Letermowir – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 240 mg (12 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 480 mg (24 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (1,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg, co odpowiada 1,15% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g. Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (2,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg, co odpowiada 2,30% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka 240 mg (fiolka 12 ml) produktu leczniczego zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). Każda dawka 480 mg (fiolka 24 ml) produktu leczniczego zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 4.2. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty, bezbarwny płyn pH między 7 a 8

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (CMV, ang. cytomegalovirus ) i rozwojowi choroby u dorosłych, seropozytywnych względem CMV pacjentów [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplant ). Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PREVYMIS powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawkowanie Produkt leczniczy PREVYMIS jest dostępny również w postaci doustnej (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg). PREVYMIS tabletki i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza, a modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS to 480 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć w dniu przeszczepu i nie później niż 28 dni po przeszczepie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć przed przeszczepem lub po jego wykonaniu. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS w ramach profilaktyki, należy kontynuować przez 100 dni po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności letermowiru stosowanego przez okres dłuższy niż 100 dni. Przedłużone stosowanie letermowiru w celu profilaktyki, powyżej 100 dni po przeszczepie może być korzystne u niektórych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1). Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki przez okres dłuższy niż 100 dni wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawki Jeśli PREVYMIS jest stosowany równocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).  Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

 Jeśli po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.  Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenie we krwi, nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją podać pacjentowi tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Nie należy podwajać następnej dawki ani podawać dawki większej niż zalecana. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS w przypadku łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) do umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD, ang.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

end-stage renal disease ) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera hydroksypropylobetadeks. Przewidywana ekspozycja kliniczna na hydroksypropylobetadeks przy dożylnym podawaniu letermowiru w dawce 480 mg wynosi około 3600 mg hydroksypropylobetadeksu na dobę. W badaniach z udziałem ludzi, w których letermowir podawany był dożylnie przez okres leczenia wynoszący do 47 dni, nie stwierdzono żadnych przypadków uszkodzenia nerek wywołanego przez hydroksypropylobetadeks. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min), którzy otrzymują PREVYMIS, może dojść do akumulacji hydroksypropylobetadeksu (patrz punkt 5.3). U takich pacjentów należy stale monitorować stężenie kreatyniny w osoczu.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do podania dożylnego. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem. PREVYMIS należy podawać jedynie w postaci wlewu dożylnego (iv). Nie należy podawać produktu leczniczego PREVYMIS w postaci wstrzyknięcia lub bolusa dożylnego. Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy PREVYMIS należy podać w trwającym ok 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne. Należy podać całą zawartość worka do wlewu dożylnego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z pimozydem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną: Jednoczesne przyjmowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwacja pod kątem DNA CMV Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki . Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (PET, ang. pre-emptive therapy ) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:  możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych w skutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze lub letermowir.  istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego. W Tabeli 1 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z lekami Produkt leczniczy PREVYMIS należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować zwiększenie stężenia substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) modyfikację dawki przyjmowanych jednocześnie substratów CYP3A (patrz punkt 4.5). Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu. Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (TDM, ang . therapeutic drug monitoring) worykonazolu i fenytoiny.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i Tabela 1). Substancje pomocnicze PREVYMIS, 240 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 23 mg (albo 1,0 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. PREVYMIS, 480 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 46 mg (albo 2 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach stosowania letermowiru – Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie. – Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz Tabela 1). Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem P-gp i BCRP (patrz punkt 5.2). Induktory enzymów i transporterów biorących udział w metabolizmie produktów leczniczych Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z induktorami będzie prowadziło do zmniejszenia stężeń letermowiru w osoczu. W przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny: Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami może skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. W przypadku doustnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub dożylnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny: Silne induktory mogą skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

– Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), ryfabutyna i fenobarbital. – Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna. Dodatkowy wpływ innych produktów leczniczych na letermowir, istotny w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny Inhibitory OATP1B1 lub 3 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu. Jeśli PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS wynosi 240 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

– Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: ryfampicyna, gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, lopinawir, rytonawir, symeprewir). Inhibitory glikoproteiny P/BCRP Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Nie przewiduje się, aby zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP miały znaczenie kliniczne. Jednakże należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów glikoproteiny P/BCRP jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. – Przykładami inhibitorów glikoproteiny P/BCRP są: klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, werapamil, chinidyna, fluwoksamina, ranolazyna oraz niektóre inhibitory proteazy HIV. Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji. Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności podawanych jednocześnie produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu. Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach stosowania letermowiru. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo .

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie stosowanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). – Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz Tabela 1). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10-14 dni do zaniku działania hamującego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru. Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3 Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3. – Przykładem takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz Tabela 1). W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie stosowane produkty lecznicze może być większe, jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i worykonazolu (substrat CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych. – Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, fenytoina, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz Tabela 1). Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany. – Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz Tabela 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny. Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1 Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenie w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów może zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 są: bupropion i efawirenz. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna. – Przykładem produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3 Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być również inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo . Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna. Informacje ogólne Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została zmieniona z powodu przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego. W Tabeli 1 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Opisane interakcje z innymi produktami leczniczymi zostały potwierdzone w badaniach produktu leczniczego PREVYMIS lub przewiduje się, że mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2). Tabela 1: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych powyżej. O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy podaje się jednocześnie cyklosporynę.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwgrzybicze
flukonazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ flukonazol↔ letermowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
pozakonazol‡ (dawka pojedyncza 300 mg)/ letermowir(480 mg na dobę)	↔ pozakonazolAUC 0,98 (0,82; 1,17)Cmax 1,11 (0,95; 1,29)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
worykonazol‡(200 mg dwa razy na dobę)/ letermowir (480 mg na dobę)	↓ worykonazolAUC 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(zwiększenie aktywności CYP2C9/19)	Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru lub lekuimmunosupresyjnego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwwirusowe
acyklowir‡(dawka pojedyncza400 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ acyklowirAUC 1,02 (0,87; 1,2)Cmax 0,82 (0,71; 0,93)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
walacyklowir	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ walacyklowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
atorwastatyna‡ (dawka pojedyncza 20 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ atorwastatynaAUC 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS, dawka atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę#.Chociaż nie zostało to przebadane, gdy produkt leczniczy PREVYMIS podawany jest jednocześnie z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu będzie większe niż w przypadku podawania jedynie z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane.
symwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Letermowir może znacząco zwiększać stężenia tych statyn w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z samym produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie tych statyn jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
fluwastatyna, prawastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Letermowir może zwiększać stężenia statyn w osoczu.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z tymi statynami, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nie zaleca się stosowania prawastatyny, oraz może być konieczne zmniejszenie dawki fluwastatyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych zestatynami, takich jak miopatia.
Leki immunosupresyjne
cyklosporyna (dawka pojedyncza 50 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ cyklosporynaAUC 1,66 (1,51; 1,82)Cmax 1,08 (0,97; 1,19)(zahamowanie aktywności CYP3A)	Jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.1).W czasie przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie cyklosporyny we krwipełnej, a dawkę cyklosporyny należy odpowiednio zmodyfikować#.
cyklosporyna (dawka pojedyncza 200 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ letermowirAUC 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(zahamowanie aktywności OATP1B1/3)
mykofenolan mofetylu(dawka pojedyncza 1 g)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ kwas mykofenolowy AUC 1,08 (0,97; 1,20)Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermowirAUC 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,93; 1,34)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
syrolimus‡(dawka pojedyncza 2 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ syrolimusAUC 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2.48; 3,06)(zahamowanie aktywności CYP3A)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie syrolimusu we krwi pełnej, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.Zaleca się częste monitorowanie stężeń syrolimusu w przypadku rozpoczęcia lub zakończenia jednoczesnego podawania cyklosporyny z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania syrolimusu z cyklosporyną należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego syrolimus.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nasilenie zwiększenia stężeń syrolimusu może być większe niżw przypadku stosowania samego produktu leczniczego PREVYMIS.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ takrolimusAUC 2,42 (2,04; 2,88)Cmax 1,57 (1,32; 1,86)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej, a dawkę takrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir(80 mg dwa razy na dobę)	↔ letermowirAUC 1,02 (0,97; 1,07)Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Doustne środki antykoncepcyjne
etynyloestradiol (EE) (0,03 mg)/lewonorgestrel (LNG)‡(0,15 mg) dawka pojedyncza/ letermowir (480 mgna dobę)	↔ EEAUC 1,42 (1,32; 1,52)Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGAUC 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Inne działające ogólnoustrojowo doustne, steroidowe środki antykoncepcyjne	Ryzyko ↓ stężeń steroidowych środków antykoncepcyjnych	Letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych, steroidowych środków antykoncepcyjnych w osoczu i w ten sposób wpływać na ich skuteczność.W celu zapewnienia właściwego działania antykoncepcyjnego doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wybierać produktylecznicze zawierające EE i LNG.
Leki przeciwcukrzycowe
repaglinid	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ lub ↓ stężeń repaglinidu(zwiększenie aktywności CYP2C8, zahamowanie aktywności CYP2C8i OATP1B)	Letermowir może zwiększać lub zmniejszać stężenia repaglinidu w osoczu (wpływ netto nie jest znany).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, oczekuje się, że stężenia repaglinidu w osoczu zwiększą się w wyniku dodatkowego hamowania aktywnościOATP1B przez cyklosporynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania#.
gliburyd	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń gliburydu(zahamowanie aktywności OATP1B1/3, zahamowanie aktywności CYP3A, zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zwiększać stężenia gliburydu w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń glukozy w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania należy zapoznać sięrównież z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego gliburyd.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwpadaczkowe (patrz również informacja ogólna)
fenytoina	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń fenytoiny (zwiększenie aktywności CYP2C9/19)↓ stężeń letermowiru	Letermowir może zmniejszać stężenia fenytoiny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń fenytoiny w przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny z produktem leczniczym PREVYMIS. Zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych w czasie pierwszych2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.Zmniejszenie stężeń letermowiru może prowadzić do braku skuteczności.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
warfaryna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń warfaryny(zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zmniejszać stężenia warfaryny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio), gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z produktem leczniczym PREVYMIS#. Zaleca się monitorowanie w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podanialetermowiru lub leku immunosupresyjnego.
dabigatran	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń dabigatranu(zwiększenie aktywności glikoproteiny P w jelicie)	Letermowir może zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu oraz zmniejszać skuteczność dabigatranu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki uspokajające
midazolam(dawka pojedyncza1 mg iv.)/ letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)midazolam(dawka pojedyncza 2 mg doustnie)/letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)	↑ midazolam iv.:AUC 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)doustnie:AUC 2,25 (2,04; 2,49)Cmax 1,72 (1,54; 1,92)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z midazolamem, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu#.Zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu może być większe w przypadku doustnego podawania midazolamu z letermowiremw dawce klinicznej niż w przypadku podawania letermowiru w dawce badanej.
Agoniści receptorów opioidowych
Przykłady: alfentanyl, fentanyl	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A(zahamowanie aktywności CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z tą grupą produktów leczniczych. Może być konieczna modyfikacja dawki leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A# (patrz punkt 4.4).Obserwację zaleca się również w przypadku zmiany drogi podania. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A w osoczu będzie większe. W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporynąi alfentanylu lub fentanylu, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktuleczniczego (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwarytmiczne
amiodaron	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń amiodaronu(głównie zahamowanie aktywności CYP3A i zahamowanie lub zwiększenieaktywności CYP2C8)	Letermowir może zwiększać stężenia amiodaronu w osoczu.Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z amiodaronem. Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z produktem leczniczymPREVYMIS należy regularnie monitorować stężenia amiodaronu #.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
chinidyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń chinidyny(zahamowanie aktywności CYP3A)	Letermowir może zwiększać stężenia chinidyny w osoczu.Podczas stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z chinidyną zaleca się ścisłą obserwację kliniczną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniegoproduktu leczniczego#.
Leki działające na układ sercowo-naczyniowy
digoksyna‡(dawka pojedyncza 0,5 mg)/ letermowir (240 mg dwa razy na dobę)	↔ digoksynaAUC 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(zwiększenie aktywności glikoproteiny P)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory pompy protonowej
omeprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ omeprazol(zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
pantoprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ pantoprazol(prawdopodobnie przez zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
*Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji.† ↓ =zmniejszenie, ↑=zwiększenie↔ =brak klinicznie istotnej zmiany‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.# Szczegółowe informacje zawierają charakterystyki odpowiednich produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują, że letermowir przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego PREVYMIS biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność samic szczurów. U samców szczurów zaobserwowano nieodwracalny toksyczny wpływ na jądra i zaburzenia płodności, jednak nie stwierdzono ich u samców myszy lub małp.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PREVYMIS może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w czasie stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zostało ocenione w badaniu klinicznym III fazy (P001) z udziałem biorców HSCT przyjmujących produkt leczniczy PREVYMIS lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepie. Wizyty kontrolne, oceniające bezpieczeństwo, trwały do 24. tygodnia po przeszczepie (patrz punkt 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły przynajmniej u 1% pacjentów w grupie otrzymującej PREVYMIS, i występującymi częściej niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, które były przyczyną zakończenia przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS należały nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy PREVYMIS w badaniach klinicznych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone dla produktu leczniczego PREVYMIS

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, wymioty
Niezbyt często	ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	zmęczenie, obrzęk obwodowy

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego PREVYMIS u ludzi. W badaniach klinicznych I fazy, 86 zdrowym uczestnikom podawano produkt leczniczy PREVYMIS w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu produktu leczniczego PREVYMIS. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość produktu leczniczego PREVYMIS z układu krążenia.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX18 Mechanizm działania Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Działanie przeciwwirusowe Średnia wartość EC 50 dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74). Oporność wirusa W hodowli komórkowej Geny UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Mutanty CMV ze zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono w hodowli komórkowej. Mutacje zlokalizowano w UL56 i występują między resztami aminokwasowymi pomiędzy 231 i 369 (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 dla takich mutantów są od 13- do 8262- krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego. W UL89 nie występują żadne znane mutacje warunkujące oporność na letermowir. W badaniach klinicznych W badaniu fazy IIb oceniającym letermowir w dawkach 60, 120 lub 240 mg na dobę lub placebo, prowadzonym przez 84 dni z udziałem 131 biorców HSCT, przeprowadzono sekwencjonowanie DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy 231 do 369) z próbek pobranych od 12 pacjentów leczonych letermowirem, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta (otrzymującego dawkę 60 mg na dobę) wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). W badaniu III fazy (P001) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL56 i UL89 z próbek pobranych od 22 pacjentów leczonych letermowirem, objętych pełną analizą (FAS, ang.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Full Analysis Set ), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). Oporność krzyżowa Występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA wirusa CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Te inhibitory polimerazy DNA są z kolei w pełni aktywne przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na letermowir. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ letermowiru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na długość odstępu QTc oceniono w randomizowanym badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej (Thorough QT Trial), z kontrolą placebo i lekiem porównawczym (moksyfloksacyna w dawce 400 mg podawana doustnie) w układzie naprzemiennym z 4 okresami leczenia, z udziałem 33 zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Letermowir nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli, seropozytywni względem CMV pacjenci [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Aby ocenić zapobiegawcze stosowanie letermowiru jako strategię pozwalającą zapobiec infekcji lub chorobie wywołanej przez CMV, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (P001), z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup (w stosunku 2:1) otrzymujących letermowir albo w dawce 480 mg raz na dobę lub w dawce zmniejszonej do 240 mg, gdy jednocześnie przyjmowana była cyklosporyna, albo placebo.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano względem ośrodka badawczego i ryzyka reaktywacji CMV, które ustalano w momencie rozpoczęcia udziału pacjenta w badaniu (wysokie lub niskie). Leczenie letermowirem wdrażano po HSCT (dzień 0-28 po przeszczepie) i kontynuowano do 14. tygodnia po przeszczepie. Letermowir był podawany doustnie lub dożylnie w jednakowej dawce niezależnie od drogi podania. Pacjentów monitorowano pod kątem pierwszorzędowych punktów końcowych do 24. tygodnia po przeszczepie, a następnie kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia. Pacjentów obserwowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie, standardowe leczenie wyprzedzające CMV wdrażano, gdy CMV DNA-emia została uznana za istotną klinicznie. U pacjentów kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 565 pacjentów, 373 otrzymywało letermowir (z czego 99 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie), a 192 otrzymywało placebo (z czego 48 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie). Mediana czasu, który upłynął od przeszczepu do rozpoczęcia terapii letermowirem, wynosiła 9 dni. U trzydziestu siedmiu procent (37%) pacjentów przeszczep był przyjęty w momencie rozpoczęcia badania. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 18 do 78 lat); 56 (15%) pacjentów miało 65 lat lub więcej; 58% uczestników stanowili mężczyźni; 82% pacjentów było rasy białej; 10% stanowili Azjaci; 2% pacjentów stanowiły osoby rasy czarnej lub pochodzenia Afrykańskiego; 7% stanowili Latynosi. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu 50% pacjentów było leczonych mieloablacyjnie, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% – takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepu należały: ostra białaczka szpikowa (38%), zespół mieloblastyczny (15%) i chłoniak (13%).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 12% pacjentów w momencie rozpoczęcia badania wykryto DNA wirusa CMV. Na początku badania 31% uczestników znajdowało się w grupie wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa, spełniając przynajmniej jeden z poniższych warunków: dawca spokrewniony (rodzeństwo) ze względu na ludzki antygen leukocytarny (HLA, ang. Human Leukocyte Antigen ) z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub –DR, dawca haploidentyczny; niespokrewniony dawca z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości limfocytów T; stopień 2 lub wyższy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD, ang. Graft Versus Host Disease ), wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności istotnego klinicznie zakażenia CMV w badaniu P001 była częstość występowania CMV DNA-emii uzasadniającej leczenie wyprzedzające CMV (PET) lub wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez wirusa CMV. Uznano, że przypadki, w których pacjenci zakończyli udział w badaniu przed 24. tygodniem po przeszczepie lub w 24. tygodniu po przeszczepie nie było ich wyników, były traktowane jako niepowodzenie leczenia (założenie NC=F, ang. Non-Completer=Failure ). Jak przedstawiono w Tabeli 3, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego udowodniono wyższą skuteczność letermowiru w porównaniu z placebo. Szacowana różnica w skuteczności leczenia, wynosząca -23,5%, była statystycznie istotna (jednostronna wartość p < 0,0001). Tabela 3: P001: Wyniki dotyczące skuteczności u biorców HSCT (założenie NC=F, populacja FAS)

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Letermowir (N = 325)n (%)	Placebo (N = 170)n (%)
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności	122 (37,5)	103 (60,6)
(Odsetek pacjentów, u których nie powiodła się
profilaktyka do 24. tygodnia)
Przyczyny niepowodzeń†
Istotne klinicznie zakażenie CMV	57 (17,5)	71 (41,8)
CMV DNA-emia uzasadniająca wdrożenie PET	52 (16,0)	68 (40,0)
przeciw CMV
Krańcowa choroba narządu spowodowana przez	5 (1,5)	3 (1,8)
CMV
Zakończenie udziału w badaniu	56 (17,2)	27 (15,9)
Brak wyniku	9 (2,8)	5 (2,9)
Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze
względu na warstwy (Letermowir – Placebo)§
Różnica (95% CI)	-23,5 (-32,5; -14,6)
Wartość p	< 0,0001
† Kategorie niepowodzeń wzajemnie się wykluczają i są oparte na hierarchii kategorii w wymienionej kolejności.§ 95% CI i wartość p dla różnicy w skuteczności leczenia w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważona średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (wysokie lub niskie ryzyko). Dowodem na statystyczną istotność była jednostronna wartość p ≤ 0,0249.FAS = populacja objęta pełną analizą; FAS obejmuje randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, wyklucza pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV na początku badania. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako całkowita liczba pacjentów z istotnym klinicznie zakażeniem CMV, przedwczesne zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.N = liczba pacjentów w każdej z badanych grup.n (%) = liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii.Uwaga: Odsetek pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV w Dniu 1, u których wystąpiło klinicznie znaczące zakażenie CMV w grupie przyjmującej letermowir wynosił 64,6% (31/48)w porównaniu do 90,9% (20/22) w grupie przyjmującej placebo do 24. tygodnia po przeszczepie.Szacunkowa różnica (95% CI dla różnicy) wynosiła -26,1% (-45,9%, -6,3%), z nominalną jednostronną wartością p <0,0048.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z wystąpieniem CMV DNA-emii po 14. tygodniu po przeszczepie wśród pacjentów leczonych letermowirem powiązano takie czynniki, jak: wysokie ryzyko reaktywacji CMV na początku badania, GVHD, stosowanie kortykosteroidów i negatywny pod względem CMV status serologiczny dawcy . Rycina 1: P001: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas rozpoczęcia PET przeciw CMV lub wystąpienia krańcowej choroby narządu spowodowanej przez CMV w okresie 24 tygodni po przeszczepie u biorców HSCT (populacja FAS) 6 5 4 3 2 1. Letermowir vs placebo Stratyfikowany test log rank, dwustronna wartość p < 0,0001 41,3% 44,3% Placebo             18,9% Letermowir 6,8% Tydzień 0 Tydzień 14 Tydzień 24 Tygodnie po przeszczepie Łączny odsetek pacjentów u których wystąpiła CMV DNA-emia lub choroba (%) 0. Letermovir vs Placebo Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001 Cumulative proportion of subjects with CMV DNAemia or disease (%) 41.3% 44.3% 0 0 0.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Letermovir 18.9% 0 6.8% 0. Week 0 Week 14 Week 24 Weeks Post-Transplant 0. Liczba zagrożonych pacjentów — Letermowir 325 – – Placebo 170 270 85 212 70. Number of Subjects at Risk Letermovir 325 270 212 Placebo 170 85 70 Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania przypadków przyjęcia się przeszczepu lub czasu, w jakim je stwierdzono, między grupą przyjmującą produkt leczniczy PREVYMIS, a grupą przyjmującą placebo. Letermowir wykazywał wyższą skuteczność w różnych podgrupach, w tym z niskim i z wysokim ryzykiem reaktywacji CMV, z różnymi rodzajami leczenia kondycjonującego i różnymi jednocześnie stosowanymi schematami leczenia immunosupresyjnego (patrz Rycina 2). Rycina 2: P001: Wykres typu forest plot, ukazujący odsetek pacjentów w wybranych podgrupach, u których do 24. tygodnia po przeszczepie rozpoczęto PET przeciw CMV lub u których wystąpiła krańcowa choroba narządu (założenie NC= F, populacja FAS) Ogółem (N = 325, 170) Ryzyko Wysokie ryzyko (n = 102, 45) Niskie ryzyko (n = 223, 125) Źródło komórek macierzystych Krew obwodowa (n = 241, 117) Szpik kostny (n = 72, 43) Niezgodność z dawcą Pełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 108, 58) Niepełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 52, 18) Pełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 122, 70 ) Niepełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 43, 24) Dawca haploidentyczny Tak (n = 49, 17) Nie (n = 276, 153) Leczenie kondycjonujące Mieloablacyjne (n = 154, 85) Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (n = 86, 48) Niemieloablacyjne (n = 85, 37) Leczenie immunosupresyjne Cyklosporyna A (n = 162, 90) Takrolimus (n = 145, 69)

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Overall (N=325, 170) Risk stratum High Risk (n=102, 45) Low Risk (n=223, 125 ) Stem Cell Source Peripheral blood (n=241, 117) Bone marrow (n=72, 43) Donor mismatch Matched related (n=108, 58) Mismatched related (n=52, 18) Matched unrelated (n=122, 70) Mismatched unrelated (n=43, 24) Haploidentical donor Yes (n=49, 17) No (n=276, 153) Conditioning Regimen Myeloablative (n=154, 85) Reduced intensity conditioning (n=86, 48) Non-myeloablative (n=85, 37) Immunosuppressive Regimen Cyclosporin A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Favors Letermovir Favors Placebo Letermovir – Placebo Difference (%) and 95% C.I. Przewaga letermowiru Przewaga placebo Różnica letermowir – placebo (%) i 95% C.I. Założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako przedwczesne (przed 24. tygodniem) zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego PREVYMIS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zakażeniu cytomegalowirusem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono na podstawie podania leku doustnie i dożylnie zdrowym ochotnikom i biorcom HSCT. Ekspozycja na letermowir wzrastała w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym. Mechanizm to prawdopodobnie nasycenie/autohamowanie OATP1B1/3). U zdrowych ochotników po doustnym podaniu letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę, średnie geometryczne wartości AUC i C max w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng•h/ml i 13 000 ng/ml. Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC wynosił 1,2, a dla C max 1,0. U biorców HSCT, AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniach III fazy za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w ekspozycji między poszczególnymi schematami leczenia nie są istotne klinicznie; w badaniu P001 skuteczność utrzymywała się na stałym poziomie niezależnie od odnotowanego stężenia. Tabela 4: Wartości AUC (ng•hr/ml) dla letermowiru u biorców HSCT

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat leczenia	Mediana (90% przedział predykcji)*
480 mg podanie doustne, bez cyklosporyny	34 400 (16 900; 73 700)
480 mg podanie dożylne, bez cyklosporyny	100 000 (65 300; 148 000)
240 mg podanie doustne, z cyklosporyną	60 800 (28 700; 122 000)
240 mg podanie dożylne, z cyklosporyną	70 300 (46 200; 106 000)
* Prognozy post-hoc dla populacji na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej,przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań III fazy

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Letermowir wchłaniał się szybko ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącym 45 minut do 2,25 godziny i stężenie zmniejszało się w sposób dwufazowy. U biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na około 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na około 37%. Wpływ cyklosporyny U biorców HSCT jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny zwiększało stężenie letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na około 85%. Jeśli letermowir jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu U osób zdrowych, jednoczesne spożycie standardowego posiłku bogatego w tłuszcze i wysoko kalorycznego oraz przyjęcie 480 mg letermowiru doustnie w pojedynczej dawce nie wpłynęło w żaden sposób na ogólne stężenie leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C max ) zwiększyło się o około 30%. Letermowir może być przyjmowany doustnie niezależnie od pokarmu, tak jak w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u biorców HSCT wynosi 45,5 l. Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń (3 do100 mg/l). Przy niższych stężeniach obserwowano pewne nasycenie. Oceniony in vitro współczynnik podziału krew/osocze dla letermowiru wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu stężeń (0,1 do 10 mg/l).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przedklinicznych badaniach dystrybucji letermowir był dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenie osiągał w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie. Małe stężenia letermowiru odnotowywano w mózgu. Metabolizm Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Eliminacja Średni pozorny okres półtrwania po podaniu zdrowym ochotnikom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi około 12 godzin. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowy klirens letermowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u biorców HSCT wynosi 4,84 l/h. Międzyosobniczą zmienność klirensu oszacowano na 24,6%. Wydalanie Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie letermowiru, 93,3% promieniotwórczości wykryto w kale. Letermowir był wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie niewielką część (6% dawki) stanowił acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym. Acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym jest niestabilny w kale. Wydalanie letermowiru z moczem było nieistotne (< 2% dawki). Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, wynik 7-9) i ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh, wynik 10-15) zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC niezwiązanego letermowiru wynosiła około 81% i była 4-krotnie większa niż u zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany w stężeniu letermowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są klinicznie istotne. Ocenia się, że u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, stężenie niezwiązanego letermowiru we krwi może zwiększyć się w sposób znaczący (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi (wartość eGFR 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi (wartość eGFR 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 115- i o 81% większa niż u zdrowych ochotników. Zmiany w stężeniu letermowiru związane z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są klinicznie istotne. Nie badano pacjentów z ESRD.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała 80–100 kg jest o 18,7% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała 67 kg. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Rasa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u Azjatów jest o 33,2% większa niż u pacjentów rasy białej. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Płeć Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce letermowiru u kobiet i mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Z populacyjnych analiz farmakokinetycznych wynika, że wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letermowiru. Nie jest wymagana modyfikacja dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Nieodwracalny toksyczny wpływ letermowiru na jądra stwierdzono jedynie u szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie przekrającej ekspozycję u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u ludzi (ZDL). Działanie toksyczne objawiało się poprzez degenerację kanalików nasiennych, oligospermię, obecność szczątków komórkowych w najądrzach, a także zmniejszoną masę jąder i najądrzy. Nie obserwowano toksycznego wpływu na jądra u szczurów przy ekspozycji (AUC) zbliżonej do tej osiąganej u ludzi po ZLD. Toksycznego wpływu na jądra nie zaobserwowano u myszy i małp przy największych badanych dawkach, przy których osiągnięto odpowiednio 4- i 2-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi po ZDL. Znaczenie dla ludzi nie jest znane. Wiadomo, że hydroksypropylobetadeks może wywoływać wakuolizację komórek w nerkach szczurów, jeśli zostanie podany dożylnie w dawkach większych niż 50 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano wakuolizację komórek w nerkach szczurów, którym dożylnie podawano letermowir w preparacie zawierającym jako substancję pomocniczą hydroksypropylobetadeks, związek z grupy cyklodekstryn, w dawce 1500 mg/kg mc. na dobę. Właściwości rakotwórcze Nie przeprowadzono badań oceniających właściwości rakotwórcze letermowiru. Właściwości mutagenne Letermowir nie wykazywał właściwości genotoksycznych w licznych badaniach in vitro i in vivo , w tym w badaniach mutagenności na drobnoustrojach, aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz teście mikrojądrowym przeprowadzonym w warunkach in vivo na myszach. Wpływ na układ rozrodczy Płodność W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących wpływu leku na płodność i wczesny rozwój zarodka nie stwierdzono wpływu letermowiru na płodność samic.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie większej niż u ludzi po ZDL (patrz Toksyczność ogólna) zaobserwowano zmniejszone stężenie plemników, zmniejszoną ruchliwość plemników, a także zmniejszoną płodność. U małp, którym podawano letermowir, na podstawie badania histopatologicznego, pomiaru wielkości jąder, analizy stężeń hormonów we krwi (hormon folikulotropowy, inhibina B i testosteron) oraz oceny spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) wykazano brak toksycznego wpływu na jądra przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) w przybliżeniu 2-krotnie większej niż u ludzi po ZDL. Rozwój U szczurów toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zmniejszony przyrost masy) odnotowano po dawce 250 mg/kg mc. na dobę (AUC około 11-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zmniejszoną masę urodzeniową płodu z opóźnieniem rozwoju układu kostnego, lekko obrzęknięte płody, zwiększoną częstość występowania skróconej pępowiny oraz zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów, żeber i miednicy.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po dawce 50 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2,5-krotnie większe niż po ZDL) nie zaobserwowano wpływu letermowiru na matkę ani na rozwój płodu. U królików toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zgony i poronienia) odnotowano po dawce 225 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów i żeber. W badaniu oceniającym wpływ leku na rozwój przed i po urodzeniu letermowir podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów. Nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój młodych nawet przy największej badanej dawce (AUC 2-krotnie większe niż po ZDL).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkty lecznicze wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 30 miesięcy Po otwarciu: zużyć natychmiast Przechowywanie rozcieńczonego roztworu Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta szklana fiolka typu I (30 ml) o średnicy 20 mm z pokrytym fluorem korkiem z chlorobutylu z aluminiowym zamknięciem typu flip-off zawierająca 12 ml (korek w kolorze zielonym) lub 24 ml (korek w kolorze ciemnoniebieskim) roztworu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Fiolki zawierające produkt leczniczy PREVYMIS są przeznaczone do jednorazowego użycia. Przygotowanie Instrukcje dotyczące przygotowania i podawania leku są takie same dla obu dawek. Przed podaniem dożylnym PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć. Przed rozcieńczeniem zawartości fiolki należy sprawdzić, czy nie zmieniła zabarwienia i czy nie są w niej obecne cząstki stałe.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to przezroczysty, bezbarwny płyn. Nie należy używać zawartości fiolki, jeśli roztwór zmienił zabarwienie lub zawiera widoczne cząstki stałe. Nie wstrząsać fiolki z produktem leczniczym PREVYMIS. Zawartość jednej fiolki zawierającej pojedynczą dawkę koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS (12 ml (dawka 240 mg) lub 24 ml (dawka 480 mg)) należy przenieść do worka do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać. Po rozcieńczeniu roztwór produktu leczniczego PREVYMIS jest przezroczysty i bezbarwny lub żółty. Obecność zabarwienia w różnych odcieniach żółci nie wpływa na jakość produktu. O ile rodzaj opakowania i roztworu to umożliwiają, przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy sprawdzić, czy nie ma w nim cząstek stałych i czy nie zmienił on zabarwienia.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zaobserwowania zmiany zabarwienia lub stałych cząstek, roztwór należy usunąć. Jeśli zawartość fiolki jest umieszczana w worku do infuzji o pojemności 250 ml, końcowy zakres stężeń letermowiru wyniesie 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg) i 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg). Podawanie Patrz punkt 4.2. Roztwory dożylne i inne produkty lecznicze niewykazujące niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji można podawać z 0,9% roztworem chlorku sodu i 5% roztworem glukozy. Produktu leczniczego PREVYMIS nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) z innymi produktami i rozcieńczalnikami z wyjątkiem substancji wymienionych poniżej. Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 0,9% roztworze chlorku sodu • Sól sodowa ampicyliny • Flukonazol • Sól sodowa ampicyliny/sól sodowa sulbaktamu • Insulina ludzka • Globulina antytymocytarna • Magnezu siarczan • Kaspofungina • Metotreksat • Daptomycyna • Mykafungina • Fentanylu cytrynian *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 5% roztworze glukozy • Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) † • Hydrokortyzonu sodu bursztynian • Anidulafungina • Morfiny siarczan • Sól sodowa cefazoliny • Noradrenaliny dwuwinian • Ceftarolina • Sól sodowa pantoprazolu • Sól sodowa ceftriaksonu • Potasu chlorek • Doripenem • Potasu fosforan • Famotydyna • Takrolimus • Kwas foliowy • Telawancyna • Sól sodowa gancyklowiru • Tygecyklina *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi. † Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z produktem leczniczym PREVYMIS. Natomiast amfoterycyna B w formie liposomalnej wykazuje niezgodność (patrz punkt 6.2). Worki i zestawy do infuzji niewykazujące niezgodności Produkt leczniczy PREVYMIS nie wykazuje niezgodności z workami i zestawami do infuzji wymienionymi poniżej.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować worków i zestawów do infuzji wykonanych z tworzyw spoza poniższej listy. Tworzywa na worki do infuzji Polichlorek winylu (PVC), octan etylowinylu (EVA) i poliolefiny (polipropylen i polietylen) Tworzywa na zestawy do infuzji PVC, polietylen (PE), polibutadien (PBD), guma silikonowa, kopolimer styren-butadien (SBC), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS) Plastyfikatory Ftalan dietyloheksylu (DEHP), trimelitan trioktylu (TOTM), ftalan butylobenzylu (BBP) Cewniki Nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich poliuretan Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 240 mg (12 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 480 mg (24 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (1,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg, co odpowiada 1,15% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g. Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (2,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg, co odpowiada 2,30% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka 240 mg (fiolka 12 ml) produktu leczniczego zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). Każda dawka 480 mg (fiolka 24 ml) produktu leczniczego zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 4.2. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty, bezbarwny płyn pH między 7 a 8

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (CMV, ang. cytomegalovirus ) i rozwojowi choroby u dorosłych, seropozytywnych względem CMV pacjentów [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplant ). Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PREVYMIS powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawkowanie Produkt leczniczy PREVYMIS jest dostępny również w postaci doustnej (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg). PREVYMIS tabletki i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza, a modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS to 480 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć w dniu przeszczepu i nie później niż 28 dni po przeszczepie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć przed przeszczepem lub po jego wykonaniu. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS w ramach profilaktyki, należy kontynuować przez 100 dni po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności letermowiru stosowanego przez okres dłuższy niż 100 dni. Przedłużone stosowanie letermowiru w celu profilaktyki, powyżej 100 dni po przeszczepie może być korzystne u niektórych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1). Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki przez okres dłuższy niż 100 dni wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawki Jeśli PREVYMIS jest stosowany równocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).  Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dawkowanie

 Jeśli po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.  Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenie we krwi, nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją podać pacjentowi tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Nie należy podwajać następnej dawki ani podawać dawki większej niż zalecana. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS w przypadku łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) do umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD, ang.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dawkowanie

end-stage renal disease ) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera hydroksypropylobetadeks. Przewidywana ekspozycja kliniczna na hydroksypropylobetadeks przy dożylnym podawaniu letermowiru w dawce 480 mg wynosi około 3600 mg hydroksypropylobetadeksu na dobę. W badaniach z udziałem ludzi, w których letermowir podawany był dożylnie przez okres leczenia wynoszący do 47 dni, nie stwierdzono żadnych przypadków uszkodzenia nerek wywołanego przez hydroksypropylobetadeks. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min), którzy otrzymują PREVYMIS, może dojść do akumulacji hydroksypropylobetadeksu (patrz punkt 5.3). U takich pacjentów należy stale monitorować stężenie kreatyniny w osoczu.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do podania dożylnego. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem. PREVYMIS należy podawać jedynie w postaci wlewu dożylnego (iv). Nie należy podawać produktu leczniczego PREVYMIS w postaci wstrzyknięcia lub bolusa dożylnego. Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy PREVYMIS należy podać w trwającym ok 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne. Należy podać całą zawartość worka do wlewu dożylnego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z pimozydem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną: Jednoczesne przyjmowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwacja pod kątem DNA CMV Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki . Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (PET, ang. pre-emptive therapy ) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:  możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych w skutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze lub letermowir.  istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego. W Tabeli 1 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z lekami Produkt leczniczy PREVYMIS należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować zwiększenie stężenia substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) modyfikację dawki przyjmowanych jednocześnie substratów CYP3A (patrz punkt 4.5). Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu. Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (TDM, ang . therapeutic drug monitoring) worykonazolu i fenytoiny.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i Tabela 1). Substancje pomocnicze PREVYMIS, 240 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 23 mg (albo 1,0 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. PREVYMIS, 480 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 46 mg (albo 2 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach stosowania letermowiru – Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie. – Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz Tabela 1). Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem P-gp i BCRP (patrz punkt 5.2). Induktory enzymów i transporterów biorących udział w metabolizmie produktów leczniczych Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z induktorami będzie prowadziło do zmniejszenia stężeń letermowiru w osoczu. W przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny: Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami może skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. W przypadku doustnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub dożylnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny: Silne induktory mogą skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

– Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), ryfabutyna i fenobarbital. – Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna. Dodatkowy wpływ innych produktów leczniczych na letermowir, istotny w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny Inhibitory OATP1B1 lub 3 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu. Jeśli PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS wynosi 240 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

– Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: ryfampicyna, gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, lopinawir, rytonawir, symeprewir). Inhibitory glikoproteiny P/BCRP Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Nie przewiduje się, aby zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP miały znaczenie kliniczne. Jednakże należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów glikoproteiny P/BCRP jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. – Przykładami inhibitorów glikoproteiny P/BCRP są: klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, werapamil, chinidyna, fluwoksamina, ranolazyna oraz niektóre inhibitory proteazy HIV. Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji. Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności podawanych jednocześnie produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu. Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach stosowania letermowiru. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo .

