często:	Posocznica/wstrząs septyczny, półpasiec,zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki
Niezbyt często:	Zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, cytomegalia (lubnawrót zakażenia wirusem CMV)
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia
Często:	Niedokrwistość, trombocytopenia
Częstość nieznana:	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowaneuropatia ruchowa
Często:	Zawroty głowy, polineuropatia demielinizacyjna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha
Niezbyt często:	Ostre zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej/asparaginianowej (AlAT/AspAT)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Łysienie, świąd
Często:	Wysypka
Rzadko:	Zespół Stevens-Johnsona/toksyczna rozpływnamartwica naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból mięśni, ból stawów
Często:	Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie, dreszcze, gorączka, reakcje związanez podaniem wlewub
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

a. Zalecane terminy zgłaszane w rubryce „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” obejmują posocznicę/wstrząs septyczny, zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec i zapalenie płuc. b. Zalecanymi terminami dotyczącymi reakcji związanych z podaniem wlewu były ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia spowodowała opóźnienie podania dawki u 14% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Podczas leczenia tym produktem może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia, co może zwiększać ryzyko rozwinięcia się u pacjenta ciężkich zakażeń. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu trwania neutropenii 3. lub 4. stopnia była ograniczona (1 tydzień); u 2% pacjentów neutropenia 4. stopnia utrzymywała się przez ≥7 dni. U mniej niż połowy pacjentów z populacji objętej kluczowymi badaniami 2 fazy z neutropenią 3. lub 4.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

stopnia występowały przemijające zakażenia, związane czasowo z występowaniem neutropenii; większość związanych czasowo zakażeń była 1. lub 2. stopnia. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpienie neutropenii 3. stopnia zgłoszono u 22% pacjentów, zaś neutropenii 4. stopnia u 7% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. U żadnego z pacjentów nie wystąpiła konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia spowodowanego neutropenią. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, ciężkie zakażenia zgłoszono u 9% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. W grupie pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin nie zgłoszono ani jednego przypadku bakteriemii, posocznicy lub wstrząsu septycznego. Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała opóźnienie podania dawki u 13% i 16% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ponadto, u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło opóźnienie podania dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej i zakażenia górnych dróg oddechowych. Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała zmniejszenie dawki u 9% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Ponadto u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło zmniejszenie dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej. U dziewięćdziesięciu procent (90%) i sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy utrzymano zalecaną dawkę na poziomie 1,8 mg/kg przez cały okres leczenia. Pośród pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 48,9 tygodnia.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny u 83% z 89 pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, uszkodzenie ustąpiło lub nastąpiła poprawa objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od rozpoczęcia do ustąpienia lub poprawy dla wszystkich zdarzeń wynosiła 16 tygodni (zakres od 0,3 tygodnia do 106,6 tygodnia). U pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniu 3 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 98 tygodni. Podczas ostatniej oceny u 85% pacjentów, u których podczas leczenia brentuksymabem vedotin wystąpiła neuropatia obwodowa, nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Mediana czasu do wystąpienia poprawy lub ustąpienia objawów neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin wynosiła ogółem 23,4 tygodnia (zakres od 0,1 tygodnia do 138,3 tygodnia). Reakcje związane z podaniem wlewu zgłoszono u 11% i 15% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zarówno w populacji pacjentów badania 2 fazy, jak i pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy działania niepożądane dotyczące reakcji związanych z podaniem wlewu miały łagodny lub umiarkowany przebieg (1. lub 2. stopnia) i obejmowały ból głowy, wysypkę, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel. Zgłaszano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Objawy reakcji anafilaktycznej mogą obejmować między innymi pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Zgłaszano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.2). U pacjenta włączonego do badania 1 fazy ze zwiększaniem dawki wystąpiła gorączka neutropeniczna 5. stopnia po podaniu pojedynczej dawki brentuksymabu vedotin wynoszącej 3,6 mg/kg mc. Immunogenność Pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy badano co 3 tygodnie na obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin za pomocą czułego elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Badaniem 3 fazy objęto również pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. U około 7% pacjentów biorących udział w badaniach 2 fazy i u 6% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w badaniach 3 fazy utrzymywał się wynik dodatni dla przeciwciał przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies , ADA). U dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy i u dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpiły działania niepożądane zgodne z reakcjami związanymi z podaniem wlewu, które spowodowały przerwanie leczenia. Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia brentuksymabu vedotin w surowicy i nie powodowała zmniejszenia skuteczności brentuksymabu vedotin. Chociaż obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin niekoniecznie prognozuje wystąpienie reakcji związanych z wlewem, większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem ADA względem pacjentów z przemijającym wynikiem dodatnim ADA i bez wyniku dodatniego ADA.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia Leczenie produktem ADCETRIS wznowiono u 21 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i u 8 pacjentów z nawrotowym sALCL. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli) (patrz punkt 5.1). Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów, u których wznowiono leczenie produktem ADCETRIS, pokrywały się z analogicznymi obserwacjami podczas połączonych, kluczowych badań 2 fazy, z wyjątkiem obwodowej neuropatii ruchowej, która występowała z większą częstością (28% do 9% w kluczowych badaniach 2 fazy) i nasileniem, głównie w stopniu 1 lub 2. U pacjentów w tej grupie obserwowano także częstsze występowanie bólu stawów, niedokrwistości 3. stopnia oraz bólu pleców niż u pacjentów uczestniczących w połączonych, kluczowych badaniach 2 fazy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania brentuksymabu vedotin. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych, w szczególności neutropenii. Należy stosować leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC12 Mechanizm działania Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ang. antibody drug conjugate , ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W klasycznym HL i sALCL ekspresja CD30 stanowi antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja ta jest niezależna od stadium choroby, rodzaju terapii bądź ewentualnego przeszczepu. Cechy te czynią CD30 celem interwencji terapeutycznej. Ze względu na mechanizm działania skierowany przeciwko CD30 brentuksymab vedotin może przezwyciężyć chemiooporność, gdyż u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepu ekspresja CD30 jest stała. Skierowany przeciwko CD30 mechanizm działania brentuksymabu vedotin, stała ekspresja CD30 w przebiegu klasycznej postaci HL i sALCL oraz zakresy terapeutyczne i dane kliniczne w dwóch CD30-pozytywnych nowotworach po kilku terapiach stanowią biologiczne uzasadnienie dla zastosowania produktu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym HL i sALCL z lub bez wcześniejszego ASCT. Nie wyklucza się, że do mechanizmu działania mogą przyczyniać się inne funkcje związane z przeciwciałem.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Spośród 52 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania 1 fazy z jedną grupą badaną, oceniającego bezpieczeństwo kardiologiczne, czterdziestu sześciu (46) pacjentów z nowotworami hematologicznymi z ekspresją CD30 spełniało kryteria oceny. Głównym celem była ocena działania brentuksymabu vedotin na repolaryzację komór serca; wstępnie określona analiza pierwszorzędowa obejmowała zmianę w zakresie skorygowanego odstępu QT od pomiaru początkowego do kilku punktów czasowych w 1. cyklu. Górny przedział ufności 90% (ang. confidence interval, CI) wokół średniego działania na skorygowany odstęp QT wynosił <10 ms w każdym punkcie czasowym po pomiarze początkowym 1. i 3. cyklu.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te dane wskazują na brak klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w związku z podawaniem brentuksymabu vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie u pacjentów z nowotworami z ekspresją CD30. Skuteczność kliniczna Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina) Badanie SG035-0003 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w głównym wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 102 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 4. Tabela 4: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie HL

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	N = 102
Mediana wieku, lata (zakres)	31 lat (15-77)
Płeć	48 M (47%)/54 K (53%)
Stan ogólny w skali ECOG
0	42 (41%)
1	60 (59%)
Wcześniejszy ASCT	102 (100%)
Wcześniejsze schematy chemioterapii	3,5 (1-13)
Czas od ASCT do pierwszego nawrotu po przeszczepie	6,7 miesięcy (0-131)
Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	102 (100%)
Charakterystyka choroby
Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutua	72 (71%)
Oporna na ostatnią terapię	43 (42%)
Objawy B w ocenie początkowej	35 (33%)
III stadium we wstępnym rozpoznaniu	27 (26%)
IV stadium we wstępnym rozpoznaniu	20 (20%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pierwotny oporny na leczenie HL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu. Osiemnastu (18) pacjentów (18%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 9 (zakres od 1 do 16). Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca (NKO) wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu. Odsetek obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR) w ocenie Niezależnej Komisji Opiniującej wynosił 75% (76 ze 102 pacjentów w grupie zakwalifikowanej do badania [ang.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to- treat, ITT]) a zmniejszenie guza nowotworowego uzyskano u 94% pacjentów. Całkowita remisja (ang. complete remission, CR) wynosiła 33% (34 z 102 pacjentów w populacji ITT). Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival , OS) wynosiła 40,5 miesiąca [mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 35,1 miesiąca (zakres od 1,8 do 72,9+ miesiąca)]. Szacowany współczynnik ogólnego przeżycia po 5 latach wynosił 41% [95% CI (31%, 51%)]. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 8 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszy wynik kliniczny (N = 102 )	NKO N (%)	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (CR + PR)Całkowita remisja (CR) Częściowa remisja (PR)Odsetek kontroli choroby (CR + PR + SD)	76 (75)34 (33)42 (41)98 (96)	64,9; 82,624,3; 43,4Nie dotyczy 90,3; 98,9
Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (CR + PR)aCałkowita remisja (CR)	6,7 miesiąca27,9 miesięcy	3,6; 14,8
10,8; BOb
Ogólne przeżycie		95% CI
Mediana	40,5 miesiąca	28,7; 61,9
Szacowany współczynnik 5-letniego ogólnego przeżycia	41%	31%, 51%

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił 1,2+ miesiąca do 43+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO wynosiła 9,0 miesięcy. b. Brak możliwości oceny. Wewnątrzosobnicza analiza eksploracyjna wykazała, że u około 64% pacjentów z HL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0003, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii. Spośród 35 pacjentów (33%) z objawami B w chwili włączenia, u 27 pacjentów (77%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin. Dane zebrane od pacjentów z HL niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych Badanie C25007 W grupie pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL (n=60), u których zastosowano uprzednio co najmniej jeden schemat chemioterapii i którzy nie kwalifikowali się do przeszczepu komórek macierzystych ani chemioterapii wielolekowej w momencie rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin, przeprowadzono badanie fazy IV.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Pacjentom podawano brentuksymab vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie. Według NKO odsetek obiektywnej odpowiedzi (ORR) w populacji ITT wyniósł 50% (95% CI, 37; 63%). Najlepszy wynik kliniczny w postaci remisji całkowitej uzyskano u 7 pacjentów (12%); remisję częściową zaobserwowano u 23 pacjentów (38%). U tych 30 pacjentów mediana czasu do odpowiedzi, definiowanego jako czas od podania pierwszej dawki do remisji częściowej lub całkowitej w zależności od tego, która z nich wystąpi wcześniej, wyniosła 6 tygodni (zakres od 5 do 39 tygodni). Mediana czasu do uzyskania najlepszej odpowiedzi, definiowanej jako czas od podania pierwszej dawki do uzyskania najlepszego wyniku klinicznego w postaci remisji całkowitej lub częściowej, wyniosła 11 tygodni (zakres od 5 do 60 tygodni).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwudziestu ośmiu pacjentów (47%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych po zastosowaniu cykli leczenia brentuksymabem vedotin, których mediana wyniosła 7 (zakres od 4 do 16 cykli). Trzydziestu dwóch pacjentów (53%), u których nie przeprowadzono późniejszego przeszczepu komórek macierzystych, również otrzymało cykle leczenia brentuksymabem vedotin, których mediana wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Spośród 60 uczestników badania 49 pacjentów (82%) otrzymało uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej, a 11 pacjentów (18%) otrzymało uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej. Według NKO odsetek obiektywnej odpowiedzi (ORR) wyniósł 51% (95% CI [36%, 66%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej i 45% (95% CI [17%, 77%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej najlepszą odpowiedź w postaci remisji całkowitej uzyskano u 6 (12%) pacjentów; remisję częściową uzyskało 19 (39%) pacjentów. W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej remisję całkowitą zaobserwowano u 1 pacjenta (9%), a remisję częściową u 4 pacjentów (36%). W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia u 22 osób (45%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych. W grupie 11 pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia u 6 pacjentów (55%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych. Dane zebrano także od pacjentów (n=15) w badaniach 1 fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej oraz od pacjentów (n=26) w NPP, z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie przeprowadzono autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, a byli leczeni 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa charakterystyka pacjentów wykazała niepowodzenie wielu wcześniejszych schematów chemioterapii (mediana 3, zakres od 1 do 7) przed pierwszym podaniem brentuksymabu vedotin. U pięćdziesięciu dziewięciu procent (59%) pacjentów podczas wstępnej diagnozy stwierdzono chorobę w zaawansowanym stadium (III lub IV stadium). Wyniki z badań 1 fazy i NPP wskazują, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL bez wcześniejszego ASCT, można uzyskać klinicznie istotną odpowiedź, o czym świadczą obiektywna, oceniana przez badaczy odpowiedź na poziomie 54% i całkowita remisja na poziomie 22% po 5 cyklach (mediana) brentuksymabem vedotin. Badanie SGN35-005 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w dwóch grupach równoległych. Uczestniczyło w nim łącznie 329 pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów z rozpoznaną chorobą mózgu/opon mózgowych, w tym pacjentów z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 6. Spośród 329 pacjentów do grupy leczonej brentuksymabem vedotin randomizowano 165 pacjentów, zaś 164 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo. Podczas badania pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę po zakończeniu rekonwalescencji po ASCT (między 30 a 45 dniem po przeszczepie). Pacjentom podawano produkt leczniczy ADCERTIS w dawce 1,8 mg/kg lub odpowiednie placebo we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie, przez maksymalnie 16 cykli leczenia. U pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu musiał występować co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka:  HL oporny na pierwszą linię leczenia  Nawrotowy lub postępujący HL, który wystąpił w okresie maksymalnie 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii leczenia  Zajęcie tkanki pozawęzłowej w nawrocie choroby przed ASCT, w tym rozprzestrzenienie się guzów poza węzły chłonne do sąsiednich kluczowych narządów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy HL po ASCT