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie stosowanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). – Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz Tabela 1). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10-14 dni do zaniku działania hamującego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru. Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3 Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3. – Przykładem takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz Tabela 1). W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie stosowane produkty lecznicze może być większe, jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i worykonazolu (substrat CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych. – Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, fenytoina, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz Tabela 1). Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany. – Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz Tabela 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny. Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1 Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenie w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów może zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 są: bupropion i efawirenz. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna. – Przykładem produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3 Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być również inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo . Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna. Informacje ogólne Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została zmieniona z powodu przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego. W Tabeli 1 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Opisane interakcje z innymi produktami leczniczymi zostały potwierdzone w badaniach produktu leczniczego PREVYMIS lub przewiduje się, że mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2). Tabela 1: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych powyżej. O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy podaje się jednocześnie cyklosporynę.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwgrzybicze
flukonazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ flukonazol↔ letermowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
pozakonazol‡ (dawka pojedyncza 300 mg)/ letermowir(480 mg na dobę)	↔ pozakonazolAUC 0,98 (0,82; 1,17)Cmax 1,11 (0,95; 1,29)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
worykonazol‡(200 mg dwa razy na dobę)/ letermowir (480 mg na dobę)	↓ worykonazolAUC 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(zwiększenie aktywności CYP2C9/19)	Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru lub lekuimmunosupresyjnego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwwirusowe
acyklowir‡(dawka pojedyncza400 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ acyklowirAUC 1,02 (0,87; 1,2)Cmax 0,82 (0,71; 0,93)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
walacyklowir	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ walacyklowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
atorwastatyna‡ (dawka pojedyncza 20 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ atorwastatynaAUC 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS, dawka atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę#.Chociaż nie zostało to przebadane, gdy produkt leczniczy PREVYMIS podawany jest jednocześnie z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu będzie większe niż w przypadku podawania jedynie z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane.
symwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Letermowir może znacząco zwiększać stężenia tych statyn w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z samym produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie tych statyn jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
fluwastatyna, prawastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Letermowir może zwiększać stężenia statyn w osoczu.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z tymi statynami, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nie zaleca się stosowania prawastatyny, oraz może być konieczne zmniejszenie dawki fluwastatyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych zestatynami, takich jak miopatia.
Leki immunosupresyjne
cyklosporyna (dawka pojedyncza 50 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ cyklosporynaAUC 1,66 (1,51; 1,82)Cmax 1,08 (0,97; 1,19)(zahamowanie aktywności CYP3A)	Jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.1).W czasie przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie cyklosporyny we krwipełnej, a dawkę cyklosporyny należy odpowiednio zmodyfikować#.
cyklosporyna (dawka pojedyncza 200 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ letermowirAUC 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(zahamowanie aktywności OATP1B1/3)
mykofenolan mofetylu(dawka pojedyncza 1 g)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ kwas mykofenolowy AUC 1,08 (0,97; 1,20)Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermowirAUC 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,93; 1,34)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
syrolimus‡(dawka pojedyncza 2 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ syrolimusAUC 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2.48; 3,06)(zahamowanie aktywności CYP3A)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie syrolimusu we krwi pełnej, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.Zaleca się częste monitorowanie stężeń syrolimusu w przypadku rozpoczęcia lub zakończenia jednoczesnego podawania cyklosporyny z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania syrolimusu z cyklosporyną należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego syrolimus.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nasilenie zwiększenia stężeń syrolimusu może być większe niżw przypadku stosowania samego produktu leczniczego PREVYMIS.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ takrolimusAUC 2,42 (2,04; 2,88)Cmax 1,57 (1,32; 1,86)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej, a dawkę takrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir(80 mg dwa razy na dobę)	↔ letermowirAUC 1,02 (0,97; 1,07)Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Doustne środki antykoncepcyjne
etynyloestradiol (EE) (0,03 mg)/lewonorgestrel (LNG)‡(0,15 mg) dawka pojedyncza/ letermowir (480 mgna dobę)	↔ EEAUC 1,42 (1,32; 1,52)Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGAUC 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Inne działające ogólnoustrojowo doustne, steroidowe środki antykoncepcyjne	Ryzyko ↓ stężeń steroidowych środków antykoncepcyjnych	Letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych, steroidowych środków antykoncepcyjnych w osoczu i w ten sposób wpływać na ich skuteczność.W celu zapewnienia właściwego działania antykoncepcyjnego doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wybierać produktylecznicze zawierające EE i LNG.
Leki przeciwcukrzycowe
repaglinid	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ lub ↓ stężeń repaglinidu(zwiększenie aktywności CYP2C8, zahamowanie aktywności CYP2C8i OATP1B)	Letermowir może zwiększać lub zmniejszać stężenia repaglinidu w osoczu (wpływ netto nie jest znany).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, oczekuje się, że stężenia repaglinidu w osoczu zwiększą się w wyniku dodatkowego hamowania aktywnościOATP1B przez cyklosporynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania#.
gliburyd	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń gliburydu(zahamowanie aktywności OATP1B1/3, zahamowanie aktywności CYP3A, zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zwiększać stężenia gliburydu w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń glukozy w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania należy zapoznać sięrównież z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego gliburyd.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwpadaczkowe (patrz również informacja ogólna)
fenytoina	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń fenytoiny (zwiększenie aktywności CYP2C9/19)↓ stężeń letermowiru	Letermowir może zmniejszać stężenia fenytoiny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń fenytoiny w przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny z produktem leczniczym PREVYMIS. Zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych w czasie pierwszych2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.Zmniejszenie stężeń letermowiru może prowadzić do braku skuteczności.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
warfaryna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń warfaryny(zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zmniejszać stężenia warfaryny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio), gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z produktem leczniczym PREVYMIS#. Zaleca się monitorowanie w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podanialetermowiru lub leku immunosupresyjnego.
dabigatran	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń dabigatranu(zwiększenie aktywności glikoproteiny P w jelicie)	Letermowir może zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu oraz zmniejszać skuteczność dabigatranu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki uspokajające
midazolam(dawka pojedyncza1 mg iv.)/ letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)midazolam(dawka pojedyncza 2 mg doustnie)/letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)	↑ midazolam iv.:AUC 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)doustnie:AUC 2,25 (2,04; 2,49)Cmax 1,72 (1,54; 1,92)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z midazolamem, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu#.Zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu może być większe w przypadku doustnego podawania midazolamu z letermowiremw dawce klinicznej niż w przypadku podawania letermowiru w dawce badanej.
Agoniści receptorów opioidowych
Przykłady: alfentanyl, fentanyl	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A(zahamowanie aktywności CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z tą grupą produktów leczniczych. Może być konieczna modyfikacja dawki leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A# (patrz punkt 4.4).Obserwację zaleca się również w przypadku zmiany drogi podania. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A w osoczu będzie większe. W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporynąi alfentanylu lub fentanylu, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktuleczniczego (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwarytmiczne
amiodaron	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń amiodaronu(głównie zahamowanie aktywności CYP3A i zahamowanie lub zwiększenieaktywności CYP2C8)	Letermowir może zwiększać stężenia amiodaronu w osoczu.Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z amiodaronem. Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z produktem leczniczymPREVYMIS należy regularnie monitorować stężenia amiodaronu #.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
chinidyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń chinidyny(zahamowanie aktywności CYP3A)	Letermowir może zwiększać stężenia chinidyny w osoczu.Podczas stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z chinidyną zaleca się ścisłą obserwację kliniczną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniegoproduktu leczniczego#.
Leki działające na układ sercowo-naczyniowy
digoksyna‡(dawka pojedyncza 0,5 mg)/ letermowir (240 mg dwa razy na dobę)	↔ digoksynaAUC 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(zwiększenie aktywności glikoproteiny P)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory pompy protonowej
omeprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ omeprazol(zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
pantoprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ pantoprazol(prawdopodobnie przez zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
*Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji.† ↓ =zmniejszenie, ↑=zwiększenie↔ =brak klinicznie istotnej zmiany‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.# Szczegółowe informacje zawierają charakterystyki odpowiednich produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują, że letermowir przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego PREVYMIS biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność samic szczurów. U samców szczurów zaobserwowano nieodwracalny toksyczny wpływ na jądra i zaburzenia płodności, jednak nie stwierdzono ich u samców myszy lub małp.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PREVYMIS może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w czasie stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zostało ocenione w badaniu klinicznym III fazy (P001) z udziałem biorców HSCT przyjmujących produkt leczniczy PREVYMIS lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepie. Wizyty kontrolne, oceniające bezpieczeństwo, trwały do 24. tygodnia po przeszczepie (patrz punkt 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły przynajmniej u 1% pacjentów w grupie otrzymującej PREVYMIS, i występującymi częściej niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, które były przyczyną zakończenia przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS należały nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy PREVYMIS w badaniach klinicznych.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone dla produktu leczniczego PREVYMIS

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Działania niepożądane

Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, wymioty
Niezbyt często	ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	zmęczenie, obrzęk obwodowy

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego PREVYMIS u ludzi. W badaniach klinicznych I fazy, 86 zdrowym uczestnikom podawano produkt leczniczy PREVYMIS w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu produktu leczniczego PREVYMIS. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość produktu leczniczego PREVYMIS z układu krążenia.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX18 Mechanizm działania Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Działanie przeciwwirusowe Średnia wartość EC 50 dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74). Oporność wirusa W hodowli komórkowej Geny UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Mutanty CMV ze zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono w hodowli komórkowej. Mutacje zlokalizowano w UL56 i występują między resztami aminokwasowymi pomiędzy 231 i 369 (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 dla takich mutantów są od 13- do 8262- krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego. W UL89 nie występują żadne znane mutacje warunkujące oporność na letermowir. W badaniach klinicznych W badaniu fazy IIb oceniającym letermowir w dawkach 60, 120 lub 240 mg na dobę lub placebo, prowadzonym przez 84 dni z udziałem 131 biorców HSCT, przeprowadzono sekwencjonowanie DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy 231 do 369) z próbek pobranych od 12 pacjentów leczonych letermowirem, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta (otrzymującego dawkę 60 mg na dobę) wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). W badaniu III fazy (P001) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL56 i UL89 z próbek pobranych od 22 pacjentów leczonych letermowirem, objętych pełną analizą (FAS, ang.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Full Analysis Set ), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). Oporność krzyżowa Występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA wirusa CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Te inhibitory polimerazy DNA są z kolei w pełni aktywne przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na letermowir. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ letermowiru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na długość odstępu QTc oceniono w randomizowanym badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej (Thorough QT Trial), z kontrolą placebo i lekiem porównawczym (moksyfloksacyna w dawce 400 mg podawana doustnie) w układzie naprzemiennym z 4 okresami leczenia, z udziałem 33 zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Letermowir nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli, seropozytywni względem CMV pacjenci [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Aby ocenić zapobiegawcze stosowanie letermowiru jako strategię pozwalającą zapobiec infekcji lub chorobie wywołanej przez CMV, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (P001), z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup (w stosunku 2:1) otrzymujących letermowir albo w dawce 480 mg raz na dobę lub w dawce zmniejszonej do 240 mg, gdy jednocześnie przyjmowana była cyklosporyna, albo placebo.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano względem ośrodka badawczego i ryzyka reaktywacji CMV, które ustalano w momencie rozpoczęcia udziału pacjenta w badaniu (wysokie lub niskie). Leczenie letermowirem wdrażano po HSCT (dzień 0-28 po przeszczepie) i kontynuowano do 14. tygodnia po przeszczepie. Letermowir był podawany doustnie lub dożylnie w jednakowej dawce niezależnie od drogi podania. Pacjentów monitorowano pod kątem pierwszorzędowych punktów końcowych do 24. tygodnia po przeszczepie, a następnie kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia. Pacjentów obserwowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie, standardowe leczenie wyprzedzające CMV wdrażano, gdy CMV DNA-emia została uznana za istotną klinicznie. U pacjentów kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 565 pacjentów, 373 otrzymywało letermowir (z czego 99 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie), a 192 otrzymywało placebo (z czego 48 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie). Mediana czasu, który upłynął od przeszczepu do rozpoczęcia terapii letermowirem, wynosiła 9 dni. U trzydziestu siedmiu procent (37%) pacjentów przeszczep był przyjęty w momencie rozpoczęcia badania. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 18 do 78 lat); 56 (15%) pacjentów miało 65 lat lub więcej; 58% uczestników stanowili mężczyźni; 82% pacjentów było rasy białej; 10% stanowili Azjaci; 2% pacjentów stanowiły osoby rasy czarnej lub pochodzenia Afrykańskiego; 7% stanowili Latynosi. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu 50% pacjentów było leczonych mieloablacyjnie, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% – takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepu należały: ostra białaczka szpikowa (38%), zespół mieloblastyczny (15%) i chłoniak (13%).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 12% pacjentów w momencie rozpoczęcia badania wykryto DNA wirusa CMV. Na początku badania 31% uczestników znajdowało się w grupie wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa, spełniając przynajmniej jeden z poniższych warunków: dawca spokrewniony (rodzeństwo) ze względu na ludzki antygen leukocytarny (HLA, ang. Human Leukocyte Antigen ) z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub –DR, dawca haploidentyczny; niespokrewniony dawca z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości limfocytów T; stopień 2 lub wyższy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD, ang. Graft Versus Host Disease ), wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności istotnego klinicznie zakażenia CMV w badaniu P001 była częstość występowania CMV DNA-emii uzasadniającej leczenie wyprzedzające CMV (PET) lub wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez wirusa CMV. Uznano, że przypadki, w których pacjenci zakończyli udział w badaniu przed 24. tygodniem po przeszczepie lub w 24. tygodniu po przeszczepie nie było ich wyników, były traktowane jako niepowodzenie leczenia (założenie NC=F, ang. Non-Completer=Failure ). Jak przedstawiono w Tabeli 3, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego udowodniono wyższą skuteczność letermowiru w porównaniu z placebo. Szacowana różnica w skuteczności leczenia, wynosząca -23,5%, była statystycznie istotna (jednostronna wartość p < 0,0001). Tabela 3: P001: Wyniki dotyczące skuteczności u biorców HSCT (założenie NC=F, populacja FAS)

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Letermowir (N = 325)n (%)	Placebo (N = 170)n (%)
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności	122 (37,5)	103 (60,6)
(Odsetek pacjentów, u których nie powiodła się
profilaktyka do 24. tygodnia)
Przyczyny niepowodzeń†
Istotne klinicznie zakażenie CMV	57 (17,5)	71 (41,8)
CMV DNA-emia uzasadniająca wdrożenie PET	52 (16,0)	68 (40,0)
przeciw CMV
Krańcowa choroba narządu spowodowana przez	5 (1,5)	3 (1,8)
CMV
Zakończenie udziału w badaniu	56 (17,2)	27 (15,9)
Brak wyniku	9 (2,8)	5 (2,9)
Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze
względu na warstwy (Letermowir – Placebo)§
Różnica (95% CI)	-23,5 (-32,5; -14,6)
Wartość p	< 0,0001
† Kategorie niepowodzeń wzajemnie się wykluczają i są oparte na hierarchii kategorii w wymienionej kolejności.§ 95% CI i wartość p dla różnicy w skuteczności leczenia w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważona średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (wysokie lub niskie ryzyko). Dowodem na statystyczną istotność była jednostronna wartość p ≤ 0,0249.FAS = populacja objęta pełną analizą; FAS obejmuje randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, wyklucza pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV na początku badania. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako całkowita liczba pacjentów z istotnym klinicznie zakażeniem CMV, przedwczesne zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.N = liczba pacjentów w każdej z badanych grup.n (%) = liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii.Uwaga: Odsetek pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV w Dniu 1, u których wystąpiło klinicznie znaczące zakażenie CMV w grupie przyjmującej letermowir wynosił 64,6% (31/48)w porównaniu do 90,9% (20/22) w grupie przyjmującej placebo do 24. tygodnia po przeszczepie.Szacunkowa różnica (95% CI dla różnicy) wynosiła -26,1% (-45,9%, -6,3%), z nominalną jednostronną wartością p <0,0048.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z wystąpieniem CMV DNA-emii po 14. tygodniu po przeszczepie wśród pacjentów leczonych letermowirem powiązano takie czynniki, jak: wysokie ryzyko reaktywacji CMV na początku badania, GVHD, stosowanie kortykosteroidów i negatywny pod względem CMV status serologiczny dawcy . Rycina 1: P001: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas rozpoczęcia PET przeciw CMV lub wystąpienia krańcowej choroby narządu spowodowanej przez CMV w okresie 24 tygodni po przeszczepie u biorców HSCT (populacja FAS) 6 5 4 3 2 1. Letermowir vs placebo Stratyfikowany test log rank, dwustronna wartość p < 0,0001 41,3% 44,3% Placebo             18,9% Letermowir 6,8% Tydzień 0 Tydzień 14 Tydzień 24 Tygodnie po przeszczepie Łączny odsetek pacjentów u których wystąpiła CMV DNA-emia lub choroba (%) 0. Letermovir vs Placebo Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001 Cumulative proportion of subjects with CMV DNAemia or disease (%) 41.3% 44.3% 0 0 0.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Letermovir 18.9% 0 6.8% 0. Week 0 Week 14 Week 24 Weeks Post-Transplant 0. Liczba zagrożonych pacjentów — Letermowir 325 – – Placebo 170 270 85 212 70. Number of Subjects at Risk Letermovir 325 270 212 Placebo 170 85 70 Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania przypadków przyjęcia się przeszczepu lub czasu, w jakim je stwierdzono, między grupą przyjmującą produkt leczniczy PREVYMIS, a grupą przyjmującą placebo. Letermowir wykazywał wyższą skuteczność w różnych podgrupach, w tym z niskim i z wysokim ryzykiem reaktywacji CMV, z różnymi rodzajami leczenia kondycjonującego i różnymi jednocześnie stosowanymi schematami leczenia immunosupresyjnego (patrz Rycina 2). Rycina 2: P001: Wykres typu forest plot, ukazujący odsetek pacjentów w wybranych podgrupach, u których do 24. tygodnia po przeszczepie rozpoczęto PET przeciw CMV lub u których wystąpiła krańcowa choroba narządu (założenie NC= F, populacja FAS) Ogółem (N = 325, 170) Ryzyko Wysokie ryzyko (n = 102, 45) Niskie ryzyko (n = 223, 125) Źródło komórek macierzystych Krew obwodowa (n = 241, 117) Szpik kostny (n = 72, 43) Niezgodność z dawcą Pełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 108, 58) Niepełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 52, 18) Pełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 122, 70 ) Niepełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 43, 24) Dawca haploidentyczny Tak (n = 49, 17) Nie (n = 276, 153) Leczenie kondycjonujące Mieloablacyjne (n = 154, 85) Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (n = 86, 48) Niemieloablacyjne (n = 85, 37) Leczenie immunosupresyjne Cyklosporyna A (n = 162, 90) Takrolimus (n = 145, 69)

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Overall (N=325, 170) Risk stratum High Risk (n=102, 45) Low Risk (n=223, 125 ) Stem Cell Source Peripheral blood (n=241, 117) Bone marrow (n=72, 43) Donor mismatch Matched related (n=108, 58) Mismatched related (n=52, 18) Matched unrelated (n=122, 70) Mismatched unrelated (n=43, 24) Haploidentical donor Yes (n=49, 17) No (n=276, 153) Conditioning Regimen Myeloablative (n=154, 85) Reduced intensity conditioning (n=86, 48) Non-myeloablative (n=85, 37) Immunosuppressive Regimen Cyclosporin A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Favors Letermovir Favors Placebo Letermovir – Placebo Difference (%) and 95% C.I. Przewaga letermowiru Przewaga placebo Różnica letermowir – placebo (%) i 95% C.I. Założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako przedwczesne (przed 24. tygodniem) zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego PREVYMIS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zakażeniu cytomegalowirusem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono na podstawie podania leku doustnie i dożylnie zdrowym ochotnikom i biorcom HSCT. Ekspozycja na letermowir wzrastała w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym. Mechanizm to prawdopodobnie nasycenie/autohamowanie OATP1B1/3). U zdrowych ochotników po doustnym podaniu letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę, średnie geometryczne wartości AUC i C max w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng•h/ml i 13 000 ng/ml. Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC wynosił 1,2, a dla C max 1,0. U biorców HSCT, AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniach III fazy za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w ekspozycji między poszczególnymi schematami leczenia nie są istotne klinicznie; w badaniu P001 skuteczność utrzymywała się na stałym poziomie niezależnie od odnotowanego stężenia. Tabela 4: Wartości AUC (ng•hr/ml) dla letermowiru u biorców HSCT

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat leczenia	Mediana (90% przedział predykcji)*
480 mg podanie doustne, bez cyklosporyny	34 400 (16 900; 73 700)
480 mg podanie dożylne, bez cyklosporyny	100 000 (65 300; 148 000)
240 mg podanie doustne, z cyklosporyną	60 800 (28 700; 122 000)
240 mg podanie dożylne, z cyklosporyną	70 300 (46 200; 106 000)
* Prognozy post-hoc dla populacji na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej,przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań III fazy

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Letermowir wchłaniał się szybko ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącym 45 minut do 2,25 godziny i stężenie zmniejszało się w sposób dwufazowy. U biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na około 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na około 37%. Wpływ cyklosporyny U biorców HSCT jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny zwiększało stężenie letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na około 85%. Jeśli letermowir jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu U osób zdrowych, jednoczesne spożycie standardowego posiłku bogatego w tłuszcze i wysoko kalorycznego oraz przyjęcie 480 mg letermowiru doustnie w pojedynczej dawce nie wpłynęło w żaden sposób na ogólne stężenie leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C max ) zwiększyło się o około 30%. Letermowir może być przyjmowany doustnie niezależnie od pokarmu, tak jak w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u biorców HSCT wynosi 45,5 l. Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń (3 do100 mg/l). Przy niższych stężeniach obserwowano pewne nasycenie. Oceniony in vitro współczynnik podziału krew/osocze dla letermowiru wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu stężeń (0,1 do 10 mg/l).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przedklinicznych badaniach dystrybucji letermowir był dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenie osiągał w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie. Małe stężenia letermowiru odnotowywano w mózgu. Metabolizm Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Eliminacja Średni pozorny okres półtrwania po podaniu zdrowym ochotnikom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi około 12 godzin. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowy klirens letermowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u biorców HSCT wynosi 4,84 l/h. Międzyosobniczą zmienność klirensu oszacowano na 24,6%. Wydalanie Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie letermowiru, 93,3% promieniotwórczości wykryto w kale. Letermowir był wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie niewielką część (6% dawki) stanowił acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym. Acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym jest niestabilny w kale. Wydalanie letermowiru z moczem było nieistotne (< 2% dawki). Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, wynik 7-9) i ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh, wynik 10-15) zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC niezwiązanego letermowiru wynosiła około 81% i była 4-krotnie większa niż u zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany w stężeniu letermowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są klinicznie istotne. Ocenia się, że u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, stężenie niezwiązanego letermowiru we krwi może zwiększyć się w sposób znaczący (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi (wartość eGFR 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi (wartość eGFR 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 115- i o 81% większa niż u zdrowych ochotników. Zmiany w stężeniu letermowiru związane z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są klinicznie istotne. Nie badano pacjentów z ESRD.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała 80–100 kg jest o 18,7% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała 67 kg. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Rasa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u Azjatów jest o 33,2% większa niż u pacjentów rasy białej. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Płeć Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce letermowiru u kobiet i mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Z populacyjnych analiz farmakokinetycznych wynika, że wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letermowiru. Nie jest wymagana modyfikacja dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Nieodwracalny toksyczny wpływ letermowiru na jądra stwierdzono jedynie u szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie przekrającej ekspozycję u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u ludzi (ZDL). Działanie toksyczne objawiało się poprzez degenerację kanalików nasiennych, oligospermię, obecność szczątków komórkowych w najądrzach, a także zmniejszoną masę jąder i najądrzy. Nie obserwowano toksycznego wpływu na jądra u szczurów przy ekspozycji (AUC) zbliżonej do tej osiąganej u ludzi po ZLD. Toksycznego wpływu na jądra nie zaobserwowano u myszy i małp przy największych badanych dawkach, przy których osiągnięto odpowiednio 4- i 2-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi po ZDL. Znaczenie dla ludzi nie jest znane. Wiadomo, że hydroksypropylobetadeks może wywoływać wakuolizację komórek w nerkach szczurów, jeśli zostanie podany dożylnie w dawkach większych niż 50 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano wakuolizację komórek w nerkach szczurów, którym dożylnie podawano letermowir w preparacie zawierającym jako substancję pomocniczą hydroksypropylobetadeks, związek z grupy cyklodekstryn, w dawce 1500 mg/kg mc. na dobę. Właściwości rakotwórcze Nie przeprowadzono badań oceniających właściwości rakotwórcze letermowiru. Właściwości mutagenne Letermowir nie wykazywał właściwości genotoksycznych w licznych badaniach in vitro i in vivo , w tym w badaniach mutagenności na drobnoustrojach, aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz teście mikrojądrowym przeprowadzonym w warunkach in vivo na myszach. Wpływ na układ rozrodczy Płodność W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących wpływu leku na płodność i wczesny rozwój zarodka nie stwierdzono wpływu letermowiru na płodność samic.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie większej niż u ludzi po ZDL (patrz Toksyczność ogólna) zaobserwowano zmniejszone stężenie plemników, zmniejszoną ruchliwość plemników, a także zmniejszoną płodność. U małp, którym podawano letermowir, na podstawie badania histopatologicznego, pomiaru wielkości jąder, analizy stężeń hormonów we krwi (hormon folikulotropowy, inhibina B i testosteron) oraz oceny spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) wykazano brak toksycznego wpływu na jądra przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) w przybliżeniu 2-krotnie większej niż u ludzi po ZDL. Rozwój U szczurów toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zmniejszony przyrost masy) odnotowano po dawce 250 mg/kg mc. na dobę (AUC około 11-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zmniejszoną masę urodzeniową płodu z opóźnieniem rozwoju układu kostnego, lekko obrzęknięte płody, zwiększoną częstość występowania skróconej pępowiny oraz zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów, żeber i miednicy.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po dawce 50 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2,5-krotnie większe niż po ZDL) nie zaobserwowano wpływu letermowiru na matkę ani na rozwój płodu. U królików toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zgony i poronienia) odnotowano po dawce 225 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów i żeber. W badaniu oceniającym wpływ leku na rozwój przed i po urodzeniu letermowir podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów. Nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój młodych nawet przy największej badanej dawce (AUC 2-krotnie większe niż po ZDL).

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkty lecznicze wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 30 miesięcy Po otwarciu: zużyć natychmiast Przechowywanie rozcieńczonego roztworu Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta szklana fiolka typu I (30 ml) o średnicy 20 mm z pokrytym fluorem korkiem z chlorobutylu z aluminiowym zamknięciem typu flip-off zawierająca 12 ml (korek w kolorze zielonym) lub 24 ml (korek w kolorze ciemnoniebieskim) roztworu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Fiolki zawierające produkt leczniczy PREVYMIS są przeznaczone do jednorazowego użycia. Przygotowanie Instrukcje dotyczące przygotowania i podawania leku są takie same dla obu dawek. Przed podaniem dożylnym PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć. Przed rozcieńczeniem zawartości fiolki należy sprawdzić, czy nie zmieniła zabarwienia i czy nie są w niej obecne cząstki stałe.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to przezroczysty, bezbarwny płyn. Nie należy używać zawartości fiolki, jeśli roztwór zmienił zabarwienie lub zawiera widoczne cząstki stałe. Nie wstrząsać fiolki z produktem leczniczym PREVYMIS. Zawartość jednej fiolki zawierającej pojedynczą dawkę koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS (12 ml (dawka 240 mg) lub 24 ml (dawka 480 mg)) należy przenieść do worka do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać. Po rozcieńczeniu roztwór produktu leczniczego PREVYMIS jest przezroczysty i bezbarwny lub żółty. Obecność zabarwienia w różnych odcieniach żółci nie wpływa na jakość produktu. O ile rodzaj opakowania i roztworu to umożliwiają, przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy sprawdzić, czy nie ma w nim cząstek stałych i czy nie zmienił on zabarwienia.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zaobserwowania zmiany zabarwienia lub stałych cząstek, roztwór należy usunąć. Jeśli zawartość fiolki jest umieszczana w worku do infuzji o pojemności 250 ml, końcowy zakres stężeń letermowiru wyniesie 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg) i 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg). Podawanie Patrz punkt 4.2. Roztwory dożylne i inne produkty lecznicze niewykazujące niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji można podawać z 0,9% roztworem chlorku sodu i 5% roztworem glukozy. Produktu leczniczego PREVYMIS nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) z innymi produktami i rozcieńczalnikami z wyjątkiem substancji wymienionych poniżej. Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 0,9% roztworze chlorku sodu • Sól sodowa ampicyliny • Flukonazol • Sól sodowa ampicyliny/sól sodowa sulbaktamu • Insulina ludzka • Globulina antytymocytarna • Magnezu siarczan • Kaspofungina • Metotreksat • Daptomycyna • Mykafungina • Fentanylu cytrynian *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 5% roztworze glukozy • Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) † • Hydrokortyzonu sodu bursztynian • Anidulafungina • Morfiny siarczan • Sól sodowa cefazoliny • Noradrenaliny dwuwinian • Ceftarolina • Sól sodowa pantoprazolu • Sól sodowa ceftriaksonu • Potasu chlorek • Doripenem • Potasu fosforan • Famotydyna • Takrolimus • Kwas foliowy • Telawancyna • Sól sodowa gancyklowiru • Tygecyklina *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi. † Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z produktem leczniczym PREVYMIS. Natomiast amfoterycyna B w formie liposomalnej wykazuje niezgodność (patrz punkt 6.2). Worki i zestawy do infuzji niewykazujące niezgodności Produkt leczniczy PREVYMIS nie wykazuje niezgodności z workami i zestawami do infuzji wymienionymi poniżej.

CHPL leku Prevymis, tabletki powlekane, 480 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować worków i zestawów do infuzji wykonanych z tworzyw spoza poniższej listy. Tworzywa na worki do infuzji Polichlorek winylu (PVC), octan etylowinylu (EVA) i poliolefiny (polipropylen i polietylen) Tworzywa na zestawy do infuzji PVC, polietylen (PE), polibutadien (PBD), guma silikonowa, kopolimer styren-butadien (SBC), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS) Plastyfikatory Ftalan dietyloheksylu (DEHP), trimelitan trioktylu (TOTM), ftalan butylobenzylu (BBP) Cewniki Nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich poliuretan Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 240 mg (12 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 480 mg (24 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (1,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg, co odpowiada 1,15% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g. Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (2,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg, co odpowiada 2,30% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka 240 mg (fiolka 12 ml) produktu leczniczego zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). Każda dawka 480 mg (fiolka 24 ml) produktu leczniczego zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 4.2. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty, bezbarwny płyn pH między 7 a 8

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (CMV, ang. cytomegalovirus ) i rozwojowi choroby u dorosłych, seropozytywnych względem CMV pacjentów [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplant ). Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PREVYMIS powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawkowanie Produkt leczniczy PREVYMIS jest dostępny również w postaci doustnej (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg). PREVYMIS tabletki i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza, a modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS to 480 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć w dniu przeszczepu i nie później niż 28 dni po przeszczepie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć przed przeszczepem lub po jego wykonaniu. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS w ramach profilaktyki, należy kontynuować przez 100 dni po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności letermowiru stosowanego przez okres dłuższy niż 100 dni. Przedłużone stosowanie letermowiru w celu profilaktyki, powyżej 100 dni po przeszczepie może być korzystne u niektórych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1). Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki przez okres dłuższy niż 100 dni wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawki Jeśli PREVYMIS jest stosowany równocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).  Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

 Jeśli po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.  Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenie we krwi, nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją podać pacjentowi tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Nie należy podwajać następnej dawki ani podawać dawki większej niż zalecana. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS w przypadku łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) do umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD, ang.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

end-stage renal disease ) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera hydroksypropylobetadeks. Przewidywana ekspozycja kliniczna na hydroksypropylobetadeks przy dożylnym podawaniu letermowiru w dawce 480 mg wynosi około 3600 mg hydroksypropylobetadeksu na dobę. W badaniach z udziałem ludzi, w których letermowir podawany był dożylnie przez okres leczenia wynoszący do 47 dni, nie stwierdzono żadnych przypadków uszkodzenia nerek wywołanego przez hydroksypropylobetadeks. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min), którzy otrzymują PREVYMIS, może dojść do akumulacji hydroksypropylobetadeksu (patrz punkt 5.3). U takich pacjentów należy stale monitorować stężenie kreatyniny w osoczu.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do podania dożylnego. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem. PREVYMIS należy podawać jedynie w postaci wlewu dożylnego (iv). Nie należy podawać produktu leczniczego PREVYMIS w postaci wstrzyknięcia lub bolusa dożylnego. Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy PREVYMIS należy podać w trwającym ok 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne. Należy podać całą zawartość worka do wlewu dożylnego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z pimozydem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną: Jednoczesne przyjmowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwacja pod kątem DNA CMV Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki . Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (PET, ang. pre-emptive therapy ) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:  możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych w skutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze lub letermowir.  istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego. W Tabeli 1 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z lekami Produkt leczniczy PREVYMIS należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować zwiększenie stężenia substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) modyfikację dawki przyjmowanych jednocześnie substratów CYP3A (patrz punkt 4.5). Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu. Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (TDM, ang . therapeutic drug monitoring) worykonazolu i fenytoiny.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i Tabela 1). Substancje pomocnicze PREVYMIS, 240 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 23 mg (albo 1,0 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. PREVYMIS, 480 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 46 mg (albo 2 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach stosowania letermowiru – Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie. – Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz Tabela 1). Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem P-gp i BCRP (patrz punkt 5.2). Induktory enzymów i transporterów biorących udział w metabolizmie produktów leczniczych Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z induktorami będzie prowadziło do zmniejszenia stężeń letermowiru w osoczu. W przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny: Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami może skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. W przypadku doustnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub dożylnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny: Silne induktory mogą skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

– Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), ryfabutyna i fenobarbital. – Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna. Dodatkowy wpływ innych produktów leczniczych na letermowir, istotny w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny Inhibitory OATP1B1 lub 3 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu. Jeśli PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS wynosi 240 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

– Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: ryfampicyna, gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, lopinawir, rytonawir, symeprewir). Inhibitory glikoproteiny P/BCRP Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Nie przewiduje się, aby zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP miały znaczenie kliniczne. Jednakże należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów glikoproteiny P/BCRP jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. – Przykładami inhibitorów glikoproteiny P/BCRP są: klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, werapamil, chinidyna, fluwoksamina, ranolazyna oraz niektóre inhibitory proteazy HIV. Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji. Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności podawanych jednocześnie produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu. Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach stosowania letermowiru. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo .

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie stosowanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). – Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz Tabela 1). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10-14 dni do zaniku działania hamującego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru. Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3 Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3. – Przykładem takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz Tabela 1). W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie stosowane produkty lecznicze może być większe, jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i worykonazolu (substrat CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych. – Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, fenytoina, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz Tabela 1). Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany. – Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz Tabela 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny. Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1 Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenie w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów może zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 są: bupropion i efawirenz. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna. – Przykładem produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3 Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być również inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo . Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna. Informacje ogólne Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została zmieniona z powodu przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego. W Tabeli 1 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Opisane interakcje z innymi produktami leczniczymi zostały potwierdzone w badaniach produktu leczniczego PREVYMIS lub przewiduje się, że mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2). Tabela 1: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych powyżej. O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy podaje się jednocześnie cyklosporynę.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwgrzybicze
flukonazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ flukonazol↔ letermowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
pozakonazol‡ (dawka pojedyncza 300 mg)/ letermowir(480 mg na dobę)	↔ pozakonazolAUC 0,98 (0,82; 1,17)Cmax 1,11 (0,95; 1,29)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
worykonazol‡(200 mg dwa razy na dobę)/ letermowir (480 mg na dobę)	↓ worykonazolAUC 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(zwiększenie aktywności CYP2C9/19)	Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru lub lekuimmunosupresyjnego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwwirusowe
acyklowir‡(dawka pojedyncza400 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ acyklowirAUC 1,02 (0,87; 1,2)Cmax 0,82 (0,71; 0,93)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
walacyklowir	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ walacyklowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
atorwastatyna‡ (dawka pojedyncza 20 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ atorwastatynaAUC 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS, dawka atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę#.Chociaż nie zostało to przebadane, gdy produkt leczniczy PREVYMIS podawany jest jednocześnie z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu będzie większe niż w przypadku podawania jedynie z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane.
symwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Letermowir może znacząco zwiększać stężenia tych statyn w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z samym produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie tych statyn jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
fluwastatyna, prawastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Letermowir może zwiększać stężenia statyn w osoczu.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z tymi statynami, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nie zaleca się stosowania prawastatyny, oraz może być konieczne zmniejszenie dawki fluwastatyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych zestatynami, takich jak miopatia.
Leki immunosupresyjne
cyklosporyna (dawka pojedyncza 50 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ cyklosporynaAUC 1,66 (1,51; 1,82)Cmax 1,08 (0,97; 1,19)(zahamowanie aktywności CYP3A)	Jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.1).W czasie przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie cyklosporyny we krwipełnej, a dawkę cyklosporyny należy odpowiednio zmodyfikować#.
cyklosporyna (dawka pojedyncza 200 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ letermowirAUC 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(zahamowanie aktywności OATP1B1/3)
mykofenolan mofetylu(dawka pojedyncza 1 g)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ kwas mykofenolowy AUC 1,08 (0,97; 1,20)Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermowirAUC 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,93; 1,34)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
syrolimus‡(dawka pojedyncza 2 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ syrolimusAUC 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2.48; 3,06)(zahamowanie aktywności CYP3A)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie syrolimusu we krwi pełnej, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.Zaleca się częste monitorowanie stężeń syrolimusu w przypadku rozpoczęcia lub zakończenia jednoczesnego podawania cyklosporyny z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania syrolimusu z cyklosporyną należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego syrolimus.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nasilenie zwiększenia stężeń syrolimusu może być większe niżw przypadku stosowania samego produktu leczniczego PREVYMIS.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ takrolimusAUC 2,42 (2,04; 2,88)Cmax 1,57 (1,32; 1,86)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej, a dawkę takrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir(80 mg dwa razy na dobę)	↔ letermowirAUC 1,02 (0,97; 1,07)Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Doustne środki antykoncepcyjne
etynyloestradiol (EE) (0,03 mg)/lewonorgestrel (LNG)‡(0,15 mg) dawka pojedyncza/ letermowir (480 mgna dobę)	↔ EEAUC 1,42 (1,32; 1,52)Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGAUC 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Inne działające ogólnoustrojowo doustne, steroidowe środki antykoncepcyjne	Ryzyko ↓ stężeń steroidowych środków antykoncepcyjnych	Letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych, steroidowych środków antykoncepcyjnych w osoczu i w ten sposób wpływać na ich skuteczność.W celu zapewnienia właściwego działania antykoncepcyjnego doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wybierać produktylecznicze zawierające EE i LNG.
Leki przeciwcukrzycowe
repaglinid	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ lub ↓ stężeń repaglinidu(zwiększenie aktywności CYP2C8, zahamowanie aktywności CYP2C8i OATP1B)	Letermowir może zwiększać lub zmniejszać stężenia repaglinidu w osoczu (wpływ netto nie jest znany).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, oczekuje się, że stężenia repaglinidu w osoczu zwiększą się w wyniku dodatkowego hamowania aktywnościOATP1B przez cyklosporynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania#.
gliburyd	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń gliburydu(zahamowanie aktywności OATP1B1/3, zahamowanie aktywności CYP3A, zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zwiększać stężenia gliburydu w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń glukozy w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania należy zapoznać sięrównież z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego gliburyd.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwpadaczkowe (patrz również informacja ogólna)
fenytoina	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń fenytoiny (zwiększenie aktywności CYP2C9/19)↓ stężeń letermowiru	Letermowir może zmniejszać stężenia fenytoiny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń fenytoiny w przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny z produktem leczniczym PREVYMIS. Zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych w czasie pierwszych2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.Zmniejszenie stężeń letermowiru może prowadzić do braku skuteczności.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
warfaryna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń warfaryny(zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zmniejszać stężenia warfaryny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio), gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z produktem leczniczym PREVYMIS#. Zaleca się monitorowanie w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podanialetermowiru lub leku immunosupresyjnego.
dabigatran	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń dabigatranu(zwiększenie aktywności glikoproteiny P w jelicie)	Letermowir może zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu oraz zmniejszać skuteczność dabigatranu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki uspokajające
midazolam(dawka pojedyncza1 mg iv.)/ letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)midazolam(dawka pojedyncza 2 mg doustnie)/letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)	↑ midazolam iv.:AUC 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)doustnie:AUC 2,25 (2,04; 2,49)Cmax 1,72 (1,54; 1,92)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z midazolamem, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu#.Zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu może być większe w przypadku doustnego podawania midazolamu z letermowiremw dawce klinicznej niż w przypadku podawania letermowiru w dawce badanej.
Agoniści receptorów opioidowych
Przykłady: alfentanyl, fentanyl	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A(zahamowanie aktywności CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z tą grupą produktów leczniczych. Może być konieczna modyfikacja dawki leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A# (patrz punkt 4.4).Obserwację zaleca się również w przypadku zmiany drogi podania. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A w osoczu będzie większe. W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporynąi alfentanylu lub fentanylu, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktuleczniczego (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwarytmiczne
amiodaron	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń amiodaronu(głównie zahamowanie aktywności CYP3A i zahamowanie lub zwiększenieaktywności CYP2C8)	Letermowir może zwiększać stężenia amiodaronu w osoczu.Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z amiodaronem. Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z produktem leczniczymPREVYMIS należy regularnie monitorować stężenia amiodaronu #.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
chinidyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń chinidyny(zahamowanie aktywności CYP3A)	Letermowir może zwiększać stężenia chinidyny w osoczu.Podczas stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z chinidyną zaleca się ścisłą obserwację kliniczną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniegoproduktu leczniczego#.
Leki działające na układ sercowo-naczyniowy
digoksyna‡(dawka pojedyncza 0,5 mg)/ letermowir (240 mg dwa razy na dobę)	↔ digoksynaAUC 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(zwiększenie aktywności glikoproteiny P)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory pompy protonowej
omeprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ omeprazol(zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
pantoprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ pantoprazol(prawdopodobnie przez zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
*Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji.† ↓ =zmniejszenie, ↑=zwiększenie↔ =brak klinicznie istotnej zmiany‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.# Szczegółowe informacje zawierają charakterystyki odpowiednich produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują, że letermowir przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego PREVYMIS biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność samic szczurów. U samców szczurów zaobserwowano nieodwracalny toksyczny wpływ na jądra i zaburzenia płodności, jednak nie stwierdzono ich u samców myszy lub małp.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PREVYMIS może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w czasie stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zostało ocenione w badaniu klinicznym III fazy (P001) z udziałem biorców HSCT przyjmujących produkt leczniczy PREVYMIS lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepie. Wizyty kontrolne, oceniające bezpieczeństwo, trwały do 24. tygodnia po przeszczepie (patrz punkt 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły przynajmniej u 1% pacjentów w grupie otrzymującej PREVYMIS, i występującymi częściej niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, które były przyczyną zakończenia przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS należały nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy PREVYMIS w badaniach klinicznych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone dla produktu leczniczego PREVYMIS

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, wymioty
Niezbyt często	ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	zmęczenie, obrzęk obwodowy

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego PREVYMIS u ludzi. W badaniach klinicznych I fazy, 86 zdrowym uczestnikom podawano produkt leczniczy PREVYMIS w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu produktu leczniczego PREVYMIS. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość produktu leczniczego PREVYMIS z układu krążenia.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX18 Mechanizm działania Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Działanie przeciwwirusowe Średnia wartość EC 50 dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74). Oporność wirusa W hodowli komórkowej Geny UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Mutanty CMV ze zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono w hodowli komórkowej. Mutacje zlokalizowano w UL56 i występują między resztami aminokwasowymi pomiędzy 231 i 369 (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 dla takich mutantów są od 13- do 8262- krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego. W UL89 nie występują żadne znane mutacje warunkujące oporność na letermowir. W badaniach klinicznych W badaniu fazy IIb oceniającym letermowir w dawkach 60, 120 lub 240 mg na dobę lub placebo, prowadzonym przez 84 dni z udziałem 131 biorców HSCT, przeprowadzono sekwencjonowanie DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy 231 do 369) z próbek pobranych od 12 pacjentów leczonych letermowirem, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta (otrzymującego dawkę 60 mg na dobę) wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). W badaniu III fazy (P001) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL56 i UL89 z próbek pobranych od 22 pacjentów leczonych letermowirem, objętych pełną analizą (FAS, ang.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Full Analysis Set ), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). Oporność krzyżowa Występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA wirusa CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Te inhibitory polimerazy DNA są z kolei w pełni aktywne przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na letermowir. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ letermowiru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na długość odstępu QTc oceniono w randomizowanym badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej (Thorough QT Trial), z kontrolą placebo i lekiem porównawczym (moksyfloksacyna w dawce 400 mg podawana doustnie) w układzie naprzemiennym z 4 okresami leczenia, z udziałem 33 zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Letermowir nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli, seropozytywni względem CMV pacjenci [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Aby ocenić zapobiegawcze stosowanie letermowiru jako strategię pozwalającą zapobiec infekcji lub chorobie wywołanej przez CMV, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (P001), z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup (w stosunku 2:1) otrzymujących letermowir albo w dawce 480 mg raz na dobę lub w dawce zmniejszonej do 240 mg, gdy jednocześnie przyjmowana była cyklosporyna, albo placebo.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano względem ośrodka badawczego i ryzyka reaktywacji CMV, które ustalano w momencie rozpoczęcia udziału pacjenta w badaniu (wysokie lub niskie). Leczenie letermowirem wdrażano po HSCT (dzień 0-28 po przeszczepie) i kontynuowano do 14. tygodnia po przeszczepie. Letermowir był podawany doustnie lub dożylnie w jednakowej dawce niezależnie od drogi podania. Pacjentów monitorowano pod kątem pierwszorzędowych punktów końcowych do 24. tygodnia po przeszczepie, a następnie kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia. Pacjentów obserwowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie, standardowe leczenie wyprzedzające CMV wdrażano, gdy CMV DNA-emia została uznana za istotną klinicznie. U pacjentów kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 565 pacjentów, 373 otrzymywało letermowir (z czego 99 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie), a 192 otrzymywało placebo (z czego 48 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie). Mediana czasu, który upłynął od przeszczepu do rozpoczęcia terapii letermowirem, wynosiła 9 dni. U trzydziestu siedmiu procent (37%) pacjentów przeszczep był przyjęty w momencie rozpoczęcia badania. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 18 do 78 lat); 56 (15%) pacjentów miało 65 lat lub więcej; 58% uczestników stanowili mężczyźni; 82% pacjentów było rasy białej; 10% stanowili Azjaci; 2% pacjentów stanowiły osoby rasy czarnej lub pochodzenia Afrykańskiego; 7% stanowili Latynosi. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu 50% pacjentów było leczonych mieloablacyjnie, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% – takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepu należały: ostra białaczka szpikowa (38%), zespół mieloblastyczny (15%) i chłoniak (13%).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U 12% pacjentów w momencie rozpoczęcia badania wykryto DNA wirusa CMV. Na początku badania 31% uczestników znajdowało się w grupie wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa, spełniając przynajmniej jeden z poniższych warunków: dawca spokrewniony (rodzeństwo) ze względu na ludzki antygen leukocytarny (HLA, ang. Human Leukocyte Antigen ) z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub –DR, dawca haploidentyczny; niespokrewniony dawca z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości limfocytów T; stopień 2 lub wyższy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD, ang. Graft Versus Host Disease ), wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności istotnego klinicznie zakażenia CMV w badaniu P001 była częstość występowania CMV DNA-emii uzasadniającej leczenie wyprzedzające CMV (PET) lub wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez wirusa CMV. Uznano, że przypadki, w których pacjenci zakończyli udział w badaniu przed 24. tygodniem po przeszczepie lub w 24. tygodniu po przeszczepie nie było ich wyników, były traktowane jako niepowodzenie leczenia (założenie NC=F, ang. Non-Completer=Failure ). Jak przedstawiono w Tabeli 3, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego udowodniono wyższą skuteczność letermowiru w porównaniu z placebo. Szacowana różnica w skuteczności leczenia, wynosząca -23,5%, była statystycznie istotna (jednostronna wartość p < 0,0001). Tabela 3: P001: Wyniki dotyczące skuteczności u biorców HSCT (założenie NC=F, populacja FAS)

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Letermowir (N = 325)n (%)	Placebo (N = 170)n (%)
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności	122 (37,5)	103 (60,6)
(Odsetek pacjentów, u których nie powiodła się
profilaktyka do 24. tygodnia)
Przyczyny niepowodzeń†
Istotne klinicznie zakażenie CMV	57 (17,5)	71 (41,8)
CMV DNA-emia uzasadniająca wdrożenie PET	52 (16,0)	68 (40,0)
przeciw CMV
Krańcowa choroba narządu spowodowana przez	5 (1,5)	3 (1,8)
CMV
Zakończenie udziału w badaniu	56 (17,2)	27 (15,9)
Brak wyniku	9 (2,8)	5 (2,9)
Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze
względu na warstwy (Letermowir – Placebo)§
Różnica (95% CI)	-23,5 (-32,5; -14,6)
Wartość p	< 0,0001
† Kategorie niepowodzeń wzajemnie się wykluczają i są oparte na hierarchii kategorii w wymienionej kolejności.§ 95% CI i wartość p dla różnicy w skuteczności leczenia w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważona średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (wysokie lub niskie ryzyko). Dowodem na statystyczną istotność była jednostronna wartość p ≤ 0,0249.FAS = populacja objęta pełną analizą; FAS obejmuje randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, wyklucza pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV na początku badania. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako całkowita liczba pacjentów z istotnym klinicznie zakażeniem CMV, przedwczesne zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.N = liczba pacjentów w każdej z badanych grup.n (%) = liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii.Uwaga: Odsetek pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV w Dniu 1, u których wystąpiło klinicznie znaczące zakażenie CMV w grupie przyjmującej letermowir wynosił 64,6% (31/48)w porównaniu do 90,9% (20/22) w grupie przyjmującej placebo do 24. tygodnia po przeszczepie.Szacunkowa różnica (95% CI dla różnicy) wynosiła -26,1% (-45,9%, -6,3%), z nominalną jednostronną wartością p <0,0048.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Z wystąpieniem CMV DNA-emii po 14. tygodniu po przeszczepie wśród pacjentów leczonych letermowirem powiązano takie czynniki, jak: wysokie ryzyko reaktywacji CMV na początku badania, GVHD, stosowanie kortykosteroidów i negatywny pod względem CMV status serologiczny dawcy . Rycina 1: P001: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas rozpoczęcia PET przeciw CMV lub wystąpienia krańcowej choroby narządu spowodowanej przez CMV w okresie 24 tygodni po przeszczepie u biorców HSCT (populacja FAS) 6 5 4 3 2 1. Letermowir vs placebo Stratyfikowany test log rank, dwustronna wartość p < 0,0001 41,3% 44,3% Placebo             18,9% Letermowir 6,8% Tydzień 0 Tydzień 14 Tydzień 24 Tygodnie po przeszczepie Łączny odsetek pacjentów u których wystąpiła CMV DNA-emia lub choroba (%) 0. Letermovir vs Placebo Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001 Cumulative proportion of subjects with CMV DNAemia or disease (%) 41.3% 44.3% 0 0 0.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Letermovir 18.9% 0 6.8% 0. Week 0 Week 14 Week 24 Weeks Post-Transplant 0. Liczba zagrożonych pacjentów — Letermowir 325 – – Placebo 170 270 85 212 70. Number of Subjects at Risk Letermovir 325 270 212 Placebo 170 85 70 Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania przypadków przyjęcia się przeszczepu lub czasu, w jakim je stwierdzono, między grupą przyjmującą produkt leczniczy PREVYMIS, a grupą przyjmującą placebo. Letermowir wykazywał wyższą skuteczność w różnych podgrupach, w tym z niskim i z wysokim ryzykiem reaktywacji CMV, z różnymi rodzajami leczenia kondycjonującego i różnymi jednocześnie stosowanymi schematami leczenia immunosupresyjnego (patrz Rycina 2). Rycina 2: P001: Wykres typu forest plot, ukazujący odsetek pacjentów w wybranych podgrupach, u których do 24. tygodnia po przeszczepie rozpoczęto PET przeciw CMV lub u których wystąpiła krańcowa choroba narządu (założenie NC= F, populacja FAS) Ogółem (N = 325, 170) Ryzyko Wysokie ryzyko (n = 102, 45) Niskie ryzyko (n = 223, 125) Źródło komórek macierzystych Krew obwodowa (n = 241, 117) Szpik kostny (n = 72, 43) Niezgodność z dawcą Pełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 108, 58) Niepełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 52, 18) Pełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 122, 70 ) Niepełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 43, 24) Dawca haploidentyczny Tak (n = 49, 17) Nie (n = 276, 153) Leczenie kondycjonujące Mieloablacyjne (n = 154, 85) Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (n = 86, 48) Niemieloablacyjne (n = 85, 37) Leczenie immunosupresyjne Cyklosporyna A (n = 162, 90) Takrolimus (n = 145, 69)

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Overall (N=325, 170) Risk stratum High Risk (n=102, 45) Low Risk (n=223, 125 ) Stem Cell Source Peripheral blood (n=241, 117) Bone marrow (n=72, 43) Donor mismatch Matched related (n=108, 58) Mismatched related (n=52, 18) Matched unrelated (n=122, 70) Mismatched unrelated (n=43, 24) Haploidentical donor Yes (n=49, 17) No (n=276, 153) Conditioning Regimen Myeloablative (n=154, 85) Reduced intensity conditioning (n=86, 48) Non-myeloablative (n=85, 37) Immunosuppressive Regimen Cyclosporin A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Favors Letermovir Favors Placebo Letermovir – Placebo Difference (%) and 95% C.I. Przewaga letermowiru Przewaga placebo Różnica letermowir – placebo (%) i 95% C.I. Założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako przedwczesne (przed 24. tygodniem) zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego PREVYMIS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zakażeniu cytomegalowirusem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono na podstawie podania leku doustnie i dożylnie zdrowym ochotnikom i biorcom HSCT. Ekspozycja na letermowir wzrastała w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym. Mechanizm to prawdopodobnie nasycenie/autohamowanie OATP1B1/3). U zdrowych ochotników po doustnym podaniu letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę, średnie geometryczne wartości AUC i C max w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng•h/ml i 13 000 ng/ml. Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC wynosił 1,2, a dla C max 1,0. U biorców HSCT, AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniach III fazy za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w ekspozycji między poszczególnymi schematami leczenia nie są istotne klinicznie; w badaniu P001 skuteczność utrzymywała się na stałym poziomie niezależnie od odnotowanego stężenia. Tabela 4: Wartości AUC (ng•hr/ml) dla letermowiru u biorców HSCT

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat leczenia	Mediana (90% przedział predykcji)*
480 mg podanie doustne, bez cyklosporyny	34 400 (16 900; 73 700)
480 mg podanie dożylne, bez cyklosporyny	100 000 (65 300; 148 000)
240 mg podanie doustne, z cyklosporyną	60 800 (28 700; 122 000)
240 mg podanie dożylne, z cyklosporyną	70 300 (46 200; 106 000)
* Prognozy post-hoc dla populacji na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej,przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań III fazy

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Letermowir wchłaniał się szybko ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącym 45 minut do 2,25 godziny i stężenie zmniejszało się w sposób dwufazowy. U biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na około 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na około 37%. Wpływ cyklosporyny U biorców HSCT jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny zwiększało stężenie letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na około 85%. Jeśli letermowir jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu U osób zdrowych, jednoczesne spożycie standardowego posiłku bogatego w tłuszcze i wysoko kalorycznego oraz przyjęcie 480 mg letermowiru doustnie w pojedynczej dawce nie wpłynęło w żaden sposób na ogólne stężenie leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C max ) zwiększyło się o około 30%. Letermowir może być przyjmowany doustnie niezależnie od pokarmu, tak jak w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u biorców HSCT wynosi 45,5 l. Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń (3 do100 mg/l). Przy niższych stężeniach obserwowano pewne nasycenie. Oceniony in vitro współczynnik podziału krew/osocze dla letermowiru wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu stężeń (0,1 do 10 mg/l).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W przedklinicznych badaniach dystrybucji letermowir był dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenie osiągał w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie. Małe stężenia letermowiru odnotowywano w mózgu. Metabolizm Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Eliminacja Średni pozorny okres półtrwania po podaniu zdrowym ochotnikom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi około 12 godzin. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowy klirens letermowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u biorców HSCT wynosi 4,84 l/h. Międzyosobniczą zmienność klirensu oszacowano na 24,6%. Wydalanie Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie letermowiru, 93,3% promieniotwórczości wykryto w kale. Letermowir był wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie niewielką część (6% dawki) stanowił acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym. Acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym jest niestabilny w kale. Wydalanie letermowiru z moczem było nieistotne (< 2% dawki). Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, wynik 7-9) i ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh, wynik 10-15) zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC niezwiązanego letermowiru wynosiła około 81% i była 4-krotnie większa niż u zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany w stężeniu letermowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są klinicznie istotne. Ocenia się, że u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, stężenie niezwiązanego letermowiru we krwi może zwiększyć się w sposób znaczący (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi (wartość eGFR 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi (wartość eGFR 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 115- i o 81% większa niż u zdrowych ochotników. Zmiany w stężeniu letermowiru związane z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są klinicznie istotne. Nie badano pacjentów z ESRD.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Masa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała 80–100 kg jest o 18,7% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała 67 kg. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Rasa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u Azjatów jest o 33,2% większa niż u pacjentów rasy białej. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Płeć Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce letermowiru u kobiet i mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Z populacyjnych analiz farmakokinetycznych wynika, że wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letermowiru. Nie jest wymagana modyfikacja dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Nieodwracalny toksyczny wpływ letermowiru na jądra stwierdzono jedynie u szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie przekrającej ekspozycję u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u ludzi (ZDL). Działanie toksyczne objawiało się poprzez degenerację kanalików nasiennych, oligospermię, obecność szczątków komórkowych w najądrzach, a także zmniejszoną masę jąder i najądrzy. Nie obserwowano toksycznego wpływu na jądra u szczurów przy ekspozycji (AUC) zbliżonej do tej osiąganej u ludzi po ZLD. Toksycznego wpływu na jądra nie zaobserwowano u myszy i małp przy największych badanych dawkach, przy których osiągnięto odpowiednio 4- i 2-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi po ZDL. Znaczenie dla ludzi nie jest znane. Wiadomo, że hydroksypropylobetadeks może wywoływać wakuolizację komórek w nerkach szczurów, jeśli zostanie podany dożylnie w dawkach większych niż 50 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano wakuolizację komórek w nerkach szczurów, którym dożylnie podawano letermowir w preparacie zawierającym jako substancję pomocniczą hydroksypropylobetadeks, związek z grupy cyklodekstryn, w dawce 1500 mg/kg mc. na dobę. Właściwości rakotwórcze Nie przeprowadzono badań oceniających właściwości rakotwórcze letermowiru. Właściwości mutagenne Letermowir nie wykazywał właściwości genotoksycznych w licznych badaniach in vitro i in vivo , w tym w badaniach mutagenności na drobnoustrojach, aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz teście mikrojądrowym przeprowadzonym w warunkach in vivo na myszach. Wpływ na układ rozrodczy Płodność W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących wpływu leku na płodność i wczesny rozwój zarodka nie stwierdzono wpływu letermowiru na płodność samic.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie większej niż u ludzi po ZDL (patrz Toksyczność ogólna) zaobserwowano zmniejszone stężenie plemników, zmniejszoną ruchliwość plemników, a także zmniejszoną płodność. U małp, którym podawano letermowir, na podstawie badania histopatologicznego, pomiaru wielkości jąder, analizy stężeń hormonów we krwi (hormon folikulotropowy, inhibina B i testosteron) oraz oceny spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) wykazano brak toksycznego wpływu na jądra przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) w przybliżeniu 2-krotnie większej niż u ludzi po ZDL. Rozwój U szczurów toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zmniejszony przyrost masy) odnotowano po dawce 250 mg/kg mc. na dobę (AUC około 11-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zmniejszoną masę urodzeniową płodu z opóźnieniem rozwoju układu kostnego, lekko obrzęknięte płody, zwiększoną częstość występowania skróconej pępowiny oraz zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów, żeber i miednicy.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po dawce 50 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2,5-krotnie większe niż po ZDL) nie zaobserwowano wpływu letermowiru na matkę ani na rozwój płodu. U królików toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zgony i poronienia) odnotowano po dawce 225 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów i żeber. W badaniu oceniającym wpływ leku na rozwój przed i po urodzeniu letermowir podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów. Nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój młodych nawet przy największej badanej dawce (AUC 2-krotnie większe niż po ZDL).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkty lecznicze wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 30 miesięcy Po otwarciu: zużyć natychmiast Przechowywanie rozcieńczonego roztworu Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta szklana fiolka typu I (30 ml) o średnicy 20 mm z pokrytym fluorem korkiem z chlorobutylu z aluminiowym zamknięciem typu flip-off zawierająca 12 ml (korek w kolorze zielonym) lub 24 ml (korek w kolorze ciemnoniebieskim) roztworu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Fiolki zawierające produkt leczniczy PREVYMIS są przeznaczone do jednorazowego użycia. Przygotowanie Instrukcje dotyczące przygotowania i podawania leku są takie same dla obu dawek. Przed podaniem dożylnym PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć. Przed rozcieńczeniem zawartości fiolki należy sprawdzić, czy nie zmieniła zabarwienia i czy nie są w niej obecne cząstki stałe.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to przezroczysty, bezbarwny płyn. Nie należy używać zawartości fiolki, jeśli roztwór zmienił zabarwienie lub zawiera widoczne cząstki stałe. Nie wstrząsać fiolki z produktem leczniczym PREVYMIS. Zawartość jednej fiolki zawierającej pojedynczą dawkę koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS (12 ml (dawka 240 mg) lub 24 ml (dawka 480 mg)) należy przenieść do worka do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać. Po rozcieńczeniu roztwór produktu leczniczego PREVYMIS jest przezroczysty i bezbarwny lub żółty. Obecność zabarwienia w różnych odcieniach żółci nie wpływa na jakość produktu. O ile rodzaj opakowania i roztworu to umożliwiają, przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy sprawdzić, czy nie ma w nim cząstek stałych i czy nie zmienił on zabarwienia.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

W przypadku zaobserwowania zmiany zabarwienia lub stałych cząstek, roztwór należy usunąć. Jeśli zawartość fiolki jest umieszczana w worku do infuzji o pojemności 250 ml, końcowy zakres stężeń letermowiru wyniesie 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg) i 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg). Podawanie Patrz punkt 4.2. Roztwory dożylne i inne produkty lecznicze niewykazujące niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji można podawać z 0,9% roztworem chlorku sodu i 5% roztworem glukozy. Produktu leczniczego PREVYMIS nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) z innymi produktami i rozcieńczalnikami z wyjątkiem substancji wymienionych poniżej. Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 0,9% roztworze chlorku sodu • Sól sodowa ampicyliny • Flukonazol • Sól sodowa ampicyliny/sól sodowa sulbaktamu • Insulina ludzka • Globulina antytymocytarna • Magnezu siarczan • Kaspofungina • Metotreksat • Daptomycyna • Mykafungina • Fentanylu cytrynian *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 5% roztworze glukozy • Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) † • Hydrokortyzonu sodu bursztynian • Anidulafungina • Morfiny siarczan • Sól sodowa cefazoliny • Noradrenaliny dwuwinian • Ceftarolina • Sól sodowa pantoprazolu • Sól sodowa ceftriaksonu • Potasu chlorek • Doripenem • Potasu fosforan • Famotydyna • Takrolimus • Kwas foliowy • Telawancyna • Sól sodowa gancyklowiru • Tygecyklina *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi. † Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z produktem leczniczym PREVYMIS. Natomiast amfoterycyna B w formie liposomalnej wykazuje niezgodność (patrz punkt 6.2). Worki i zestawy do infuzji niewykazujące niezgodności Produkt leczniczy PREVYMIS nie wykazuje niezgodności z workami i zestawami do infuzji wymienionymi poniżej.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować worków i zestawów do infuzji wykonanych z tworzyw spoza poniższej listy. Tworzywa na worki do infuzji Polichlorek winylu (PVC), octan etylowinylu (EVA) i poliolefiny (polipropylen i polietylen) Tworzywa na zestawy do infuzji PVC, polietylen (PE), polibutadien (PBD), guma silikonowa, kopolimer styren-butadien (SBC), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS) Plastyfikatory Ftalan dietyloheksylu (DEHP), trimelitan trioktylu (TOTM), ftalan butylobenzylu (BBP) Cewniki Nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich poliuretan Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PREVYMIS 240 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 240 mg (12 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. PREVYMIS 480 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 480 mg (24 ml w fiolce) letermowiru. Każdy ml zawiera 20 mg letermowiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg (1,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 240 mg, co odpowiada 1,15% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g. Ten produkt leczniczy zawiera 46 mg (2,0 mmol) sodu w fiolce zawierającej 480 mg, co odpowiada 2,30% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osoby dorosłej wynoszącej 2 g.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka 240 mg (fiolka 12 ml) produktu leczniczego zawiera 1800 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). Każda dawka 480 mg (fiolka 24 ml) produktu leczniczego zawiera 3600 mg hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 4.2. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty, bezbarwny płyn pH między 7 a 8

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PREVYMIS jest wskazany w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa (CMV, ang. cytomegalovirus ) i rozwojowi choroby u dorosłych, seropozytywnych względem CMV pacjentów [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplant ). Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwwirusowych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PREVYMIS powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawkowanie Produkt leczniczy PREVYMIS jest dostępny również w postaci doustnej (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg). PREVYMIS tabletki i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza, a modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS to 480 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć w dniu przeszczepu i nie później niż 28 dni po przeszczepie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS można rozpocząć przed przeszczepem lub po jego wykonaniu. Stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS w ramach profilaktyki, należy kontynuować przez 100 dni po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności letermowiru stosowanego przez okres dłuższy niż 100 dni. Przedłużone stosowanie letermowiru w celu profilaktyki, powyżej 100 dni po przeszczepie może być korzystne u niektórych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko późnej reaktywacji CMV (patrz punkt 5.1). Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki przez okres dłuższy niż 100 dni wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawki Jeśli PREVYMIS jest stosowany równocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).  Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

 Jeśli po wdrożeniu terapii produktem leczniczym PREVYMIS leczenie cyklosporyną zostało przerwane, następną dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.  Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenie we krwi, nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją podać pacjentowi tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Nie należy podwajać następnej dawki ani podawać dawki większej niż zalecana. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS ze względu na wiek (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego PREVYMIS w przypadku łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) do umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD, ang.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

end-stage renal disease ) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera hydroksypropylobetadeks. Przewidywana ekspozycja kliniczna na hydroksypropylobetadeks przy dożylnym podawaniu letermowiru w dawce 480 mg wynosi około 3600 mg hydroksypropylobetadeksu na dobę. W badaniach z udziałem ludzi, w których letermowir podawany był dożylnie przez okres leczenia wynoszący do 47 dni, nie stwierdzono żadnych przypadków uszkodzenia nerek wywołanego przez hydroksypropylobetadeks. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min), którzy otrzymują PREVYMIS, może dojść do akumulacji hydroksypropylobetadeksu (patrz punkt 5.3). U takich pacjentów należy stale monitorować stężenie kreatyniny w osoczu.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego PREVYMIS u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Wyłącznie do podania dożylnego. PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem. PREVYMIS należy podawać jedynie w postaci wlewu dożylnego (iv). Nie należy podawać produktu leczniczego PREVYMIS w postaci wstrzyknięcia lub bolusa dożylnego. Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy PREVYMIS należy podać w trwającym ok 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne. Należy podać całą zawartość worka do wlewu dożylnego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z pimozydem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną: Jednoczesne przyjmowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwacja pod kątem DNA CMV Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki . Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (PET, ang. pre-emptive therapy ) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia działania terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do:  możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych w skutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze lub letermowir.  istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego. W Tabeli 1 zestawiono metody zapobiegania lub reagowania na znane lub potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z lekami Produkt leczniczy PREVYMIS należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować zwiększenie stężenia substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i (lub) modyfikację dawki przyjmowanych jednocześnie substratów CYP3A (patrz punkt 4.5). Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.5) a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu. Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (TDM, ang . therapeutic drug monitoring) worykonazolu i fenytoiny.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. Letermowir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn (patrz punkt 4.5 i Tabela 1). Substancje pomocnicze PREVYMIS, 240 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 23 mg (albo 1,0 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. PREVYMIS, 480 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 46 mg (albo 2 mmol) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne informacje dotyczące różnic w ekspozycji w różnych schematach stosowania letermowiru – Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania (patrz tabela w punkcie 5.2). W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie. – Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru (patrz Tabela 1). Wpływ innych produktów leczniczych na letermowir Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem P-gp i BCRP (patrz punkt 5.2). Induktory enzymów i transporterów biorących udział w metabolizmie produktów leczniczych Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z induktorami będzie prowadziło do zmniejszenia stężeń letermowiru w osoczu. W przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny: Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami może skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. W przypadku doustnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub dożylnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny: Silne induktory mogą skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

– Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), ryfabutyna i fenobarbital. – Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna. Dodatkowy wpływ innych produktów leczniczych na letermowir, istotny w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny Inhibitory OATP1B1 lub 3 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu. Jeśli PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka produktu leczniczego PREVYMIS wynosi 240 mg raz na dobę (patrz Tabela 1 oraz punkty 4.2 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

– Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: ryfampicyna, gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, lopinawir, rytonawir, symeprewir). Inhibitory glikoproteiny P/BCRP Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Nie przewiduje się, aby zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP miały znaczenie kliniczne. Jednakże należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów glikoproteiny P/BCRP jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. – Przykładami inhibitorów glikoproteiny P/BCRP są: klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, werapamil, chinidyna, fluwoksamina, ranolazyna oraz niektóre inhibitory proteazy HIV. Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji. Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności podawanych jednocześnie produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu. Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach stosowania letermowiru. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo .

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie stosowanych substratów CYP3A w osoczu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). – Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron (patrz Tabela 1). Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba około 10-14 dni do zaniku działania hamującego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz punkt 4.4), a także po zmianie drogi podawania letermowiru. Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3 Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3. – Przykładem takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd (patrz Tabela 1). W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie stosowane produkty lecznicze może być większe, jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego PREVYMIS i worykonazolu (substrat CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych. – Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, fenytoina, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid (patrz Tabela 1). Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany. – Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid (patrz Tabela 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny. Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie produktu leczniczego PREVYMIS może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1 Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenie w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów może zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 są: bupropion i efawirenz. – Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna. – Przykładem produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3 Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być również inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo . Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone. – Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna. Informacje ogólne Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została zmieniona z powodu przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego. W Tabeli 1 zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Opisane interakcje z innymi produktami leczniczymi zostały potwierdzone w badaniach produktu leczniczego PREVYMIS lub przewiduje się, że mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS (patrz punkty 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2). Tabela 1: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki. Należy zauważyć, że tabela ta nie jest wyczerpująca i przedstawia przykłady znaczących klinicznie interakcji. Należy zapoznać się również z ogólną informacją dotyczącą interakcji lekowych powyżej. O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy podaje się jednocześnie cyklosporynę.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwgrzybicze
flukonazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ flukonazol↔ letermowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
pozakonazol‡ (dawka pojedyncza 300 mg)/ letermowir(480 mg na dobę)	↔ pozakonazolAUC 0,98 (0,82; 1,17)Cmax 1,11 (0,95; 1,29)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
worykonazol‡(200 mg dwa razy na dobę)/ letermowir (480 mg na dobę)	↓ worykonazolAUC 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(zwiększenie aktywności CYP2C9/19)	Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych worykonazolu przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru lub lekuimmunosupresyjnego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwwirusowe
acyklowir‡(dawka pojedyncza400 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ acyklowirAUC 1,02 (0,87; 1,2)Cmax 0,82 (0,71; 0,93)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
walacyklowir	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ walacyklowir	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
atorwastatyna‡ (dawka pojedyncza 20 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ atorwastatynaAUC 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS, dawka atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę#.Chociaż nie zostało to przebadane, gdy produkt leczniczy PREVYMIS podawany jest jednocześnie z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu będzie większe niż w przypadku podawania jedynie z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane.
symwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1/3)	Letermowir może znacząco zwiększać stężenia tych statyn w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z samym produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, stosowanie tych statyn jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
fluwastatyna, prawastatyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA(zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Letermowir może zwiększać stężenia statyn w osoczu.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z tymi statynami, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami, takich jak miopatia.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nie zaleca się stosowania prawastatyny, oraz może być konieczne zmniejszenie dawki fluwastatyny#. Należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych zestatynami, takich jak miopatia.
Leki immunosupresyjne
cyklosporyna (dawka pojedyncza 50 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ cyklosporynaAUC 1,66 (1,51; 1,82)Cmax 1,08 (0,97; 1,19)(zahamowanie aktywności CYP3A)	Jeśli produkt leczniczy PREVYMIS jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, dawkę produktu leczniczego PREVYMIS należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.1).W czasie przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie cyklosporyny we krwipełnej, a dawkę cyklosporyny należy odpowiednio zmodyfikować#.
cyklosporyna (dawka pojedyncza 200 mg)/ letermowir (240 mg na dobę)	↑ letermowirAUC 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(zahamowanie aktywności OATP1B1/3)
mykofenolan mofetylu(dawka pojedyncza 1 g)/ letermowir (480 mg na dobę)	↔ kwas mykofenolowy AUC 1,08 (0,97; 1,20)Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermowirAUC 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,93; 1,34)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
syrolimus‡(dawka pojedyncza 2 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ syrolimusAUC 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2.48; 3,06)(zahamowanie aktywności CYP3A)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie syrolimusu we krwi pełnej, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.Zaleca się częste monitorowanie stężeń syrolimusu w przypadku rozpoczęcia lub zakończenia jednoczesnego podawania cyklosporyny z produktem leczniczym PREVYMIS.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania syrolimusu z cyklosporyną należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego syrolimus.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną, nasilenie zwiększenia stężeń syrolimusu może być większe niżw przypadku stosowania samego produktu leczniczego PREVYMIS.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir (480 mg na dobę)	↑ takrolimusAUC 2,42 (2,04; 2,88)Cmax 1,57 (1,32; 1,86)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W trakcie leczenia, w przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego PREVYMIS, jak i po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym PREVYMIS należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej, a dawkę takrolimusu należy odpowiednio zmodyfikować#.
takrolimus(dawka pojedyncza 5 mg)/ letermowir(80 mg dwa razy na dobę)	↔ letermowirAUC 1,02 (0,97; 1,07)Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Doustne środki antykoncepcyjne
etynyloestradiol (EE) (0,03 mg)/lewonorgestrel (LNG)‡(0,15 mg) dawka pojedyncza/ letermowir (480 mgna dobę)	↔ EEAUC 1,42 (1,32; 1,52)Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGAUC 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Inne działające ogólnoustrojowo doustne, steroidowe środki antykoncepcyjne	Ryzyko ↓ stężeń steroidowych środków antykoncepcyjnych	Letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych, steroidowych środków antykoncepcyjnych w osoczu i w ten sposób wpływać na ich skuteczność.W celu zapewnienia właściwego działania antykoncepcyjnego doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wybierać produktylecznicze zawierające EE i LNG.
Leki przeciwcukrzycowe
repaglinid	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ lub ↓ stężeń repaglinidu(zwiększenie aktywności CYP2C8, zahamowanie aktywności CYP2C8i OATP1B)	Letermowir może zwiększać lub zmniejszać stężenia repaglinidu w osoczu (wpływ netto nie jest znany).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną, oczekuje się, że stężenia repaglinidu w osoczu zwiększą się w wyniku dodatkowego hamowania aktywnościOATP1B przez cyklosporynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania#.
gliburyd	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń gliburydu(zahamowanie aktywności OATP1B1/3, zahamowanie aktywności CYP3A, zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zwiększać stężenia gliburydu w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń glukozy w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru.W przypadku stosowania produktu leczniczego PREVYMIS jednocześniez cyklosporyną w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania należy zapoznać sięrównież z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego gliburyd.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki przeciwpadaczkowe (patrz również informacja ogólna)
fenytoina	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń fenytoiny (zwiększenie aktywności CYP2C9/19)↓ stężeń letermowiru	Letermowir może zmniejszać stężenia fenytoiny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie stężeń fenytoiny w przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny z produktem leczniczym PREVYMIS. Zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych w czasie pierwszych2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.Zmniejszenie stężeń letermowiru może prowadzić do braku skuteczności.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
warfaryna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń warfaryny(zwiększenie aktywności CYP2C9)	Letermowir może zmniejszać stężenia warfaryny w osoczu.Zaleca się częste monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio), gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z produktem leczniczym PREVYMIS#. Zaleca się monitorowanie w czasie pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia lub zakończenia stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podanialetermowiru lub leku immunosupresyjnego.
dabigatran	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ stężeń dabigatranu(zwiększenie aktywności glikoproteiny P w jelicie)	Letermowir może zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu oraz zmniejszać skuteczność dabigatranu. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności.W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMISz cyklosporyną stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
Leki uspokajające
midazolam(dawka pojedyncza1 mg iv.)/ letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)midazolam(dawka pojedyncza 2 mg doustnie)/letermowir (240 mg raz na dobę doustnie)	↑ midazolam iv.:AUC 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)doustnie:AUC 2,25 (2,04; 2,49)Cmax 1,72 (1,54; 1,92)(zahamowanie aktywności CYP3A)	W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z midazolamem, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu#.Zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu może być większe w przypadku doustnego podawania midazolamu z letermowiremw dawce klinicznej niż w przypadku podawania letermowiru w dawce badanej.
Agoniści receptorów opioidowych
Przykłady: alfentanyl, fentanyl	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A(zahamowanie aktywności CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z tą grupą produktów leczniczych. Może być konieczna modyfikacja dawki leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A# (patrz punkt 4.4).Obserwację zaleca się również w przypadku zmiany drogi podania. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporyną, oczekuje się, że nasilenie zwiększenia stężeń leków opioidowych metabolizowanych przez CYP3A w osoczu będzie większe. W czasie jednoczesnego podawania produktu leczniczego PREVYMIS z cyklosporynąi alfentanylu lub fentanylu, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pod kątem depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniego produktuleczniczego (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwarytmiczne
amiodaron	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń amiodaronu(głównie zahamowanie aktywności CYP3A i zahamowanie lub zwiększenieaktywności CYP2C8)	Letermowir może zwiększać stężenia amiodaronu w osoczu.Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych związanych z amiodaronem. Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z produktem leczniczymPREVYMIS należy regularnie monitorować stężenia amiodaronu #.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Wpływ na stężenie† Wartości średnie (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax (prawdopodobnymechanizm działania)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z produktem leczniczym PREVYMIS
chinidyna	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↑ stężeń chinidyny(zahamowanie aktywności CYP3A)	Letermowir może zwiększać stężenia chinidyny w osoczu.Podczas stosowania produktu leczniczego PREVYMIS z chinidyną zaleca się ścisłą obserwację kliniczną. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi odpowiedniegoproduktu leczniczego#.
Leki działające na układ sercowo-naczyniowy
digoksyna‡(dawka pojedyncza 0,5 mg)/ letermowir (240 mg dwa razy na dobę)	↔ digoksynaAUC 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(zwiększenie aktywności glikoproteiny P)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Inhibitory pompy protonowej
omeprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ omeprazol(zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
pantoprazol	Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↓ pantoprazol(prawdopodobnie przez zwiększenie aktywności CYP2C19)Nie przeprowadzono badań interakcji.Przewidywane:↔ letermowir	Letermowir może zmniejszać stężenia substratów CYP2C19 w osoczu.Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.
*Ta tabela nie obejmuje wszystkich możliwych interakcji.† ↓ =zmniejszenie, ↑=zwiększenie↔ =brak klinicznie istotnej zmiany‡ Badanie dotyczące jedynie wpływu letermowiru na przyjmowany jednocześnie produkt leczniczy.# Szczegółowe informacje zawierają charakterystyki odpowiednich produktów leczniczych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego PREVYMIS w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują, że letermowir przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego PREVYMIS biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność samic szczurów. U samców szczurów zaobserwowano nieodwracalny toksyczny wpływ na jądra i zaburzenia płodności, jednak nie stwierdzono ich u samców myszy lub małp.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PREVYMIS może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w czasie stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego PREVYMIS zostało ocenione w badaniu klinicznym III fazy (P001) z udziałem biorców HSCT przyjmujących produkt leczniczy PREVYMIS lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepie. Wizyty kontrolne, oceniające bezpieczeństwo, trwały do 24. tygodnia po przeszczepie (patrz punkt 5.1). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły przynajmniej u 1% pacjentów w grupie otrzymującej PREVYMIS, i występującymi częściej niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, które były przyczyną zakończenia przyjmowania produktu leczniczego PREVYMIS należały nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy PREVYMIS w badaniach klinicznych.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone dla produktu leczniczego PREVYMIS

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, wymioty
Niezbyt często	ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	zmęczenie, obrzęk obwodowy

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego PREVYMIS u ludzi. W badaniach klinicznych I fazy, 86 zdrowym uczestnikom podawano produkt leczniczy PREVYMIS w dawkach od 720 mg na dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu produktu leczniczego PREVYMIS. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość produktu leczniczego PREVYMIS z układu krążenia.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX18 Mechanizm działania Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Działanie przeciwwirusowe Średnia wartość EC 50 dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74). Oporność wirusa W hodowli komórkowej Geny UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Mutanty CMV ze zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono w hodowli komórkowej. Mutacje zlokalizowano w UL56 i występują między resztami aminokwasowymi pomiędzy 231 i 369 (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 dla takich mutantów są od 13- do 8262- krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego. W UL89 nie występują żadne znane mutacje warunkujące oporność na letermowir. W badaniach klinicznych W badaniu fazy IIb oceniającym letermowir w dawkach 60, 120 lub 240 mg na dobę lub placebo, prowadzonym przez 84 dni z udziałem 131 biorców HSCT, przeprowadzono sekwencjonowanie DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy 231 do 369) z próbek pobranych od 12 pacjentów leczonych letermowirem, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta (otrzymującego dawkę 60 mg na dobę) wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). W badaniu III fazy (P001) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL56 i UL89 z próbek pobranych od 22 pacjentów leczonych letermowirem, objętych pełną analizą (FAS, ang.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Full Analysis Set ), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir (V236M). Oporność krzyżowa Występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA wirusa CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Te inhibitory polimerazy DNA są z kolei w pełni aktywne przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na letermowir. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ letermowiru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na długość odstępu QTc oceniono w randomizowanym badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej (Thorough QT Trial), z kontrolą placebo i lekiem porównawczym (moksyfloksacyna w dawce 400 mg podawana doustnie) w układzie naprzemiennym z 4 okresami leczenia, z udziałem 33 zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Letermowir nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli, seropozytywni względem CMV pacjenci [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Aby ocenić zapobiegawcze stosowanie letermowiru jako strategię pozwalającą zapobiec infekcji lub chorobie wywołanej przez CMV, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (P001), z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup (w stosunku 2:1) otrzymujących letermowir albo w dawce 480 mg raz na dobę lub w dawce zmniejszonej do 240 mg, gdy jednocześnie przyjmowana była cyklosporyna, albo placebo.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano względem ośrodka badawczego i ryzyka reaktywacji CMV, które ustalano w momencie rozpoczęcia udziału pacjenta w badaniu (wysokie lub niskie). Leczenie letermowirem wdrażano po HSCT (dzień 0-28 po przeszczepie) i kontynuowano do 14. tygodnia po przeszczepie. Letermowir był podawany doustnie lub dożylnie w jednakowej dawce niezależnie od drogi podania. Pacjentów monitorowano pod kątem pierwszorzędowych punktów końcowych do 24. tygodnia po przeszczepie, a następnie kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia. Pacjentów obserwowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepie, a następnie co dwa tygodnie do 24. tygodnia po przeszczepie, standardowe leczenie wyprzedzające CMV wdrażano, gdy CMV DNA-emia została uznana za istotną klinicznie. U pacjentów kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 565 pacjentów, 373 otrzymywało letermowir (z czego 99 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie), a 192 otrzymywało placebo (z czego 48 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie). Mediana czasu, który upłynął od przeszczepu do rozpoczęcia terapii letermowirem, wynosiła 9 dni. U trzydziestu siedmiu procent (37%) pacjentów przeszczep był przyjęty w momencie rozpoczęcia badania. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 18 do 78 lat); 56 (15%) pacjentów miało 65 lat lub więcej; 58% uczestników stanowili mężczyźni; 82% pacjentów było rasy białej; 10% stanowili Azjaci; 2% pacjentów stanowiły osoby rasy czarnej lub pochodzenia Afrykańskiego; 7% stanowili Latynosi. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu 50% pacjentów było leczonych mieloablacyjnie, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% – takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepu należały: ostra białaczka szpikowa (38%), zespół mieloblastyczny (15%) i chłoniak (13%).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U 12% pacjentów w momencie rozpoczęcia badania wykryto DNA wirusa CMV. Na początku badania 31% uczestników znajdowało się w grupie wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa, spełniając przynajmniej jeden z poniższych warunków: dawca spokrewniony (rodzeństwo) ze względu na ludzki antygen leukocytarny (HLA, ang. Human Leukocyte Antigen ) z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub –DR, dawca haploidentyczny; niespokrewniony dawca z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości limfocytów T; stopień 2 lub wyższy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD, ang. Graft Versus Host Disease ), wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności istotnego klinicznie zakażenia CMV w badaniu P001 była częstość występowania CMV DNA-emii uzasadniającej leczenie wyprzedzające CMV (PET) lub wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez wirusa CMV. Uznano, że przypadki, w których pacjenci zakończyli udział w badaniu przed 24. tygodniem po przeszczepie lub w 24. tygodniu po przeszczepie nie było ich wyników, były traktowane jako niepowodzenie leczenia (założenie NC=F, ang. Non-Completer=Failure ). Jak przedstawiono w Tabeli 3, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego udowodniono wyższą skuteczność letermowiru w porównaniu z placebo. Szacowana różnica w skuteczności leczenia, wynosząca -23,5%, była statystycznie istotna (jednostronna wartość p < 0,0001). Tabela 3: P001: Wyniki dotyczące skuteczności u biorców HSCT (założenie NC=F, populacja FAS)

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Letermowir (N = 325)n (%)	Placebo (N = 170)n (%)
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności	122 (37,5)	103 (60,6)
(Odsetek pacjentów, u których nie powiodła się
profilaktyka do 24. tygodnia)
Przyczyny niepowodzeń†
Istotne klinicznie zakażenie CMV	57 (17,5)	71 (41,8)
CMV DNA-emia uzasadniająca wdrożenie PET	52 (16,0)	68 (40,0)
przeciw CMV
Krańcowa choroba narządu spowodowana przez	5 (1,5)	3 (1,8)
CMV
Zakończenie udziału w badaniu	56 (17,2)	27 (15,9)
Brak wyniku	9 (2,8)	5 (2,9)
Różnica w skuteczności leczenia skorygowana ze
względu na warstwy (Letermowir – Placebo)§
Różnica (95% CI)	-23,5 (-32,5; -14,6)
Wartość p	< 0,0001
† Kategorie niepowodzeń wzajemnie się wykluczają i są oparte na hierarchii kategorii w wymienionej kolejności.§ 95% CI i wartość p dla różnicy w skuteczności leczenia w postaci odsetka odpowiedzi były obliczane za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela, gdzie różnica była ważona średnią harmoniczną wielkości próbki w ramieniu w każdej warstwie (wysokie lub niskie ryzyko). Dowodem na statystyczną istotność była jednostronna wartość p ≤ 0,0249.FAS = populacja objęta pełną analizą; FAS obejmuje randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, wyklucza pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV na początku badania. Sposób postępowania z brakującymi danymi: założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako całkowita liczba pacjentów z istotnym klinicznie zakażeniem CMV, przedwczesne zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.N = liczba pacjentów w każdej z badanych grup.n (%) = liczba (odsetek) pacjentów w każdej podkategorii.Uwaga: Odsetek pacjentów z wykrywalnym DNA wirusa CMV w Dniu 1, u których wystąpiło klinicznie znaczące zakażenie CMV w grupie przyjmującej letermowir wynosił 64,6% (31/48)w porównaniu do 90,9% (20/22) w grupie przyjmującej placebo do 24. tygodnia po przeszczepie.Szacunkowa różnica (95% CI dla różnicy) wynosiła -26,1% (-45,9%, -6,3%), z nominalną jednostronną wartością p <0,0048.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Z wystąpieniem CMV DNA-emii po 14. tygodniu po przeszczepie wśród pacjentów leczonych letermowirem powiązano takie czynniki, jak: wysokie ryzyko reaktywacji CMV na początku badania, GVHD, stosowanie kortykosteroidów i negatywny pod względem CMV status serologiczny dawcy . Rycina 1: P001: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas rozpoczęcia PET przeciw CMV lub wystąpienia krańcowej choroby narządu spowodowanej przez CMV w okresie 24 tygodni po przeszczepie u biorców HSCT (populacja FAS) 6 5 4 3 2 1. Letermowir vs placebo Stratyfikowany test log rank, dwustronna wartość p < 0,0001 41,3% 44,3% Placebo             18,9% Letermowir 6,8% Tydzień 0 Tydzień 14 Tydzień 24 Tygodnie po przeszczepie Łączny odsetek pacjentów u których wystąpiła CMV DNA-emia lub choroba (%) 0. Letermovir vs Placebo Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001 Cumulative proportion of subjects with CMV DNAemia or disease (%) 41.3% 44.3% 0 0 0.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Letermovir 18.9% 0 6.8% 0. Week 0 Week 14 Week 24 Weeks Post-Transplant 0. Liczba zagrożonych pacjentów — Letermowir 325 – – Placebo 170 270 85 212 70. Number of Subjects at Risk Letermovir 325 270 212 Placebo 170 85 70 Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania przypadków przyjęcia się przeszczepu lub czasu, w jakim je stwierdzono, między grupą przyjmującą produkt leczniczy PREVYMIS, a grupą przyjmującą placebo. Letermowir wykazywał wyższą skuteczność w różnych podgrupach, w tym z niskim i z wysokim ryzykiem reaktywacji CMV, z różnymi rodzajami leczenia kondycjonującego i różnymi jednocześnie stosowanymi schematami leczenia immunosupresyjnego (patrz Rycina 2). Rycina 2: P001: Wykres typu forest plot, ukazujący odsetek pacjentów w wybranych podgrupach, u których do 24. tygodnia po przeszczepie rozpoczęto PET przeciw CMV lub u których wystąpiła krańcowa choroba narządu (założenie NC= F, populacja FAS) Ogółem (N = 325, 170) Ryzyko Wysokie ryzyko (n = 102, 45) Niskie ryzyko (n = 223, 125) Źródło komórek macierzystych Krew obwodowa (n = 241, 117) Szpik kostny (n = 72, 43) Niezgodność z dawcą Pełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 108, 58) Niepełna zgodność, dawca spokrewniony (n = 52, 18) Pełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 122, 70 ) Niepełna zgodność, dawca niespokrewniony (n = 43, 24) Dawca haploidentyczny Tak (n = 49, 17) Nie (n = 276, 153) Leczenie kondycjonujące Mieloablacyjne (n = 154, 85) Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (n = 86, 48) Niemieloablacyjne (n = 85, 37) Leczenie immunosupresyjne Cyklosporyna A (n = 162, 90) Takrolimus (n = 145, 69)

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Overall (N=325, 170) Risk stratum High Risk (n=102, 45) Low Risk (n=223, 125 ) Stem Cell Source Peripheral blood (n=241, 117) Bone marrow (n=72, 43) Donor mismatch Matched related (n=108, 58) Mismatched related (n=52, 18) Matched unrelated (n=122, 70) Mismatched unrelated (n=43, 24) Haploidentical donor Yes (n=49, 17) No (n=276, 153) Conditioning Regimen Myeloablative (n=154, 85) Reduced intensity conditioning (n=86, 48) Non-myeloablative (n=85, 37) Immunosuppressive Regimen Cyclosporin A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Favors Letermovir Favors Placebo Letermovir – Placebo Difference (%) and 95% C.I. Przewaga letermowiru Przewaga placebo Różnica letermowir – placebo (%) i 95% C.I. Założenie NC=F. Zgodnie z tym założeniem niepowodzenie było definiowane jako przedwczesne (przed 24. tygodniem) zakończenie udziału w badaniu lub brak wyniku w okresie obejmującym wizytę w 24. tygodniu po przeszczepie.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego PREVYMIS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zakażeniu cytomegalowirusem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono na podstawie podania leku doustnie i dożylnie zdrowym ochotnikom i biorcom HSCT. Ekspozycja na letermowir wzrastała w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym. Mechanizm to prawdopodobnie nasycenie/autohamowanie OATP1B1/3). U zdrowych ochotników po doustnym podaniu letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę, średnie geometryczne wartości AUC i C max w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng•h/ml i 13 000 ng/ml. Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC wynosił 1,2, a dla C max 1,0. U biorców HSCT, AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniach III fazy za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w ekspozycji między poszczególnymi schematami leczenia nie są istotne klinicznie; w badaniu P001 skuteczność utrzymywała się na stałym poziomie niezależnie od odnotowanego stężenia. Tabela 4: Wartości AUC (ng•hr/ml) dla letermowiru u biorców HSCT

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat leczenia	Mediana (90% przedział predykcji)*
480 mg podanie doustne, bez cyklosporyny	34 400 (16 900; 73 700)
480 mg podanie dożylne, bez cyklosporyny	100 000 (65 300; 148 000)
240 mg podanie doustne, z cyklosporyną	60 800 (28 700; 122 000)
240 mg podanie dożylne, z cyklosporyną	70 300 (46 200; 106 000)
* Prognozy post-hoc dla populacji na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej,przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań III fazy

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Letermowir wchłaniał się szybko ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącym 45 minut do 2,25 godziny i stężenie zmniejszało się w sposób dwufazowy. U biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na około 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na około 37%. Wpływ cyklosporyny U biorców HSCT jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny zwiększało stężenie letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na około 85%. Jeśli letermowir jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu U osób zdrowych, jednoczesne spożycie standardowego posiłku bogatego w tłuszcze i wysoko kalorycznego oraz przyjęcie 480 mg letermowiru doustnie w pojedynczej dawce nie wpłynęło w żaden sposób na ogólne stężenie leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C max ) zwiększyło się o około 30%. Letermowir może być przyjmowany doustnie niezależnie od pokarmu, tak jak w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u biorców HSCT wynosi 45,5 l. Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń (3 do100 mg/l). Przy niższych stężeniach obserwowano pewne nasycenie. Oceniony in vitro współczynnik podziału krew/osocze dla letermowiru wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu stężeń (0,1 do 10 mg/l).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W przedklinicznych badaniach dystrybucji letermowir był dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenie osiągał w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie. Małe stężenia letermowiru odnotowywano w mózgu. Metabolizm Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Eliminacja Średni pozorny okres półtrwania po podaniu zdrowym ochotnikom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi około 12 godzin. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowy klirens letermowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u biorców HSCT wynosi 4,84 l/h. Międzyosobniczą zmienność klirensu oszacowano na 24,6%. Wydalanie Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie letermowiru, 93,3% promieniotwórczości wykryto w kale. Letermowir był wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie niewielką część (6% dawki) stanowił acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym. Acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym jest niestabilny w kale. Wydalanie letermowiru z moczem było nieistotne (< 2% dawki). Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, wynik 7-9) i ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh, wynik 10-15) zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC niezwiązanego letermowiru wynosiła około 81% i była 4-krotnie większa niż u zdrowych uczestników.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany w stężeniu letermowiru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są klinicznie istotne. Ocenia się, że u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, stężenie niezwiązanego letermowiru we krwi może zwiększyć się w sposób znaczący (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi (wartość eGFR 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi (wartość eGFR 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 115- i o 81% większa niż u zdrowych ochotników. Zmiany w stężeniu letermowiru związane z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są klinicznie istotne. Nie badano pacjentów z ESRD.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Masa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała 80–100 kg jest o 18,7% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała 67 kg. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Rasa Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa wartość AUC letermowiru u Azjatów jest o 33,2% większa niż u pacjentów rasy białej. Różnica ta nie jest klinicznie istotna. Płeć Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce letermowiru u kobiet i mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Z populacyjnych analiz farmakokinetycznych wynika, że wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letermowiru. Nie jest wymagana modyfikacja dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Nieodwracalny toksyczny wpływ letermowiru na jądra stwierdzono jedynie u szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie przekrającej ekspozycję u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u ludzi (ZDL). Działanie toksyczne objawiało się poprzez degenerację kanalików nasiennych, oligospermię, obecność szczątków komórkowych w najądrzach, a także zmniejszoną masę jąder i najądrzy. Nie obserwowano toksycznego wpływu na jądra u szczurów przy ekspozycji (AUC) zbliżonej do tej osiąganej u ludzi po ZLD. Toksycznego wpływu na jądra nie zaobserwowano u myszy i małp przy największych badanych dawkach, przy których osiągnięto odpowiednio 4- i 2-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi po ZDL. Znaczenie dla ludzi nie jest znane. Wiadomo, że hydroksypropylobetadeks może wywoływać wakuolizację komórek w nerkach szczurów, jeśli zostanie podany dożylnie w dawkach większych niż 50 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano wakuolizację komórek w nerkach szczurów, którym dożylnie podawano letermowir w preparacie zawierającym jako substancję pomocniczą hydroksypropylobetadeks, związek z grupy cyklodekstryn, w dawce 1500 mg/kg mc. na dobę. Właściwości rakotwórcze Nie przeprowadzono badań oceniających właściwości rakotwórcze letermowiru. Właściwości mutagenne Letermowir nie wykazywał właściwości genotoksycznych w licznych badaniach in vitro i in vivo , w tym w badaniach mutagenności na drobnoustrojach, aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz teście mikrojądrowym przeprowadzonym w warunkach in vivo na myszach. Wpływ na układ rozrodczy Płodność W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących wpływu leku na płodność i wczesny rozwój zarodka nie stwierdzono wpływu letermowiru na płodność samic.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) ≥ 3-krotnie większej niż u ludzi po ZDL (patrz Toksyczność ogólna) zaobserwowano zmniejszone stężenie plemników, zmniejszoną ruchliwość plemników, a także zmniejszoną płodność. U małp, którym podawano letermowir, na podstawie badania histopatologicznego, pomiaru wielkości jąder, analizy stężeń hormonów we krwi (hormon folikulotropowy, inhibina B i testosteron) oraz oceny spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) wykazano brak toksycznego wpływu na jądra przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) w przybliżeniu 2-krotnie większej niż u ludzi po ZDL. Rozwój U szczurów toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zmniejszony przyrost masy) odnotowano po dawce 250 mg/kg mc. na dobę (AUC około 11-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zmniejszoną masę urodzeniową płodu z opóźnieniem rozwoju układu kostnego, lekko obrzęknięte płody, zwiększoną częstość występowania skróconej pępowiny oraz zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów, żeber i miednicy.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po dawce 50 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2,5-krotnie większe niż po ZDL) nie zaobserwowano wpływu letermowiru na matkę ani na rozwój płodu. U królików toksyczny wpływ na matkę (obejmujący między innymi zgony i poronienia) odnotowano po dawce 225 mg/kg mc. na dobę (AUC około 2-krotnie większe niż po ZDL); u potomstwa zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian i wad rozwojowych w obrębie kręgów i żeber. W badaniu oceniającym wpływ leku na rozwój przed i po urodzeniu letermowir podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów. Nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój młodych nawet przy największej badanej dawce (AUC 2-krotnie większe niż po ZDL).

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkty lecznicze wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 30 miesięcy Po otwarciu: zużyć natychmiast Przechowywanie rozcieńczonego roztworu Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta szklana fiolka typu I (30 ml) o średnicy 20 mm z pokrytym fluorem korkiem z chlorobutylu z aluminiowym zamknięciem typu flip-off zawierająca 12 ml (korek w kolorze zielonym) lub 24 ml (korek w kolorze ciemnoniebieskim) roztworu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Fiolki zawierające produkt leczniczy PREVYMIS są przeznaczone do jednorazowego użycia. Przygotowanie Instrukcje dotyczące przygotowania i podawania leku są takie same dla obu dawek. Przed podaniem dożylnym PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć. Przed rozcieńczeniem zawartości fiolki należy sprawdzić, czy nie zmieniła zabarwienia i czy nie są w niej obecne cząstki stałe.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to przezroczysty, bezbarwny płyn. Nie należy używać zawartości fiolki, jeśli roztwór zmienił zabarwienie lub zawiera widoczne cząstki stałe. Nie wstrząsać fiolki z produktem leczniczym PREVYMIS. Zawartość jednej fiolki zawierającej pojedynczą dawkę koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji PREVYMIS (12 ml (dawka 240 mg) lub 24 ml (dawka 480 mg)) należy przenieść do worka do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać. Po rozcieńczeniu roztwór produktu leczniczego PREVYMIS jest przezroczysty i bezbarwny lub żółty. Obecność zabarwienia w różnych odcieniach żółci nie wpływa na jakość produktu. O ile rodzaj opakowania i roztworu to umożliwiają, przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy sprawdzić, czy nie ma w nim cząstek stałych i czy nie zmienił on zabarwienia.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

W przypadku zaobserwowania zmiany zabarwienia lub stałych cząstek, roztwór należy usunąć. Jeśli zawartość fiolki jest umieszczana w worku do infuzji o pojemności 250 ml, końcowy zakres stężeń letermowiru wyniesie 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg) i 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg). Podawanie Patrz punkt 4.2. Roztwory dożylne i inne produkty lecznicze niewykazujące niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji można podawać z 0,9% roztworem chlorku sodu i 5% roztworem glukozy. Produktu leczniczego PREVYMIS nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię dożylną (lub kaniulę) z innymi produktami i rozcieńczalnikami z wyjątkiem substancji wymienionych poniżej. Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 0,9% roztworze chlorku sodu • Sól sodowa ampicyliny • Flukonazol • Sól sodowa ampicyliny/sól sodowa sulbaktamu • Insulina ludzka • Globulina antytymocytarna • Magnezu siarczan • Kaspofungina • Metotreksat • Daptomycyna • Mykafungina • Fentanylu cytrynian *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Lista produktów leczniczych*, które nie wykazują niezgodności z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 5% roztworze glukozy • Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) † • Hydrokortyzonu sodu bursztynian • Anidulafungina • Morfiny siarczan • Sól sodowa cefazoliny • Noradrenaliny dwuwinian • Ceftarolina • Sól sodowa pantoprazolu • Sól sodowa ceftriaksonu • Potasu chlorek • Doripenem • Potasu fosforan • Famotydyna • Takrolimus • Kwas foliowy • Telawancyna • Sól sodowa gancyklowiru • Tygecyklina *W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi. † Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z produktem leczniczym PREVYMIS. Natomiast amfoterycyna B w formie liposomalnej wykazuje niezgodność (patrz punkt 6.2). Worki i zestawy do infuzji niewykazujące niezgodności Produkt leczniczy PREVYMIS nie wykazuje niezgodności z workami i zestawami do infuzji wymienionymi poniżej.