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	Brentuksymab vedotinN = 165	Placebo N = 164
Mediana wieku, lata (zakres)	33 lata (18-71)	32 lata (18-76)
Płeć	76M (46%)/89K (54%)	97M (59%)/67K
		(41%)
Stan ogólny w skali ECOG
0	87 (53%)	97 (59%)
1	77 (47%)	67 (41%)
2	1 (1%)	0
Charakterystyka choroby
Mediana liczby uprzednich schematów chemioterapii	2 (2-8)	2 (2-7)
(zakres)
Mediana czasu od rozpoznania HL do podania	18,7 miesiąca	18,8 miesiąca
pierwszej dawki (zakres)	(6,1-204,0)	(7,4-180,8)
Stadium choroby we wstępnym rozpoznaniu HL
Stadium I	1 (1%)	5 (3%)
Stadium II	73 (44%)	61 (37%)
Stadium III	48 (29%)	45 (27%)
Stadium IV	43 (26%)	51 (31%)
Nieznane	0	2 (1%)
Wynik badania PET przed ASCT
FDG-DODATNI	64 (39%)	51 (31%)
FDG-UJEMNY	56 (34%)	57 (35%)
NIE WYKONANO	45 (27%)	56 (34%)
Zajęcie tkanek pozawęzłowych w nawrocie choroby	54 (33%)	53 (32%)
przed ASCT
Objawy Ba	47 (28%)	40 (24%)
Najlepsza odpowiedź na leczenie ratunkowe
poprzedzające ASCTb
Odpowiedź całkowita	61 (37%)	62 (38%)
Odpowiedź częściowa	57 (35%)	56 (34%)
Odpowiedź stabilna	47 (28%)	46 (28%)
Status HL po zakończeniu standardowej pierwszej linii
chemioterapii b
Oporność na leczenie	99 (60%)	97 (59%)
Oporność na leczenie w okresie <12 miesięcy	53 (32%)	54 (33%)
Nawrót w okresie >=12 miesięcy	13 (8%)	13 (8%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. W przypadku choroby opornej na leczenie albo progresji lub nawrotu choroby po zakończeniu pierwszej linii leczenia. b. Czynniki stratyfikacyjne w randomizacji. Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 7. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), został osiągnięty; różnica w medianie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 18,8 miesiąca na korzyść grupy leczonej brentuksymabem vedotin. Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczonych brentuksymabem vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brentuksymab vedotin N = 165	Placebo N = 164	Stratyfikowany współczynnik ryzyka
	Mediana wg NKO
			0,57
Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)a	42,9 miesiąca(95% CI [30,4; 42,9])	24,1 miesiąca(95% CI [11,5; -])	(95% CI [0,40; 0,81])Stratyfikowany test log-
			rank P=0,001
	Mediana wg badacza
	Nie osiągnięto	15,8 miesiąca	0,5
	(95% CI [26,4; -])	(95% CI [8,5; -])	(95% CI [0,36; 0,70])b
Całkowity czas przeżycia (OS)	Liczba zgonów (%)
28 (17)	25 (15)	1,15(95% CI [0,67; 1,97]

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. W ramach podstawowej analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy [zakres od 0 do 50] w obu grupach kontrolnych. b. Nie przeprowadzono stratyfikowanego testu log-rank dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza. Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) we wcześniej określonych podgrupach przeanalizowano według NKO, z uwzględnieniem najlepszej odpowiedzi pacjentów na leczenie ratunkowe poprzedzające ASCT, statusu HL po pierwszej linii leczenia, wieku, płci, wyjściowej masy ciała, wyjściowego stanu ogólnego w skali ECOG, liczby schematów leczenia przed ASCT, regionu geograficznego, wyników badania PET przed ASCT, statusu objawów B po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia oraz statusu choroby w tkankach pozawęzłowych przed ASCT. Analiza wykazała stałą tendencję korzyści dla pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, za wyjątkiem pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie odnotowano różnic w jakości życia pomiędzy grupą pacjentów leczonych a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Analiza wykorzystania zasobów medycznych (MRU) wykazała niższą liczbę hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych, a także dni roboczych / innych aktywności opuszczonych przez pacjentów i ich opiekunów wśród pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu choroby. Zaktualizowana analiza przeprowadzona po 3 latach obserwacji wykazała trwałe wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]). Analizy czynników ryzyka post-hoc Celem przeprowadzenia analiz post-hoc była ocena wpływu zwiększonego ryzyka (liczba czynników ryzyka) na korzyści kliniczne (Tabela 8).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwzględniono w tych analizach następujące reprezentatywne czynniki ryzyka:  HL występujący w okresie krótszym niż 12 miesięcy lub HL oporny na pierwszą linię leczenia  Najlepsza odpowiedź PR lub SD na ostatnie leczenie ratunkowe zgodnie z wynikami tomografii komputerowej lub badania PET  Choroba pozawęzłowa w nawrocie przed ASCT  Objawy B w nawrocie przed ASCT  Co najmniej dwa uprzednie schematy leczenia ratunkowego. Wyniki przeprowadzonych analiz post-hoc sugerują zwiększone korzyści kliniczne w przypadku pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, ale nie wykazują różnicy w oparciu o jakiekolwiek indywidualne czynniki ryzyka. U pacjentów z jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia nawrotu lub progresji choroby nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) lub całkowitego czasu przeżycia (OS).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Zestawienie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) według liczby czynników ryzyka w badaniu 3 fazy HL po ASCT

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wg NKO
	Liczba czynników ryzyka= 1	Liczba czynników ryzyka≥ 2	Liczba czynników ryzyka≥ 3
Brentuksymab vedotinN = 21	Placebo N = 28	Brentuksymab vedotinN = 144	Placebo N = 136	Brentuksymab vedotinN = 82	Placebo N = 84
Liczba pacjentów z progresją choroby lub liczbazgonówa (%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Stratyfiko-	1,65	0,49	0,43
wany
współczyn-	(95% CI [0,60; 4,55])b	(95% CI [0,34; 0,71])	(95% CI [0,27; 0,68])
nik ryzyka
Całkowity czas przeżycia (OS)
	Liczba czynników ryzyka = 1	Liczba czynników ryzyka ≥ 2	Liczba czynników ryzyka ≥ 3
Brentuksymab vedotinN = 21	Placebo N = 28	Brentuksymab vedotinN = 144	Placebo N = 136	Brentuksymab vedotinN = 82	Placebo N = 84
Liczba zgonówc (%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Stratyfiko-	7,94	0,94	0,92
wany
współczyn-	(95% CI [0,93; 68,06])b	(95% CI [0,53; 1,67])	(95% CI [0,45; 1,88])
nik ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zgon bez uprzedniej progresji choroby lub więcej niż jednej opuszczonej wizyty oceniającej. b. Dotyczy wyników analizy niestratyfikowanej. c. Zdarzenia oznaczają przypadki zgonów wynikające z różnych przyczyn. W ramach zaktualizowanej analizy (3 lata obserwacji) dotyczącej pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według ośrodka badawczego NKO wynosił 0,49 (95% CI [0,34; 0,71]), zaś współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza wynosił 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]) (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia) Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Dwudziestu pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie HL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli). Spośród kwalifikujących się do oceny 20 pacjentów z HL w trakcie wznowionego leczenia brentuksymabem vedotin u 6 pacjentów (30%) uzyskano całkowitą remisję, a u 6 pacjentów (30%) uzyskano remisję częściową, przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 60%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 9,2 i 9,4 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek Badanie SG035-0004 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 58 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 9. Tabela 9: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie sALCL

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	N = 58
Mediana wieku, lata (zakres)	52 lata (14-76)
Płeć	33 M (57%)/25 K (43%)
Stan ogólny w skali ECOGa
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Wcześniejszy ASCT	15 (26%)
Wcześniejsze schematy chemioterapii (zakres)	2 (1-6)
Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	57 (98%)
Anaplastyczny chłoniak bez ekspresji kinazy (ALK)	42 (72%)
Charakterystyka choroby
Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutub	36 (62%)
Oporna na ostatnią terapię	29 (50%)
Nawrót po ostatniej terapii	29 (50%)
Objawy B w ocenie początkowej	17 (29%)
III stadium w wstępnym rozpoznaniu	8 (14%)
IV stadium w wstępnym rozpoznaniu	21 (36%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. U jednego pacjenta stwierdzono stan ogólny 2 w skali ECOG w ocenie początkowej przed badaniem, zabroniony w protokole i odnotowany jako niespełnianie kryteriów włączenia. b. Pierwotny oporny na leczenie sALCL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu. Mediana czasu od pierwotnego rozpoznania sALCL do podania pierwszej dawki brentuksymabu vedotin wynosiła 16,8 miesiąca. Dziesięciu (10) pacjentów (17%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 7 (zakres od 1 do 16). Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu. ORR według NKO wynosił 86% (50 z 58 pacjentów w populacji ITT). CR wynosiła 59% (34 z 58 pacjentów populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego (dowolnego stopnia) uzyskano u 97% pacjentów. Szacowane ogólne przeżycie po 5 latach wynosiło 60% (95% CI [47%, 73%]). Mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 71,4 miesiąca. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT i 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do autologicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 10 i na Rycinie 3. Tabela 10: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszy wynik kliniczny (N = 58)	NKO N (%)	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi	50 (86)	74,6; 93,9
(CR + PR)
Całkowita remisja (CR)	34 (59)	44,9; 71,4
Częściowa remisja (PR)	16 (28)	Nie dotyczy
Odsetek kontroli choroby	52 (90)	78,8; 96,1
(CR + PR + SD)
Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
Obiektywna odpowiedź (CR + PR)a	13,2	5,7; 26,3
Całkowita remisja (CR)	26,3	13,2; BOb
Czas przeżycia bez progresji	Mediana wg NKO	95% CI
Mediana	14,6	6,9; 20,6
Ogólne przeżycie	Mediana	95% CI
Mediana	Nieosiągnięta	21,3; BOb

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił od 0,1 miesiąca do 39,1+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO, wynosiła 15,5 miesiąca. b. Brak możliwości oceny. Rycina 3: Wykres Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia Pacjenci wyodrębnieni Liczba zgodnie z pacjentów Mediana 95% CI zaplanowanym z ryzykiem Zdarzenia (miesiące) (miesiące) leczeniem 58 25 — (21,3; –)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Odsetek pacjentów żyjących 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Liczba pacjentów z ryzykiem (zdarzenia) Czas (miesiące) 58 (0) 48 (10) 41 (17) 37 (20) 36 (21) 36 (21) 36 (21) 35 (21) 35 (21) 35 (21) 33 (23) 32 (24) 25 (25) 4 (25) 0 (25) Wewnątrzosobnicza analiza wyników wykazała, że u około 69% pacjentów z sALCL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0004, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii. Spośród 17 pacjentów (29%) z objawami B w chwili włączenia, u 14 pacjentów (82%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin. Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia) Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu pacjentom z nawrotowym sALCL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 8,5 (zakres od 2 do 30 cykli). Spośród 8 pacjentów z sALCL, u 3 dwukrotnie wznowiono leczenie, przy czym łączna liczba przypadków wznowionego leczenia wyniosła 11. Wznowione leczenie brentuksymabem vedotin spowodowało całkowitą remisję u 6 pacjentów (55%) i częściową remisję u 4 pacjentów (36%), przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 91%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 8,8 i 12,3 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adcetris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka ziarniczego (chłoniaka Hodgkina) oraz w leczeniu chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę brentuksymabu vedotin oceniano w badaniach 1 fazy i w analizie danych farmakokinetycznych populacji 314 pacjentów. We wszystkich badaniach klinicznych brentuksymab vedotin podawano jako wlew dożylny. Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu lub podczas punktów czasowych pobierania próbek najbliższych zakończeniu wlewu. Zmniejszenie wielowykładnicze w zakresie stężenia ADC w surowicy obserwowano przy okresie półtrwania w fazie końcowej wynoszącym od 4 do 6 dni. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tygodnie, co było zgodne z szacunkowym okresem półtrwania w fazie końcowej. Typowo C max i AUC ADC po pojedynczym podaniu 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 31,98 μg/ml i 79,41 μg/ml x dobę. MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediany C max, AUC i T max MMAE po pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dobę i 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do około 50%-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. MMAE jest następnie metabolizowany głównie do równie silnego metabolitu; niemniej ekspozycja na ten metabolit jest o jeden rząd wielkości mniejsza niż ekspozycja na MMAE. Dlatego metabolit ten nie ma prawdopodobnie znaczącego wpływu na ogólnoustrojowe efekty działania MMAE. W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili. Dystrybucja In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. Nie jest prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE był substratem P-gp i nie był inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ludzi średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 6-10 l w przypadku ADC. Na podstawie szacunkowej oceny farmakokinetyki populacji typowa pozorna objętość dystrybucji (VM i VMP) MMAE wynosiła odpowiednio 7,37 l i 36,4 l. Metabolizm Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami. Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Nie mierzono stężeń metabolitów MMAE w osoczu ludzkim. Wykazano, że co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro . MMAE jest substratem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Dane z badań in vitro wskazują, że metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane podczas klinicznego stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE nie hamuje innych izoform. MMAE nie indukował ważnych enzymów CYP450 w podstawowych hodowlach ludzkich hepatocytów. Eliminacja ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy typowym szacunkowym CL i okresie półtrwania wynoszącym odpowiednio 1,457 l/dobę i 4-6 dni. Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, typowy pozorny CL i okres półtrwania MMAE wynosił odpowiednio 19,99 l/dobę i 3-4 dni. Badanie wydalania wykonano u pacjentów otrzymujących dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tygodnia. Z odzyskanego MMAE, w przybliżeniu 72% odzyskano w kale. Mniejsza ilość MMAE (28%) była wydalana w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że stężenie albuminy w surowicy w pomiarze wyjściowym było istotną zmienną klirensu MMAE.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że klirens MMAE był 2-krotnie mniejszy u pacjentów z niskim stężeniem albuminy w surowicy <3,0 g/dl w porównaniu do pacjentów ze stężeniem albuminy w surowicy w granicach normy. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh; n=1), umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh; n=5) i ciężkimi (klasa C wg Child-Pugh; n=1) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na MMAE zwiększała się około 2,3-krotnie (90% CI 1,27-4,12-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (n=4), umiarkowanymi (n=3) i ciężkimi (n=3) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na MMAE zwiększała się około 1,9-krotnie (90% CI 0,85-4,21-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano żadnego wpływu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych tak, by można było określić, czy występowały u nich różnice w porównaniu do młodszych pacjentów. Dzieci i młodzież Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat tak, by można było określić, czy ich profil farmakokinetyczny różnił się od profilu dorosłych pacjentów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu mikrojąderkowym in vivo szpiku kostnego szczurów wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne. Wyniki te były spójne z działaniem farmakologicznym MMAE na aparat mitotyczny (rozerwanie sieci mikrotubuli) w komórkach. Nie badano działania brentuksymabu vedotin na płodność mężczyzn i kobiet. Jednak badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wskazują na potencjalną możliwość uszkadzania przez brentuksymab vedotin funkcji rozrodczej i płodności u mężczyzn. Atrofia jąder i zwyrodnienie były częściowo odwracalne po 16-tygodniowym okresie bez podawania produktu leczniczego. Brentuksymab vedotin powodował śmiertelność zarodków-płodów w badaniach ciężarnych samic szczurów. W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie czynności limfatycznej i zmniejszenie masy grasicy, zgodne z farmakologicznym rozerwaniem mikrotubuli powodowanym przez MMAE pochodzącym z brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny Dwuwodzian α,α-trehalozy Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po rekonstytucji/rozcieńczeniu, ze względu na zachowanie czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć niezwłocznie. Jednakże wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana (szkło typu I) z gumowym korkiem butylowym i aluminiowym/plastikowym kapslem zawierająca 50 mg proszku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Należy przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Instrukcja rekonstytucji Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 10,5 ml wody do wstrzykiwań do uzyskania końcowego stężenia 5 mg/ml. Każda fiolka zawiera 10% nadmiar, co daje 55 mg produktu ADCETRIS na fiolkę i 11 ml całkowitej objętości roztworu po rekonstytucji. 1. Kierować strumień na ścianę fiolki, a nie bezpośrednio na zbrylony proszek lub proszek. 2. Delikatnie obracać fiolkę w celu ułatwienia rozpuszczenia. NIE WSTRZĄSAĆ. 3.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór w fiolce jest klarowny lub lekko opalizujący, bezbarwny, o końcowym pH wynoszącym 6,6. 4. Gotowy roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i(lub) odbarwień. W przypadku zaobserwowania nieprawidłowości, produkt leczniczy należy wylać. Przygotowanie roztworu do wlewu Odpowiednią ilość rozpuszczonego produktu ADCETRIS należy pobrać z fiolki (fiolek) i dodać do worka do wlewów zawierającego 0,9% roztwór sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań w celu osiągnięcia końcowego stężenia 0,4-1,2 mg/ml produktu ADCETRIS. Zalecana objętość rozcieńczalnika wynosi 150 ml. Po rekonstytucji ADCETRIS można również rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub w roztworze Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu. Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu zawierającego ADCETRIS. NIE WSTRZĄSAĆ.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki, które pozostały w fiolce po pobraniu odpowiedniej objętości do rozcieńczenia muszą być usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie dodawać innych produktów leczniczych do przygotowanego do wlewu roztworu produktu ADCETRIS ani do zestawu do podawania wlewu. Wkłucie do wlewu należy przepłukać po podaniu 0,9% roztworem sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub roztworem Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu. Po rozcieńczeniu niezwłocznie podać roztwór ADCETRIS we wlewie z zalecaną szybkością podawania. Łączny czas przechowywania roztworu od rekonstytucji do wlewu nie powinien przekraczać 24 godzin. Określanie wielkości dawki: Obliczenie w celu określenia łącznej dawki produktu ADCETRIS (ml) do dalszego rozcieńczenia (patrz punkt 4.2):