CHPL leku Prevymis, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 480 mg (20 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować worków i zestawów do infuzji wykonanych z tworzyw spoza poniższej listy. Tworzywa na worki do infuzji Polichlorek winylu (PVC), octan etylowinylu (EVA) i poliolefiny (polipropylen i polietylen) Tworzywa na zestawy do infuzji PVC, polietylen (PE), polibutadien (PBD), guma silikonowa, kopolimer styren-butadien (SBC), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS) Plastyfikatory Ftalan dietyloheksylu (DEHP), trimelitan trioktylu (TOTM), ftalan butylobenzylu (BBP) Cewniki Nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich poliuretan Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cymevene, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg gancyklowiru (w postaci gancyklowiru sodowego). Po sporządzeniu koncentratu poprzez dodanie 10 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml roztworu zawiera 50 mg gancyklowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 43 mg (2 mEq) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy liofilizat w formie krążka.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cymevene jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku  12 lat w: leczeniu choroby cytomegalowirusowej (wywołanej wirusem CMV) u pacjentów z obniżoną odpornością; zapobieganiu chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu). Produkt leczniczy Cymevene jest również wskazany do stosowania od urodzenia w: zapobieganiu chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie choroby CMV Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku  12 lat z prawidłową czynnością nerek: Leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, co 12 godzin przez okres od 14 do 21 dni. Leczenie podtrzymujące: u pacjentów z obniżoną odpornością, narażonych na ryzyko nawrotu można zastosować leczenie podtrzymujące. 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie, należy zapoznać się z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi. Leczenie progresji choroby: u każdego pacjenta z progresją choroby wywołanej przez wirusa cytomegalii, podczas leczenia podtrzymującego lub z powodu odstawienia leczenia gancyklowirem, można ponownie rozpocząć leczenie według schematu leczenia początkowego.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Dzieci w wieku od urodzenia do < 12 lat: Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci podano w punkcie 5.1 i 5.2, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zapobieganie chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku  12 lat z prawidłową czynnością nerek: Leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, co 12 godzin przez okres od 7 do 14 dni. Leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego zależy od ryzyka choroby CMV, należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych. Dzieci w wieku od urodzenia do < 12 lat: Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci podano w punkcie 5.1 i 5.2, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Zapobieganie chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej Dorośli i młodzież w wieku > 16 lat: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę podawane przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka choroby CMV i należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych. Dzieci i młodzież w wieku od urodzenia do  16 lat: Zalecana dawka gancyklowiru podawana raz na dobę w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny zależy od powierzchni ciała (BSA) obliczanej wg wzoru Mostellera i klirensu kreatyniny obliczanego ze wzoru Schwartza (CrCLS) równaniami podanymi niżej. Czas trwania profilaktyki uniwersalnej zależy od ryzyka choroby CMV i powinien być ustalany indywidualnie. Dawka dla dzieci i młodzieży (mg) = 3 x BSA x CrCLS (patrz wzór Mostellera na powierzchnię ciała i wzór Schwartza na klirens kreatyniny poniżej).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Jeśli klirens kreatyniny obliczony wg wzoru Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73m2, wówczas w równaniu należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73m2: Powierzchnia ciała (BSA) wg wzoru Mostellera BSA = k × wzrost (cm) / (3600) Klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m2] CrCl = (140 – wiek [lata]) × (masa ciała [kg]) / (72 × 0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [µmol/l]) gdzie k = 0,33 dla pacjentów w wieku < 1. roku z małą masą urodzeniową, 0,45 dla pacjentów w wieku < 2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do < 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych. Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffego i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, wzrostu i masy ciała oraz odpowiednie dostosowywanie dawki. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania Zaburzenia czynności nerek Dzieci i młodzież (w wieku od urodzenia do  16 lat) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujący profilaktyczną dawkę gancyklowiru obliczaną za pomocą algorytmu 3 x BSA x CrCLS nie wymagają dalszej modyfikacji dawkowania, ponieważ ta dawka została już dostosowana do klirensu kreatyniny. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wieku 12 lat i starszych, leczonych dawką podaną w mg/kg mc., ustalaną w zależności od masy ciała w ramach terapii wyprzedzającej i leczenia choroby CMV, dawkę gancyklowiru podaną w mg/kg mc. należy dostosować odpowiednio do klirensu kreatyniny, jak podano w poniższej tabeli (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek otrzymujących dawki podane w mg/kg mc.: CrCl > 70 ml/min: Dawka początkowa 5,0 mg/kg mc. co 12 godzin, Dawka podtrzymująca 5,0 mg/kg mc. na dobę CrCl 50–69 ml/min: Dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. co 12 godzin, Dawka podtrzymująca 2,5 mg/kg mc. na dobę CrCl 25–49 ml/min: Dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę, Dawka podtrzymująca 1,25 mg/kg mc. na dobę CrCl 10–24 ml/min: Dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. na dobę, Dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc. na dobę CrCl < 10 ml/min: Dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. 3 x w tygodniu po hemodializie, Dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc. 3 x w tygodniu po hemodializie Szacunkową wartość klirensu kreatyniny można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy zgodnie z poniższym wzorem: Mężczyźni: (140 – wiek [lata]) × (masa ciała [kg]) / (72 × 0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [µmol/l]) Kobiety: 0,85 x odpowiednia wartość dla mężczyzn Ze względu na zalecane modyfikowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub szacunkowe wartości klirensu kreatyniny.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cymevene u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się informacjami w punkcie 4.4. Jeśli w czasie leczenia gancyklowirem wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podanie krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad skutecznością czy bezpieczeństwem stosowania gancyklowiru u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ czynność nerek pogarsza się z wiekiem, gancyklowir należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem stanu czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Uwaga: Gancyklowir musi być podawany w infuzji dożylnej w ciągu 1 godziny w stężeniu nie większym niż 10 mg/ml.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Produktu leczniczego nie należy podawać w szybkiej infuzji dożylnej ani w szybkim wstrzyknięciu (bolusie), ponieważ wynikające z takiego sposobu podawania nadmierne stężenia w osoczu mogą zwiększać toksyczność gancyklowiru. Produktu leczniczego nie należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym, ponieważ ze względu na wysokie pH (~11) roztworu gancyklowiru, może to powodować silne podrażnienie tkanek (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać dawek większych niż zalecane, zwiększać częstości podawania kolejnych dawek ani szybkości infuzji. Produkt leczniczy Cymevene jest proszkiem do sporządzania roztworu do infuzji. Po rekonstytucji produkt leczniczy Cymevene jest bezbarwnym lub lekko żółtawym roztworem, praktycznie niezawierającym widocznych cząstek. Infuzja dożylna powinna być podawana do żyły z odpowiednim przepływem krwi, najlepiej przez plastikowy cewnik. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na potencjalne teratogenne i rakotwórcze działanie gancyklowiru u ludzi, konieczne jest zachowanie ostrożności w czasie przygotowania i stosowania leku (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, walgancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość krzyżowa Ze względu na podobieństwo budowy chemicznej gancyklowiru oraz acyklowiru i pencyklowiru istnieje możliwość reakcji nadwrażliwości krzyżowej na te substancje. Należy zatem zachować ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Cymevene pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir). Mutagenność, teratogenność, karcynogenność, płodność i antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem należy poinformować pacjentów o możliwych zagrożeniach dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, karcynogenne oraz zaburzał płodność. Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa się, że gancyklowir może powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zatem wziąć pod uwagę, że gancyklowir jest potencjalnie teratogenny i karcynogenny u ludzi i może powodować wady wrodzone lub nowotwory. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3). Mielosupresja Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cymevene u pacjentów z występującym wcześniej niedoborem krwinek lub polekowym niedoborem krwinek w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych radioterapii. U pacjentów stosujących gancyklowir obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenię i niewydolność szpiku.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów wynosi mniej niż 500 komórek/µl lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/µl lub stężenie hemoglobiny wynosi mniej niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi w tym płytek krwi podczas leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u noworodków i niemowląt (patrz punkt 4.8) uzasadniona może być bardziej dokładna kontrola parametrów hematologicznych. Zaleca się, aby w ciągu pierwszych 14 dni podawania leku oznaczanie liczby białych krwinek (najlepiej jako test różnicowania) przeprowadzano co drugi dzień; u pacjentów z małą wyjściową liczbą neutrofili (< 1000 neutrofili/µl), pacjentów, u których wystąpiła leukopenia podczas poprzedniego leczenia innymi lekami o działaniu mielotoksycznym, oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kontrolę należy wykonywać codziennie.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością lub małopłytkowością zaleca się rozważenie zastosowania krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia gancyklowirem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są w grupie podwyższonego ryzyka toksyczności (szczególnie toksyczności hematologicznej). W tej grupie pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie z innymi lekami Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir. Nie należy stosować gancyklowiru równocześnie w połączeniu z imipenem i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.5). Pacjentów, u których gancyklowir jest stosowany równocześnie z dydanozyną, lekami hamującymi czynność szpiku lub zaburzającymi czynność nerek, należy dokładnie kontrolować w kierunku dodatkowych działań toksycznych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 43 mg sodu w jednej fiolce 500 mg, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Probenecyd Równoczesne podawanie probenecydu i doustnie stosowanego gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru, a tym samym do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji na lek. Działanie takie jest również spodziewane w przypadku równoczesnego dożylnego stosowania gancyklowiru i probenecydu. W związku z tym, pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i produkt leczniczy Cymevene, należy dokładnie kontrolować w kierunku toksyczności gancyklowiru. Dydanozyna Równoczesne stosowanie gancyklowiru i dydanozyny powodowało zwiększenie stężenia dydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny od 38% do 67%. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Pacjentów należy dokładnie kontrolować w kierunku toksycznego działania dydanozyny (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe Izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w farmakokinetyce gancyklowiru. W związku z tym interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są mało prawdopodobne. Interakcje farmakodynamiczne Imipenem–cylastatyna Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir. Nie należy stosować tych leków równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.4). Zydowudyna Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mają potencjał do wywoływania neutropenii i niedokrwistości. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować jednoczesnej terapii pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Inne możliwe interakcje lekowe Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir jest podawany równocześnie z lekami o działaniu powodującym zahamowanie czynności szpiku lub których stosowanie ma związek z zaburzeniami czynności nerek. Dotyczy to leków przeciwzakaźnych (takich jak dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, połączenie trimetoprymu i sulfametoksazolu), leków o działaniu immunosupresyjnym (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leków przeciwnowotworowych (winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna oraz hydroksymocznik), jak również nukleozydów (w tym zydowudyny, stawudyny i dydanozyny) i analogów nukleotydów (w tym tenofowiru, adefowiru). Dlatego takie leki można stosować równocześnie z gancyklowirem jedynie wówczas, jeśli spodziewana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Małe badanie kliniczne z udziałem biorców przeszczepów nerki, którzy otrzymywali produkt Valcyte w profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazało wpływ walgancyklowiru / gancyklowiru na spermatogenezę, polegający na zmniejszeniu konsystencji spermy i ruchliwości plemników mierzonych po zakończeniu leczenia. Działanie to wydaje się odwracalne; po około sześciu miesiącach od zakończenia przyjmowania produktu Valcyte średnia konsystencja spermy i ruchliwość plemników powróciły do poziomu porównywalnego z wartościami obserwowanymi u nieleczonych osób z grupy kontrolnej. W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy oraz wykazywał hamowanie spermatogenezy i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów po zastosowaniu dawek uważanych za istotne klinicznie.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych, uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować czasowe lub stałe zahamowanie spermatogenezy u ludzi (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u kobiet w ciąży. Jednak gancyklowir szybko przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie teratogenne (patrz punkty 4.4 i 5.3). Dlatego gancyklowiru nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potrzeba kliniczna leczenia kobiety przeważa nad potencjalnym zagrożeniem działania teratogennego na płód. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W związku z potencjalnym działaniem toksycznym na reprodukcję oraz działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę (patrz punkty 4.4 i 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka matki, nie można jednak wykluczyć możliwości przenikania gancyklowiru do mleka matki i wywoływania ciężkich objawów niepożądanych u karmionych piersią niemowląt. Dane dotyczące zwierząt wskazują, że gancyklowir jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Dlatego karmienie piersią musi zostać przerwane podczas leczenia gancyklowirem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gancyklowir może mieć znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Walgancyklowir to prolek gancyklowiru; można się spodziewać, że działania niepożądane związane z przyjmowaniem walgancyklowiru będą również występować po podaniu gancyklowiru. Gancyklowir do podawania doustnego nie jest już dostępny, jednak działania niepożądane zgłaszane w związku z jego stosowaniem mogą również wystąpić u pacjentów otrzymujących gancyklowir dożylnie. Dlatego też niepożądane działania zgłaszane w związku ze stosowaniem gancyklowiru do podawania dożylnego lub doustnego albo walgancyklowiru zostały umieszczone w tabeli działań niepożądanych. U pacjentów przyjmujących gancyklowir lub walgancyklowir do najcięższych i najczęściej występujących niepożądanych działań leku należą reakcje hematologiczne, w tym neutropenia, niedokrwistość oraz małopłytkowość (patrz punkt 4.4). Pozostałe niepożądane działania leku przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli pochodzi ze zbiorczej populacji pacjentów z zakażeniem wirusem HIV (n=1704), otrzymujących leczenie podtrzymujące gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią agranulocytoza, granulocytopenia i reakcja anafilaktyczna; częstość ich występowania podano na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania zostały przedstawione według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru jest podobny w populacjach pacjentów z HIV i pacjentów poddanych transplantacji, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, które było zgłaszane tylko u pacjentów z HIV i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Istnieją jednak pewne różnice dotyczące częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Dożylne podawanie gancyklowiru wiąże się z mniejszym ryzykiem biegunki w porównaniu z doustnym walgancyklowirem. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC <500/µl) i reakcje skórne są zgłaszane częściej u pacjentów z HIV. Zaburzenia czynności nerek i wątroby są zgłaszane częściej u biorców przeszczepów narządów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działanie niepożądane (MedDRA) Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenia wywołane przez Candida, w tym kandydoza jamy ustnej. Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Posocznica Często Grypa Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie tkanki łącznej Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Leukopenia Często Pancytopenia Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niedokrwistość aplastyczna Rzadko Agranulocytoza* Rzadko Granulocytopenia* Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Często Reakcja anafilaktyczna* Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zmniejszony apetyt Bardzo często Zmniejszenie masy ciała Często Zaburzenia psychiczne: Depresja Często Stan splątania Niezbyt często Lęk Niezbyt często Pobudzenie Niezbyt często Zaburzenia psychotyczne Niezbyt często Zaburzenia myślenia Niezbyt często Omamy Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Bardzo często Bezsenność Często Neuropatia obwodowa Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Parestezje Niezbyt często Niedoczulica Niezbyt często Napady drgawkowe Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Drżenie Niezbyt często Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia Często Odwarstwienie siatkówki Niezbyt często Męty w ciele szklistym Niezbyt często Ból oka Niezbyt często Zapalenie spojówek Niezbyt często Obrzęk plamki Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika: Ból ucha Często Głuchota Niezbyt często Zaburzenia serca: Arytmia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Kaszel Bardzo często Duszność Często Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka Bardzo często Nudności Często Wymioty Często Ból brzucha Często Niestrawność Często Wzdęcia z oddawaniem gazów Często Ból w górnej części brzucha Często Zaparcia Często Owrzodzenia jamy ustnej Niezbyt często Utrudnione połykanie Niezbyt często Wzdęcie brzucha Niezbyt często Zapalenie trzustki Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Często Nieprawidłowa czynność wątroby Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry Bardzo często Pocenie nocne Często Świąd Często Wysypka Często Łysienie Niezbyt często Suchość skóry Niezbyt często Pokrzywka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle pleców Często Bóle mięśni Często Bóle stawów Często Skurcze mięśni Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia czynności nerek Często Zmniejszenie klirensu kreatyniny Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często Niewydolność nerek Niezbyt często Krwiomocz Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bezpłodność u mężczyzn Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Gorączka Bardzo często Zmęczenie Często Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Często Ból Często Dreszcze Często Złe samopoczucie Często Osłabienie Często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często * Częstości występowania tych działań niepożądanych podano na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Wszystkie inne kategorie częstości są oparte na podstawie zgłoszonych częstości w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Nie można określić ryzyka wystąpienia neutropenii na podstawie liczby neutrofili przed rozpoczęciem leczenia. Neutropenia pojawia się na ogół w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego oraz po podaniu skumulowanej dawki leku ≤ 200 mg/kg mc. Liczba komórek na ogół ulega normalizacji w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.4). Ciężka neutropenia Ciężką neutropenię zgłaszano częściej u pacjentów z HIV (14%) otrzymujących leczenie podtrzymujące walgancyklowirem, gancyklowir w postaci doustnej lub dożylnej (n=1704), niż u pacjentów po transplantacji narządów otrzymujących walgancyklowir lub gancyklowir w postaci doustnej. U pacjentów otrzymujących walgancyklowir lub doustny gancyklowir do 100.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

dnia po transplantacji, częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła odpowiednio 5% i 3%, natomiast u pacjentów otrzymujących walgancyklowir do 200. dnia po transplantacji, częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła 10%. Małopłytkowość Pacjenci z małą wyjściową liczbą płytek krwi (< 100 000 /l) są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia małopłytkowości. Pacjenci z jatrogenną immunosupresją z powodu przyjmowania leków immunosupresyjnych są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia małopłytkowości w porównaniu do pacjentów z AIDS (patrz punkt 4.4). Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem potencjalnie zagrażającym życiu. Napady drgawkowe Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Odwarstwienie siatkówki Ta reakcja niepożądana była zgłaszana wyłącznie w badaniach u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych Cymevene z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów przyjmujących gancyklowir często dochodzi do reakcji w miejscu wstrzyknięcia. W celu zmniejszenia ryzyka miejscowego podrażnienia tkanek, produkt leczniczy Cymevene należy podawać zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u dzieci w wieku < 12 lat, jednak na podstawie doświadczenia w stosowaniu walgancyklowiru, proleku gancyklowiru, całkowity profil bezpieczeństwa aktywnego leku jest podobny u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych. Neutropenia występuje częściej u dzieci i młodzieży, nie występuje jednak korelacja pomiędzy neutropenią a działaniami niepożądanymi związanymi z zakażeniem u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Większe ryzyko cytopenii u noworodków i niemowląt uzasadnia konieczność starannego monitorowania morfologii krwi w tych grupach wiekowych (patrz punkt 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z HIV/AIDS lub z objawami wrodzonego zakażenia CMV, leczonych walgancyklowirem lub gancyklowirem, jednak profil bezpieczeństwa stosowania wydaje się być zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru/gancyklowiru. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przypadki przedawkowania gancyklowiru podawanego dożylnie, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, zgłoszono na podstawie badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. W większości przypadków nie odnotowano wystąpienia działań niepożądanych lub wystąpiło jedno lub kilka z poniższych działań niepożądanych: toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: zahamowanie czynności szpiku, w tym pancytopenia, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia; toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby; toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjenta z występującym wcześniej zaburzeniem czynności nerek, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny; toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty; toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, napady drgawkowe.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

Postępowanie Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy, dlatego wykonanie hemodializy może być korzystne w celu zmniejszania narażenia na lek pacjentów, którzy otrzymali nadmierne dawki gancyklowiru (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje o specjalnych grupach pacjentów Zaburzenie czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek po przedawkowaniu gancyklowiru może dojść do nasilenia toksycznego wpływu na nerki (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Brak konkretnych informacji.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, preparaty działające bezpośrednio na wirusy, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05AB06. Mechanizm działania Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny, hamującym replikację wirusów Herpes in vitro i in vivo. Wrażliwe na jego działanie są ludzkie wirusy: wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV 1 i HSV 2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV 6, HHV 7, HHV 8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus Varicella zoster (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B. Badania kliniczne ograniczono do oceny skuteczności leku u pacjentów zakażonych wirusem cytomegalii. W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową UL97 do monofosforanu gancyklowiru.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dalsza fosforylacja, przebiegająca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że metabolizm trifosforanu zachodzi w komórkach zakażonych wirusami HSV i CMV, z okresem półtrwania leku po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru ma miejsce przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w dwóch mechanizmach: (1) kompetencyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa, przebiegającego z udziałem polimerazy DNA, oraz (2) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, powodując zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwwirusowa Aktywność przeciwwirusowa in vitro, mierzona jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,57 μg/ml). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Oporność wirusów: U pacjentów, u których obserwuje się powtarzającą się słabą odpowiedź kliniczną lub przetrwałe wydalanie wirusów w czasie leczenia, należy wziąć pod uwagę możliwość występowania oporności wirusów. Do rozwoju oporności wirusów na gancyklowir może dojść w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97) warunkującym monofosforylację gancyklowiru lub genem polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją genu kinazy białka wirusowego UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 są oporne na gancyklowir, ale mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe, które również hamują polimerazę wirusową.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W prospektywnym badaniu, obejmującym 36 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży ze znacznie obniżoną odpornością (w wieku od 6 miesięcy do 16 lat) z zakażeniem wirusem HIV i CMV gancyklowir podawano dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. na dobę przez 2 dni, a następnie doustnie przez okres, którego mediana wynosiła 32 tygodnie. Skuteczność oraz profil toksyczności gancyklowiru były porównywalne do tych, które obserwowano u osób dorosłych. Stosowanie gancyklowiru było związane ze zmniejszonym wykrywaniem CMV metodą posiewu lub przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy. Neutropenia była jedynym ciężkim niepożądanym działaniem leku obserwowanym w trakcie badania. Mimo że żadne z dzieci nie wymagało odstawienia leku, u czworga konieczne było podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów > 400 komórek/mm3.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnym badaniu 122 dzieci po przeszczepie wątroby (w wieku od 16 dni do 18 lat, mediana wieku 2,5 roku) otrzymywało gancyklowir dożylnie przez co najmniej 14 dni w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a następnie było monitorowanych w kierunku zakażenia CMV metodą PCR. U 43 pacjentów ryzyko choroby CMV określono jako wysokie, a u 79 pacjentów – jako zwykłe. Bezobjawowe zakażenie CMV stwierdzono metodą PCR u 34,4% pacjentów i było ono bardziej prawdopodobne u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu do pacjentów z grupy zwykłego ryzyka (58,1% w por. do 21,8%, p = 0,0001). Choroba CMV wystąpiła u 12 (9,8%) pacjentów (8 pacjentów wysokiego ryzyka w porównaniu do 4 pacjentów zwykłego ryzyka, p = 0,03). U trzech pacjentów nastąpiło ostre odrzucenie w ciągu 6 miesięcy po stwierdzeniu CMV, ale u 13 pacjentów choroba CMV była poprzedzona odrzuceniem. Nie stwierdzono żadnych zgonów wtórnych do choroby CMV.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 38,5% pacjentów nie otrzymywało leków przeciwwirusowych, oprócz leków stosowanych w profilaktyce pooperacyjnej. W analizie retrospektywnej porównywano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru u 92 dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, mediana wieku 9 lat). Wszystkie dzieci otrzymywały gancyklowir podawany dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia narządu. Dzieci leczone przed 2004 rokiem otrzymywały następnie gancyklowir podawany doustnie w dawce od 30 mg/kg mc. na dawkę do 1 g/dawkę trzy razy na dobę (n = 41), natomiast dzieci leczone po 2004 roku otrzymywały walgancyklowir w dawce do 900 mg raz na dobę (n = 51). Całkowita częstość występowania CMV wynosiła 16% (15/92 pacjentów). Czas do wystąpienia zakażenia CMV był porównywalny w obu grupach.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub nie otrzymywało leku. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania u 42 spełniających wszystkie kryteria badania przeprowadzono badanie audiometryczne na początku badania oraz badanie kontrolne po 6 miesiącach. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało żadnego leku. Spośród 25 pacjentów przyjmujących gancyklowir u 21 nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 10/17 pacjentów z grupy kontrolnej (odpowiednio 84% i 59%, p = 0,06). U żadnego z pacjentów przyjmujących gancyklowir nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,01).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po roku od rozpoczęcia badania u 5/24 pacjentów otrzymujących gancyklowir oraz u 13/19 pacjentów z grupy kontrolnej nastąpiło pogorszenie słuchu (p < 0,01). W trakcie badania u 29/46 pacjentów otrzymujących gancyklowir wystąpiła neutropenia, w porównaniu do 9/43 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,1). Podczas badania doszło do 9 zgonów, 3 w grupie pacjentów przyjmujących gancyklowir oraz 6 w grupie kontrolnej. Żaden zgon nie był związany z badanym lekiem. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy 100 noworodków (w wieku 3–33 dni, mediana wieku 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni (n = 48) lub nie otrzymywało leku przeciwwirusowego (n = 52). U niemowląt otrzymujących gancyklowir obserwowano lepszy rozwój układu nerwowego w 6. i 12. miesiącu, w porównaniu do niemowląt, które nie otrzymywały leku przeciwwirusowego.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż u pacjentów otrzymujących gancyklowir obserwowano mniejszy odsetek opóźnień oraz bardziej prawidłowy rozwój neurologiczny, mimo to większość z nich była opóźniona w stosunku do tego, co uznaje się za prawidłowy rozwój w 6. tygodniu, 6. miesiącu lub 12. miesiącu życia. W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Badanie retrospektywne W badaniu retrospektywnym oceniano wpływ stosowania leków przeciwwirusowych na utratę słuchu (ang. late-onset hearing loss) u niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV (w wieku od 4 do 34 miesięcy, średnia wieku 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku 8 miesięcy). Do badania włączono 21 niemowląt z prawidłowym słuchem po urodzeniu, u których nastąpiła utrata słuchu (late-onset hearing loss). Stosowano jeden z poniższych schematów leczenia przeciwwirusowego: gancyklowir podawany dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. codziennie przez 6 tygodni, a następnie walgancyklowir podawany doustnie w dawce 17 mg/kg mc.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę przez 6 tygodni, następnie codziennie aż do 1 roku życia, lub walgancyklowir podawany doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni, następnie codziennie przez 9 miesięcy. Żadne z dzieci nie wymagało implantu ślimakowego, a utrata słuchu uległa poprawie w 83% uszu, w których nastąpiła utrata słuchu na początku badania. Neutropenia była jedynym zgłaszanym działaniem niepożądanym, a u żadnego z pacjentów nie było konieczności odstawienia leku.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja układowa (AUC0-) zgłaszana po podaniu pojedynczej dożylnej infuzji gancyklowiru w dawce 5mg/kg mc. w ciągu 1 godziny dorosłym biorcom przeszczepu wątroby wynosiła przeciętnie 50,6 µg.h/ml (CV% 40). W tej populacji pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło średnio 12,2 µg/ml (CV% 24). Dystrybucja Dla dożylnej postaci gancyklowiru obserwowano korelację pomiędzy objętością dystrybucji i masą ciała. Wartości objętości dystrybucji w stanie równowagi wahały się od 0,54 do 0,87 l/kg. Wiązanie leku z białkami osocza wynosiło 12% przy stężeniu gancyklowiru wynoszącym 0,5 i 51 µg/ml. Gancyklowir przenika do płynu rdzeniowo-mózgowego, gdzie obserwowano stężenia leku wynoszące 2467% odpowiednich stężeń w osoczu. Metabolizm Gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Główną drogą eliminacji jest wydalanie niezmienionego gancyklowiru przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego oraz aktywne wydzielanie kanalikowe. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek w moczu wykrywano ponad 90% podanej dożylnie dawki gancyklowiru w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Średni klirens ogólnoustrojowy wahał się od 2,64  0,38 ml/min/kg (N  15) do 4,52  2,79 ml/min/kg (N  6), a klirens nerkowy wahał się od 2,57  0,69 ml/min/kg (N  15) do 3,48  0,68 ml/min/kg (N  20), co odpowiadało 90101% podanej dawki gancyklowiru. Okresy półtrwania u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek wahały się od 2,73  1,29 (N 6) do 3,98  1,78 godziny (N  8). Liniowość lub nieliniowość Gancyklowir podawany dożylnie wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie 1,6-5,0 mg/kg mc. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Całkowity klirens gancyklowiru w ustroju jest skorelowany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano, że średnie klirensy ogólnoustrojowe wynoszą 2,1, 1 i 0,3 ml/min/kg. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększył się 10-krotnie (patrz punkt 4.2 dotyczący zmiany dawki wymaganej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek poddawani hemodializie Hemodializa zmniejsza stężenia gancyklowiru w osoczu krwi o około 50% po podaniu dożylnym podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny. W czasie hemodializy przerywanej szacowany klirens gancyklowiru wynosił od 42 do 92 ml/min, a w konsekwencji okres półtrwania pomiędzy dializami wynosił od 3,3 do 4,5 godziny. Podczas pojedynczej sesji hemodializy frakcja usuniętego gancyklowiru wahała się od 50% do 63%.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowane wartości klirensu gancyklowiru podczas dializy ciągłej były niższe (4,029,6 ml/min), lecz następowało większe usuwanie gancyklowiru między dawkami. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cymevene u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki i dlatego nie ma specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie (w dawce 200 mg/m2 pc.) analizowano w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepu wątroby (n=18) i nerki (n=25), w wieku od 3 miesięcy do 16 lat i oceniano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens kreatyniny (CrCL) został uznany za statystycznie znamienną współzmienną klirensu gancyklowiru, a wzrost pacjenta zidentyfikowano jako statystycznie znamienną współzmienną klirensu gancyklowiru, objętości dystrybucji w stanie równowagi i objętości dystrybucji w kompartmencie obwodowym. Po uwzględnieniu CrCL i wzrostu w modelu, zostały wyjaśnione widoczne różnice w farmakokinetyce gancyklowiru w różnych grupach wiekowych i ani wiek, płeć, ani rodzaj przeszczepianego narządu nie były znamiennymi współzmiennymi w tych populacjach. W Tabeli 1 przedstawiono szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych w tych grupach wiekowych. Tabela 1 Parametry farmakokinetyczne po dożylnym podaniu gancyklowiru wg BSA (200mg/m2) u biorców narządów miąższowych nerki i wątroby, podane jako mediany (minimum-maksimum).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

< 6 lat: n=17 6 do <12 lat: n=9 ≥12 do <16 lat: n=17 CL(l/h): 4,23 (2,11-7,92), 4,03 (1,88-7,8), 7,53 (2,89-16,8) Vcent (l): 1,83 (0,45-5,05), 6,48 (3,34-9,95), 12,1 (3,6-18,4) Vobw (l): 5,81 (2,9-11,5), 16,4 (11,3-20,1), 27 (10,6-39,3) Vss (l): – AUC0-24h (μg.h/ml): 8,06 (3,35-16,6), 24,3 (14,1-38,9), 12,1 (9,17-15) Cmax (μg/ml): 22,1 (14,6-30,1), 40,4 (17,7-48,6), 13,3 (4,73-15) 37,9 (16,5-57,2), 37,6 (19,2-80,2), 12,4 (4,57-30,8) Ponadto, Farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie wg schematu dawkowania zatwierdzonego dla pacjentów dorosłych (5mg/kg mc. w infuzji dożylnej podawanej w ciągu 1 godziny) badano w małej grupie niemowląt i dzieci z prawidłową czynnością nerek w wieku od 9 miesięcy do 12 lat (n=10, średnio 3,1 lat). Ekspozycja mierzona średnią wartością AUC0∞ w dniu 1. (n=10) i AUC0-12 w dniu 14.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(n=7) wyniosły 19,4  7,1 i 24,1  14,6 g·h/ml, przy odpowiadających im wartościach Cmax wynoszących odpowiednio 7,59  3,21 g/ml (1. dzień) i 8,31  4,9 g/ml (14. dzień). Obserwowano tendencję do mniejszej ekspozycji u młodszych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przy dawkowaniu opartym na masie ciała stosowanym w tym badaniu. U dzieci w wieku do 5 lat średnie wartości AUC0- w dniu 1. (n=7) i AUC0-12h w dniu 14. (n=4) wyniosły 17,7 ± 5,5 i 17,1 ± 7,5 µg.h/ml. Schemat dawkowania gancyklowiru podawanego dożylnie oparty na BSA i czynności nerek (3xBSA x CrCLS), wywodzący się z algorytmu dawkowania walgancyklowiru u dzieci i młodzieży skutkuje podobną ekspozycją na gancyklowir w populacji dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 16 lat (patrz Tabela 2). Tabela 2 Symulacja* AUC0-24h (μg  h/ml) gancyklowiru u dzieci i młodzieży leczonych gancyklowirem (mg) dawkowanym wg schematu 3xBSAxCrCLS w infuzji trwającej 1 godzinę.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

< 4 miesiące  4 miesiące do  2 lat  2 do < 6 lat  6 do < 12 lat  12 do  16 lat Wszyscy pacjenci Liczba pacjentów objętych symulacją: 781, 384, 86, 96, 126, 1473 Mediana: 55,6, 56,9, 54,4, 51,3, 51,4, 55,4 Średnia: 57,1, 58,0, 55,1, 52,6, 51,8, 56,4 Min: 24,9, 24,3, 16,5, 23,9, 22,6, 16,5 Maks: 124,1, 133,0, 105,7, 115,2, 94,1, 133,0 Pacjenci AUC  40 g  h/ml: 89 (11%), 38 (10%), 13 (15%), 23 (24%), 28 (22%), 191 (13%) Pacjenci AUC 4060 g  h/ml: 398 (51%), 195 (51%), 44 (51%), 41 (43%), 63 (50%), 741 (50%) Pacjenci AUC  60 g  h/ml: 294 (38%), 151 (39%), 29 (34%), 32 (33%), 35 (28%), 541 (37%) AUC  pole pod krzywą zależności stężenia od czasu; BSA powierzchnia ciała; CrCL  klirens kreatyniny; maks  maksimum; min  minimum. * Symulacji dokonano przy użyciu zwalidowanego modelu farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży oraz danych demograficznych pochodzących od dzieci i młodzieży otrzymujących walgancyklowir lub gancyklowir w badaniach klinicznych (n=1473 zapisów danych) Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań z udziałem dorosłych w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Gancyklowir wykazywał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy oraz klastogenne w komórkach ssaków. Wyniki te były zgodne z wynikami badań wykazujących rakotwórcze działanie gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym. Gancyklowir powoduje zaburzenie płodności oraz wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Na podstawie wyników badań na zwierzętach, w których ogólne narażenie na gancyklowir w dawkach niższych niż dawki lecznicze powodowało zahamowanie spermatogenezy, za prawdopodobne uważa się zahamowanie spermatogenezy u ludzi.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W związku z brakiem badań zgodności farmaceutycznej, nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Nie stosować bakteriostatycznej wody do wstrzykiwań zawierającej parabeny (parahydrobenzoesany), ponieważ wykazują one niezgodność z produktem leczniczym Cymevene i mogą powodować jego wytrącanie. 6.3 Okres ważności 3 lata Po przygotowywaniu: Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność roztworu po rekonstytucji utrzymuje się przez 12 godzin w temperaturze 25°C po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań. Nie przechowywać w lodówce i nie zamrażać. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik. Po rozcieńczeniu: Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność roztworu utrzymuje się przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C (nie zamrażać). Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji Cymevene powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik. Czas przechowywania nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że roztwór został przygotowany i rozcieńczony w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka zawierająca jedną dawkę 10 ml zamknięta korkiem z gumy laminowanej/silikonowanej fluoro-żywicą i kapslem aluminiowym typu flip-off. Dostępne są opakowania zawierające 1 fiolkę lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Z produktem leczniczym Cymevene należy obchodzić się ostrożnie. Ze względu na potencjalne teratogenne i karcynogenne działanie produktu leczniczego Cymevene u ludzi konieczne jest zachowanie ostrożności w czasie przygotowania i stosowania roztworów produktu leczniczego Cymevene. Unikać wdychania oraz bezpośredniego kontaktu proszku zawartego w fiolkach lub bezpośredniego kontaktu roztworu produktu leczniczego ze skórą lub z błonami śluzowymi. Roztwory produktu leczniczego Cymevene wykazują odczyn zasadowy (pH ~11).

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W razie bezpośredniego kontaktu narażone miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem, a w razie kontaktu z oczami przemyć je bieżącą wodą. Przygotowanie koncentratu roztworu: Należy usunąć korek typu flip-off i odsłonić środkową część gumowego korka. Pobrać strzykawką 10 ml wody do wstrzykiwań, wprowadzić igłę przez środek gumowego korka i powoli wstrzyknąć wodę do fiolki, kierując igłę w stronę ściany fiolki. Nie stosować bakteriostatycznej wody do wstrzykiwań zawierającej parabeny (parahydrobenzoesany), ponieważ wykazują one niezgodność z produktem leczniczym Cymevene. Fiolkę należy delikatnie wytrząsać w celu całkowitego zwilżenia produktu leczniczego. Fiolkę należy delikatnie obracać/wytrząsać przez kilka minut w celu uzyskania przezroczystego koncentratu roztworu. Przed rozcieńczeniem przy użyciu kompatybilnego rozpuszczalnika przygotowany koncentrat roztworu należy dokładnie obejrzeć w celu upewnienia się, czy produkt rozpuścił się oraz czy nie zawiera cząstek stałych.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Cymevene ma kolor od bezbarwnego do jasnożółtego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Przygotowanie rozcieńczonego roztworu do infuzji: Z fiolki z koncentratem produktu leczniczego Cymevene za pomocą strzykawki pobrać dawkę odpowiednią do masy ciała pacjenta i dodać do odpowiedniego roztworu do infuzji. Do przygotowanego roztworu dodać 100 ml rozcieńczalnika. Nie zaleca się podawania w infuzji roztworu o stężeniu większym niż 10 mg/ml. Wykazano, że roztwór chlorku sodu, 5% roztwór glukozy, roztwór Ringera lub roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu wykazują zgodność chemiczną lub fizyczną z produktem leczniczym Cymevene. Produktu leczniczego Cymevene nie należy mieszać z innymi produktami przeznaczonymi do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór należy następnie podać we wlewie dożylnym w ciągu 1 godziny, zgodnie z instrukcją w punkcie 4.2.