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Uwaga: Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg. Obliczenie w celu określenia łącznej liczby wymaganych fiolek produktu ADCETRIS: Tabela 11: Przykładowe obliczenia dla pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS przy masie ciała od 60 kg do 120 kg

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg)	Łączna dawka = masa ciała pacjenta pomnożona przezzalecaną dawkę [1,8 mg/kga]	Łączna objętość do rozcieńczeniab = łączna dawka podzielona przezstężenie w fiolce po rekonstytucji [5 mg/ml]	Liczba potrzebnych fiolek= łączna objętość do rozcieńczenia podzielona przez łączną objętość nafiolkę [10 ml/fiolkę]
60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 fiolki
80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 fiolki
100 kg	180 mg	36 ml	3,6 fiolki
120 kgc	180 mg d	36 ml	3,6 fiolki

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

a. W przypadku zmniejszonej dawki, do obliczenia użyć 1,2 mg/kg. b. Do rozcieńczenia w 150 ml rozcieńczalnika i podawania we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie. c. Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. d. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg. Usuwanie ADCETRIS jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 140 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek, składającym się ze środka antymitotycznego monometyloaurystatyny E (MMAE), skoniugowanej kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD79b [rekombinowana humanizowana immunoglobulina G1 (IgG1), wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biała do szarawobiałej, liofilizowana masa.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy nie byli poddani wcześniejszej terapii. Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Polivy musi być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dawkowanie Chłoniak rozlany z dużych komórek B Pacjenci nie poddani wcześniejszej terapii Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, rytuksymab, cyklofosfamid i doksorubicyna mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu po podaniu prednizonu. Prednizon jest podawany w dniach 1.-5. każdego cyklu. Cykle 7 i 8 polegają na podaniu rytuksymabu jako jedynego leku. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym Polivy pacjentom z DLBCL nie poddanym wcześniejszej terapii.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, bendamustyna i rytuksymab mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu. W leczeniu skojarzonym z produktem leczniczym Polivy zalecana dawka bendamustyny wynosi 90 mg/m 2 pc./dobę w 1. i 2. dniu każdego cyklu, a zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu każdego cyklu. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w dawce 1,8 mg/kg masy ciała (mc.), którzy otrzymali go w dawce całkowitej  240 mg, zaleca się, aby nie przekraczać dawki 240 mg na cykl. Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną niepoddani wcześniejszej terapii Jeśli pacjent nie otrzymał wcześniejszej premedykacji, przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować u pacjenta premedykację lekiem antyhistaminowym i przeciwgorączkowym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawek leku Jeśli planowana dawka produktu leczniczego Polivy zostanie pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie dostosować harmonogram podawania leku w taki sposób, by utrzymać 21- dniowe odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać wlew produktu leczniczego Polivy, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją. Podawanie produktu leczniczego Polivy należy natychmiast przerwać i na stałe zakończyć, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja zagrażająca życiu. Istnieją różne możliwości modyfikacji dawki produktu leczniczego Polivy u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii oraz u pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (punkt 4.4), patrz Tabela 1 poniżej. Tabela 1 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (ang. peripheral neuropathy , PN)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnegocyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczonyDLBCL	Stopień 2a	Neuropatia czuciowa:Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.1,0 mg/kg mc.W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnychspośród powyższych zaleceń.
Stopień 3a	Neuropatia czuciowa:czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 2.1,4 mg/kg mc.zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do1,0 mg/kg mc. Jeśli jest już stosowana dawka 1,0 mg/kgmc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.Polivy w dawce 1,0 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,4 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. utrzyma się lub wystąpi ponownie w 1. dniu kolejnego cyklu, zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,0 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do  Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do  Jeśli jest już stosowana dawka 1,4 mg/kg mc.,  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnych spośród powyższych zaleceń.
Stopień 4	Zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 2-3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.Jeśli nasilenie PN zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w zmniejszonej na stałe dawce1,4 mg/kg mc.Jeśli dawka leku została wcześniej zmniejszona do1,4 mg/kg mc., zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.Jeśli nasilenie PN nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14.dniu cyklu lub wcześniej, zakończyć leczenie produktemleczniczym Polivy.
Stopień 4	Zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. a Podawanie R-CHP może być kontynuowane. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia mielosupresji (punkt 4.4), patrz Tabela 2 poniżej. Tabela 2 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy, chemioterapii i rytuksymabu w przypadku wystąpienia mielosupresji

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasileniemielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniejnieleczony DLBCL	Neutropenia stopnia 3.-4.	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC* osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:
Małopłytkowośćstopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

• wznowić podawanie wszystkich leków; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%. • jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków o 50%.  wznowić całe leczenie; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25- 50%.  jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%,

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie mielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obuleków o 50%.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Neutropenia1 stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:zmniejszona do 50 mg/m2 pc., zakończyć leczenie.
Małopłytkowość1stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 wznowić podawanie wszystkich leków zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej  wznowić całe leczenie zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej zmniejszona do 50 mg/m 2 pc., zakończyć całe leczenie. 1. Jeśli pierwotną przyczyną jest chłoniak, zmniejszenie dawki bendamustyny może nie być konieczne. * ANC: bezwględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count ) Modyfikacje dawki w przypadku opanowania reakcji związanych z wlewem (ang. Infusion-Related Reactions , IRR) (punkt 4.4), patrz Tabela 3 poniżej. Tabela 3 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem (ang . Infusion-Related Reactions , IRR)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazania	Stopień ciężkości IRR w1. dniu cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony i nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 1–3 IRR	Należy przerwać wlew produktu leczniczego Polivy iwłączyć leczenie objawowe.Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku wystąpienia po raz pierwszy następujących reakcji 3 stopnia: świszczący oddech, spastyczność oskrzeli lub uogólniona pokrzywka.
		Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku powtórnego wystąpienia:wysypka;
		Dodatkowo, po całkowitym ustąpieniu objawów, wlew może być wznowiony z szybkością stanowiącą 50% szybkości wlewu przed wystąpieniem objawów. Jeśli nie występują objawy związane z wlewem, szybkość wlewu może być zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut.
		W kolejnym cyklu wlew produktu leczniczego Polivy powinien trwać 90 minut. Jeśli nie wystąpią reakcje związane z wlewem, kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut. Należy zastosować premedykację przedkażdym cyklem leczenia.
	Stopień 4IRR	Należy natychmiast przerwać wlew produktu leczniczego Polivy.Należy zastosować leczenie objawowe.Należy zakończyć całkowicie leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

– następujących reakcji 2 stopnia: świszczący oddech lub – lub jakiegokolwiek objawu w stopniu 3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana. Z powodu ograniczonych danych nie określono wielkości dawki zalecanej u pacjentów z CrCL < 30 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania produktu leczniczego Polivy u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż 1,5 × wartość górnej granicy normy (GGN)]. Nie jest wymagana modyfikacja dawki początkowej produktu leczniczego Polivy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż GGN ale nie większe niż 1,5 × GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) większa niż GGN].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

W badanej populacji pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [definiowaną jako aktywność AspAT lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 × GGN], nastąpiło zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 40%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania leku. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Polivy jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę początkową produktu leczniczego Polivy należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. W trakcie wlewu i przez co najmniej 90 minut po zakończeniu podawania dawki początkowej, pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją i (lub) reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejsza infuzja była dobrze tolerowana, kolejną dawkę produktu leczniczego Polivy można podać we wlewie trwającym 30 minut, a pacjentów należy monitorować w trakcie wlewu i przez co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony i rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produktu leczniczego Polivy nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie. Instrukcje dotyczące rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy zastosować przed przygotowaniem produktu leczniczego do wlewu i jego podaniem Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest kowalencyjnie połączony z przeciwciałem monoklonalnym. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących prawidłowego postępowania z produktem leczniczym i jego usuwania (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywne, poważne zakażenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie poważnej i ciężkiej neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. W programie badań klinicznych wymagane było profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) i dlatego należy je rozważyć. Po podaniu produktu leczniczego Polivy może również wystąpić małopłytkowość lub niedokrwistość w 3 lub 4 stopniu nasilenia. Przed każdym podaniem produktu leczniczego Polivy należy monitorować wyniki pełnej morfologii krwi. U pacjentów z neutropenią i (lub) małopłytkowością stopnia 3 lub stopnia 4 należy rozważyć częstsze monitorowanie parametrów laboratoryjnych i (lub) opóźnienie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa (PN) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej (PN) i ryzyko to wzrasta z podaniem kolejnych dawek. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PN, może nastąpić pogorszenie tego stanu. PN zgłaszana w związku z leczeniem produktem leczniczym Polivy to głównie PN czuciowa. Zgłaszano również występowanie PN ruchowej i czuciowo-ruchowej. Należy monitorować pacjentów pod kątem takich objawów PN jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, upośledzenie czucia, ból neuropatyczny, uczucie pieczenia, osłabienie mięśni lub zaburzenia chodu. U pacjentów, u których PN wystąpi po raz pierwszy lub dojdzie do nasilenia istniejącej PN, może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego Polivy, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc (w tym wywołane przez Pneumocystis jirovecii i inne grzyby), bakteriemia, posocznica, zakażenie wirusem opryszczki i cytomegalowirusem (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji latentnych. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych, a w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych powinni zgłosić się do lekarza w celu uzyskania pomocy medycznej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną przez cały okres stosowania produktu leczniczego Polivy. Produkt leczniczy Polivy nie powinien być stosowany w przypadku obecności aktywnego, poważnego zakażenia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy i jakąkolwiek jednocześnie stosowaną chemioterapię. Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) Działanie produktu leczniczego Polivy nie było oceniane u pacjentów zarażonych HIV. Interakcje z inhibitorami CYP3A patrz punkt 4.5. Immunizacja Żywe lub żywe-atenuowane szczepionki nie powinny być podawane w czasie leczenia. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali żywe szczepionki. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) U pacjentów otrzymujących leczenie produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie PML (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem sugerujących PML nowych lub pogarszających się objawów neurologicznych, zmian w stanie poznawczym lub zachowaniu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy i jakiejkolwiek jednocześnie stosowanej chemioterapii, a w przypadku potwierdzenia tego rozpoznania należy zakończyć leczenie. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów z dużą masą guza lub guzem o szybkiej proliferacji ryzyko wystąpienia TLS jest zwiększone. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Polivy należy zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami wdrożyć odpowiednie działania i (lub) profilaktykę. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem TLS. Reakcje związane z wlewem (IRR) Produkt leczniczy Polivy może powodować IRR, w tym także ciężkie. Opóźnione IRR stwierdzano nawet po 24 godzinach po podaniu produktu leczniczego Polivy. Przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować lek przeciwhistaminowy i lek przeciwgorączkowy, a przez cały okres trwania wlewu należy dokładnie monitorować pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia IRR należy przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.2). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Polivy stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W związku z tym należy poinformować kobiety w ciąży o ryzyku dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6). Mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia (patrz punkt 4.6). Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 435 pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP w badaniu GO399942, 227 (52,2%) było w wieku ≥ 65 lat. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 39,2% oraz 28,4% u pacjentów w wieku < 65 lat. Podobną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Spośród 151 pacjentów z leczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) w badaniu GO29365, w wieku ≥ 65 lat było 103 pacjentów (68%). U pacjentów w wieku ≥ 65 lat ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością (55%) jak u pacjentów w wieku < 65 lat (56%). Do badań klinicznych z produktem leczniczym Polivy nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 65 lat, aby można było ocenić czy odpowiedź na leczenie w tej grupie różni się od odpowiedzi w grupie młodszych pacjentów. Toksyczny wpływ na wątrobę U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy występowały ciężkie przypadki toksycznych działań na wątrobę, odpowiadające uszkodzeniu komórek wątrobowych, w tym zwiększeniu aktywności aminotransferaz i (lub) stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Współwystępująca choroba wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i jednocześnie stosowane produkty lecznicze mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań u ludzi, oceniających interakcje polatuzumabu wedotyny z innymi lekami. Interakcje z podawanymi jednocześnie lekami będącymi inhibitorami, induktorami lub substratami CYP3A4 oraz inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) Na podstawie symulacji farmakokinetyki opartej na modelach fizjologicznych (ang. physiological- based pharmacokinetic , PBPK) dotyczących uwalniania MMAE z polatuzumabu wedotyny stwierdzono, że silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać o 48% pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia nieskoniugowanej MMAE od czasu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia z inhibitorem CYP3A4. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściślej monitorowani pod kątem występowania objawów działań toksycznych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Interakcje

Nie przewiduje się, że nieskoniugowana MMAE ma wpływ na AUC jednocześnie podawanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolamu). Silne induktory CYP3A4 [np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )] mogą zmniejszyć ekspozycję nieskoniugowanej MMAE. Interakcje między rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną podawanymi w skojarzeniu z polatuzumabem wedotyny Polatuzumab wedotyny podawany w skojarzeniu z rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną nie ma wpływu na farmakokinetykę (PK) tych leków. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że jednoczesne stosowanie rytuksymabu wiąże się ze zwiększeniem o 24% osoczowego AUC MMAE skoniugowanej z przeciwciałami (ang. antibody conjugated MMAE , acMMAE) oraz ze zmniejszeniem o 37% osoczowego AUC nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Interakcje

Osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE dla produktu leczniczego Polivy podawanego w skojarzeniu z R-CHP są zgodne z innymi badaniami dotyczącymi produktu leczniczego Polivy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Bendamustyna nie wpływa na osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 9 miesięcy przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Polivy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że polatuzumab wedotyny stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w wieku rozrodczym przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Polivy należy sprawdzić czy są w ciąży (wykonać próbę ciążową). Produkt leczniczy Polivy nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy polatuzumab wedotyny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Polivy oraz przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Polivy nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Polivy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy mogą wystąpić IRR, PN, uczucie zmęczenia i zawroty głowy (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 435 pacjentów w badaniu GO39942 (POLARIX). Zidentyfikowano działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions , ADR) opisane w punkcie 4.8:  podczas leczenia i obserwacji pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii, uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO39942 (POLARIX), którzy otrzymywali produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP (n=435) lub R-CHOP (n=438). W grupie przyjmującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 91,7% pacjentów otrzymało 6 cykli produktu leczniczego Polivy w porównaniu z 88,5% pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli leczenia winkrystyną w grupie R-CHOP. U pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP:  Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii, leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP były neuropatia obwodowa (52,9%), nudności (41,6%), neutropenia (38,4%) i biegunka (30,8%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

 Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 24,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były gorączka neutropeniczna (10,6%) i zapalenie płuc (5,3%).  ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schmatem u > 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP było zapalenie płuc (1,1%). Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 151 pacjentów w badaniu GO29365. Zidentyfikowano działania niepożądane opisane w punkcie 4.8:  u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL (n=151) uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO29365, podczas leczenia i w okresie obserwacji (ang. follow-up ). Grupa ta obejmuje pacjentów włączonych do fazy „ run-in ” (n=6), pacjentów zrandomizowanych (n=39) oraz pacjentów z rozszerzonej kohorty (n=106) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n=39), których porównano z grupą pacjentów otrzymujących tylko BR (n=39).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia pacjentów przydzielonych do grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy wynosiła 5, a w grupie leczonej BR 3 cykle. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii:  Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) ADR (wszystkich stopni) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii były neutropenia (45,7%), biegunka (35,8%), nudności (33,1%), małopłytkowość (32,5%), niedokrwistość (31,8%) i neuropatia obwodowa (30,5%).  Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 41,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były: gorączka neutropeniczna (10,6%), posocznica (9,9%), zapalenie płuc (8,6%) oraz gorączka (7,9%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

 ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schematem u > 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR była małopłytkowość (7,9%). Tabelaryczne zestawienie ADR występujących w badaniach klinicznych Działania niepożądane występujące u 586 pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy przedstawiono w Tabeli 4. Poniższe ADR zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstości występowania każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej z wyżej wymienionych grup częstości, działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 4 Tabelaryczna lista ADR występujących u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Polivy w badaniach klinicznych

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zapalenie płuca, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	posocznicaa, zakażenie wirusem opryszczkia, zakażenie cytomegalowirusem,zakażenie dróg moczowychc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość,leukopenia
Często	limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	hipokaliemia, zmniejszone łaknienie
Często	hipokalcemia, hipoalbuminemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia obwodowa
Często	zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często	zaburzenia widzeniab
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	kaszel
Często	zapalenie płuc, dusznośćc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, zapalenie błony śluzowejc, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	łysieniec
Często	świąd, zakażenia skóryc, wysypkac, suchość skóryc
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśnic
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, astenia
Często	obrzęk obwodowyc, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność lipazyb,hipofosfatemia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Bardzo często	reakcja związana z infuzją

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

a ADR zakończone zgonem b ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z nawrotowym/opornym DLBCL. c ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii. Poza przypadkami opisanymi w przypisach wymienione ADR obserwowano zarówno u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii jak i z nawrotowym lub opornym DLBCL. ADR występujące rzadko i bardzo rzadko: brak Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo 0,5% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu neutropenii. Wystąpienie neutropenii nie doprowadziło do zakończenia leczenia u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP. Przypadki małopłytkowości prowadzące do zakończenia podawania leków w badaniu wystąpiły u 0,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP, natomiast nie wystąpiły u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie zakończył przyjmowania leków z powodu niedokrwistości zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR 4% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy z powodu neutropenii w porównaniu do 2,6% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Wystąpienie małopłytkowości doprowadziło do zakończenia leczenia u 7,9% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR i u 5,1% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Żaden z pacjentów nie zakończył leczenia z powodu niedokrwistości ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego zgłaszano odpowiednio u 40,4%, 25,8% i 12,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa (PN) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zgłoszono PN stopnia 1., 2. i 3. odpowiednio u 37,2%, 15,5% i 1,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnego przypadku PN stopnia 4.-5. zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. Siedem dziesiątych procent (0,7%) pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu PN w porównaniu z 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. U 4,6% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zmniejszono dawkę leków badanych z powodu PN w porówaniu z 8,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku PN wynosiła 2,27 miesiąca w porównaniu z 1,87 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP przypadki PN ustąpiły u 57,8% pacjentów w dniu odcięcia danych klinicznych w porównaniu z 66,9% w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do ustąpienia objawów neuropatii obwodowej wynosiła 4,04 miesiąca w porównaniu z 4,6 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, PN stopnia 1. i PN stopnia 2. zgłaszano odpowiednio u 15,9%, i 12,6% pacjentów. W grupie leczonej BR zdarzenia PN stopnia 1, i 2, były zgłaszane odpowiednio u 2,6% i 5,1% pacjentów. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zgłoszono jedno zdarzenie PN stopnia 3 i nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN w grupie leczonej BR. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN stopnia 4-5 ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Z powodu PN leczenie produktem leczniczym Polivy zakończono u 2,6% pacjentów, a u 2,0% pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Polivy. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej BR neuropatia obwodowa nie była przyczyną zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki leków. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia PN wyniosła 1,6 miesiąca, a u 39,1% pacjentów, u których występowały objawy PN, zgłoszono ich ustąpienie. Zakażenia W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, zgłaszano u 49,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 42,7% pacjentów otrzymujących R-CHOP. Zakażenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 14,0% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 11,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP poważne zakażenia zgłaszano u 14,0% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,1% pacjentów. W grupie otrzymującej R-CHOP, poważne zakażenia zgłaszano u 10,3% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,4% pacjentów. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 7 pacjentów (1,6%) zakończyło leczenie z powodu zakażeń w porównaniu z 10 pacjentami (2,3%) w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, były zgłaszane u 48,3% pacjentów w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR oraz u 51,3% pacjentów w grupie otrzymującej BR. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR poważne zakażenia zgłaszano u 27,2% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem – u 6,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej BR poważne zakażenia zgłaszano u 30,8% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem – u 10,3% pacjentów. Czterech pacjentów (2,6%) z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zakończyło leczenie z powodu zakażenia, w porównaniu do 2 pacjentów (5,1%) z grupy otrzymującej BR. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo nie zgłoszono żadnego przypadku PML. W otwartym badaniu GO29365 u jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i obinutuzumabem wystąpił jeden przypadek PML, który zakończył się zgonem. Ten pacjent otrzymał wcześniej trzy linie leczenia zawierające przeciwciała anty-CD20. Toksyczny wpływ na wątrobę W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo toksyczny wpływ na wątrobę zgłaszano u 10,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 7,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1.-2. (8,7%), zdarzenia stopnia 3. zgłaszano u 1,3% pacjentów. Nie wystąpiły zdarzenia stopnia 4.-5. Toksyczny wpływ na wątrobę w stopniu ciężkim zgłoszono u 1 pacjenta (0,2%) i był to przypadek odwracalny. W innym badaniu zgłoszono dwa przypadki ciężkich, odwracalnych działań hepatotoksycznych (uszkodzenie komórek wątroby i stłuszczenie wątroby). Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłaszano u 76,1% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 71,9% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W większości były to zdarzenia stopnia 1.-2., zdarzenia stopnia ≥ 3. zgłaszano u 9,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 8,2% pacjentów w grupie R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były nudności i biegunka. W otwartym badaniu GO29365 przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłoszono u 72,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 66,7% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1-2, a zdarzenia 3-4 stopnia zgłoszono u 16,5% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 12,9% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Najczęściej występującymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były biegunka i nudności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Największa dotychczas zbadana dawka 2,4 mg/kg mc. podana w infuzji dożylnej, była związana z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości zdarzeń PN. U pacjentów, u których przedawkowano lek, należy natychmiast przerwać wlew i prowadzić ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX14 Mechanizm działania Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciała skierowanego przeciwko CD79b i leku antymitotycznego (monometyloaurystatyna E, MMAE). Koniugat ten dostarcza silny lek antymitotyczny preferencyjnie do limfocytów B, powodując śmierć nowotworowych limfocytów B. Cząsteczka polatuzumabu wedotyny składa się z MMAE połączonej kowalencyjnie z humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1, za pomocą rozszczepialnego łącznika. Przeciwciało monoklonalne wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z CD79b, znajdującym się na powierzchni receptora komórki B. Ekspresja CD79b jest ograniczona do komórek prawidłowych w obrębie linii komórek B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) i złośliwych limfocytów B; jego ekspresja występuje w  95% chłoniaków rozlanych z dużych komórek B.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po związaniu z CD79b polatuzumab wedotyny jest szybko internalizowany, a łącznik zostaje rozszczepiony przez proteazy lizosomalne, co umożliwia dostarczenie MMAE do wnętrza komórki. MMAE wiążąc się z mikrotubulami powoduje śmierć komórek poprzez zahamowanie ich podziału i indukcję apoptozy. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami B-komórkowymi polatuzumab wedotyny w dawkach rekomendowanych nie wydłużał w EKG średniego odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano u 879 pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu (POLARIX, GO39942) z randomizacją i grupą kontrolną placebo.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów w wieku 18-80 lat, których wynik w skali IPI wynosił 2-5, a stan sprawności według ECOG 0-2. Zmiany histologiczne obejmowały DLBCL [bliżej nieokreślony, (ang. not otherwise specified, NOS), typ z aktywowanych komórek B (ang. activated B-cell, ABC), typ z komórek B z ośrodka rozmnażania (ang. germinal center B-cell , GCB)], HGBL (NOS, „double-hit”, „triple-hit”) oraz inne podtypy chłoniaków z dużych komórek B (EBV+, bogaty w limfocyty T/histiocyty). Pacjenci nie mieli znanych chłoniaków w OUN ani neuropatii obwodowej stopnia > 1. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP lub grupy otrzymującej R-CHOP przez sześć 21-dniowych cykli, po których obie grupy otrzymały 2 dodatkowe cykle leczenia samym rytuksymabem. Pacjenci byli stratyfikowani na podstawie wyniku IPI (2 w por. z 3-5), obecności lub braku choroby rozległej (zmiany ≥ 7,5 cm) i regionu geograficznego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 1. dniu cykli 1-6. R-CHP lub R-CHOP podawano począwszy od 1. dnia cykli 1-6, a następnie sam rytuksymab w 1. dniu cykli 7-8. Dawkowanie w każdej grupie odbywało się w następujący sposób:  grupa otrzymująca produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP: produkt leczniczy Polivy w dawce 1,8 mg/kg mc., rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu.  grupa otrzymująca R-CHOP: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc., winkrystyna w dawce 1,4 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu. Obie grupy były zasadniczo zrównoważone pod względem podstawowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki choroby.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 19 do 80 lat), 53,6% pacjentów było rasy białej i 53,8% stanowili mężczyźni, u 43,8% występował guz pokaźnych rozmiarów, 38% osiągnęło wynik 2 w skali IPI, 62,0% osiągnęło wyniki 3-5 w skali IPI i u 88,7% występowała choroba stopnia 3. i 4. U 211 pacjentów nie odnotowano wyników badania komórki, od której pochodzi nowotwór (ang. cell of origin , COO). Na podstawie profilowania ekspresji genów w populacji, którą można było poddać ocenie COO (n=668), u 33,1% pacjentów występował DLBCL typu ABC, natomiast u 52,7% pacjentów występował DLBCL typu GCB. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji oceniany przez badacza. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 28,2 miesiąca. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5 i na Rycinie 1. Tabela 5 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii na podstawie badania GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + R- CHPN=440	R-CHOP N=439
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji1, *
Odsetek (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% CI)	0,73 [0,57; 0,95]
Wartość p3, **	0,0177
Szacowany 2-letni PFS (%)	76,7	70,2
[95% CI]	[72,65; 80,76]	[65,80; 74,61]
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFSeff)1
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% CI]	0,75 [0,58; 0,96]
Wartość p3, **	0,0244
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective responserate, ORR) pod koniec leczenia2
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	1,63 [-3,32; 6,57]
Odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) (%) Odsetek2, *
Pacjenci z odpowiedzią (%)	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	3,92 [-1,89; 9,70]
Odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) (%)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% CI Cloppera-Pearsona	[5,22; 10,37]	[7,18; 12,97]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