CHPL leku Cymevene, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym, ponieważ ze względu na wysokie pH (~11) roztworu gancyklowiru może to powodować silne podrażnienie tkanek. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. Postępowanie z odpadami Produkt przeznaczony jest wyłącznie do użytku jednorazowego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VIRGAN 1,5 mg/g żel do oczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 1,5 mg gancyklowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: benzalkoniowy chlorek (75 μg/g) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel do oczu Bezbarwny, opalizujący żel.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Virgan wskazany jest w leczeniu powierzchownego ostrego zapalenia rogówki spowodowanego zakażeniem wirusami Herpes simplex (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 1 kropla 5 razy na dobę do momentu całkowitej reepitelizacji, następnie 1 kropla 3 razy na dobę przez 7 dni. Czas trwania leczenia zwykle nie przekracza 21 dni. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane, ponieważ nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu w tej grupie wiekowej. Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać do worka spojówkowego oka wykazującego objawy chorobowe.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, acyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy nie jest wskazany w leczeniu zakażeń siatkówki spowodowanych przez cytomegalowirusy (CMV). Nie potwierdzono skuteczności produktu w leczeniu stanów zapalnych rogówki i spojówki spowodowanych przez inne wirusy. Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów o osłabionej odporności. Ten lek zawiera 2,625 mikrogramów benzalkoniowego chlorku w każdej kropli żelu, co odpowiada 0,075 mg/g. Benzalkoniowy chlorek może być wchłaniany przez miękkie soczewki kontaktowe i może zmieniać zabarwienie soczewek kontaktowych. Należy zdjąć soczewki kontaktowe przed zastosowaniem tego produktu leczniczego i założyć je z powrotem po upływie 15 minut. Benzalkoniowy chlorek może również powodować podrażnienie oczu, szczególnie w przypadku zespołu suchego oka lub zaburzeń rogówki.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować, aby skonsultowali się z lekarzem, jeśli po zastosowaniu tego produktu leczniczego odczują nietypowe reakcje ze strony oka, kłucie lub ból oka.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jeśli więcej niż jeden lek stosowany jest miejscowo do oczu, leki należy podawać w odstępie co najmniej piętnaście minut od siebie. Virgan należy podawać jako ostatni.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak jest wystarczających danych pozwalających na ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VIRGAN w okresie ciąży i karmienia piersią. Właściwości teratogenne i wpływ na płodność stwierdzono na podstawie badań na zwierzętach, podczas których gancyklowir podawano doustnie lub dożylnie. Stwierdzono także możliwość genotoksycznego działania produktu o małym marginesie bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego VIRGAN w okresie ciąży i karmienia piersią nie jest wskazane, za wyjątkiem przypadków gdy nie ma możliwości alternatywnego leczenia. U kobiet w wieku rozrodczym należy zastosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Z uwagi na to, że w badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność produktu leczniczego, zaleca się, aby mężczyźni stosujący VIRGAN używali mechanicznych środków antykoncepcyjnych (prezerwatyw) w czasie trwania terapii i 3 miesiące po jej zakończeniu.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych, jeśli po podaniu produktu leczniczego występują u nich jakiekolwiek zaburzenia widzenia.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas czterech badań klinicznych z produktem leczniczym VIRGAN 1,5 mg/g żelu do oczu (trzy badania fazy IIB i jedno badanie III fazy). Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia oka Bardzo często: Przemijające pieczenie lub kłucie, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie. Często: Powierzchniowe punkcikowate zapalenie rogówki, przekrwienie spojówki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie dotyczy

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : S 01 AD09 – leki stosowane w zakażeniach oczu, preparaty przeciwwirusowe. Gancyklowir, 9-[(1,3- dihydroksy-2-propoksy)metylo]guanina lub DHPG, jest nukleozydem, który hamuje in vitro replikację ludzkich wirusów grupy Herpes (Herpes simplex 1 i 2, cytomegalowirusów), jak również adenowirusów o serotypach l, 2, 4, 6, 8, 10, 19, 22, 28. Gancyklowir w zainfekowanej komórce przekształcany jest do trifosforanu gancyklowiru, aktywnej formy substancji czynnej. Fosforylacja następuje głównie w zainfekowanych komórkach, gdzie stężenie trifosforanu gancyklowiru jest 10 razy niższe w komórkach nie zainfekowanych. Trifosforan gancyklowiru wywiera działanie przeciwwirusowe poprzez hamowanie syntezy DNA wirusa w drodze dwóch mechanizmów: kompetycyjnego hamowania polimerazy DNA wirusa i bezpośredniego wbudowywania związku do cząsteczki DNA wirusa, które blokuje jej wydłużenie.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U ludzi po zakropleniu produktu leczniczego 5 razy na dobę przez 11 do 15 dni w trakcie leczenia wirusowego zapalenia rogówki stężenia leku w osoczu, określane za pomocą czułych metod analitycznych (granica kwantyfikacji: 0,005 μg/ml), są bardzo małe: średnio 0,013 μg/ml (0 – 0,037). Badania farmakokinetyki produktu leczniczego prowadzone na oku królika potwierdziły szybką i skuteczną penetrację gancyklowiru do rogówki i przedniego odcinka oka, co pozwala na utrzymywanie się stężeń wyższych niż mediana dawki skutecznej terapeutycznie (ED50) przez kilka godzin.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Właściwości rakotwórcze i mutagenne Działanie rakotwórcze u zwierząt obserwowano tylko po długim okresie ekspozycji ogólnoustrojowej (20 mg/kg doustnie), co przekraczało 50-krotnie dawkę, jaka może być wchłonięta ogólnoustrojowo przez pacjentów leczonych produktem VIRGAN. Gancyklowir dał pozytywny wynik w trzech z pięciu różnych typów testów genotoksyczności. Pozytywne wyniki uzyskano w najbardziej czułej metodzie (badanie komórek chłoniaka myszy) po zastosowaniu dawki 7500 razy większej niż dawka wchłonięta ogólnoustrojowo przez pacjentów leczonych produktem VIRGAN, oraz w teście mikrojąderkowym u myszy po podawaniu dawki 50 mg/kg dożylnie, co odpowiada 15000 razy większemu stężeniu w osoczu niż podczas podawania produktu leczniczego VIRGAN do oka u ludzi.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ produktu na reprodukcję i płodność Badania na zwierzętach, podczas których podawano gancyklowir doustnie i dożylnie, wykazały hamowanie czynności jąder i jajników, co miało wpływ na płodność. Działanie toksyczne na układ rozrodczy samców stwierdzono po ogólnoustrojowym podaniu dawki większej 12-krotnie u psów i 19-krotnie u myszy, niż dawka wchłaniana ogólnoustrojowo przez pacjentów leczonych produktem VIRGAN. Stwierdzono zaburzenie zdolności rozrodczych u samców myszy po podaniu dawki 60-krotnie większej niż u pacjentów leczonych produktem VIRGAN. U samic myszy zaburzenie czynności układu rozrodczego wystąpiło po zastosowaniu dawki 3000 razy większej niż dawka wchłaniana ogólnoustrojowo przez pacjentów leczonych produktem VIRGAN. Działanie teratogenne u królików wystąpiło po dawce 100-krotnie większej niż u pacjentów leczonych produktem VIRGAN.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność miejscowa (oko) Podawanie produktu leczniczego VIRGAN do oka u królików przez 28 dni 5 razy na dobę nie wykazało miejscowego ani układowego działania toksycznego produktu.

CHPL leku Virgan 1,5 mg/g żel do oczu, Żel do oczu, 1,5 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer (Carbopol 974P) Sorbitol Sodu wodorotlenek Benzalkoniowy chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba z LDPE/kopolimer/Aluminium/kopolimer/HDPE zamykana zakrętką z HDPE. Wielkość opakowania: 1 tuba po 5 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valcyte, 50 mg/ml, proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda butelka zawiera 5,5 g chlorowodorku walgancyklowiru w 12 g proszku do sporządzania roztworu doustnego. Każdy ml sporządzonego roztworu zawiera 50 mg walgancyklowiru (Valganciclovirum) w postaci chlorowodorku. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml sporządzonego roztworu zawiera 1 mg benzoesanu sodu oraz 0,188 mg sodu (w postaci benzoesanu sodu i sacharyny sodowej), co oznacza, że produkt jest zasadniczo „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego Proszek jest granulatem o barwie białej do lekko żółtej. Po rozpuszczeniu proszku powstaje roztwór przezroczysty, bezbarwny do brązowego.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Produkt Valcyte wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Produkt Valcyte wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 4.9). Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jest równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę. Ogólny wpływ gancyklowiru na organizm po podaniu 900 mg walgancyklowiru w postaci roztworu doustnego jest taki, jak po podaniu 900 mg walgancyklowiru w postaci tabletek. Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki Dorośli Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki: U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru dwa razy na dobę przez okres 21 dni.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dawkowanie

Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4). Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki: Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru raz na dobę. Jeśli u pacjenta nasili się zapalenie siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek. Czas trwania leczenia podtrzymującego powinien być ustalany indywidualnie. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych. Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego Dorośli: Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg raz na dobę.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po transplantacji. Stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować przez 100 dni po przeszczepieniu. Dzieci i młodzież: Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występuje ryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte oblicza się według poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (ClkrS) wyliczony według wzoru Schwartza. Dawka dla dziecka [mg] = 7  BSA (wg wzoru Mostellera)  ClkrS (wg wzoru Schwartza).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m², należy do wzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m².

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podawanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość krzyżowa Ponieważ budowa chemiczna gancyklowiru jest podobna do acyklowiru i pencyklowiru, może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa na te substancje. Dlatego należy zachować ostrożność przepisując produkt Valcyte pacjentom ze znaną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir). Środki ostrożności, które należy podjąć Ze względu na właściwości teratogenne, należy obchodzić się ostrożnie z proszkiem i sporządzonym roztworem produktu Valcyte. Należy unikać inhalacji. Jeśli nastąpi bezpośredni kontakt proszku lub roztworu ze skórą, należy ją dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy natychmiast starannie przemyć oczy wodą (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie mutagenne, teratogenne, rakotwórczość, płodność i antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność. Należy zatem wziąć pod uwagę, że produkt Valcyte może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa się także, że produkt Valcyte może przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość. Zahamowanie czynności szpiku: U pacjentów stosujących produkt Valcyte (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, niewydolność szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Notowano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyte jednocześnie z imipenemem i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Pacjentów, u których produkt Valcyte stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymi czynność nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działania toksycznego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W związku z możliwym działaniem toksycznym leku na rozrodczość oraz teratogennością należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy poinformować o konieczności używania mechanicznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni od zakończenia leczenia walgancyklowirem, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu Valcyte u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Jego czynny metabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu Valcyte nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka ludzkiego, jednak nie można wykluczyć możliwości wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir przenika do mleka karmiących szczurów. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia walgancyklowirem (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Niewielkie badanie kliniczne z udziałem biorców przeszczepów nerki, którzy otrzymywali produkt Valcyte w profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazało wpływ walgancyklowiru na spermatogenezę, polegający na zmniejszeniu gęstości nasienia i ruchliwości plemników mierzonej po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Działanie to wydaje się przemijające; po około sześciu miesiącach od zakończenia przyjmowania produktu Valcyte średnia gęstość nasienia i ruchliwość plemników powróciły do stanu porównywalnego do analogicznych wartości obserwowanych u nieleczonych osób z grupy kontrolnej. W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy oraz wykazywał hamowanie spermatogenezy i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów po zastosowaniu dawek uważanych za klinicznie istotne. Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych, uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir (i walgancyklowir) może powodować przejściowe lub stałe zahamowanie spermatogenezy u ludzi (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W czasie leczenia produktem Valcyte i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak napady drgawkowe, zawroty głowy i stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowania walgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniem gancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane leku zaobserwowane w związku z podawaniem walgancyklowiru w badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru. Dlatego w poniższej tabeli z działaniami niepożądanymi leku uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po dożylnym lub doustnym podaniu gancyklowiru (postać leku obecnie niedostępna) lub po podaniu walgancyklowiru. U pacjentów leczonych walgancyklowirem/gancyklowirem najcięższymi i najczęstszymi działaniami niepożądanymi są działania hematologiczne i obejmują one neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość – patrz punkt 4.4.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości występowania podane w tabeli działań niepożądanych pochodzą ze zbiorczej populacji pacjentów (n=1704) otrzymujących w badaniach leczenie podtrzymujące gancyklowirem lub walgancyklowirem.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru i dożylnego gancyklowiru Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może spowodować zwiększenie jego toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie, w niektórych przypadkach będące przyczyną zgonu, podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórych przypadkach nie odnotowano zdarzeń niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lub kilka z poniższych zdarzeń niepożądanych: toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: mielosupresja, w tym pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia; toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby; toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostre uszkodzenie nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny; toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty; toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, napady drgawkowe.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Przedawkowanie

Hemodializa i nawodnienie pacjenta mogą mieć korzystny wpływ na zmniejszenie stężenia produktu leczniczego w osoczu krwi u pacjentów po przedawkowaniu walgancyklowiru (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy); kod ATC: J05A B14. Mechanizm działania Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym, walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dalsza fosforylacja, zachodząca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml). Działanie przeciwwirusowe produktu Valcyte wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55) wśród leczonych produktem Valcyte przez 4 tygodnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki W jednym z badań pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki przydzielano losowo do grup otrzymujących w leczeniu początkowym produkt Valcyte 2 razy na dobę w dawce 900 mg lub gancyklowir podawany dożylnie 2 razy na dobę w dawce 5 mg/kg mc. Proporcje pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w 4.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentów z progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem. Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymujące produktem Valcyte podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momentu randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupie otrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyte wyniósł 226 (160) dni, a w grupie otrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymującą produktu Valcyte – 219 (125) dni. Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu W podwójnie ślepym, podwójnie maskowanym badaniu z użyciem porównawczej substancji czynnej, uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płuca i po przeszczepieniu żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wywołanej przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo produkt Valcyte (900 mg raz na dobę), albo doustnie gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po tym zabiegu. Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy po przeszczepieniu wyniosła odpowiednio 12,1% u pacjentów przyjmujących Valcyte (n=239) i 15,2% u pacjentów przyjmujących doustnie gancyklowir (n=125). Znacząca większość przypadków wystąpiła po zaprzestaniu zapobiegawczego podawania leku (po dniu 100.) i notowano je znacznie później w grupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła 29,7% u pacjentów z grupy otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość utraty przeszczepów w obu grupach pacjentów była podobna i wynosiła 0,8%.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczego produktu Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+ i R-) przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Pacjenci byli przydzielani losowo (w stosunku 1:1) do ramion badania i rozpoczynali przyjmowanie tabletek Valcyte (900 mg raz na dobę) w ciągu 10 dni po przeszczepieniu, po czym kontynuowali stosowanie zapobiegawcze albo do 200. dnia po przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo. Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu przedstawia poniższa tabela. Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba CMV¹ (populacja ITT) Walgancyklowir 900 mg raz na dobę 100 dni (N=163) Walgancyklowir 900 mg raz na dobę 200 dni (N=155) Różnice między badanymi grupami 14.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z potwierdzoną lub podejrzewaną chorobą CMV² Pacjenci z potwierdzoną chorobą CMV 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] 20,3% [9,9%; 30,8%] 20,7% [10,9%; 30,4%] ¹ Choroba CMV jest określana jako zespół CMV lub inwazyjna choroba CMV. ² Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV. Podejrzewana choroba CMV oznacza brak oceny w 52. tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMV do tego czasu. A Wyniki badania po 24 miesiącach są spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadków potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktyki w porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupami wynosiła 14,3% [3,2%; 25,3%]. U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła się choroba CMV po zapobiegawczym zastosowaniu produktu Valcyte do 200.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dnia po przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zapobiegawczo produkt Valcyte do 100. dnia po przeszczepieniu. Przeżywalność przeszczepu, a także częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były podobne w obydwu grupach badanych. Przeżywalność przeszczepu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 98,1% (152/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie otrzymującej lek do 100. dnia. Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 17,2% (28/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 11,0% (17/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie otrzymującej lek do 200. dnia.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność wirusa na lek W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojść do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) z genem polimerazy wirusowej (UL54). Wśród wirusów wyodrębnionych w warunkach klinicznych, spośród siedmiu klasycznych substytucji w obrębie UL97, najczęściej notowanymi mutacjami związanymi z opornością na gancyklowir, były: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające również na polimerazę wirusa. Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL, ang.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

polymorphonuclear leucocytes) wyizolowanych od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, biorących udział w jednym z badań klinicznych, wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawiera mutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem. Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynn? Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkach PMNL (1) w 100. dniu (koniec zapobiegawczego podawania leku) oraz (2) w przypadkach, w których podejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Do grupy otrzymującej walgancyklowir przydzielono 245 pacjentów i w 100. dniu uzyskano od nich do badania 198 próbek, w których nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Natomiast w porównawczej grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, w 103 przebadanych próbach stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na gancyklowir (1,9%). 15. Spośród 245 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir przebadano próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono mutacji wywołującej oporność na lek. Spośród 127 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej gancyklowir przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i wśród nich stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na lek, z czego wynika, że częstość występowania oporności wynosi 6,9%. Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, pochodzących z wirusów pobranych od 72 pacjentów, którzy spełnili kryteria analizy oporności: pacjenci z wiremią (>600 kopii/ml) po zakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesięcy (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych. Zależność wartości AUC gancyklowiru od dawki po podaniu walgancyklowiru w dawkach od 450 do 2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem. Wchłanianie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, a uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień. Parametr AUC(0-12 h) [μg·h/ml] Cmax [μg/ml] Gancyklowir (5 mg/kg mc., iv.) n = 18 28,6 ± 9,0 10,4 ± 4,9 Walgancyklowir (900 mg, doustnie) n = 25 Gancyklowir 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06 Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC). Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr AUC(0-24 h) [μg·h/ml] Cmax [μg/ml] Gancyklowir (1000 mg 3 razy na dobę) n = 82 28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,5 Walgancyklowir (900 mg raz na dobę) n = 161 Gancyklowir 46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5 Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru. Po podaniu walgancyklowiru w postaci roztworu doustnego uzyskano całkowity wpływ gancyklowiru podobny, jak po podaniu produktu w postaci tabletek. Wpływ pokarmu Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i Cmax (ok. 14%). Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli Valcyte przyjmowany jest z pożywieniem.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych produkt Valcyte podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valcyte razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji koreluje z masą ciała, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym waha się od 0,54 do 0,87 l/kg. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wiązanie z białkami osocza wyniosło 1%-2% w zakresie stężeń gancyklowiru od 0,5 do 51 µg/ml. Metabolizm Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znacznym stopniu.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu walgancyklowiru w postaci doustnej jest on szybko hydrolizowany do gancyklowiru. Gancyklowir jest usuwany z krążenia układowego w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% gancyklowiru podanego dożylnie było oznaczane w postaci niezmetabolizowanej w moczu w ciągu 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenia gancyklowiru w osoczu po osiągnięciu wartości maksymalnych po podaniu walgancyklowiru zmniejszają się z okresem półtrwania wahającym się od 0,4 h do 2,0 h. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek. W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Wrodzone zakażenie CMV Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru i (lub) walgancyklowiru oceniano w 2 badaniach u noworodków i niemowląt z wrodzonym objawowym zakażeniem CMV. 16. W pierwszym badaniu właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru w pojedynczej dawce (zakres dawek: 14-16-20 mg/kg mc.) badano u 24 noworodków (w wieku od 8 do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Noworodki były przez 6 -tygodni leczone przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodni walgancyklowir doustnie, a przez pozostałe 2 tygodnie − gancyklowir dożylnie. Pozostałym 5 pacjentom podawano dożylnie gancyklowir przez dłuższy czas trwania badania. W drugim badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6 tygodni i przez 6 miesięcy; badanie przeprowadzono u 109 dzieci w wieku od 2 do 30 dni z objawową wrodzoną chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymały doustnie walgancyklowir w dawce 16 mg/kg mc dwa razy na dobę przez 6 tygodni. Po 6 tygodniach leczenia, dzieci losowo przydzielono (1:1) do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia. W tym wskazaniu terapeutycznym nie zaleca się obecnie stosowania walgancyklowiru.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zakres badań i otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić wyciągnięcie właściwych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczne działanie walgancyklowiru w przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa było takie samo, jak działanie gancyklowiru i występowało przy ekspozycji na gancyklowir porównywalnej lub mniejszej od ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę w leczeniu indukcyjnym. Wyniki te obejmowały toksyczne działanie na gruczoły płciowe (utrata komórek jąder) i toksyczne działanie na nerki (mocznica, zwyrodnienie komórek), które były nieodwracalne; toksyczne działanie na szpik (niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia) oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (martwica komórek błony śluzowej), które były przemijające. Gancyklowir miał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy oraz działanie klastogenne w komórkach ssaków.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki te są spójne z dodatnim wynikiem badania rakotwórczego działania gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym. Dalsze badania wykazały, że gancyklowir ma działanie teratogenne, embriotoksyczne oraz, że hamuje spermatogenezę (tj. zaburza płodność samców) i zmniejsza płodność samic. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir jest wydalany z mlekiem karmiących szczurów.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Powidon, Kwas fumarowy, Sodu benzoesan (E211), Sacharyna sodowa, Mannitol Aromat Tutti Frutti: maltodekstryny (kukurydziane) glikol propylenowy guma arabska E414 aromaty identyczne z naturalnymi, głównie bananowy, ananasowy i brzoskwiniowy 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności Proszek do sporządzania roztworu doustnego: 3 lata. Sporządzony roztwór: 49 dni. Przechowywać w lodówce (2ºC−8ºC). 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania sporządzonego roztworu: patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml butelka ze szkła oranżowego z zakrętką z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, z wkładką polietylenową oraz łącznik do butelki z polietylenu o małej gęstości wraz z torebką zawierającą dwie strzykawki doustne z polipropylenu/polietylenu (korpus/tłok) o pojemności 10 ml (500 mg) z podziałką co 0,5 ml (25 mg), w tekturowym pudełku.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każda butelka zawiera 12 g proszku do sporządzania roztworu doustnego. Po rozpuszczeniu, objętość roztworu wynosi 100 ml, co zapewnia minimalną użytkową objętość 88 ml. Wielkość opakowania: jedna butelka zawierająca 12 g proszku. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na działanie teratogenne i karcinogenne produktu Valcyte u ludzi, należy obchodzić się ostrożnie z proszkiem i sporządzonym roztworem (patrz punkt 4.4). Należy unikać wdychania i bezpośredniego kontaktu proszku i roztworu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie takiego kontaktu, przemyć starannie wodą z mydłem. Jeśli proszek lub roztwór dostanie się do oczu, przemyć starannie oczy wodą. Zaleca się, by produkt Valcyte w postaci proszku do sporządzania roztworu był rozpuszczony przez farmaceutę przed wydaniem leku pacjentowi. Sporządzanie roztworu doustnego: Należy odmierzyć 91 ml wody w cylindrze miarowym.

CHPL leku Valcyte, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zdjąć nakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, dodać wodę do butelki, a następnie zamknąć butelkę nakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Należy wstrząsać zamkniętą butelką, aż proszek rozpuści się tworząc przezroczysty, bezbarwny do brązowego roztwór. Należy zdjąć nakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci i włożyć łącznik do szyjki butelki. Zamknąć mocno butelkę nakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Umożliwi to prawidłowe osadzenie łącznika w butelce i zabezpieczy nakrętkę przed otwarciem przez dzieci. Należy zapisać na etykiecie butelki datę ważności sporządzonego roztworu (patrz punkt 6.3). Zaleca się noszenie jednorazowych rękawiczek ochronnych podczas odtwarzania produktu i przecierania zewnętrznej powierzchni butelki i (lub) nakrętki oraz blatu po odtworzeniu produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valhit, 450 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda powlekana tabletka zawiera 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru, co odpowiada 450 mg walgancyklowiru (Valganciclovirum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe, wypukłe owalne tabletki powlekane o wymiarach 16,7 × 7,8 mm, z napisem „J” wytłoczonym z jednej strony i „156” z drugiej strony.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Produkt Valhit wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Produkt Valhit wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania leku (patrz punkty 4.4 i 4.9). Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jest równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę. Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki Dorośli Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki: U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valhit 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni, w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki: Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru (2 tabletki Valhit 450 mg) raz na dobę, w miarę możliwości podczas posiłków. Jeśli u pacjenta nasili się zapalenie siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valhit w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych. Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego Dorośli Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valhit) raz na dobę.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po transplantacji. Stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valhit) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu. Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku. Dzieci i młodzież Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występuje ryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę walgancyklowiru oblicza się według poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (Clcr) wyliczony według wzoru Schwartza. Dawka dla dziecka [mg] = 7 × BSA (wg wzoru Mostellera) × Clcr (wg wzoru Schwartza).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m2, należy do wzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m2. Powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: 3600 / (masa ciała [kg] × wzrost [m])2 Klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m2] = (0,413 × wzrost [cm]) / (stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl]) gdzie k* = 0,45 dla pacjentów w wieku <2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych. *Dla wybranych subpopulacji należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości k (np. u dzieci z małą masą urodzeniową). Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

U dzieci po przeszczepieniu nerki zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 × BSA × Clcr) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu. U dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 × BSA × Clcr) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dni po przeszczepieniu. Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśli wyliczona dawka przekracza 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią farmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie leku w dawce wyliczonej wg powyżej podanego wzoru. Jednak można stosować również walgancyklowir w postaci tabletek powlekanych, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania za pomocą tabletek oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieści się w przedziale między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg. Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian we wzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres stosowania zapobiegawczego produktu. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego jest dobierane indywidualnie, w zależności od czynności nerek i powierzchni ciała. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań z udziałem osób dorosłych w wieku powyżej 65 lat. Ponieważ klirens nerkowy zmniejsza się wraz z wiekiem, produkt Valhit należy podawać pacjentom w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem ich czynności nerek (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

(Patrz punkt 5.2.) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub oszacowany klirens kreatyniny. Konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Clkr), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Klirens kreatyniny [ml/min] można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za pomocą następujących wzorów: U mężczyzn: (140 – wiek [lata]) × (masa ciała [kg]) / (72 × (0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [mikromol/l])) U kobiet: Clkr = 0,85 × wartość Clkr u mężczyzn Clkr [ml/min] Dawka początkowa walgancyklowiru Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza walgancyklowiru >60 900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę 900 mg (2 tabletki) raz na dobę 40-59 450 mg (1 tabletka) 2 razy na dobę 450 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę 25-39 450 mg (1 tabletka) co 2 doby 450 mg (1 tabletka) co 2 doby 10-24 Niezalecana 450 mg (1 tabletka) raz na dobę <10 450 mg (1 tabletka) co 2 doby 450 mg (1 tabletka) 2 razy w tygodniu Niezalecana Pacjenci poddawani hemodializie Dla pacjentów dializowanych (Cl kr <10 ml/min) nie można podać zaleceń dotyczących właściwego dawkowania.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

Dlatego też pacjentom tym nie należy podawać walgancyklowiru w postaci tabletek powlekanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności walgancyklowiru w postaci tabletek w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopeni? Przed rozpoczęciem leczenia – patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia walgancyklowirem nastąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt Valhit podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków (patrz punkt 5.2). U dzieci, które nie mogą połknąć tabletek powlekanych Valhit, można podać produkt walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Uważa się, że walgancyklowir może być teratogenny i rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami (patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Stosowanie produktu Valhit jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podawanie produktu Valhit jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość krzyżowa Ponieważ budowa chemiczna gancyklowiru jest podobna do acyklowiru i pencyklowiru, może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości pomiędzy tymi lekami. Dlatego należy zachować ostrożność, przepisując produkt Valhit pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (bądź na ich proleki – odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir). Mutagenność, teratogenność, rakotwórczość, płodność i antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic. Należy zatem wziąć pod uwagę, że walgancyklowir może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Uważa się także, że walgancyklowir może przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3). Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość. Mielosupresja U pacjentów stosujących produkt walgancyklowir (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, niewydolność szpiku i niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1). Valhit należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych radioterapii. W czasie leczenia zaleca się ścisłą i regularną kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. Dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych może być wskazana u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i dzieci, nie rzadziej niż przy każdej wizycie w ośrodku transplantacyjnym. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zaleca się zastosowanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Różnica w biodostępności w porównaniu z doustnym gancyklowirem Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około 60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valhit w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów, którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli przyjmą więcej niż zalecono tabletek produktu Valhit (patrz punkty 4.2 i 4.9).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produktu Valhit tabletki powlekane nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie leku Valhit z innymi lekami Notowano występowanie drgawek u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valhit jednocześnie z imipenem i cylastatyną, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje leków z walgancyklowirem Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z walgancyklowirem. Ponieważ walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru. Interakcje farmakokinetyczne Probenecyd: Równoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym – do statystycznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ten lek (o 40%). Zmiany te wynikają z mechanizmu interakcji, w której te dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i walgancyklowir nie występują objawy toksyczności gancyklowiru.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Interakcje

Dydanozyna: Stosowanie gancyklowiru w postaci dożylnej razem z dydanozyną stale powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 38 do 67%, co potwierdza występowanie interakcji farmakokinetycznej podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Nie odnotowano istotnego wpływu na stężenia gancyklowiru. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem oznak toksycznego działania dydanozyny, np. zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Izoenzymy cytochromu P450 nie odgrywają żadnej roli w farmakokinetyce gancyklowiru. W związku z tym nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami proteazy ani z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Interakcje farmakodynamiczne Imipenem z cylastatyną: Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano imipenem z cylastatyną i nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy tymi dwoma lekami.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Interakcje

Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.4). Zydowudyna: Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mogą powodować neutropenię i niedokrwistość. Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna podczas równoczesnego podawania tych leków. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4). Potencjalne interakcje lekowe Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir/walgancyklowir jest podawany równocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą wykazywać działanie mielosupresyjne lub powodować zaburzenia czynności nerek. Do leków tych należą nukleozydy (np. zydowudyna, dydanozyna, stawudyna) i analogi nukleotydów (np. tenofowir, adefowir), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leki przeciwnowotworowe (np.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Interakcje

doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna, hydroksymocznik), a także leki przeciwzakaźne (trimetoprim/sulfonamidy, dapson, amfoterycyna B, flucytozyna, pentamidyna). Dlatego zastosowanie tych leków jednocześnie z walgancyklowirem należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na możliwość toksyczności reprodukcyjnej oraz działania teratogennego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Pacjentom płci męskiej należy doradzić stosowanie antykoncepcji mechanicznej w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia walgancyklowirem, chyba że istnieje pewność, że partnerka nie może zajść w ciążę (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru u kobiet w ciąży. Jego czynny metabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu Valhit nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka u ludzi, jednak nie można wykluczyć możliwości wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że gancyklowir przenika do mleka karmiących samic szczura. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia walgancyklowirem (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu walgancyklowiru na płodność u ludzi. Badania dotyczące wpływu walgancyklowiru na płodność nie były powtarzane, ponieważ walgancyklowir szybko i w znacznym stopniu ulega w organizmie przekształceniu w gancyklowir. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wiąże się z zaburzeniem płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W czasie leczenia walgancyklowirem i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić drgawki, zawroty głowy i stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowania walgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniem gancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w związku w badaniach klinicznych walgancyklowiru obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru. Dlatego w poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane po zastosowaniu gancyklowiru w postaci preparatu dożylnego lub doustnego (który nie jest już dostępny) lub po zastosowaniu walgancyklowiru. U pacjentów leczonych walgancyklowirem/gancyklowirem najpoważniejszymi i najczęstszymi działaniami niepożądanymi są reakcje hematologiczne, takie jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość – patrz punkt 4.4.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania przedstawione w tabeli działań niepożądanych określono w połączonej populacji pacjentów (n=1704) otrzymujących leczenie podtrzymujące gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią reakcje anafilaktyczne, agranulocytoza i granulocytopenia, których częstość występowania określono na podstawie danych porejestracyjnych. Działania niepożądane są wymienione według klasy układów narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania zdefiniowano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Ogólny profil bezpieczeństwa gancyklowiru/walgancyklowiru jest stały w populacjach pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów po przeszczepieniu narządów, z takim wyjątkiem, że odwarstwienie siatkówki obserwowano tylko u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirusa CMV.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Działania niepożądane

Istnieją jednak pewne różnice w częstości występowania niektórych reakcji. Walgancyklowir jest związany z większym ryzykiem biegunki w porównaniu z podawanym dożylnie gancyklowirem. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC <500/μl) i reakcje skórne obserwowano częściej u pacjentów z zakażeniem HIV. Zaburzenia czynności nerek i wątroby obserwowano częściej u pacjentów po przeszczepieniu narządów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku Działanie niepożądane (MedDRA) Klasa układów narządów Kategoria częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenia wywołane przez drożdżaki, w tym kandydoza jamy ustnej. Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Posocznica (Sepsa) Często Grypa Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie tkanki podskórnej Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Leukopenia Niezbyt często Pancytopenia Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niedokrwistość aplastyczna Rzadko Agranulocytoza* Rzadko Granulocytopenia* Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje nadwrażliwości Często Reakcja anafilaktyczna* Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zmniejszenie łaknienia Bardzo często Spadek masy ciała Często Zaburzenia psychiczne: Depresja Często Stan splątania Niezbyt często Niepokój Niezbyt często Pobudzenie Niezbyt często Zaburzenia psychotyczne Niezbyt często Zaburzenia myślenia Niezbyt często Omamy Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Bóle głowy Bardzo często Bezsenność Często Neuropatia obwodowa Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Parestezje Niezbyt często Niedoczulica Niezbyt często Drgawki Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Drżenia Niezbyt często Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia Często Odwarstwienie siatkówki** Niezbyt często Męty ciała szklistego Niezbyt często Ból oka Niezbyt często Zapalenie spojówek Niezbyt często Obrzęk plamki Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika: Ból ucha Często Głuchota Niezbyt często Zaburzenia serca: Zaburzenia rytmu serca Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Obniżenie ciśnienia tętniczego Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Kaszel Bardzo często Duszność Często Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka Bardzo często Nudności Często Wymioty Często Bóle brzucha Często Niestrawność Często Wzdęcia Często Bóle w nadbrzuszu Często Zaparcia Często Owrzodzenie w jamie ustnej Niezbyt często Zaburzenia połykania Niezbyt często Powiększenie obwodu brzucha Niezbyt często Zapalenie trzustki Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi Często Zaburzenia czynności wątroby Niezbyt często Podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry Bardzo często Poty nocne Często Świąd Często Wysypka Często Łysienie Niezbyt często Suchość skóry Niezbyt często Pokrzywka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle pleców Często Bóle mięśni Często Bóle stawów Często Skurcze mięśni Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia czynności nerek Często Obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny Często Podwyższony poziom kreatyniny we krwi Niezbyt często Niewydolność nerek Niezbyt często Krwiomocz Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niepłodność u mężczyzn Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Gorączka Bardzo często Uczucie zmęczenia Często Ból Często Dreszcze Często Złe samopoczucie Często Osłabienie Często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często *Częstość występowania tych działań niepożądanych określono na podstawie doświadczeń porejestracyjnych.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Działania niepożądane

**Odwarstwienie siatkówki obserwowano tylko u pacjentów z AIDS leczonych z powodu zapalenia siatkówki wywołanego przez wirusa CMV. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia: Ryzyka wystąpienia neutropenii nie można przewidzieć na podstawie liczby neutrofilów przed leczeniem. Neutropenia zazwyczaj pojawia się w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego. Liczba komórek zwykle ulega normalizacji w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość: Ryzyko wystąpienia małopłytkowości jest większe u pacjentów z wyjściowo obniżoną liczbą płytek krwi (<100 000/μl). Pacjenci z jatrogenną immunosupresją związaną ze stosowaniem leków immunosupresyjnych są bardziej narażeni na wystąpienie małopłytkowości niż pacjenci z AIDS (patrz punkt 4.4). Ciężka małopłytkowość może być związana z krwawieniem potencjalnie zagrażającym życiu.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Działania niepożądane

Wpływ czasu trwania leczenia lub wskazania na działania niepożądane: Ciężka neutropenia (ANC <500/μl) występuje częściej u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirusa CMV (14%) poddawanych leczeniu walgancyklowirem bądź gancyklowirem w postaci dożylnej lub doustnej niż u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego otrzymujących walgancyklowir lub doustny preparat gancyklowiru. U pacjentów otrzymujących walgancyklowir lub doustną postać gancyklowiru do 100. dnia po przeszczepieniu częstość występowania ciężkiej neutropenii wynosiła odpowiednio 5% i 3%, podczas gdy u pacjentów otrzymujących walgancyklowir do 200. dnia po przeszczepieniu częstość występowania ciężkiej neutropenii wynosiła 10%. Zaobserwowano większy wzrost poziomu kreatyniny w surowicy u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego leczonych do 100. dnia lub 200.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Działania niepożądane

dnia po transplantacji, zarówno z użyciem walgancyklowiru, jak i doustnej postaci gancyklowiru, w porównaniu z pacjentami z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirusa CMV. Jednak zaburzenia czynności nerek występują często u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Valhit nie zmienił się wraz z przedłużeniem profilaktyki do 200 dni u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu nerki. Leukopenię obserwowano z nieznacznie większą częstością w grupie 200 dni, podczas gdy częstość występowania neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości była podobna w obu grupach.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru oraz podawanego dożylnie gancyklowiru. Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może spowodować zwiększenie jego toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lub kilka z poniższych zdarzeń niepożądanych: toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: mielosupresja, w tym pancytopenia, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia; toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby; toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny; toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty; toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Przedawkowanie