INV: Badacz (ang. investigator ); BIRC: Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review ); CI: przedział ufności (ang. confidence interval ); HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ); PFS: czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival); EFSeff: skuteczność w czasie wolnym od zdarzeń (ang. event-free suurvival efficacy): stosowana w celu odzwierciedlenia zdarzeń EFS, które wynikają ze skuteczności i zdefiniowana jako czas od daty randomizacji do najwcześniejszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych: progresja choroby/nawrót choroby, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, pierwotna przyczyna skuteczności określona przez badacza, inna niż progresja choroby/nawrót choroby, która doprowadziła do rozpoczęcia jakiegokolwiek leczenia przeciwchłoniakowego nieokreślonego w protokole (ang.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-protocol specified anti-lymphoma treament , NALT), jeśli biopsja została wykonana po zakończeniu leczenia i uzyskano pozytywny wynik dla choroby resztkowej, niezależnie od tego, czy rozpoczęto NALT, czy nie; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel 1) oceniany przez badacza 2) oceniany przez BIRC 3) według testu log-rank, stratyfikowany * zgodnie z Kryteriami Odpowiedzi Lugano 2014 ** stratyfikowany przez IPI ( 2 w por. z 3-5), obecność lub brak choroby pokaźnych rozmiarów, geograficznie W analizie okresowej dane o głównym drugorzędowym punkcie końcowym, jakim jest OS, były niedokończone i nie różniły się statystycznie [stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524]. Rycina 1 Krzywa Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) ocenianego przez badacza w badaniu GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nawrotowy lub oporny DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu (GO29365), obejmującym kohortę 80 pacjentów wcześniej leczonych z powodu DLBCL. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) lub tylko BR przez sześć 21-dniowych cykli. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała czas trwania odpowiedzi na ostatnią wcześniejszą terapię: ≤ 12 lub > 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat układowej chemioterapii i u których stwierdzono oporność na zastosowane leczenie lub chorobę nawrotową i którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoetic stem cell transplant , HSCT).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteriami wyłączenia z badania był wcześniejszy allogeniczny HSCT, chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chłoniak indolentny z cechami transformacji, chłoniak grudkowy (ang. follicular lymphoma , FL) stopnia 3b, istotna klinicznie choroba układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, czynne infekcje, aktywność AspAT lub AlAT > 2,5 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN (lub CrCl <40 ml/min) niezależnie od choroby podstawowej (chłoniaka). Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 2. dniu cyklu 1 i w 1. dniu cykli 2-6. Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 90 mg/m 2 pc. na dobę w 2. i 3. dniu cyklu 1 oraz w 1. i 2. dniu cykli 2-6. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu cykli 1-6. Wśród 80 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n = 40) lub tylko BR (n = 40), większość stanowiły osoby rasy białej (71%) i mężczyźni (66%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 30-86 lat). U 64 z 80 pacjentów (80%) stan sprawności (ang. performance status , PS) wg ECOG wynosił 0-1, a u 14 z 80 pacjentów (18%) PS wg ECOG wynosił 2. Większość pacjentów (98%) miało DLBCL bliżej nieokreślony (NOS). Łącznie 48% pacjentów miało DLBCL z aktywowanych komórek B (ABC), a 40% DLBCL z komórek B ośrodka rozmnażania (GCB). Główne przyczyny, dla których pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT obejmowały wiek (40%), niewystarczającą odpowiedź na terapię ratunkową (26%) i wcześniejsze niepowodzenie transplantacji (20%). Mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1-7), przy czym 29% (n=23) pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, 25% (n=20) otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 46% (n=37) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego pacjenta z grupy otrzymującej polatuzumab w skojarzeniu z BR w randomizowanym badaniu fazy II, nie byli wcześniej leczeni bendamustyną.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 80% pacjentów występowała choroba oporna na leczenie. U pacjentów, którzy otrzymywali polatuzumab wedotyny w skojarzeniu z BR i mieli podwyższoną liczbę limfocytów CD3+, bezwzględna liczba limfocytów CD3+ wynosiła > 200 komórek/  l odpowiednio u 95%, 79% oraz 83% pacjentów analizowanych przed rozpoczęciem leczenia (n=134), pod koniec leczenia (n=72) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (n=18). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) po zakończeniu leczenia (6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w ramach badania), oceniany za pomocą PET-CT przez niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 6 Ocena skuteczności w badaniu GO29365 u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odsetek odpowiedzi całkowitych * (w ocenie IRC) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	22,5 [2,6; 40,2]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0261
Główne drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
Czas trwania odpowiedzi (w ocenie badacza)
Liczba pacjentów objętych analiząLiczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	2817 (60,7)	1311 (84,6)
Mediana DOR (95% CI), miesiąceHR [95% CI]	10,3 (5,6; NE)	4,1 (2,6; 12,7)
0,44 [0,20; 0,95]
Wartość p (logarytmiczny test rang, ze stratyfikacją***)	0,0321
Całkowity odsetek odpowiedzi * (w ocenie badacza) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	30,0 [9,5; 47,4]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0036
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	27,5 [7,7; 44,7]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0061
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	2 (5,0)[0,6; 16,9]	1 (2,5)[0,06; 13,2]
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi * (w oceniebadacza)
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	37,5 [15,6; 54,7]
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	23 (57,5)	8 (20,0)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
95% CI Cloppera-Pearsona	[40,9; 73,0]	[9,1; 35,7]
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	5 (12,5)[4,2; 26,8]	5 (12,5)[4,2; 26,8]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; CMH: Cochrana-Mantela-Haenszela; CR: całkowita odpowiedź; DOR: czas trwania odpowiedzi; HR: współczynnik ryzyka; INV: badacz; IRC: niezależny komitet oceniający; NE: niemożliwe do oceny; PR: częściowa odpowiedź *Według zmodyfikowanych kryteriów z Lugano 2014: CR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga potwierdzenia w badaniu szpiku. PR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga spełnienia zarówno kryteriów PET-CT, jak i kryteriów CT. **6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w badaniu *** Stratyfikacja uwzględniająca czas trwania odpowiedzi na wcześniejszą terapię (≤ 12 miesięcy lub > 12 miesięcy) Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju było przeżycie całkowite (OS). Mediana OS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 12,4 miesiąca (95% CI: 9,0; NE) w porównaniu do 4,7 miesiąca (95% CI: 3,7; 8,3) w grupie kontrolnej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany dla OS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,42. Po uwzględnieniu wyjściowych kowariancji HR dla OS skorygowano do 0,59. Uwzględniono kowariancje: obecność pierwotnej oporności, liczbę wcześniejszych linii terapii, IPI i wcześniejszy przeszczep szpiku. Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza. Mediana PFS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 7,6 miesiąca (95% CI: 6,0; 17,0), w porównaniu do 2 miesięcy (95% CI: 1,5; 3,7) w grupie kontrolnej. Szacowany dla PFS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,34. Immunogenność U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny, podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach GO39942 (POLARIX) i GO29365, u odpowiednio 1,4% (6/427) i 5,2% (12/233) pacjentów uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny i u żadnego pacjenta nie wystąpił dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. Wyniki testów immunogenności są w dużym stopniu zależne od kilku czynników, takich jak czułość i swoistość testu, metodologia badania, sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, jednocześnie przyjmowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie występowania przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny z występowaniem przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polivy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na MMAE skoniugowaną z przeciwciałem (acMMAE) w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Po pierwszej dawce 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny, średnie maksymalne stężenie acMMAE (C max ) wyniosło 803 (± 233) ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu liczone od czasu zero do nieskończoności (AUC inf ), wyniosło 1860 (±966) dobę•ng/ml. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że AUC acMMAE w cyklu 3. zwiększyło się o około 30% w porównaniu z AUC w cyklu 1. i osiągnęło ponad 90% AUC w cyklu 6. Końcowy okres półtrwania acMMAE w cyklu 6. wyniósł około 12 dni (95% CI 8,1-19,5 dni). Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji, przewidywane stężenie acMMAE na koniec 6. cyklu stanowi w przybliżeniu 80% wartości teoretycznego stężenia w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE, będącą cytotoksycznym składnikiem polatuzumabu wedotyny, zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Stężenie MMAE w osoczu zależne było od kinetyki leku, ograniczonej tempem jego pojawiania się w osoczu. Po podaniu pierwszej dawki 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny C max wyniosło 6,82 (± 4,73) ng/ml, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2,5 dnia, a końcowy okres półtrwania około 4 dni. Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu wynosiła < 3% ekspozycji na acMMAE. Analiza farmakokinetyki populacji wskazuje, że ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu (AUC) zmniejsza się po wielokrotnym podawaniu leku w odstępach co trzy tygodnie. Na podstawie symulacji farmakokinetyki populacji, analiza post-hoc przewiduje u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 55%.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Produkt leczniczy Polivy jest podawany w infuzji dożylnej. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania leku. Dystrybucja Oszacowana w populacji objętość dystrybucji acMMAE w kompartmencie centralnym wyniosła 3,15 l, czyli miała wartość zbliżoną do objętości osocza. W warunkach in vitro MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (71%-77%). MMAE nie umiejscawia się znacząco w erytrocytach krwi człowieka in vitro; stosunek jej zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,79 do 0,98. Dane z badań in vitro wskazują, że MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie hamuje P-gp w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Należy spodziewać się, że polatuzumab wedotyny jest katabolizowany u pacjentów do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i jej katabolitów. Stężenie metabolitów MMAE w osoczu u ludzi nie było mierzone. Badania in vitro wskazują, że MMAE jest substratem dla CYP3A4/5, ale nie indukuje głównych enzymów CYP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE jest słabym, zależnym od czasu, inhibitorem CYP3A4/5, ale nie hamuje konkurencyjnie CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach. MMAE nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że koniugat (acMMAE) jest wydalany głównie w mechanizmie nieswoistego klirensu liniowego z szybkością 0,9 l/dobę. Badania in vivo prowadzone na szczurach, którym podawano polatuzumab wedotyny (znakowany radioaktywnie na MMAE) wykazują, że większość substancji radioaktywnych jest usuwana z kałem, a mniejsza część – z moczem. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki polatuzumabu wedotyny u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji pacjentów w wieku 19-89 lat stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano znamiennej różnicy w farmakokinetyce acMMAE i nieskoniugowanej MMAE u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 394) i u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 495) na podstawie analizy PK populacji. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analiz farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min, n=361) lub umiarkowanymi (CrCL 30- 59 ml/min, n=163) zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na acMMAE i ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, n=356). Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę wpływu ciężkiego zaburzenia nerek (CrCL 15-29 ml/min, n=4) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i (lub) pacjentów dializowanych nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (AspaT lub AlAT > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 × GGN, n=133) ekspozycja na acMMAE jest podobna, natomiast AUC nieskoniugowanej MMAE jest nie więcej niż 40% większe w porówananiu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=737).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak wystarczających danych, aby ocenić wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3 × GGN, n=11) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub po transplantacji wątroby są ograniczone.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Zarówno u szczurów jak i małp cynomolgus, toksyczność układowa związana z podawaniem MMAE i polatuzumabu wedotyny, polegała głównie na odwracalnym uszkodzeniu szpiku i wynikających z tego zmianach dotyczących komórek krwi obwodowej. Genotoskyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagennego działania polatuzumabu wedotyny. MMAE nie miała działania mutagennego w teście mutacji powrotnej w komórkach bakteryjnych (test Amesa) lub teście mutacji postępowej na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. Test mikrojądrowy szpiku kostnego szczurów wykazał, że MMAE miała działanie genotoksyczne prawdopodobnie w mechanizmie aneugenicznym. Mechanizm ten jest spójny z farmakologicznym działaniem MMAE jako środka rozrywającego mikrotubule. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości polatuzumabu wedotyny i (lub) MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu polatuzumabu wedotyny na płodność zwierząt. Wyniki 4-tygodniowego badania toksyczności prowadzonego na szczurach wskazują jednak na potencjalne zaburzenie funkcji rozrodczych i płodności samców przez polatuzumab wedotyny. Zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach było nieodwracalne przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia i korelowało ze zmniejszoną masą jąder, które w badaniu nekropsyjnym jąder samców, którym podawano dawkę  2 mg/kg mc., były małe i (lub) miękkie. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań dotyczących teratogennego działania polatuzumabu wedotyny u zwierząt. Podanie ciężarnym samicom szczura MMAE w dawce 0,2 mg/kg mc. powodowało jednak śmierć zarodka i wady u płodu (w tym wystający język, malrotację kończyn, wrodzony defekt ściany jamy brzusznej i wrodzony brak żuchwy). Ekspozycja układowa (AUC) u szczurów po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

MMAE, stanowi około 50% AUC u pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 1,8 mg/kg mc. produktu leczniczego Polivy co 21 dni.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Roztwór po rekonstytucji (rozpuszczeniu produktu) Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór, otrzymany po rozpuszczeniu produktu w fiolce, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C – 8°C), chyba że rozpuszczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu produktu wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) i do 24 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C – 8°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór do infuzji wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres podany w Tabeli 7. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Polivy należy wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekracza wartości graniczne podane w Tabeli 7. Tabela 7 Warunki, w jakich przygotowany do infuzji roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczalnik użyty do przygotowania roztworu do infuzji	Warunki przechowywania roztworu do infuzji1
Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) lubdo 4 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C)
Sodu chlorek 4,5 mg/ml (0,45%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C)
5% Glukoza	Do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

1 Aby zapewnić stabilność produktu nie należy przekraczać podanych czasów przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 6 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 30 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 20 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 140 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny. Produkt powinien być stosowany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Należy zastosować procedury dotyczące właściwego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi, i ich usuwania. Po rozpuszczeniu produkt nie zawiera substancji konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony w jałowej wodzie do wstrzykiwań i przed podaniem rozcieńczony w worku infuzyjnym, zawierającym roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), lub 5% roztwór glukozy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i roztworu do infuzji nie należy zamrażać, ani narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Instrukcja rekonstytucji (rozpuszczenia) produktu  Polivy 30 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 1,8 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 30 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Polivy 140 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 140 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Nie wstrząsać.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

 Obejrzeć otrzymany roztwór pod kątem przebarwień i obecności cząstek – powinien być bezbarwny do lekko brązowego, klarowny do lekko opalizującego i nie powinien zawierać widocznych cząstek. Nie używać roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, jeśli jest przebarwiony, mętny lub zawiera widoczne cząstki. Instrukcja rozcieńczenia produktu 1. Produkt leczniczy Polivy musi być rozcieńczony do uzyskania stężenia 0,72-2,7 mg/ml w worku infuzyjnym o minimalnej objętości 50 ml, zawierającym roztwór 9 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań lub roztwór 4,5 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań, lub 5% roztwór glukozy. 2. Określić potrzebną objętość roztworu o stężeniu 20 mg/ml otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, na podstawie wymaganej dawki (patrz niżej):

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość rozpuszczonego produktu Polivy (ml) do dalszego rozcieńczenia =	Dawka produktu Polivy (mg/kg mc.) x masa ciała pacjenta (kg)
Stężenie roztworu w fiolce, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu (20 mg/ml)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

3. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki z produktem leczniczym Polivy wymaganą objętość roztworu, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i rozcieńczyć go w worku infuzyjnym. Wszelkie niezużyte pozostałości leku w strzykawce należy wyrzucić. 4. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno obracając worek dnem do góry. Nie wstrząsać. 5. Obejrzeć worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek i wyrzucić go jeśli cząstki będą obecne. Unikać przewożenia przygotowanego roztworu do infuzji, ponieważ wzburzenie roztworu może spowodować zlepianie się leku. Jeśli przygotowany roztwór do infuzji będzie transportowany, usunąć powietrze z worka infuzyjnego i ograniczyć transport do 30 minut w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C) lub 24 godzin w lodówce (2°C – 8°C). Jeśli powietrze zostanie usunięte, należy użyć zestawu do infuzji wyposażonego w kolec z odpowietrznikiem, aby zapewnić precyzyjne podanie dawki leku podczas infuzji.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowity czas przechowywania wraz z transportem rozcieńczonego produktu nie powinien przekroczyć czasu przechowywania określonego w Tabeli 7 (patrz punkt 6.3). Produkt leczniczy Polivy musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produkt leczniczy Polivy jest zgodny farmaceutycznie z workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem, jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny, np. polietylen (PE) i polipropylen. Ponadto, nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów jak PVC, PE, poliuretan, polibutadien, akrylonitrylo-butadienostyren, poliwęglan, polieterouretan, kopolimer fluorowy etylen/propylen lub politetrafluoroetylen, oraz z membranami filtrów składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Polivy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 140 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek, składającym się ze środka antymitotycznego monometyloaurystatyny E (MMAE), skoniugowanej kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD79b [rekombinowana humanizowana immunoglobulina G1 (IgG1), wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biała do szarawobiałej, liofilizowana masa.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy nie byli poddani wcześniejszej terapii. Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Polivy musi być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dawkowanie Chłoniak rozlany z dużych komórek B Pacjenci nie poddani wcześniejszej terapii Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, rytuksymab, cyklofosfamid i doksorubicyna mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu po podaniu prednizonu. Prednizon jest podawany w dniach 1.-5. każdego cyklu. Cykle 7 i 8 polegają na podaniu rytuksymabu jako jedynego leku. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym Polivy pacjentom z DLBCL nie poddanym wcześniejszej terapii.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, bendamustyna i rytuksymab mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu. W leczeniu skojarzonym z produktem leczniczym Polivy zalecana dawka bendamustyny wynosi 90 mg/m 2 pc./dobę w 1. i 2. dniu każdego cyklu, a zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu każdego cyklu. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w dawce 1,8 mg/kg masy ciała (mc.), którzy otrzymali go w dawce całkowitej  240 mg, zaleca się, aby nie przekraczać dawki 240 mg na cykl. Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną niepoddani wcześniejszej terapii Jeśli pacjent nie otrzymał wcześniejszej premedykacji, przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować u pacjenta premedykację lekiem antyhistaminowym i przeciwgorączkowym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawek leku Jeśli planowana dawka produktu leczniczego Polivy zostanie pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie dostosować harmonogram podawania leku w taki sposób, by utrzymać 21- dniowe odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać wlew produktu leczniczego Polivy, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją. Podawanie produktu leczniczego Polivy należy natychmiast przerwać i na stałe zakończyć, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja zagrażająca życiu. Istnieją różne możliwości modyfikacji dawki produktu leczniczego Polivy u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii oraz u pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (punkt 4.4), patrz Tabela 1 poniżej. Tabela 1 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (ang. peripheral neuropathy , PN)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnegocyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczonyDLBCL	Stopień 2a	Neuropatia czuciowa:Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.1,0 mg/kg mc.W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnychspośród powyższych zaleceń.
Stopień 3a	Neuropatia czuciowa:czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 2.1,4 mg/kg mc.zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do1,0 mg/kg mc. Jeśli jest już stosowana dawka 1,0 mg/kgmc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.Polivy w dawce 1,0 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,4 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. utrzyma się lub wystąpi ponownie w 1. dniu kolejnego cyklu, zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,0 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do  Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do  Jeśli jest już stosowana dawka 1,4 mg/kg mc.,  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnych spośród powyższych zaleceń.
Stopień 4	Zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 2-3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.Jeśli nasilenie PN zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w zmniejszonej na stałe dawce1,4 mg/kg mc.Jeśli dawka leku została wcześniej zmniejszona do1,4 mg/kg mc., zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.Jeśli nasilenie PN nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14.dniu cyklu lub wcześniej, zakończyć leczenie produktemleczniczym Polivy.
Stopień 4	Zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. a Podawanie R-CHP może być kontynuowane. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia mielosupresji (punkt 4.4), patrz Tabela 2 poniżej. Tabela 2 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy, chemioterapii i rytuksymabu w przypadku wystąpienia mielosupresji

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasileniemielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniejnieleczony DLBCL	Neutropenia stopnia 3.-4.	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC* osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:
Małopłytkowośćstopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

• wznowić podawanie wszystkich leków; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%. • jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków o 50%.  wznowić całe leczenie; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25- 50%.  jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%,

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie mielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obuleków o 50%.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Neutropenia1 stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:zmniejszona do 50 mg/m2 pc., zakończyć leczenie.
Małopłytkowość1stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 wznowić podawanie wszystkich leków zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej  wznowić całe leczenie zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej zmniejszona do 50 mg/m 2 pc., zakończyć całe leczenie. 1. Jeśli pierwotną przyczyną jest chłoniak, zmniejszenie dawki bendamustyny może nie być konieczne. * ANC: bezwględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count ) Modyfikacje dawki w przypadku opanowania reakcji związanych z wlewem (ang. Infusion-Related Reactions , IRR) (punkt 4.4), patrz Tabela 3 poniżej. Tabela 3 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem (ang . Infusion-Related Reactions , IRR)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazania	Stopień ciężkości IRR w1. dniu cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony i nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 1–3 IRR	Należy przerwać wlew produktu leczniczego Polivy iwłączyć leczenie objawowe.Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku wystąpienia po raz pierwszy następujących reakcji 3 stopnia: świszczący oddech, spastyczność oskrzeli lub uogólniona pokrzywka.
		Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku powtórnego wystąpienia:wysypka;
		Dodatkowo, po całkowitym ustąpieniu objawów, wlew może być wznowiony z szybkością stanowiącą 50% szybkości wlewu przed wystąpieniem objawów. Jeśli nie występują objawy związane z wlewem, szybkość wlewu może być zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut.
		W kolejnym cyklu wlew produktu leczniczego Polivy powinien trwać 90 minut. Jeśli nie wystąpią reakcje związane z wlewem, kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut. Należy zastosować premedykację przedkażdym cyklem leczenia.
	Stopień 4IRR	Należy natychmiast przerwać wlew produktu leczniczego Polivy.Należy zastosować leczenie objawowe.Należy zakończyć całkowicie leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

– następujących reakcji 2 stopnia: świszczący oddech lub – lub jakiegokolwiek objawu w stopniu 3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana. Z powodu ograniczonych danych nie określono wielkości dawki zalecanej u pacjentów z CrCL < 30 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania produktu leczniczego Polivy u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż 1,5 × wartość górnej granicy normy (GGN)]. Nie jest wymagana modyfikacja dawki początkowej produktu leczniczego Polivy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż GGN ale nie większe niż 1,5 × GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) większa niż GGN].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

W badanej populacji pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [definiowaną jako aktywność AspAT lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 × GGN], nastąpiło zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 40%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania leku. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Polivy jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę początkową produktu leczniczego Polivy należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. W trakcie wlewu i przez co najmniej 90 minut po zakończeniu podawania dawki początkowej, pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją i (lub) reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejsza infuzja była dobrze tolerowana, kolejną dawkę produktu leczniczego Polivy można podać we wlewie trwającym 30 minut, a pacjentów należy monitorować w trakcie wlewu i przez co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony i rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produktu leczniczego Polivy nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie. Instrukcje dotyczące rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy zastosować przed przygotowaniem produktu leczniczego do wlewu i jego podaniem Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest kowalencyjnie połączony z przeciwciałem monoklonalnym. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących prawidłowego postępowania z produktem leczniczym i jego usuwania (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywne, poważne zakażenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie poważnej i ciężkiej neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. W programie badań klinicznych wymagane było profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) i dlatego należy je rozważyć. Po podaniu produktu leczniczego Polivy może również wystąpić małopłytkowość lub niedokrwistość w 3 lub 4 stopniu nasilenia. Przed każdym podaniem produktu leczniczego Polivy należy monitorować wyniki pełnej morfologii krwi. U pacjentów z neutropenią i (lub) małopłytkowością stopnia 3 lub stopnia 4 należy rozważyć częstsze monitorowanie parametrów laboratoryjnych i (lub) opóźnienie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa (PN) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej (PN) i ryzyko to wzrasta z podaniem kolejnych dawek. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PN, może nastąpić pogorszenie tego stanu. PN zgłaszana w związku z leczeniem produktem leczniczym Polivy to głównie PN czuciowa. Zgłaszano również występowanie PN ruchowej i czuciowo-ruchowej. Należy monitorować pacjentów pod kątem takich objawów PN jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, upośledzenie czucia, ból neuropatyczny, uczucie pieczenia, osłabienie mięśni lub zaburzenia chodu. U pacjentów, u których PN wystąpi po raz pierwszy lub dojdzie do nasilenia istniejącej PN, może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego Polivy, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc (w tym wywołane przez Pneumocystis jirovecii i inne grzyby), bakteriemia, posocznica, zakażenie wirusem opryszczki i cytomegalowirusem (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji latentnych. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych, a w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych powinni zgłosić się do lekarza w celu uzyskania pomocy medycznej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną przez cały okres stosowania produktu leczniczego Polivy. Produkt leczniczy Polivy nie powinien być stosowany w przypadku obecności aktywnego, poważnego zakażenia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy i jakąkolwiek jednocześnie stosowaną chemioterapię. Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) Działanie produktu leczniczego Polivy nie było oceniane u pacjentów zarażonych HIV. Interakcje z inhibitorami CYP3A patrz punkt 4.5. Immunizacja Żywe lub żywe-atenuowane szczepionki nie powinny być podawane w czasie leczenia. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali żywe szczepionki. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) U pacjentów otrzymujących leczenie produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie PML (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem sugerujących PML nowych lub pogarszających się objawów neurologicznych, zmian w stanie poznawczym lub zachowaniu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy i jakiejkolwiek jednocześnie stosowanej chemioterapii, a w przypadku potwierdzenia tego rozpoznania należy zakończyć leczenie. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów z dużą masą guza lub guzem o szybkiej proliferacji ryzyko wystąpienia TLS jest zwiększone. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Polivy należy zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami wdrożyć odpowiednie działania i (lub) profilaktykę. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem TLS. Reakcje związane z wlewem (IRR) Produkt leczniczy Polivy może powodować IRR, w tym także ciężkie. Opóźnione IRR stwierdzano nawet po 24 godzinach po podaniu produktu leczniczego Polivy. Przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować lek przeciwhistaminowy i lek przeciwgorączkowy, a przez cały okres trwania wlewu należy dokładnie monitorować pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia IRR należy przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.2). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Polivy stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W związku z tym należy poinformować kobiety w ciąży o ryzyku dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6). Mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia (patrz punkt 4.6). Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 435 pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP w badaniu GO399942, 227 (52,2%) było w wieku ≥ 65 lat. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 39,2% oraz 28,4% u pacjentów w wieku < 65 lat. Podobną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Spośród 151 pacjentów z leczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) w badaniu GO29365, w wieku ≥ 65 lat było 103 pacjentów (68%). U pacjentów w wieku ≥ 65 lat ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością (55%) jak u pacjentów w wieku < 65 lat (56%). Do badań klinicznych z produktem leczniczym Polivy nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 65 lat, aby można było ocenić czy odpowiedź na leczenie w tej grupie różni się od odpowiedzi w grupie młodszych pacjentów. Toksyczny wpływ na wątrobę U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy występowały ciężkie przypadki toksycznych działań na wątrobę, odpowiadające uszkodzeniu komórek wątrobowych, w tym zwiększeniu aktywności aminotransferaz i (lub) stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Współwystępująca choroba wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i jednocześnie stosowane produkty lecznicze mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań u ludzi, oceniających interakcje polatuzumabu wedotyny z innymi lekami. Interakcje z podawanymi jednocześnie lekami będącymi inhibitorami, induktorami lub substratami CYP3A4 oraz inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) Na podstawie symulacji farmakokinetyki opartej na modelach fizjologicznych (ang. physiological- based pharmacokinetic , PBPK) dotyczących uwalniania MMAE z polatuzumabu wedotyny stwierdzono, że silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać o 48% pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia nieskoniugowanej MMAE od czasu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia z inhibitorem CYP3A4. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściślej monitorowani pod kątem występowania objawów działań toksycznych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

Nie przewiduje się, że nieskoniugowana MMAE ma wpływ na AUC jednocześnie podawanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolamu). Silne induktory CYP3A4 [np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )] mogą zmniejszyć ekspozycję nieskoniugowanej MMAE. Interakcje między rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną podawanymi w skojarzeniu z polatuzumabem wedotyny Polatuzumab wedotyny podawany w skojarzeniu z rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną nie ma wpływu na farmakokinetykę (PK) tych leków. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że jednoczesne stosowanie rytuksymabu wiąże się ze zwiększeniem o 24% osoczowego AUC MMAE skoniugowanej z przeciwciałami (ang. antibody conjugated MMAE , acMMAE) oraz ze zmniejszeniem o 37% osoczowego AUC nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

Osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE dla produktu leczniczego Polivy podawanego w skojarzeniu z R-CHP są zgodne z innymi badaniami dotyczącymi produktu leczniczego Polivy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Bendamustyna nie wpływa na osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 9 miesięcy przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Polivy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że polatuzumab wedotyny stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w wieku rozrodczym przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Polivy należy sprawdzić czy są w ciąży (wykonać próbę ciążową). Produkt leczniczy Polivy nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy polatuzumab wedotyny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Polivy oraz przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Polivy nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Polivy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy mogą wystąpić IRR, PN, uczucie zmęczenia i zawroty głowy (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 435 pacjentów w badaniu GO39942 (POLARIX). Zidentyfikowano działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions , ADR) opisane w punkcie 4.8:  podczas leczenia i obserwacji pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii, uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO39942 (POLARIX), którzy otrzymywali produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP (n=435) lub R-CHOP (n=438). W grupie przyjmującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 91,7% pacjentów otrzymało 6 cykli produktu leczniczego Polivy w porównaniu z 88,5% pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli leczenia winkrystyną w grupie R-CHOP. U pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP:  Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii, leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP były neuropatia obwodowa (52,9%), nudności (41,6%), neutropenia (38,4%) i biegunka (30,8%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

 Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 24,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były gorączka neutropeniczna (10,6%) i zapalenie płuc (5,3%).  ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schmatem u > 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP było zapalenie płuc (1,1%). Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 151 pacjentów w badaniu GO29365. Zidentyfikowano działania niepożądane opisane w punkcie 4.8:  u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL (n=151) uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO29365, podczas leczenia i w okresie obserwacji (ang. follow-up ). Grupa ta obejmuje pacjentów włączonych do fazy „ run-in ” (n=6), pacjentów zrandomizowanych (n=39) oraz pacjentów z rozszerzonej kohorty (n=106) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n=39), których porównano z grupą pacjentów otrzymujących tylko BR (n=39).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia pacjentów przydzielonych do grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy wynosiła 5, a w grupie leczonej BR 3 cykle. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii:  Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) ADR (wszystkich stopni) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii były neutropenia (45,7%), biegunka (35,8%), nudności (33,1%), małopłytkowość (32,5%), niedokrwistość (31,8%) i neuropatia obwodowa (30,5%).  Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 41,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były: gorączka neutropeniczna (10,6%), posocznica (9,9%), zapalenie płuc (8,6%) oraz gorączka (7,9%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

 ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schematem u > 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR była małopłytkowość (7,9%). Tabelaryczne zestawienie ADR występujących w badaniach klinicznych Działania niepożądane występujące u 586 pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy przedstawiono w Tabeli 4. Poniższe ADR zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstości występowania każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej z wyżej wymienionych grup częstości, działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 4 Tabelaryczna lista ADR występujących u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Polivy w badaniach klinicznych

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zapalenie płuca, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	posocznicaa, zakażenie wirusem opryszczkia, zakażenie cytomegalowirusem,zakażenie dróg moczowychc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość,leukopenia
Często	limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	hipokaliemia, zmniejszone łaknienie
Często	hipokalcemia, hipoalbuminemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia obwodowa
Często	zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często	zaburzenia widzeniab
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	kaszel
Często	zapalenie płuc, dusznośćc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, zapalenie błony śluzowejc, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	łysieniec
Często	świąd, zakażenia skóryc, wysypkac, suchość skóryc
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśnic
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, astenia
Często	obrzęk obwodowyc, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność lipazyb,hipofosfatemia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Bardzo często	reakcja związana z infuzją

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

a ADR zakończone zgonem b ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z nawrotowym/opornym DLBCL. c ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii. Poza przypadkami opisanymi w przypisach wymienione ADR obserwowano zarówno u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii jak i z nawrotowym lub opornym DLBCL. ADR występujące rzadko i bardzo rzadko: brak Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo 0,5% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu neutropenii. Wystąpienie neutropenii nie doprowadziło do zakończenia leczenia u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP. Przypadki małopłytkowości prowadzące do zakończenia podawania leków w badaniu wystąpiły u 0,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP, natomiast nie wystąpiły u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie zakończył przyjmowania leków z powodu niedokrwistości zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR 4% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy z powodu neutropenii w porównaniu do 2,6% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Wystąpienie małopłytkowości doprowadziło do zakończenia leczenia u 7,9% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR i u 5,1% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Żaden z pacjentów nie zakończył leczenia z powodu niedokrwistości ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego zgłaszano odpowiednio u 40,4%, 25,8% i 12,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa (PN) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zgłoszono PN stopnia 1., 2. i 3. odpowiednio u 37,2%, 15,5% i 1,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnego przypadku PN stopnia 4.-5. zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. Siedem dziesiątych procent (0,7%) pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu PN w porównaniu z 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. U 4,6% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zmniejszono dawkę leków badanych z powodu PN w porówaniu z 8,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku PN wynosiła 2,27 miesiąca w porównaniu z 1,87 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP przypadki PN ustąpiły u 57,8% pacjentów w dniu odcięcia danych klinicznych w porównaniu z 66,9% w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do ustąpienia objawów neuropatii obwodowej wynosiła 4,04 miesiąca w porównaniu z 4,6 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, PN stopnia 1. i PN stopnia 2. zgłaszano odpowiednio u 15,9%, i 12,6% pacjentów. W grupie leczonej BR zdarzenia PN stopnia 1, i 2, były zgłaszane odpowiednio u 2,6% i 5,1% pacjentów. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zgłoszono jedno zdarzenie PN stopnia 3 i nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN w grupie leczonej BR. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN stopnia 4-5 ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Z powodu PN leczenie produktem leczniczym Polivy zakończono u 2,6% pacjentów, a u 2,0% pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Polivy. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej BR neuropatia obwodowa nie była przyczyną zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki leków. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia PN wyniosła 1,6 miesiąca, a u 39,1% pacjentów, u których występowały objawy PN, zgłoszono ich ustąpienie. Zakażenia W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, zgłaszano u 49,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 42,7% pacjentów otrzymujących R-CHOP. Zakażenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 14,0% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 11,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP poważne zakażenia zgłaszano u 14,0% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,1% pacjentów. W grupie otrzymującej R-CHOP, poważne zakażenia zgłaszano u 10,3% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,4% pacjentów. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 7 pacjentów (1,6%) zakończyło leczenie z powodu zakażeń w porównaniu z 10 pacjentami (2,3%) w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, były zgłaszane u 48,3% pacjentów w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR oraz u 51,3% pacjentów w grupie otrzymującej BR. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR poważne zakażenia zgłaszano u 27,2% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem – u 6,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej BR poważne zakażenia zgłaszano u 30,8% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem – u 10,3% pacjentów. Czterech pacjentów (2,6%) z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zakończyło leczenie z powodu zakażenia, w porównaniu do 2 pacjentów (5,1%) z grupy otrzymującej BR. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo nie zgłoszono żadnego przypadku PML. W otwartym badaniu GO29365 u jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i obinutuzumabem wystąpił jeden przypadek PML, który zakończył się zgonem. Ten pacjent otrzymał wcześniej trzy linie leczenia zawierające przeciwciała anty-CD20. Toksyczny wpływ na wątrobę W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo toksyczny wpływ na wątrobę zgłaszano u 10,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 7,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1.-2. (8,7%), zdarzenia stopnia 3. zgłaszano u 1,3% pacjentów. Nie wystąpiły zdarzenia stopnia 4.-5. Toksyczny wpływ na wątrobę w stopniu ciężkim zgłoszono u 1 pacjenta (0,2%) i był to przypadek odwracalny. W innym badaniu zgłoszono dwa przypadki ciężkich, odwracalnych działań hepatotoksycznych (uszkodzenie komórek wątroby i stłuszczenie wątroby). Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłaszano u 76,1% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 71,9% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W większości były to zdarzenia stopnia 1.-2., zdarzenia stopnia ≥ 3. zgłaszano u 9,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 8,2% pacjentów w grupie R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były nudności i biegunka. W otwartym badaniu GO29365 przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłoszono u 72,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 66,7% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1-2, a zdarzenia 3-4 stopnia zgłoszono u 16,5% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 12,9% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Najczęściej występującymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były biegunka i nudności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Największa dotychczas zbadana dawka 2,4 mg/kg mc. podana w infuzji dożylnej, była związana z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości zdarzeń PN. U pacjentów, u których przedawkowano lek, należy natychmiast przerwać wlew i prowadzić ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX14 Mechanizm działania Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciała skierowanego przeciwko CD79b i leku antymitotycznego (monometyloaurystatyna E, MMAE). Koniugat ten dostarcza silny lek antymitotyczny preferencyjnie do limfocytów B, powodując śmierć nowotworowych limfocytów B. Cząsteczka polatuzumabu wedotyny składa się z MMAE połączonej kowalencyjnie z humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1, za pomocą rozszczepialnego łącznika. Przeciwciało monoklonalne wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z CD79b, znajdującym się na powierzchni receptora komórki B. Ekspresja CD79b jest ograniczona do komórek prawidłowych w obrębie linii komórek B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) i złośliwych limfocytów B; jego ekspresja występuje w  95% chłoniaków rozlanych z dużych komórek B.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po związaniu z CD79b polatuzumab wedotyny jest szybko internalizowany, a łącznik zostaje rozszczepiony przez proteazy lizosomalne, co umożliwia dostarczenie MMAE do wnętrza komórki. MMAE wiążąc się z mikrotubulami powoduje śmierć komórek poprzez zahamowanie ich podziału i indukcję apoptozy. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami B-komórkowymi polatuzumab wedotyny w dawkach rekomendowanych nie wydłużał w EKG średniego odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano u 879 pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu (POLARIX, GO39942) z randomizacją i grupą kontrolną placebo.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów w wieku 18-80 lat, których wynik w skali IPI wynosił 2-5, a stan sprawności według ECOG 0-2. Zmiany histologiczne obejmowały DLBCL [bliżej nieokreślony, (ang. not otherwise specified, NOS), typ z aktywowanych komórek B (ang. activated B-cell, ABC), typ z komórek B z ośrodka rozmnażania (ang. germinal center B-cell , GCB)], HGBL (NOS, „double-hit”, „triple-hit”) oraz inne podtypy chłoniaków z dużych komórek B (EBV+, bogaty w limfocyty T/histiocyty). Pacjenci nie mieli znanych chłoniaków w OUN ani neuropatii obwodowej stopnia > 1. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP lub grupy otrzymującej R-CHOP przez sześć 21-dniowych cykli, po których obie grupy otrzymały 2 dodatkowe cykle leczenia samym rytuksymabem. Pacjenci byli stratyfikowani na podstawie wyniku IPI (2 w por. z 3-5), obecności lub braku choroby rozległej (zmiany ≥ 7,5 cm) i regionu geograficznego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 1. dniu cykli 1-6. R-CHP lub R-CHOP podawano począwszy od 1. dnia cykli 1-6, a następnie sam rytuksymab w 1. dniu cykli 7-8. Dawkowanie w każdej grupie odbywało się w następujący sposób:  grupa otrzymująca produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP: produkt leczniczy Polivy w dawce 1,8 mg/kg mc., rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu.  grupa otrzymująca R-CHOP: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc., winkrystyna w dawce 1,4 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu. Obie grupy były zasadniczo zrównoważone pod względem podstawowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki choroby.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 19 do 80 lat), 53,6% pacjentów było rasy białej i 53,8% stanowili mężczyźni, u 43,8% występował guz pokaźnych rozmiarów, 38% osiągnęło wynik 2 w skali IPI, 62,0% osiągnęło wyniki 3-5 w skali IPI i u 88,7% występowała choroba stopnia 3. i 4. U 211 pacjentów nie odnotowano wyników badania komórki, od której pochodzi nowotwór (ang. cell of origin , COO). Na podstawie profilowania ekspresji genów w populacji, którą można było poddać ocenie COO (n=668), u 33,1% pacjentów występował DLBCL typu ABC, natomiast u 52,7% pacjentów występował DLBCL typu GCB. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji oceniany przez badacza. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 28,2 miesiąca. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5 i na Rycinie 1. Tabela 5 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii na podstawie badania GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + R- CHPN=440	R-CHOP N=439
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji1, *
Odsetek (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% CI)	0,73 [0,57; 0,95]
Wartość p3, **	0,0177
Szacowany 2-letni PFS (%)	76,7	70,2
[95% CI]	[72,65; 80,76]	[65,80; 74,61]
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFSeff)1
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% CI]	0,75 [0,58; 0,96]
Wartość p3, **	0,0244
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective responserate, ORR) pod koniec leczenia2
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	1,63 [-3,32; 6,57]
Odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) (%) Odsetek2, *
Pacjenci z odpowiedzią (%)	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	3,92 [-1,89; 9,70]
Odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) (%)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% CI Cloppera-Pearsona	[5,22; 10,37]	[7,18; 12,97]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