Hemodializa i nawodnienie mogą korzystnie wpływać na zmniejszenie poziomu leku w osoczu krwi u pacjentów, którzy przedawkowali walgancyklowir (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy) Kod ATC: J05A B14 Mechanizm działania Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym, walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dalsza fosforylacja, zachodząca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA. 5.2.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych. Proporcjonalność dawki w odniesieniu do AUC gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru w zakresie dawek od 450 do 2625 mg wykazano tylko w warunkach po posiłku. Wchłanianie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, a uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6-8%. Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV Poniżej przedstawiono całkowity całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień. Parametr Gancyklowir (5 mg/kg mc., iv.) n = 18 Walgancyklowir (900 mg, doustnie) n = 25 AUC(0-12 h) [μg·h/ml] 28,6  9,0 32,8  10,1 Cmax [μg/ml] 10,4  4,9 6,7  2,1 Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC). Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Gancyklowir (1000 mg 3 razy na dobę) n = 82 Walgancyklowir (900 mg raz na dobę) n = 161 AUC(0-24 h) [μg·h/ml] 28,0  10,9 46,3  15,2 Cmax [μg/ml] 1,4  0,5 5,3  1,5 Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru. Wpływ pokarmu Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i Cmax (ok. 14%). Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli walgancyklowir przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych walgancyklowir podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valhit razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dystrybucja Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680  0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji jest skorelowana z masą ciała, a wartości objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszą od 0,54 do 0,87 l/kg. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Gancyklowir wiązał się z białkami osocza w 1%–2% w zakresie stężeń od 0,5 do 51 μg/ml. Metabolizm Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w istotnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu walgancyklowiru lek ten ulega szybkiej hydrolizie do gancyklowiru.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gancyklowir jest wydalany z krążenia systemowego w mechanizmach przesączania kłębuszkowego oraz aktywnego wydzielania cewkowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% podanego dożylnie gancyklowiru odzyskiwano w postaci niezmetabolizowanej w moczu w okresie 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie gancyklowiru w osoczu po podaniu walgancyklowiru zmniejsza się po osiągnięciu wartości maksymalnej z okresem półtrwania wynoszącym od 0,4 h do 2,0 h. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek. W badaniu fazy I W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%. Porównanie wyników Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczas stosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUC0-24 h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach wiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC0-24 h i Cmax była również podobna w grupach dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC0-24 h i Cmax we wszystkich przedziałach wiekowych dzieci, co wydaje się korelować z rosnącym wiekiem.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t1/2); jednak było to spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta. Tabela podsumowująca Parametr farmakokinetyczny Dorośli* Dzieci AUC0-24 h [μg h/ml] 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 (n=160) Cmax [μg/ml] 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 (n=17) Klirens [l/h] 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 (n=14) t1/2 [h] 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 (n=14) * Uzyskane z raportu z badania PV 16000 Podawaną raz na dobę dawkę, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniach, ustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Clkr, wyliczonego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawka walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od 14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę; całkowity czas leczenia wynosił 6 tygodni. Dawka 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce 16 mg/kg mc., a następnie 96 z 109 uczestniczących w badaniu pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Jednak średnie wartości AUC0-12 h były mniejsze niż średnia wartość AUC0-12 h w pierwszym badaniu. Tabela porównawcza Parametr farmakokinetyczny Dorośli Dzieci (noworodki i niemowlęta) AUC0-∞ [μg.h/ml] 25,4 ± 4,32 – AUC0-12h [μg.h/ml] – 38,2 ± 42,7 Cmax [μg/ml] 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 t1/2 [h] 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV. Osoby starsze Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki walgancyklowiru ani gancyklowiru u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu pojedynczej doustnej dawki 900 mg walgancyklowiru oceniano u 24 osób z zaburzeniami czynności nerek, które poza tym były ogólnie zdrowe. Parametry farmakokinetyczne Szacunkowy klirens kreatyniny N Klirens pozorny (ml/min) średnia ±SD AUClast (μg∙h/ml) średnia ±SD Okres półtrwania (godziny) średnia ±SD 51–70 6 249 ±99 49,5 ± 22,4 4,85 ±1,4 21–50 6 136 ±64 91,9 ±43,9 10,2 ±4,4 11–20 6 45 ±11 223 ±46 21,8 ±5,2 ≤10 6 12,8 ±8 366 ±66 67,5 ±34 Pogorszenie czynności nerek skutkowało zmniejszeniem klirensu gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru przy odpowiednim wzroście okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Konieczne jest zatem zmodyfikowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci poddawani hemodializie Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valhit tabletki powlekane 450 mg u pacjentów hemodializowanych.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynika to z faktu, że indywidualna dawka produktu Valhit wymagana u tych pacjentów jest mniejsza niż zawarta w tabletkach o mocy 450 mg. Dlatego nie należy stosować tabletek powlekanych Valhit u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby Farmakokinetykę gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru u pacjentów w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby oceniano w jednym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu w układzie naprzemiennym w 4 częściach (N=28). Biodostępność gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru w warunkach po posiłku wynosiła około 60%. Wartość AUC0-24 h gancyklowiru była porównywalna z uzyskaną po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 5 mg/kg u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Valhit tabletki powlekane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ lek ten jest wydalany przez nerki, a tym samym nie można przedstawić zaleceń dotyczących jego dawkowania. Pacjenci z mukowiscydoz? W badaniu farmakokinetycznym fazy I u pacjentów po przeszczepieniu płuca z mukowiscydozą (CF) lub bez tej choroby 31 pacjentów (16 z CF/15 bez CF) otrzymało po transplantacji profilaktykę z zastosowaniem produktu Valhit w dawce 900 mg/dobę. Badanie to wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie istotnego wpływu na całkowitą średnią ogólnoustrojową ekspozycję na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca. Ekspozycja na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca była porównywalna z wykazaną jako skuteczna w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirusa CMV u innych biorców przeszczepów narządów miąższowych. 5.3.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Gancyklowir wykazywał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy, a także działanie klastogenne w komórkach ssaków. Wyniki te są zgodne z dodatnim wynikiem badania rakotwórczości gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym. Gancyklowir powoduje upośledzenie płodności oraz wykazuje działania teratogenne u zwierząt. Na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach, w których zaobserwowano aspermatogenezę po ekspozycji ogólnoustrojowej na gancyklowir poniżej poziomów terapeutycznych, uznano za prawdopodobne, że gancyklowir może hamować spermatogenezę u ludzi. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że gancyklowir przenika do mleka karmiących samic szczura.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy) Kod ATC: J05A B14 Mechanizm działania Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym, walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza fosforylacja, zachodząca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA. 5.2.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych. Proporcjonalność dawki w odniesieniu do AUC gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru w zakresie dawek od 450 do 2625 mg wykazano tylko w warunkach po posiłku. Wchłanianie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, a uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6-8%. Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV Poniżej przedstawiono całkowity całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień. Parametr Gancyklowir (5 mg/kg mc., iv.) n = 18 Walgancyklowir (900 mg, doustnie) n = 25 AUC(0-12 h) [μg·h/ml] 28,6  9,0 32,8  10,1 Cmax [μg/ml] 10,4  4,9 6,7  2,1 Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC). Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr Gancyklowir (1000 mg 3 razy na dobę) n = 82 Walgancyklowir (900 mg raz na dobę) n = 161 AUC(0-24 h) [μg·h/ml] 28,0  10,9 46,3  15,2 Cmax [μg/ml] 1,4  0,5 5,3  1,5 Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru. Wpływ pokarmu Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i Cmax (ok. 14%). Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli walgancyklowir przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych walgancyklowir podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valhit razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680  0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji jest skorelowana z masą ciała, a wartości objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszą od 0,54 do 0,87 l/kg. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Gancyklowir wiązał się z białkami osocza w 1%–2% w zakresie stężeń od 0,5 do 51 μg/ml. Metabolizm Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w istotnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu walgancyklowiru lek ten ulega szybkiej hydrolizie do gancyklowiru.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gancyklowir jest wydalany z krążenia systemowego w mechanizmach przesączania kłębuszkowego oraz aktywnego wydzielania cewkowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% podanego dożylnie gancyklowiru odzyskiwano w postaci niezmetabolizowanej w moczu w okresie 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie gancyklowiru w osoczu po podaniu walgancyklowiru zmniejsza się po osiągnięciu wartości maksymalnej z okresem półtrwania wynoszącym od 0,4 h do 2,0 h. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek. W badaniu fazy I W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%. Porównanie wyników Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczas stosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUC0-24 h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach wiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC0-24 h i Cmax była również podobna w grupach dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC0-24 h i Cmax we wszystkich przedziałach wiekowych dzieci, co wydaje się korelować z rosnącym wiekiem.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t1/2); jednak było to spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta. Tabela podsumowująca Parametr farmakokinetyczny Dorośli* Dzieci AUC0-24 h [μg h/ml] 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 (n=160) Cmax [μg/ml] 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 (n=17) Klirens [l/h] 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 (n=14) t1/2 [h] 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 (n=14) * Uzyskane z raportu z badania PV 16000 Podawaną raz na dobę dawkę, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniach, ustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Clkr, wyliczonego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawka walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od 14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę; całkowity czas leczenia wynosił 6 tygodni. Dawka 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce 16 mg/kg mc., a następnie 96 z 109 uczestniczących w badaniu pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Jednak średnie wartości AUC0-12 h były mniejsze niż średnia wartość AUC0-12 h w pierwszym badaniu. Tabela porównawcza Parametr farmakokinetyczny Dorośli Dzieci (noworodki i niemowlęta) AUC0-∞ [μg.h/ml] 25,4 ± 4,32 – AUC0-12h [μg.h/ml] – 38,2 ± 42,7 Cmax [μg/ml] 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 t1/2 [h] 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV. Osoby starsze Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki walgancyklowiru ani gancyklowiru u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu pojedynczej doustnej dawki 900 mg walgancyklowiru oceniano u 24 osób z zaburzeniami czynności nerek, które poza tym były ogólnie zdrowe. Parametry farmakokinetyczne Szacunkowy klirens kreatyniny N Klirens pozorny (ml/min) średnia ±SD AUClast (μg∙h/ml) średnia ±SD Okres półtrwania (godziny) średnia ±SD 51–70 6 249 ±99 49,5 ± 22,4 4,85 ±1,4 21–50 6 136 ±64 91,9 ±43,9 10,2 ±4,4 11–20 6 45 ±11 223 ±46 21,8 ±5,2 ≤10 6 12,8 ±8 366 ±66 67,5 ±34 Pogorszenie czynności nerek skutkowało zmniejszeniem klirensu gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru przy odpowiednim wzroście okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Konieczne jest zatem zmodyfikowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci poddawani hemodializie Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valhit tabletki powlekane 450 mg u pacjentów hemodializowanych.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wynika to z faktu, że indywidualna dawka produktu Valhit wymagana u tych pacjentów jest mniejsza niż zawarta w tabletkach o mocy 450 mg. Dlatego nie należy stosować tabletek powlekanych Valhit u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby Farmakokinetykę gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru u pacjentów w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby oceniano w jednym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu w układzie naprzemiennym w 4 częściach (N=28). Biodostępność gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru w warunkach po posiłku wynosiła około 60%. Wartość AUC0-24 h gancyklowiru była porównywalna z uzyskaną po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 5 mg/kg u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Valhit tabletki powlekane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ lek ten jest wydalany przez nerki, a tym samym nie można przedstawić zaleceń dotyczących jego dawkowania. Pacjenci z mukowiscydoz? W badaniu farmakokinetycznym fazy I u pacjentów po przeszczepieniu płuca z mukowiscydozą (CF) lub bez tej choroby 31 pacjentów (16 z CF/15 bez CF) otrzymało po transplantacji profilaktykę z zastosowaniem produktu Valhit w dawce 900 mg/dobę. Badanie to wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie istotnego wpływu na całkowitą średnią ogólnoustrojową ekspozycję na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca. Ekspozycja na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca była porównywalna z wykazaną jako skuteczna w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirusa CMV u innych biorców przeszczepów narządów miąższowych. 5.3.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Gancyklowir wykazywał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy, a także działanie klastogenne w komórkach ssaków. Wyniki te są zgodne z dodatnim wynikiem badania rakotwórczości gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym. Gancyklowir powoduje upośledzenie płodności oraz wykazuje działania teratogenne u zwierząt. Na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach, w których zaobserwowano aspermatogenezę po ekspozycji ogólnoustrojowej na gancyklowir poniżej poziomów terapeutycznych, uznano za prawdopodobne, że gancyklowir może hamować spermatogenezę u ludzi. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że gancyklowir przenika do mleka karmiących samic szczura.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Gancyklowir wykazywał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy, a także działanie klastogenne w komórkach ssaków. Wyniki te są zgodne z dodatnim wynikiem badania rakotwórczości gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym. Gancyklowir powoduje upośledzenie płodności oraz wykazuje działania teratogenne u zwierząt. Na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach, w których zaobserwowano aspermatogenezę po ekspozycji ogólnoustrojowej na gancyklowir poniżej poziomów terapeutycznych, uznano za prawdopodobne, że gancyklowir może hamować spermatogenezę u ludzi. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że gancyklowir przenika do mleka karmiących samic szczura.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, PH101 Krospowidon, typ A Powidon, K30 Kwas stearynowy, 50 Otoczka Opadry Pink 15B24005: Hypromeloza 3 cP Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Tlenek żelaza czerwony (E 172) Polisorbat 80 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 60, 90 lub 120 tabletek. Butelka z HDPE z zakrętką z PP z uszczelnieniem i zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca zwitek waty, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.

CHPL leku Valhit, tabletki powlekane, 450 mg

Dane farmaceutyczne

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valtrex, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera chlorowodorek walacyklowiru w ilości odpowiadającej 500 mg walacyklowiru (valaciclovirum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe, obustronnie wypukłe tabletki o wydłużonym kształcie, z białym lub prawie białym rdzeniem i z napisem „GX CF1”, wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – półpasiec Valtrex jest wskazany w leczeniu półpaśca i półpaśca ocznego u pacjentów dorosłych z prawidłową odpornością (patrz punkt 4.4). Valtrex jest wskazany w leczeniu półpaśca u pacjentów dorosłych z odpornością osłabioną w stopniu lekkim lub umiarkowanym (patrz punkt 4.4). Zakażenia wirusem opryszczki (HSV) Valtrex jest wskazany w leczeniu i ograniczaniu zakażeń skóry i błon śluzowych, wywołanych wirusem opryszczki zwykłej (HSV), w tym: w leczeniu pierwszego wystąpienia i nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odporności? leczeniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odporności? hamowaniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odporności?

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Wskazania do stosowania

w leczeniu i zapobieganiu nawrotom opryszczki ocznej u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem zakażonych wirusem HSV pacjentów z odpornością osłabioną z przyczyn innych niż zakażenie wirusem HIV (patrz punkt 5.1). Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) Valtrex jest wskazany w zapobieganiu zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej występującej po przeszczepianiu narządów u dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – półpasiec i półpasiec oczny Należy poradzić pacjentowi, aby rozpoczął stosowanie leku jak najszybciej po rozpoznaniu półpaśca. Brak danych dotyczących leczenia rozpoczętego po czasie dłuższym niż 72 godziny od wystąpienia wysypki półpaścowej. Dorośli z prawidłową odporności? Dawka u pacjentów z prawidłową odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg), przez 7 dni. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Dorośli z osłabioną odporności? Dawka u pacjentów z osłabioną odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg), przez co najmniej 7 dni oraz przez 2 dni po przekształceniu się zmian w strupki. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów z osłabioną odpornością leczenie przeciwwirusowe zaleca się, jeśli upłynął nie więcej niż tydzień od pojawienia się pęcherzyków lub w dowolnym momencie przed całkowitym przekształceniem się zmian w strupki. Leczenie zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV) u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odporności? Dawka produktu Valtrex wynosi 500 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1000 mg). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). W nawrotach opryszczki leczenie należy kontynuować przez 3 do 5 dni. W leczeniu pierwszego wystąpienia zakażenia, które może mieć cięższy przebieg, może być konieczne wydłużenie okresu podawania leku do 10 dni. Podawanie leku należy rozpocząć jak najwcześniej. W leczeniu nawrotów opryszczki zwykłej najkorzystniejsze jest rozpoczęcie podawania leku w okresie prodromalnym lub tuż po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Valtrex może zapobiegać rozwinięciu się zmian, w przypadku zastosowania go zaraz po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów w nawrotach opryszczki zwykłej. Opryszczka wargowa W opryszczce wargowej walacyklowir w dawce 2000 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień stanowi skuteczne leczenie u dorosłych i młodzieży. Drugą dawkę należy przyjąć około 12 godzin (nie wcześniej niż 6 godzin) po przyjęciu pierwszej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). W przypadku opisanego schematu dawkowania leczenie nie powinno trwać dłużej niż 1 dzień, ponieważ nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych z jego wydłużenia. Leczenie należy rozpocząć z chwilą pojawienia się najwcześniejszych objawów (mrowienie, świąd lub pieczenie). Dorośli z osłabioną odporności?

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

W leczeniu opryszczki u dorosłych z osłabioną odpornością stosuje się dawkę 1000 mg dwa razy na dobę przez minimum 5 dni, na podstawie oceny ciężkości stanu klinicznego i oceny stanu odporności. W leczeniu opryszczki występującej po raz pierwszy, która może mieć cięższy przebieg, może być konieczne przedłużenie leczenia do dziesięciu dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Aby uzyskać największą korzyść kliniczną leczenie należy rozpocząć w ciągu 48 godzin. Zaleca się ścisłą kontrolę ewolucji zmian. 4.3 Zapobieganie nawrotom opryszczki zwykłej u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odporności? Dawka produktu leczniczego Valtrex wynosi 500 mg podawane raz na dobę.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Niektórzy pacjenci z bardzo częstymi nawrotami (≥10 zakażeń rocznie bez leczenia) mogą uzyskać dodatkową korzyść, jeśli stosują dawkę dobową 500 mg w dwóch dawkach podzielonych (250 mg dwa razy na dobę). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Leczenie należy zweryfikować po 6–12 miesiącach. Dorośli z osłabioną odporności? Dawka produktu leczniczego Valtrex wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Leczenie należy zweryfikować po 6-12 miesiącach. 4.4 Zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Dawka produktu leczniczego Valtrex wynosi 2000 mg cztery razy na dobę. Stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć jak najszybciej po przeszczepieniu. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Czas trwania terapii to zazwyczaj 90 dni, ale u pacjentów wysokiego ryzyka może być konieczność jej wydłużenia. 4.5 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku (patrz: Zaburzenia czynności nerek). Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Valtrex u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. Dawkę produktu leczniczego Valtrex należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 1 poniżej. U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej Valtrex należy podawać po zakończeniu zabiegu hemodializy. Należy regularnie kontrolować klirens kreatyniny, szczególnie w okresach, kiedy czynność nerek ulega szybkiej zmianie, np. natychmiast po przeszczepieniu lub po wszczepieniu nerki.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie produktu leczniczego Valtrex. Zaburzenia czynności wątroby Badania z zastosowaniem dawki 1000 mg walacyklowiru wykazały, że u dorosłych pacjentów z marskością wątroby niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (tzn. gdy zachowane są procesy biosyntez wątrobowych), modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Dane farmakokinetyczne uzyskane u dorosłych pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby (tzn. gdy procesy biosyntez wątrobowych są upośledzone oraz z udokumentowanym przeciekiem wrotno-systemowym), nie wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania; jednakże doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest ograniczone. Dla większych dawek (4000 mg lub więcej na dobę), patrz punkt 4.4. 4.6 Tabela 1. DOSTOSOWANIE DAWKOWANIA U PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI CZYNNOŚCI NEREK Wskazanie terapeutyczne Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie walacyklowiru Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) Leczenie półpaśca dorośli pacjenci z zaburzeniami i bez zaburzeń odporności ≥50: 1000 mg trzy razy na dobę 30 do 49: 1000 mg dwa razy na dobę 10 do 29: 1000 mg raz na dobę <10: 500 mg raz na dobę Zakażenie wirusem opryszczki (HSV) Leczenie opryszczki dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności ≥30: 500 mg dwa razy na dobę <30: 500 mg raz na dobę dorośli z osłabioną odporności?

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

≥30: 1000 mg dwa razy na dobę <30: 1000 mg raz na dobę Leczenie opryszczki wargowej u dorosłych i młodzieży bez zaburzeń odporności (alternatywny schemat 1-dniowy) ≥50: 2000 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby 30 do 49: 1000 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby 10 do 29: 500 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby <10: 500 mg pojedyncza dawka Zapobieganie nawrotowi opryszczki dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności ≥30: 500 mg raz na dobę <30: 250 mg raz na dobę dorośli z osłabioną odporności? ≥30: 500 mg dwa razy na dobę <30: 500 mg raz na dobę Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) Zapobieganie cytomegalii u dorosłych i młodzieży – biorców przeszczepów ≥75: 2000 mg cztery razy na dobę 50 do <75: 1500 mg cztery razy na dobę 25 do <50: 1500 mg trzy razy na dobę 10 do <25: 1500 mg dwa razy na dobę <10 lub pacjenci dializowani: 1500 mg raz na dobę U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej dawkę produktu Valtrex należy podać po wykonaniu zabiegu w dniu hemodializy.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

W zapobieganiu nawrotom zakażenia HSV u pacjentów bez zaburzeń odporności z ≥10 nawrotami w ciągu roku lepsze wyniki można uzyskać stosując dawkę 250 mg dwa razy na dobę. 4.7 Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Valtrex u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ustalone.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na walacyklowir lub acyklowir lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Występowanie zespołu DRESS, który może zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci, raportowano w związku z leczeniem walacyklowirem. Podczas przepisywania leku, pacjent powinien być poinformowany o oznakach i objawach oraz ściśle monitorowany pod względem wystąpienia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów charakterystycznych dla zespołu DRESS, należy natychmiast przerwać stosowanie walacyklowiru i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w razie potrzeby). Jeśli u pacjenta po zastosowaniu walacyklowiru wystąpił zespół DRESS, leczenia walacyklowirem u tego pacjenta nigdy nie należy wznawiać. Stan nawodnienia Należy zapewnić przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów przez pacjentów z ryzykiem odwodnienia, szczególnie w podeszłym wieku.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku Acyklowir jest usuwany z organizmu przez nerki. Z tego względu dawkę walacyklowiru należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest większe, dlatego też należy rozważyć zmniejszenie dawki walacyklowiru w tej grupie pacjentów. Zarówno pacjenci w podeszłym wieku, jak i z zaburzeniami czynności nerek, narażeni są na zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego. Należy ich uważnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia takich działań. W zgłoszonych przypadkach działania te zasadniczo ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Zastosowanie większych dawek walacyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i po przeszczepieniu wątroby Nie są dostępne dane dotyczące zastosowania dawek walacyklowiru (równych lub większych niż 4000 mg na dobę) u pacjentów z chorobami wątroby.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono szczegółowych badań z walacyklowirem po przeszczepieniu wątroby i dlatego należy zachować ostrożność stosując u tych pacjentów dawki większe niż 4000 mg na dobę. Zastosowanie w leczeniu półpaśca Należy wnikliwie obserwować odpowiedź kliniczną, szczególnie u pacjentów z osłabioną odpornością. Należy rozważyć zastosowanie dożylnego leczenia przeciwwirusowego, gdy odpowiedź na doustne leczenie przeciwwirusowe jest niewystarczająca. U pacjentów z półpaścem powikłanym, w tym ze zmianami narządowymi, zmianami rozsianymi, neuropatiami ruchowymi, zapaleniem mózgu i powikłaniami mózgowo-naczyniowymi, należy stosować dożylne leczenie przeciwwirusowe. Ponadto pacjenci z osłabioną odpornością z półpaścem ocznym lub z dużym ryzykiem rozsiewu choroby i zajęcia narządów wewnętrznych powinni otrzymywać leczenie dożylne.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeniesienie opryszczki narządów płciowych Należy pouczyć pacjenta, aby unikał kontaktów seksualnych, kiedy objawy są obecne, nawet jeśli została rozpoczęta terapia lekiem przeciwwirusowym. Podczas zapobiegawczego stosowania leku przeciwwirusowego częstość rozprzestrzeniania wirusa jest istotnie zmniejszona; niemniej przeniesienie zakażenia nadal jest możliwe. Dlatego, oprócz terapii walacyklowirem, zalecane jest, aby pacjent stosował bezpieczniejsze zachowania seksualne. Stosowanie w zakażeniach oczu wirusem HSV Należy u tych pacjentów ściśle kontrolować reakcję kliniczną na leczenie. Należy rozważyć dożylne leczenie przeciwwirusowe, jeśli uzyskanie zadowalającej odpowiedzi na leczenie doustne jest mało prawdopodobne. Stosowanie w zakażeniach wirusem CMV Dane dotyczące skuteczności walacyklowiru uzyskane od pacjentów po przeszczepach (~200) z dużym ryzykiem wystąpienia cytomegalii (tj.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

dawca z wykrywalnymi przeciwciałami przeciw CMV – biorca bez wykrywalnych przeciwciał przeciw CMV lub zastosowanie terapii globuliną antytymocytową) wskazują, że walacyklowir może być stosowany jedynie u tych pacjentów, u których względy bezpieczeństwa wykluczają zastosowanie walgancyklowiru lub gancyklowiru. Podczas stosowania dużych dawek walacyklowiru, takich jak w zapobieganiu cytomegalii, działania niepożądane, w tym nieprawidłowości OUN, mogą występować z częstością większą niż podczas podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach (patrz punkt 4.8). U pacjenta należy uważnie obserwować stan czynności nerek i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.2). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie z walacyklowirem produkty lecznicze nefrotoksyczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W razie konieczności należy zapewnić odpowiednią kontrolę czynności nerek.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dotyczy to stosowania jednocześnie z aminoglikozydami, organicznymi związkami platyny, jodowanymi środkami cieniującymi, metotreksatem, pentamidyną, foskarnetem, cyklosporyną i takrolimusem. Acyklowir jest usuwany głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez mechanizm aktywnego wydzielania cewkowego. Po podaniu 1000 mg walacyklowiru cymetydyna i probenecyd zmniejszają nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają AUC acyklowiru odpowiednio o ok. 25% i 45% poprzez hamowanie aktywnego wydzielania acyklowiru w cewkach nerkowych. Cymetydyna i probenecyd stosowane jednocześnie z walacyklowirem zwiększały AUC acyklowiru o ok. 65%. Inne produkty lecznicze (w tym np. tenofowir), hamujące lub konkurujące z nim o aktywne wydzielanie cewkowe, przyjmowane jednocześnie z walacyklowirem, mogą zwiększać osoczowe stężenie acyklowiru. Podobnie, podanie walacyklowiru może prowadzić do zwiększenia w osoczu stężenia jednocześnie podawanych leków.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów narażonych na większe stężenia acyklowiru pochodzącego z walacyklowiru (np. w dawkach stosowanych w leczeniu półpaśca lub zapobieganiu CMV) należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które hamują aktywne wydzielanie w cewkach nerkowych. Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, leku immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepieniu narządów, obserwowano zwiększenie AUC tych leków. Nie obserwowano zmian maksymalnych stężeń ani AUC po jednoczesnym podaniu walacyklowiru i mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom. Doświadczenia kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania tych leków są ograniczone. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru w okresie ciąży, dostępne z rejestrów ciąż (dokumentujących wyniki narażenia kobiet w ciąży na walacyklowir lub na stosowany doustnie lub dożylnie acyklowir – aktywny metabolit walacyklowiru; 111 i 1246 przypadków, odpowiednio 29 i 756 narażonych w pierwszym trymestrze ciąży) i doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek, nie wskazują na teratogenność lub toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu walacyklowiru na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenie. Karmienie piersi? Acyklowir, główny metabolit walacyklowiru przenika do mleka kobiecego. Jednakże po zastosowaniu walacyklowiru w dawkach terapeutycznych, oddziaływanie na karmione piersią noworodki lub niemowlęta nie jest spodziewane, ponieważ dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków (patrz punkt 5.2). Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne wskazanie do stosowania. Płodność Walacyklowir podawany doustnie szczurom, nie wpływał na ich płodność. Po pozajelitowym podaniu dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U ludzi nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na płodność, ale u 20 pacjentów, którym podawano doustnie acyklowir, w dawkach od 400 mg do 1000 mg na dobę przez okres do 6 miesięcy, nie obserwowano wpływu na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych produktu leczniczego Valtrex. Ponadto należy pamiętać, że na podstawie danych farmakologicznych, dotyczących samej substancji czynnej, nie sposób przewidzieć wpływu na powyższe rodzaje aktywności. 4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane, zgłaszane w przynajmniej jednym ze wskazań u pacjentów, stosujących Valtrex w badaniach klinicznych, to ból głowy i nudności.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Cięższe działania niepożądane, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra niewydolność nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zespół DRESS (patrz punkt 4.4) są omówione w szczegółach w innych częściach tej charakterystyki. Działania niepożądane są wymienione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania: bardzo często 1/10, często 1/100 do 1/10, niezbyt często 1/1000 do 1/100, rzadko 1/10 000, do 1/1000, bardzo rzadko 1/10 000, nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Badania kliniczne wykorzystano do przyporządkowania kategorii częstości poszczególnym działaniom niepożądanym, jeśli w badaniu wykazano ich związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem walacyklowiru.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dla działań niepożądanych uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, lecz nieobserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła najbardziej konserwatywna wartość szacunkowa („reguła trzech”). Dla działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walacyklowiru, uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek i obserwowanych także w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła częstość występowania w badaniach klinicznych. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych, została utworzona na podstawie obserwacji 5855 uczestników narażonych na walacyklowir w badaniach klinicznych obejmujących liczne wskazania (leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczce narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane z badań klinicznych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, małopłytkowość. Leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiczne i zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy Niezbyt często: dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia, pobudzenie Rzadko: ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne, delirium Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: wymioty, biegunka Niezbyt często: dolegliwości w obrębie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (np.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

bilirubina, enzymy wątrobowe) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, świąd Niezbyt często: pokrzywka Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Nieznane: reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ból nerek, krwiomocz (często związany z innymi zaburzeniami nerek) Rzadko: zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących dawki większe niż zalecane) Częstość nieznana: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek. Notowano także wytrącanie się kryształków acyklowiru wewnątrz cewek nerkowych. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów Obserwowano niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość (czasami w połączeniu) u dorosłych pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności (zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV) otrzymujących w badaniach klinicznych duże dawki (8000 mg na dobę) walacyklowiru przez dłuższy czas. Te same objawy obserwowano także u pacjentów nieleczonych walacyklowirem, u których występowały te same choroby podstawowe lub schorzenia współistniejące. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe U pacjentów otrzymujących walacyklowir w dawkach większych niż terapeutyczne notowano ostrą niewydolność nerek oraz objawy neurologiczne, obejmujące splątanie, omamy, pobudzenie, zaburzenia świadomości i śpiączkę. Mogą także wystąpić nudności i wymioty. Konieczna jest ostrożność, aby nie dopuścić do niezamierzonego przedawkowania.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiele ze zgłoszonych przypadków dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów w wieku podeszłym, wielokrotnie otrzymujących nadmierne dawki z powodu niezastosowania odpowiedniego zmniejszenia dawki. Leczenie Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksyczności. Hemodializa znacznie zwiększa usuwanie acyklowiru z krwi i dlatego też może być rozważana jako sposób postępowania w przypadku objawowego przedawkowania.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie z walacyklowirem produkty lecznicze nefrotoksyczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W razie konieczności należy zapewnić odpowiednią kontrolę czynności nerek. Dotyczy to stosowania jednocześnie z aminoglikozydami, organicznymi związkami platyny, jodowanymi środkami cieniującymi, metotreksatem, pentamidyną, foskarnetem, cyklosporyną i takrolimusem. Acyklowir jest usuwany głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez mechanizm aktywnego wydzielania cewkowego. Po podaniu 1000 mg walacyklowiru cymetydyna i probenecyd zmniejszają nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają AUC acyklowiru odpowiednio o ok. 25% i 45% poprzez hamowanie aktywnego wydzielania acyklowiru w cewkach nerkowych. Cymetydyna i probenecyd stosowane jednocześnie z walacyklowirem zwiększały AUC acyklowiru o ok. 65%. Inne produkty lecznicze (w tym np.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

tenofowir), hamujące lub konkurujące z nim o aktywne wydzielanie cewkowe, przyjmowane jednocześnie z walacyklowirem, mogą zwiększać osoczowe stężenie acyklowiru. Podobnie, podanie walacyklowiru może prowadzić do zwiększenia w osoczu stężenia jednocześnie podawanych leków. U pacjentów narażonych na większe stężenia acyklowiru pochodzącego z walacyklowiru (np. w dawkach stosowanych w leczeniu półpaśca lub zapobieganiu CMV) należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które hamują aktywne wydzielanie w cewkach nerkowych. Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, leku immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepieniu narządów, obserwowano zwiększenie AUC tych leków. Nie obserwowano zmian maksymalnych stężeń ani AUC po jednoczesnym podaniu walacyklowiru i mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom. Doświadczenia kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania tych leków są ograniczone.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru w okresie ciąży, dostępne z rejestrów ciąż (dokumentujących wyniki narażenia kobiet w ciąży na walacyklowir lub na stosowany doustnie lub dożylnie acyklowir – aktywny metabolit walacyklowiru; 111 i 1246 przypadków, odpowiednio 29 i 756 narażonych w pierwszym trymestrze ciąży) i doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek, nie wskazują na teratogenność lub toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym. Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu walacyklowiru na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenie. Karmienie piersi? Acyklowir, główny metabolit walacyklowiru przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Jednakże po zastosowaniu walacyklowiru w dawkach terapeutycznych, oddziaływanie na karmione piersią noworodki lub niemowlęta nie jest spodziewane, ponieważ dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków (patrz punkt 5.2). Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne wskazanie do stosowania. Płodność Walacyklowir podawany doustnie szczurom, nie wpływał na ich płodność. Po pozajelitowym podaniu dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę. U ludzi nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na płodność, ale u 20 pacjentów, którym podawano doustnie acyklowir, w dawkach od 400 mg do 1000 mg na dobę przez okres do 6 miesięcy, nie obserwowano wpływu na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych produktu leczniczego Valtrex. Ponadto należy pamiętać, że na podstawie danych farmakologicznych, dotyczących samej substancji czynnej, nie sposób przewidzieć wpływu na powyższe rodzaje aktywności. 4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane, zgłaszane w przynajmniej jednym ze wskazań u pacjentów, stosujących Valtrex w badaniach klinicznych, to ból głowy i nudności. Cięższe działania niepożądane, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra niewydolność nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zespół DRESS (patrz punkt 4.4) są omówione w szczegółach w innych częściach tej charakterystyki.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Działania niepożądane są wymienione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania: bardzo często 1/10, często 1/100 do 1/10, niezbyt często 1/1000 do 1/100, rzadko 1/10 000, do 1/1000, bardzo rzadko 1/10 000, nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Badania kliniczne wykorzystano do przyporządkowania kategorii częstości poszczególnym działaniom niepożądanym, jeśli w badaniu wykazano ich związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem walacyklowiru. Dla działań niepożądanych uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, lecz nieobserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła najbardziej konserwatywna wartość szacunkowa („reguła trzech”).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Dla działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walacyklowiru, uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek i obserwowanych także w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła częstość występowania w badaniach klinicznych. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych, została utworzona na podstawie obserwacji 5855 uczestników narażonych na walacyklowir w badaniach klinicznych obejmujących liczne wskazania (leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczce narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej). Dane z badań klinicznych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, małopłytkowość. Leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiczne i zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy Niezbyt często: dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia, pobudzenie Rzadko: ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne, delirium Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: wymioty, biegunka Niezbyt często: dolegliwości w obrębie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (np. bilirubina, enzymy wątrobowe) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, świąd Niezbyt często: pokrzywka Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Nieznane: reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ból nerek, krwiomocz (często związany z innymi zaburzeniami nerek) Rzadko: zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących dawki większe niż zalecane) Częstość nieznana: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek. Notowano także wytrącanie się kryształków acyklowiru wewnątrz cewek nerkowych. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta (patrz punkt 4.4). Inne informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów Obserwowano niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość (czasami w połączeniu) u dorosłych pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności (zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV) otrzymujących w badaniach klinicznych duże dawki (8000 mg na dobę) walacyklowiru przez dłuższy czas.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Te same objawy obserwowano także u pacjentów nieleczonych walacyklowirem, u których występowały te same choroby podstawowe lub schorzenia współistniejące. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe U pacjentów otrzymujących walacyklowir w dawkach większych niż terapeutyczne notowano ostrą niewydolność nerek oraz objawy neurologiczne, obejmujące splątanie, omamy, pobudzenie, zaburzenia świadomości i śpiączkę. Mogą także wystąpić nudności i wymioty. Konieczna jest ostrożność, aby nie dopuścić do niezamierzonego przedawkowania. Wiele ze zgłoszonych przypadków dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów w wieku podeszłym, wielokrotnie otrzymujących nadmierne dawki z powodu niezastosowania odpowiedniego zmniejszenia dawki. Leczenie Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksyczności. Hemodializa znacznie zwiększa usuwanie acyklowiru z krwi i dlatego też może być rozważana jako sposób postępowania w przypadku objawowego przedawkowania.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru w okresie ciąży, dostępne z rejestrów ciąż (dokumentujących wyniki narażenia kobiet w ciąży na walacyklowir lub na stosowany doustnie lub dożylnie acyklowir – aktywny metabolit walacyklowiru; 111 i 1246 przypadków, odpowiednio 29 i 756 narażonych w pierwszym trymestrze ciąży) i doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek, nie wskazują na teratogenność lub toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym. Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu walacyklowiru na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenie. Karmienie piersi? Acyklowir, główny metabolit walacyklowiru przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednakże po zastosowaniu walacyklowiru w dawkach terapeutycznych, oddziaływanie na karmione piersią noworodki lub niemowlęta nie jest spodziewane, ponieważ dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków (patrz punkt 5.2). Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne wskazanie do stosowania. Płodność Walacyklowir podawany doustnie szczurom, nie wpływał na ich płodność. Po pozajelitowym podaniu dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę. U ludzi nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na płodność, ale u 20 pacjentów, którym podawano doustnie acyklowir, w dawkach od 400 mg do 1000 mg na dobę przez okres do 6 miesięcy, nie obserwowano wpływu na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych produktu leczniczego Valtrex. Ponadto należy pamiętać, że na podstawie danych farmakologicznych, dotyczących samej substancji czynnej, nie sposób przewidzieć wpływu na powyższe rodzaje aktywności.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane, zgłaszane w przynajmniej jednym ze wskazań u pacjentów, stosujących Valtrex w badaniach klinicznych, to ból głowy i nudności. Cięższe działania niepożądane, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra niewydolność nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zespół DRESS (patrz punkt 4.4) są omówione w szczegółach w innych częściach tej charakterystyki. Działania niepożądane są wymienione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania: bardzo często 1/10, często 1/100 do 1/10, niezbyt często 1/1000 do 1/100, rzadko 1/10 000, do 1/1000, bardzo rzadko 1/10 000, nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Badania kliniczne wykorzystano do przyporządkowania kategorii częstości poszczególnym działaniom niepożądanym, jeśli w badaniu wykazano ich związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem walacyklowiru. Dla działań niepożądanych uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, lecz nieobserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła najbardziej konserwatywna wartość szacunkowa („reguła trzech”). Dla działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walacyklowiru, uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek i obserwowanych także w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła częstość występowania w badaniach klinicznych. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych, została utworzona na podstawie obserwacji 5855 uczestników narażonych na walacyklowir w badaniach klinicznych obejmujących liczne wskazania (leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczce narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, małopłytkowość. Leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiczne i zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy Niezbyt często: dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia, pobudzenie Rzadko: ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne, delirium Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: wymioty, biegunka Niezbyt często: dolegliwości w obrębie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (np.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