INV: Badacz (ang. investigator ); BIRC: Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review ); CI: przedział ufności (ang. confidence interval ); HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ); PFS: czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival); EFSeff: skuteczność w czasie wolnym od zdarzeń (ang. event-free suurvival efficacy): stosowana w celu odzwierciedlenia zdarzeń EFS, które wynikają ze skuteczności i zdefiniowana jako czas od daty randomizacji do najwcześniejszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych: progresja choroby/nawrót choroby, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, pierwotna przyczyna skuteczności określona przez badacza, inna niż progresja choroby/nawrót choroby, która doprowadziła do rozpoczęcia jakiegokolwiek leczenia przeciwchłoniakowego nieokreślonego w protokole (ang.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-protocol specified anti-lymphoma treament , NALT), jeśli biopsja została wykonana po zakończeniu leczenia i uzyskano pozytywny wynik dla choroby resztkowej, niezależnie od tego, czy rozpoczęto NALT, czy nie; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel 1) oceniany przez badacza 2) oceniany przez BIRC 3) według testu log-rank, stratyfikowany * zgodnie z Kryteriami Odpowiedzi Lugano 2014 ** stratyfikowany przez IPI ( 2 w por. z 3-5), obecność lub brak choroby pokaźnych rozmiarów, geograficznie W analizie okresowej dane o głównym drugorzędowym punkcie końcowym, jakim jest OS, były niedokończone i nie różniły się statystycznie [stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524]. Rycina 1 Krzywa Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) ocenianego przez badacza w badaniu GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nawrotowy lub oporny DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu (GO29365), obejmującym kohortę 80 pacjentów wcześniej leczonych z powodu DLBCL. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) lub tylko BR przez sześć 21-dniowych cykli. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała czas trwania odpowiedzi na ostatnią wcześniejszą terapię: ≤ 12 lub > 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat układowej chemioterapii i u których stwierdzono oporność na zastosowane leczenie lub chorobę nawrotową i którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoetic stem cell transplant , HSCT).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteriami wyłączenia z badania był wcześniejszy allogeniczny HSCT, chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chłoniak indolentny z cechami transformacji, chłoniak grudkowy (ang. follicular lymphoma , FL) stopnia 3b, istotna klinicznie choroba układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, czynne infekcje, aktywność AspAT lub AlAT > 2,5 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN (lub CrCl <40 ml/min) niezależnie od choroby podstawowej (chłoniaka). Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 2. dniu cyklu 1 i w 1. dniu cykli 2-6. Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 90 mg/m 2 pc. na dobę w 2. i 3. dniu cyklu 1 oraz w 1. i 2. dniu cykli 2-6. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu cykli 1-6. Wśród 80 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n = 40) lub tylko BR (n = 40), większość stanowiły osoby rasy białej (71%) i mężczyźni (66%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 30-86 lat). U 64 z 80 pacjentów (80%) stan sprawności (ang. performance status , PS) wg ECOG wynosił 0-1, a u 14 z 80 pacjentów (18%) PS wg ECOG wynosił 2. Większość pacjentów (98%) miało DLBCL bliżej nieokreślony (NOS). Łącznie 48% pacjentów miało DLBCL z aktywowanych komórek B (ABC), a 40% DLBCL z komórek B ośrodka rozmnażania (GCB). Główne przyczyny, dla których pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT obejmowały wiek (40%), niewystarczającą odpowiedź na terapię ratunkową (26%) i wcześniejsze niepowodzenie transplantacji (20%). Mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1-7), przy czym 29% (n=23) pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, 25% (n=20) otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 46% (n=37) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego pacjenta z grupy otrzymującej polatuzumab w skojarzeniu z BR w randomizowanym badaniu fazy II, nie byli wcześniej leczeni bendamustyną.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 80% pacjentów występowała choroba oporna na leczenie. U pacjentów, którzy otrzymywali polatuzumab wedotyny w skojarzeniu z BR i mieli podwyższoną liczbę limfocytów CD3+, bezwzględna liczba limfocytów CD3+ wynosiła > 200 komórek/  l odpowiednio u 95%, 79% oraz 83% pacjentów analizowanych przed rozpoczęciem leczenia (n=134), pod koniec leczenia (n=72) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (n=18). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) po zakończeniu leczenia (6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w ramach badania), oceniany za pomocą PET-CT przez niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 6 Ocena skuteczności w badaniu GO29365 u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odsetek odpowiedzi całkowitych * (w ocenie IRC) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	22,5 [2,6; 40,2]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0261
Główne drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
Czas trwania odpowiedzi (w ocenie badacza)
Liczba pacjentów objętych analiząLiczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	2817 (60,7)	1311 (84,6)
Mediana DOR (95% CI), miesiąceHR [95% CI]	10,3 (5,6; NE)	4,1 (2,6; 12,7)
0,44 [0,20; 0,95]
Wartość p (logarytmiczny test rang, ze stratyfikacją***)	0,0321
Całkowity odsetek odpowiedzi * (w ocenie badacza) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	30,0 [9,5; 47,4]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0036
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	27,5 [7,7; 44,7]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0061
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	2 (5,0)[0,6; 16,9]	1 (2,5)[0,06; 13,2]
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi * (w oceniebadacza)
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	37,5 [15,6; 54,7]
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	23 (57,5)	8 (20,0)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
95% CI Cloppera-Pearsona	[40,9; 73,0]	[9,1; 35,7]
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	5 (12,5)[4,2; 26,8]	5 (12,5)[4,2; 26,8]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; CMH: Cochrana-Mantela-Haenszela; CR: całkowita odpowiedź; DOR: czas trwania odpowiedzi; HR: współczynnik ryzyka; INV: badacz; IRC: niezależny komitet oceniający; NE: niemożliwe do oceny; PR: częściowa odpowiedź *Według zmodyfikowanych kryteriów z Lugano 2014: CR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga potwierdzenia w badaniu szpiku. PR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga spełnienia zarówno kryteriów PET-CT, jak i kryteriów CT. **6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w badaniu *** Stratyfikacja uwzględniająca czas trwania odpowiedzi na wcześniejszą terapię (≤ 12 miesięcy lub > 12 miesięcy) Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju było przeżycie całkowite (OS). Mediana OS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 12,4 miesiąca (95% CI: 9,0; NE) w porównaniu do 4,7 miesiąca (95% CI: 3,7; 8,3) w grupie kontrolnej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany dla OS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,42. Po uwzględnieniu wyjściowych kowariancji HR dla OS skorygowano do 0,59. Uwzględniono kowariancje: obecność pierwotnej oporności, liczbę wcześniejszych linii terapii, IPI i wcześniejszy przeszczep szpiku. Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza. Mediana PFS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 7,6 miesiąca (95% CI: 6,0; 17,0), w porównaniu do 2 miesięcy (95% CI: 1,5; 3,7) w grupie kontrolnej. Szacowany dla PFS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,34. Immunogenność U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny, podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach GO39942 (POLARIX) i GO29365, u odpowiednio 1,4% (6/427) i 5,2% (12/233) pacjentów uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny i u żadnego pacjenta nie wystąpił dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. Wyniki testów immunogenności są w dużym stopniu zależne od kilku czynników, takich jak czułość i swoistość testu, metodologia badania, sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, jednocześnie przyjmowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie występowania przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny z występowaniem przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polivy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na MMAE skoniugowaną z przeciwciałem (acMMAE) w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Po pierwszej dawce 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny, średnie maksymalne stężenie acMMAE (C max ) wyniosło 803 (± 233) ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu liczone od czasu zero do nieskończoności (AUC inf ), wyniosło 1860 (±966) dobę•ng/ml. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że AUC acMMAE w cyklu 3. zwiększyło się o około 30% w porównaniu z AUC w cyklu 1. i osiągnęło ponad 90% AUC w cyklu 6. Końcowy okres półtrwania acMMAE w cyklu 6. wyniósł około 12 dni (95% CI 8,1-19,5 dni). Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji, przewidywane stężenie acMMAE na koniec 6. cyklu stanowi w przybliżeniu 80% wartości teoretycznego stężenia w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE, będącą cytotoksycznym składnikiem polatuzumabu wedotyny, zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Stężenie MMAE w osoczu zależne było od kinetyki leku, ograniczonej tempem jego pojawiania się w osoczu. Po podaniu pierwszej dawki 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny C max wyniosło 6,82 (± 4,73) ng/ml, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2,5 dnia, a końcowy okres półtrwania około 4 dni. Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu wynosiła < 3% ekspozycji na acMMAE. Analiza farmakokinetyki populacji wskazuje, że ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu (AUC) zmniejsza się po wielokrotnym podawaniu leku w odstępach co trzy tygodnie. Na podstawie symulacji farmakokinetyki populacji, analiza post-hoc przewiduje u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 55%.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Produkt leczniczy Polivy jest podawany w infuzji dożylnej. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania leku. Dystrybucja Oszacowana w populacji objętość dystrybucji acMMAE w kompartmencie centralnym wyniosła 3,15 l, czyli miała wartość zbliżoną do objętości osocza. W warunkach in vitro MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (71%-77%). MMAE nie umiejscawia się znacząco w erytrocytach krwi człowieka in vitro; stosunek jej zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,79 do 0,98. Dane z badań in vitro wskazują, że MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie hamuje P-gp w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Należy spodziewać się, że polatuzumab wedotyny jest katabolizowany u pacjentów do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i jej katabolitów. Stężenie metabolitów MMAE w osoczu u ludzi nie było mierzone. Badania in vitro wskazują, że MMAE jest substratem dla CYP3A4/5, ale nie indukuje głównych enzymów CYP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE jest słabym, zależnym od czasu, inhibitorem CYP3A4/5, ale nie hamuje konkurencyjnie CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach. MMAE nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że koniugat (acMMAE) jest wydalany głównie w mechanizmie nieswoistego klirensu liniowego z szybkością 0,9 l/dobę. Badania in vivo prowadzone na szczurach, którym podawano polatuzumab wedotyny (znakowany radioaktywnie na MMAE) wykazują, że większość substancji radioaktywnych jest usuwana z kałem, a mniejsza część – z moczem. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki polatuzumabu wedotyny u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji pacjentów w wieku 19-89 lat stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano znamiennej różnicy w farmakokinetyce acMMAE i nieskoniugowanej MMAE u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 394) i u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 495) na podstawie analizy PK populacji. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analiz farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min, n=361) lub umiarkowanymi (CrCL 30- 59 ml/min, n=163) zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na acMMAE i ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, n=356). Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę wpływu ciężkiego zaburzenia nerek (CrCL 15-29 ml/min, n=4) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i (lub) pacjentów dializowanych nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (AspaT lub AlAT > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 × GGN, n=133) ekspozycja na acMMAE jest podobna, natomiast AUC nieskoniugowanej MMAE jest nie więcej niż 40% większe w porówananiu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=737).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak wystarczających danych, aby ocenić wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3 × GGN, n=11) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub po transplantacji wątroby są ograniczone.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Zarówno u szczurów jak i małp cynomolgus, toksyczność układowa związana z podawaniem MMAE i polatuzumabu wedotyny, polegała głównie na odwracalnym uszkodzeniu szpiku i wynikających z tego zmianach dotyczących komórek krwi obwodowej. Genotoskyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagennego działania polatuzumabu wedotyny. MMAE nie miała działania mutagennego w teście mutacji powrotnej w komórkach bakteryjnych (test Amesa) lub teście mutacji postępowej na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. Test mikrojądrowy szpiku kostnego szczurów wykazał, że MMAE miała działanie genotoksyczne prawdopodobnie w mechanizmie aneugenicznym. Mechanizm ten jest spójny z farmakologicznym działaniem MMAE jako środka rozrywającego mikrotubule. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości polatuzumabu wedotyny i (lub) MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu polatuzumabu wedotyny na płodność zwierząt. Wyniki 4-tygodniowego badania toksyczności prowadzonego na szczurach wskazują jednak na potencjalne zaburzenie funkcji rozrodczych i płodności samców przez polatuzumab wedotyny. Zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach było nieodwracalne przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia i korelowało ze zmniejszoną masą jąder, które w badaniu nekropsyjnym jąder samców, którym podawano dawkę  2 mg/kg mc., były małe i (lub) miękkie. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań dotyczących teratogennego działania polatuzumabu wedotyny u zwierząt. Podanie ciężarnym samicom szczura MMAE w dawce 0,2 mg/kg mc. powodowało jednak śmierć zarodka i wady u płodu (w tym wystający język, malrotację kończyn, wrodzony defekt ściany jamy brzusznej i wrodzony brak żuchwy). Ekspozycja układowa (AUC) u szczurów po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

MMAE, stanowi około 50% AUC u pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 1,8 mg/kg mc. produktu leczniczego Polivy co 21 dni.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Roztwór po rekonstytucji (rozpuszczeniu produktu) Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór, otrzymany po rozpuszczeniu produktu w fiolce, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C – 8°C), chyba że rozpuszczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu produktu wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) i do 24 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C – 8°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór do infuzji wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres podany w Tabeli 7. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Polivy należy wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekracza wartości graniczne podane w Tabeli 7. Tabela 7 Warunki, w jakich przygotowany do infuzji roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczalnik użyty do przygotowania roztworu do infuzji	Warunki przechowywania roztworu do infuzji1
Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) lubdo 4 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C)
Sodu chlorek 4,5 mg/ml (0,45%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C)
5% Glukoza	Do 72 godzin w lodówce (2°C – 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

1 Aby zapewnić stabilność produktu nie należy przekraczać podanych czasów przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 6 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 30 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 20 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 140 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny. Produkt powinien być stosowany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Należy zastosować procedury dotyczące właściwego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi, i ich usuwania. Po rozpuszczeniu produkt nie zawiera substancji konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony w jałowej wodzie do wstrzykiwań i przed podaniem rozcieńczony w worku infuzyjnym, zawierającym roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), lub 5% roztwór glukozy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i roztworu do infuzji nie należy zamrażać, ani narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Instrukcja rekonstytucji (rozpuszczenia) produktu  Polivy 30 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 1,8 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 30 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Polivy 140 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 140 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Nie wstrząsać.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

 Obejrzeć otrzymany roztwór pod kątem przebarwień i obecności cząstek – powinien być bezbarwny do lekko brązowego, klarowny do lekko opalizującego i nie powinien zawierać widocznych cząstek. Nie używać roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, jeśli jest przebarwiony, mętny lub zawiera widoczne cząstki. Instrukcja rozcieńczenia produktu 1. Produkt leczniczy Polivy musi być rozcieńczony do uzyskania stężenia 0,72-2,7 mg/ml w worku infuzyjnym o minimalnej objętości 50 ml, zawierającym roztwór 9 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań lub roztwór 4,5 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań, lub 5% roztwór glukozy. 2. Określić potrzebną objętość roztworu o stężeniu 20 mg/ml otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, na podstawie wymaganej dawki (patrz niżej):

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość rozpuszczonego produktu Polivy (ml) do dalszego rozcieńczenia =	Dawka produktu Polivy (mg/kg mc.) x masa ciała pacjenta (kg)
Stężenie roztworu w fiolce, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu (20 mg/ml)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

3. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki z produktem leczniczym Polivy wymaganą objętość roztworu, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i rozcieńczyć go w worku infuzyjnym. Wszelkie niezużyte pozostałości leku w strzykawce należy wyrzucić. 4. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno obracając worek dnem do góry. Nie wstrząsać. 5. Obejrzeć worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek i wyrzucić go jeśli cząstki będą obecne. Unikać przewożenia przygotowanego roztworu do infuzji, ponieważ wzburzenie roztworu może spowodować zlepianie się leku. Jeśli przygotowany roztwór do infuzji będzie transportowany, usunąć powietrze z worka infuzyjnego i ograniczyć transport do 30 minut w temperaturze pokojowej (9°C – 25°C) lub 24 godzin w lodówce (2°C – 8°C). Jeśli powietrze zostanie usunięte, należy użyć zestawu do infuzji wyposażonego w kolec z odpowietrznikiem, aby zapewnić precyzyjne podanie dawki leku podczas infuzji.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowity czas przechowywania wraz z transportem rozcieńczonego produktu nie powinien przekroczyć czasu przechowywania określonego w Tabeli 7 (patrz punkt 6.3). Produkt leczniczy Polivy musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produkt leczniczy Polivy jest zgodny farmaceutycznie z workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem, jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny, np. polietylen (PE) i polipropylen. Ponadto, nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów jak PVC, PE, poliuretan, polibutadien, akrylonitrylo-butadienostyren, poliwęglan, polieterouretan, kopolimer fluorowy etylen/propylen lub politetrafluoroetylen, oraz z membranami filtrów składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Polivy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.