bilirubina, enzymy wątrobowe) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, świąd Niezbyt często: pokrzywka Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Nieznane: reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ból nerek, krwiomocz (często związany z innymi zaburzeniami nerek) Rzadko: zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących dawki większe niż zalecane) Częstość nieznana: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek. Notowano także wytrącanie się kryształków acyklowiru wewnątrz cewek nerkowych. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Inne informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów Obserwowano niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość (czasami w połączeniu) u dorosłych pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności (zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV) otrzymujących w badaniach klinicznych duże dawki (8000 mg na dobę) walacyklowiru przez dłuższy czas. Te same objawy obserwowano także u pacjentów nieleczonych walacyklowirem, u których występowały te same choroby podstawowe lub schorzenia współistniejące. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe U pacjentów otrzymujących walacyklowir w dawkach większych niż terapeutyczne notowano ostrą niewydolność nerek oraz objawy neurologiczne, obejmujące splątanie, omamy, pobudzenie, zaburzenia świadomości i śpiączkę. Mogą także wystąpić nudności i wymioty. Konieczna jest ostrożność, aby nie dopuścić do niezamierzonego przedawkowania. Wiele ze zgłoszonych przypadków dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów w wieku podeszłym, wielokrotnie otrzymujących nadmierne dawki z powodu niezastosowania odpowiedniego zmniejszenia dawki. Leczenie Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksyczności. Hemodializa znacznie zwiększa usuwanie acyklowiru z krwi i dlatego też może być rozważana jako sposób postępowania w przypadku objawowego przedawkowania.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego Grupa farmakoterapeutyczna: Nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy; kod ATC: J05AB11. Mechanizm działania Walacyklowir to L-walinowy ester acyklowiru, będącego analogiem nukleozydu purynowego (guaniny). W organizmie człowieka walacyklowir szybko i niemal całkowicie ulega rozkładowi do acyklowiru i waliny, najprawdopodobniej z udziałem enzymu zwanego hydrolazą walacyklowiru. Acyklowir wybiórczo hamuje namnażanie wirusów grupy Herpes, wykazując in vitro działanie na wirusy: opryszczki pospolitej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 oraz typu 2, ospy wietrznej i półpaśca (Varicella-zoster virus, VZV), cytomegalii (CMV), Epsteina-Barr (EBV) oraz na ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6). Po fosforylacji do czynnej postaci – trójfosforanu acyklowiru – lek hamuje syntezę DNA wirusów grupy Herpes. W pierwszym etapie fosforylacji konieczny jest udział enzymu swoistego dla wirusa.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku HSV, VZV oraz EBV enzymem tym jest wirusowa kinaza tymidynowa (TK), która znajduje się tylko w komórkach zakażonych przez wirusa. W przypadku CMV swoistość fosforylacji jest przynajmniej częściowo zapewniana przez fosfotransferazę, będącą produktem genu UL97. Konieczność aktywacji acyklowiru przez enzym swoisty dla wirusa w dużym stopniu wyjaśnia wybiórcze działania leku. Dokończenie procesu fosforylacji (przemiana z mono- w trójfosforan) dokonuje się dzięki kinazom komórkowym. Trójfosforan acyklowiru jest konkurencyjnym inhibitorem wirusowej polimerazy DNA, a wbudowanie do cząsteczki DNA tego analogu nukleozydu powoduje obligatoryjne zakończenie syntezy łańcucha, co hamuje syntezę wirusowego DNA, a tym samym namnażanie wirusa. Działanie farmakodynamiczne Oporność na acyklowir jest zwykle związana z fenotypem wirusa, cechującym się brakiem kinazy tymidynowej. Wirus taki ma nikłe szanse rozwoju w komórce naturalnego gospodarza.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rzadko opisywano zmniejszoną wrażliwość na acyklowir w wyniku nieznacznych zmian struktury wirusowej kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA. Zjadliwość (wirulentność) takich odmian jest podobna do zjadliwości szczepu dzikiego wirusa. Badania szczepów wirusów HSV i VZV, izolowanych od pacjentów leczonych acyklowirem lub otrzymujących lek zapobiegawczo, wykazały, że u osób o prawidłowej odporności szczepy o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir występują niezmiernie rzadko. Szczepy takie występują częściej u osób ze znacznie osłabioną odpornością, np. u pacjentów po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego, osób otrzymujących chemoterapię z powodu chorób nowotworowych lub zakażonych HIV. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) Valtrex przyspiesza ustępowanie bólu: zmniejsza czas trwania i odsetek pacjentów z bólem, związanym z półpaścem, w tym z neuralgią ostrą i – u pacjentów w wieku powyżej 50 lat – także neuralgią popółpaścową.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Valtrex zmniejsza ryzyko powikłań okulistycznych półpaśca ocznego. Terapia dożylna jest zasadniczo uważana za standardową w leczeniu półpaśca u pacjentów z osłabioną odpornością, niemniej nieliczne dane wskazują, że stosowanie walacyklowiru w leczeniu zakażenia wirusem VZV (półpaśca) u wybranych pacjentów z osłabioną odpornością, w tym u pacjentów z nowotworem narządów litych, HIV, chorobą autoimmunologiczną, chłoniakiem, białaczką i po przeszczepieniu komórek macierzystych, może przynieść korzyści kliniczne. Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV) Walacyklowir w zakażeniu HSV struktur oka należy podawać zgodnie z obowiązującymi standardami terapeutycznymi. Badania z zastosowaniem walacyklowiru w leczeniu i ograniczaniu opryszczki narządów płciowych wykonano u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HSV z medianą ilości komórek CD4 >100/mm3.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę. Walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów był z kolei porównywalnie skuteczny jak acyklowir doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę. Walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności. Potwierdzono także skuteczność walacyklowiru w leczeniu innych zakażeń skóry wywołanych wirusem HSV. Wykazano skuteczność walacyklowiru w leczeniu opryszczki wargowej, zapalenia błony śluzowej w przebiegu chemio- i radioterapii, nawrotów zakażenia HSV po zabiegach kosmetycznych i opryszczki gladiatorów. Z doświadczeń, dotyczących stosowania acyklowiru w przeszłości, wynika, że skuteczność walacyklowiru jest podobna do skuteczności acyklowiru w leczeniu rumienia wielopostaciowego, wyprysku opryszczkowego i zanokcicy opryszczkowej.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dowiedziono, że stosowany zapobiegawczo walacyklowir, jednocześnie z bezpieczniejszymi zachowaniami seksualnymi, zmniejsza ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych u dorosłych z prawidłową odpornością. Podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo zostało przeprowadzone z udziałem 1484 par heteroseksualnych z prawidłową odpornością niezgodnych co do zakażenia HSV-2. Wyniki wskazywały na znaczące ograniczenie ryzyka przeniesienia zakażenia o 75% (objawy nabycia HSV-2), 50% (serokonwersji HSV-2) i 48% (całkowitego nabycia HSV-2) dla walacyklowiru w porównaniu z placebo. W analizie subpopulacji z udziałem osobników rozsiewających wirusa, walacyklowir znacząco zmniejszał rozsiewanie o 73% w porównaniu do placebo (aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące zmniejszenia przeniesienia wirusa, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakażenia wirusem cytomegalii (patrz punkt 4.4) Zapobieganie zakażeniu CMV za pomocą walacyklowiru u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów (nerki, serce) zmniejsza częstość ostrego odrzucenia przeszczepu, wystąpienia zakażeń oportunistycznych i innych zakażeń wirusami grupy Herpes (HSV, VZV). Nie istnieją bezpośrednie badania porównawcze w stosunku do walgancyklowiru, umożliwiające określenie optymalnego rodzaju terapii u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Walacyklowir jest prolekiem acyklowiru. Biodostępność acyklowiru z walacyklowiru jest około 3,3 do 5,5-krotnie większa niż obserwowana dawniej po doustnym podaniu acyklowiru. Po podaniu doustnym walacyklowir wchłania się dobrze i szybko oraz niemal całkowicie ulega przekształceniu do acyklowiru i waliny. To przekształcenie zachodzi prawdopodobnie za pośrednictwem enzymu, wyizolowanego z ludzkiej wątroby, zwanego hydrolazą walacyklowiru. Po podaniu walacyklowiru w dawce 1000 mg, biodostępność acyklowiru wynosi 54% i nie zmienia się podczas przyjmowania leku wraz z pokarmem. Farmakokinetyka walacyklowiru nie jest proporcjonalna do dawki. Szybkość i stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu wraz ze zwiększeniem dawki, dając w konsekwencji mniej niż proporcjonalny wzrost Cmax w zakresie dawek terapeutycznych i zmniejszoną biodostępność w zakresie dawek powyżej 500 mg.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przybliżone parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu pojedynczej dawki od 250 do 2000 mg walacyklowiru zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością nerek przedstawiono w poniższej tabeli. Parametry farmakokinetyczne acyklowiru 250 mg (N=15): Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,38 500 mg (N=15): Cmax mikrogramy/ml 3,37 ± 0,95 1000 mg (N=15): Cmax mikrogramy/ml 5,20 ± 1,92 2000 mg (N=8): Cmax mikrogramy/ml 8,30 ± 1,43 Tmax godziny (h): 0,75 (0,75–1,5), 1,0 (0,75–2,5), 2,0 (0,75–3,0), 2,0 (1,5–3,0) AUC mikrogramy.h/ml: 5,50 ± 0,82, 11,1 ± 1,75, 18,9 ± 4,51, 29,5 ± 6,36 Cmax = stężenie maksymalne; Tmax = czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu. Wartości Cmax i AUC oznaczają średnią ± odchylenie standardowe. Wartości Tmax oznaczają medianę i zakres.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu wynosi tylko 4% maksymalnego stężenia acyklowiru i występuje zazwyczaj 30-100 min po podaniu leku, a po trzech godzinach jest nieoznaczalne. Profil farmakokinetyczny walacyklowiru i acyklowiru jest podobny po podaniu jednorazowym i po podaniu wielokrotnym. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem opryszczki zwykłej i HIV nie zmienia w sposób istotny parametrów farmakokinetycznych walacyklowiru i acyklowiru po podaniu doustnym walacyklowiru w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. U biorców przeszczepów, przyjmujących walacyklowir w dawce 2000 mg 4 razy na dobę, maksymalne stężenie acyklowiru jest podobne lub większe od stwierdzanego u zdrowych ochotników, otrzymujących taką samą dawkę. Wyliczone dobowe AUC są istotnie większe. Dystrybucja Wiązanie walacyklowiru z białkami osocza jest bardzo słabe (15%).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), określone jako stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu, nie zależy od czynności nerek i wynosiło około 25% dla acyklowiru i metabolitu 8-OH-ACV oraz około 2,5% dla metabolitu CMMG. Metabolizm Po podaniu doustnym walacyklowir jest przekształcany w acyklowir i L-walinę w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie. Acyklowir jest przekształcany w małym stopniu do metabolitów 9(karboksymetoksy)metyloguaniny (CMMG) za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej i do 8-hydroksy-acyklowiru (8-OH-ACV) za pośrednictwem oksydazy aldehydowej. Około 88% całkowitego osoczowego narażenia jest związane z acyklowirem, 11% z CMMG i 1% z 8-OH-ACV. Ani walacyklowir ani acyklowir nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Eliminacja Walacyklowir jest wydalany z moczem, głównie jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w małych ilościach (<2% dawki). Mniej niż 1% przyjętej dawki walacyklowiru jest wykrywane w moczu w postaci niezmienionej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z osocza, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym, wynosi około 3 godzin. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wydalanie acyklowiru zależy od czynności nerek, a narażenie na acyklowir zwiększa się ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, średni okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji po podaniu walacyklowiru wynosi około 14 godzin, w porównaniu do 3 godzin w przypadku prawidłowej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Narażenie na acyklowir i jego metabolity: CMMG i 8-OH-ACV w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) były oceniane w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu walacyklowiru u 6 uczestników z prawidłową czynnością nerek (średni klirens kreatyniny 111 ml/min, zakres 91-144 ml/min), którym podawano 2000 mg co 6 godzin i u 3 uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (średni klirens kreatyniny 26 ml/min, zakres 17-31 ml/min), którym podawano 1500 mg co 12 godzin.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zarówno w osoczu jak i w CSF stężenia acyklowiru, CMMG i 8-OH-ACV były średnio odpowiednio 2, 4 i 5-6-krotnie większe u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do oznaczanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenie czynności wątroby Dane farmakokinetyczne wskazują, że zaburzenie czynności wątroby zmniejsza szybkość, lecz nie stopień, przekształcania walacyklowiru do acyklowiru. Okres półtrwania acyklowiru nie jest zaburzony. Kobiety w ciąży Badania farmakokinetyki walacyklowiru i acyklowiru w okresie późnej ciąży wskazują, że ciąża nie wpływa na farmakokinetykę walacyklowiru. Przenikanie do mleka kobiecego Po doustnym podaniu walacyklowiru w dawce 500 mg, maksymalne stężenia acyklowiru (Cmax) w mleku kobiecym wynosiły od 0,5 do 2,3 krotności wartości stężeń acyklowiru w surowicy matki. Mediana stężeń acyklowiru w mleku kobiecym wynosiła 2,24 mikrogramy/ml (9,95 mikromola/l).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie matce walacyklowiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę może powodować narażenie karmionego oseska na doustną dobową dawkę acyklowiru około 0,61 mg/kg mc./dobę. Okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z mleka kobiecego był podobny do otrzymanego dla surowicy. Walacyklowir w postaci niezmienionej nie był wykrywany w surowicy matki, mleku kobiecym ani moczu oseska.

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane z badań nieklinicznych uzyskane na podstawie konwencjonalnych testów bezpieczeństwa, badań toksyczności dawek wielokrotnych, genotoksyczności i potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Walacyklowir podawany doustnie samicom i samcom szczura nie wykazywał wpływu na płodność. Walacyklowir nie wykazywał właściwości teratogennych w badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach. Walacyklowir jest prawie całkowicie metabolizowany do acyklowiru. W badaniach standardowych, acyklowir podawany podskórnie szczurom lub królikom nie wykazywał właściwości teratogennych. W dodatkowych badaniach u samic szczura obserwowano wady płodów i toksyczność dla matek po podskórnym podaniu dawek zapewniających stężenie leku w osoczu na poziomie 100 mikrogramów/ml (>10-krotnie większych niż po pojedynczej dawce 2000 mg u ludzi z prawidłową czynnością nerek).

CHPL leku Valtrex, tabletki powlekane, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Powidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCW/Al w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 10, 30, 42 lub 112 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vaciclor 500 mg, 500 mg, tabletki powlekane Vaciclor 1000 mg, 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg walacyklowiru (Valaciclovirum), w postaci walacyklowiru chlorowodorku jednowodnego. Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg walacyklowiru (Valaciclovirum), w postaci walacyklowiru chlorowodorku jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 500 mg: owalne, białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o wymiarach 17,6 × 8,8 mm z oznakowaniem „VC2” po jednej stronie. 1000 mg: owalne, białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o wymiarach 22 × 11 mm z oznakowaniem „VC3” po jednej stronie.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – półpasiec Vaciclor jest wskazany w leczeniu półpaśca i półpaśca ocznego u pacjentów dorosłych z prawidłową odpornością (patrz punkt 4.4). Vaciclor jest wskazany w leczeniu półpaśca u pacjentów dorosłych z odpornością osłabioną w stopniu lekkim lub umiarkowanym (patrz punkt 4.4). Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV) Vaciclor jest wskazany: w leczeniu i ograniczaniu zakażeń skóry i błon śluzowych, wywołanych wirusem opryszczki zwykłej (HSV), w tym: w leczeniu pierwszego wystąpienia i nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odporności? w leczeniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odporności? w hamowaniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odporności?

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Wskazania do stosowania

w leczeniu zakażeń oka wirusem opryszczki zwykłej (HSV) i zapobieganiu ich nawrotom u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz u osób dorosłych z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z odpornością osłabioną z przyczyn innych niż zakażenie wirusem HIV, zakażonych wirusem HSV (patrz punkt 5.1). Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) Vaciclor jest wskazany w zapobieganiu zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej występującej po przeszczepieniu narządów u dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – półpasiec i półpasiec oczny Należy poradzić pacjentowi, aby rozpoczął stosowanie leku jak najszybciej po rozpoznaniu półpaśca. Brak danych dotyczących leczenia rozpoczętego po czasie dłuższym niż 72 godziny od wystąpienia wysypki półpaścowej. Dorośli z prawidłową odporności? Dawka u pacjentów z prawidłową odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg), przez 7 dni. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: „Zaburzenia czynności nerek”). Dorośli z osłabioną odporności? Dawka u pacjentów z osłabioną odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg), przez co najmniej 7 dni, a następnie przez 2 dni po przekształceniu się zmian w strupki. Dawkę tę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: „Zaburzenia czynności nerek”).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Leczenie przeciwwirusowe u pacjentów z osłabioną odpornością zaleca się, jeśli upłynął nie więcej niż tydzień od pojawienia się pęcherzyków lub w dowolnym momencie przed całkowitym przekształceniem się zmian w strupki. Leczenie zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV) u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odporności? Dawka walacyklowiru wynosi 500 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1000 mg). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). W nawrotach opryszczki leczenie należy kontynuować przez 3 do 5 dni. W leczeniu pierwszego wystąpienia zakażenia, które może mieć cięższy przebieg, może być konieczne wydłużenie okresu podawania leku do 10 dni. Podawanie leku należy rozpocząć jak najwcześniej. W leczeniu nawrotów opryszczki zwykłej najkorzystniejsze jest rozpoczęcie podawania leku w okresie prodromalnym lub tuż po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Walacyklowir może zapobiegać rozwinięciu się zmian w przypadku zastosowania go zaraz po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów w nawrotach opryszczki zwykłej. Opryszczka wargowa W opryszczce wargowej walacyklowir w dawce 2000 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień stanowi skuteczne leczenie u dorosłych i młodzieży. Drugą dawkę należy przyjąć około 12 godzin (nie wcześniej niż 6 godzin) po przyjęciu pierwszej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: „Zaburzenia czynności nerek”). W przypadku opisanego schematu dawkowania leczenie nie powinno trwać dłużej niż 1 dzień, ponieważ nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych z jego wydłużenia. Leczenie należy rozpocząć z chwilą pojawienia się najwcześniejszych objawów (tj. mrowienie, świąd lub pieczenie). Dorośli z osłabioną odporności?

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

W leczeniu opryszczki u dorosłych z osłabioną odpornością stosuje się dawkę 1000 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni, na podstawie oceny ciężkości stanu klinicznego i oceny odporności pacjenta. W leczeniu opryszczki występującej po raz pierwszy, która może mieć cięższy przebieg, może być konieczne przedłużenie leczenia do dziesięciu dni. Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Aby uzyskać największą korzyść kliniczną, leczenie należy rozpocząć w ciągu 48 godzin. Zaleca się ścisłą kontrolę rozwoju zmian. Zapobieganie nawrotom zakażeń wirusem opryszczki zwykłej (HSV) u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odporności? Dawka walacyklowiru wynosi 500 mg stosowana raz na dobę.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów z bardzo częstymi nawrotami (≥10 zakażeń rocznie bez leczenia) może być korzystne zastosowanie dawki dobowej 500 mg w dwóch dawkach podzielonych (250 mg dwa razy na dobę). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: „Zaburzenia czynności nerek”). Leczenie należy poddać ponownej ocenie po 6-12 miesiącach. Dorośli z osłabioną odporności? Dawka walacyklowiru wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: „Zaburzenia czynności nerek”). Leczenie należy poddać ponownej ocenie po 6-12 miesiącach. Zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Dawka walacyklowiru wynosi 2000 mg cztery razy na dobę i podawanie należy rozpocząć jak najszybciej po przeszczepieniu narządu. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: „Zaburzenia czynności nerek”).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia to zazwyczaj 90 dni, ale u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka może być konieczne wydłużenie czasu terapii. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Bezpieczeństwo i skuteczność walacyklowiru u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ocenione. Pacjenci w podeszłym wieku Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku (patrz: „Zaburzenia czynności nerek”). Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność, stosując walacyklowir u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. Dawkę walacyklowiru należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 1 poniżej. U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej walacyklowir należy podawać po zakończeniu zabiegu hemodializy.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

Należy regularnie kontrolować klirens kreatyniny, szczególnie w okresach, kiedy czynność nerek ulega szybkiej zmianie, np. natychmiast po przeszczepieniu nerki lub stentowaniu tętnic nerkowych. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie walacyklowiru. Zaburzenia czynności wątroby Badania z zastosowaniem dawki 1000 mg walacyklowiru wykazały, że u dorosłych pacjentów z marskością wątroby niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (tzn. gdy zachowane są procesy biosyntez wątrobowych), modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Dane farmakokinetyczne uzyskane u dorosłych pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby (tzn. gdy procesy biosyntez wątrobowych są upośledzone oraz z udokumentowanym przeciekiem wrotno-systemowym), nie wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania; jednakże doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest ograniczone. Dla większych dawek (4000 mg lub więcej na dobę), patrz punkt 4.4. Tabela 1.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

DOSTOSOWANIE DAWKOWANIA U PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI CZYNNOŚCI NEREK Wskazanie do stosowania Klirens kreatyniny Dawkowanie walacyklowiru Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) – Leczenie półpaśca dorośli pacjenci z zaburzeniami i bez zaburzeń odporności ≥50: 1000 mg trzy razy na dobę 30 do 49: 1000 mg dwa razy na dobę 10 do 29: 1000 mg raz na dobę ≤10: 500 mg raz na dobę Zakażenie wirusem opryszczki (HSV) – Leczenie opryszczki – dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności ≥30: 500 mg dwa razy na dobę <30: 500 mg raz na dobę − dorośli z osłabioną odporności? ≥30: 1000 mg dwa razy na dobę <30: 1000 mg raz na dobę Leczenie opryszczki wargowej u dorosłych i młodzieży bez zaburzeń odporności (alternatywny schemat 1-dniowy) ≥50: 2000 mg dwa razy w ciągu 1 doby 30 do 49: 1000 mg dwa razy w ciągu 1 doby 10 do 29: 500 mg dwa razy w ciągu 1 doby <10: 500 mg pojedyncza dawka Zapobieganie nawrotowi opryszczki – dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności ≥30: 500 mg raz na dobę <30: 250 mg raz na dobę − dorośli z osłabioną odporności?

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dawkowanie

≥30: 500 mg dwa razy na dobę <30: 500 mg raz na dobę Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) – Zapobieganie cytomegalii u dorosłych i młodzieży – biorców przeszczepów ≥75: 2000 mg cztery razy na dobę 50 do <75: 1500 mg cztery razy na dobę 25 do <50: 1500 mg trzy razy na dobę 10 do <25: 1500 mg dwa razy na dobę <10 lub pacjenci dializowani: 1500 mg raz na dobę a U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej dawkę produktu Vaciclor należy podać po wykonaniu zabiegu w dniu hemodializy. b W zapobieganiu nawrotom zakażenia HSV u pacjentów bez zaburzeń odporności z ≥10 nawrotami w ciągu roku, lepsze wyniki można uzyskać stosując dawkę 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub acyklowir lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Podczas leczenia walacyklowirem zgłaszano występowanie reakcji polekowej DRESS, która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjent, któremu przepisano lek powinien być poinformowany o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorowany pod kątem reakcji skórnych. Jeśli pojawią się objawy sugerujące wystąpienie reakcji polekowej DRESS, należy natychmiast przerwać leczenie walacyklowirem i rozważyć (w razie potrzeby) alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja polekowa DRESS związana z zastosowaniem walacyklowiru, nie wolno nigdy więcej wznawiać leczenia walacyklowirem u tego pacjenta. Stan nawodnienia Należy zapewnić przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów przez pacjentów z ryzykiem odwodnienia, szczególnie w podeszłym wieku.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku Acyklowir jest usuwany z organizmu przez nerki, z tego względu należy zmniejszyć dawkę walacyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest większe, dlatego też należy rozważyć zmniejszenie dawki walacyklowiru w tej grupie pacjentów. Zarówno pacjenci w podeszłym wieku, jak i z zaburzeniami czynności nerek, narażeni są na zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego i należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia takich działań. W zgłoszonych przypadkach działania te zasadniczo ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Zastosowanie większych dawek walacyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i po przeszczepieniu wątroby Nie są dostępne dane dotyczące zastosowania dawek walacyklowiru (równych lub większych niż 4000 mg na dobę) u pacjentów z chorobami wątroby.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono szczegółowych badań z walacyklowirem po przeszczepieniu wątroby i dlatego należy zachować ostrożność, stosując u tych pacjentów dawki większe niż 4000 mg na dobę. Stosowanie w leczeniu półpaśca Należy uważnie obserwować odpowiedź kliniczną, szczególnie u pacjentów z osłabioną odpornością. Należy rozważyć zastosowanie dożylnego leczenia przeciwwirusowego, jeżeli odpowiedź na doustne leczenie przeciwwirusowe jest niewystarczająca. U pacjentów z półpaścem powikłanym, w tym ze zmianami narządowymi, zmianami rozsianymi, neuropatiami ruchowymi, zapaleniem mózgu i powikłaniami mózgowo-naczyniowymi, należy stosować dożylne leczenie przeciwwirusowe. Ponadto pacjenci z osłabioną odpornością z półpaścem ocznym lub z dużym ryzykiem rozsiewu choroby i zajęcia narządów wewnętrznych powinni otrzymywać leczenie dożylne.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeniesienie opryszczki narządów płciowych Należy pouczyć pacjenta, aby unikał kontaktów seksualnych w okresie występowania objawów zakażenia, nawet jeśli rozpoczęto terapię lekiem przeciwwirusowym. Podczas zapobiegawczego stosowania leku przeciwwirusowego częstość rozprzestrzeniania się wirusa jest istotnie zmniejszona, jednak przeniesienie zakażenia nadal jest możliwe. Dlatego, oprócz terapii walacyklowirem, zaleca się pacjentowi bezpieczne zachowania seksualne. Stosowanie w zakażeniach oczu wirusem HSV U tych pacjentów należy uważnie obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Należy rozważyć dożylne leczenie przeciwwirusowe, jeśli uzyskanie zadowalającej odpowiedzi na leczenie doustne jest mało prawdopodobne. Stosowanie w zakażeniach wirusem CMV Dane dotyczące skuteczności walacyklowiru uzyskane u pacjentów po przeszczepieniu narządu (~200) z dużym ryzykiem wystąpienia cytomegalii (tj.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

dawca z wykrywalnymi przeciwciałami przeciw CMV, biorca bez wykrywalnych przeciwciał przeciw CMV lub zastosowanie terapii globuliną antytymocytową) wskazują, że walacyklowir może być stosowany jedynie u tych pacjentów, u których względy bezpieczeństwa wykluczają zastosowanie walgancyklowiru lub gancyklowiru. Podczas stosowania dużych dawek walacyklowiru, takich jak w zapobieganiu cytomegalii, działania niepożądane, w tym nieprawidłowości OUN, mogą występować z częstością większą niż podczas podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach (patrz punkt 4.8). U pacjenta należy uważnie obserwować zmiany czynności nerek i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie z walacyklowirem produkty lecznicze nefrotoksyczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W razie konieczności należy zapewnić odpowiednią kontrolę czynności nerek. Dotyczy to stosowania jednocześnie z aminoglikozydami, organicznymi związkami platyny, środkami cieniującymi zawierającymi jod, metotreksatem, pentamidyną, foskarnetem, cyklosporyną i takrolimusem. Acyklowir jest usuwany głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez mechanizm aktywnego wydzielania cewkowego. Po podaniu 1000 mg walacyklowiru cymetydyna i probenecyd zmniejszają nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają AUC acyklowiru odpowiednio o ok. 25% i 45% poprzez hamowanie aktywnego wydzielania acyklowiru w cewkach nerkowych. Cymetydyna i probenecyd stosowane jednocześnie z walacyklowirem zwiększały AUC acyklowiru o ok. 65%. Inne produkty lecznicze (w tym np.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Interakcje

tenofowir), hamujące lub konkurujące z nim o aktywne wydzielanie cewkowe, przyjmowane jednocześnie z walacyklowirem, mogą zwiększać osoczowe stężenie acyklowiru. Podobnie, podanie walacyklowiru może prowadzić do zwiększenia w osoczu stężenia jednocześnie podawanych leków. U pacjentów narażonych na większe stężenia acyklowiru pochodzącego z walacyklowiru (np. w dawkach stosowanych w leczeniu półpaśca lub w zapobieganiu CMV) należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które hamują aktywne wydzielanie w cewkach nerkowych. Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, leku immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepieniu narządów, obserwowano zwiększenie AUC tych leków. Nie obserwowano zmian maksymalnych stężeń ani AUC po jednoczesnym podaniu walacyklowiru i mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom. Doświadczenia kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania tych leków są ograniczone.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę, płodność i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru oraz umiarkowana liczba danych dotyczących stosowania acyklowiru w okresie ciąży, dostępna z rejestrów ciąż (dokumentujących przypadki zakończenia ciąży u kobiet narażonych na walacyklowir lub na stosowany doustnie lub dożylnie acyklowir – aktywny metabolit walacyklowiru); 111 i 1246 przypadków, (odpowiednio 29 i 756 narażonych w pierwszym trymestrze ciąży) i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, nie wskazują na teratogenność lub toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym. Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu walacyklowiru na płodność (patrz punkt 5.3). Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Karmienie piersi? Acyklowir, główny metabolit walacyklowiru, przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednakże po zastosowaniu walacyklowiru w dawkach terapeutycznych, oddziaływanie na karmione piersią noworodki lub niemowlęta nie jest spodziewane, ponieważ dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków (patrz punkt 5.2). Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne wskazanie do stosowania. Płodność Walacyklowir podawany doustnie szczurom nie wpływał na ich płodność. Po pozajelitowym podaniu dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę. U ludzi nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na płodność, ale u 20 pacjentów, którym podawano doustnie acyklowir, w dawkach od 400 mg do 1000 mg na dobę przez 6 miesięcy, nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość lub morfologię plemników.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych walacyklowiru. Ponadto należy pamiętać, że na podstawie danych farmakologicznych, dotyczących samej substancji czynnej, nie sposób przewidzieć wpływu na powyższe rodzaje aktywności.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane, zgłaszane w przynajmniej jednym ze wskazań u pacjentów stosujących walacyklowir w badaniach klinicznych, to ból głowy i nudności. Cięższe działania niepożądane, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra niewydolność nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zespół DRESS (patrz punkt 4.4) są omówione w szczegółach w innych częściach tej charakterystyki. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Następujące zasady przyjęto dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania: bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 do <1/10 niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 bardzo rzadko <1/10 000 nieznana nie może być określona na podstawie dostępnych danych Badania kliniczne wykorzystano do przyporządkowania kategorii częstości poszczególnym działaniom niepożądanym, jeśli w badaniu wykazano związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem walacyklowiru.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

Dla działań niepożądanych uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, lecz nie obserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła najbardziej konserwatywna wartość szacunkowa („reguła trzech”). Dla działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem walacyklowiru, uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i obserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła częstość występowania w badaniach klinicznych. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych, została utworzona na podstawie obserwacji 5855 uczestników narażonych na walacyklowir w badaniach klinicznych obejmujących liczne wskazania (leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczce narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 2. DANE PO WPROWADZENIU PRODUKTU LECZNICZEGO DO OBROTU Bardzo często, Często, Niezbyt często, Rzadko, Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia, małopłytkowość (leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością) Zaburzenia układu immunologicznego: Anafilaksja Zaburzenia psychiczne i zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, Dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia, pobudzenie, Ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne, delirium Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Wymioty, biegunka, Dolegliwości w obrębie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (np.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

bilirubina, enzymy wątrobowe) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, świąd, Pokrzywka, Obrzęk naczynioruchowy, Reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (Patrz p. 4.4.) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Ból nerek, krwiomocz, (często związany z innymi zaburzeniami nerek), Zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących większe dawki niż zalecane), Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek * Zaburzenia neurologiczne, czasami ciężkie, mogą być związane z encefalopatią i obejmują: dezorientację, pobudzenie, drgawki, omamy, śpiączkę. Powyższe reakcje są zasadniczo przemijające i zwykle obserwowane są u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub innymi czynnikami predysponującymi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

U pacjentów po przeszczepieniu narządu, otrzymujących duże dawki walacyklowiru (8000 mg na dobę) w zapobieganiu CMV, reakcje neurologiczne występują znacznie częściej niż podczas podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach. ** Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek. Notowano także wytrącanie się kryształków acyklowiru w nerkach. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta (patrz punkt 4.4). Inne informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów Obserwowano niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość (czasami współistniejące) u dorosłych pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności (zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV), otrzymujących w badaniach klinicznych duże dawki (8000 mg na dobę) walacyklowiru przez dłuższy czas. Te same objawy obserwowano także u pacjentów nieleczonych walacyklowirem, u których występowały te same choroby podstawowe lub schorzenia współistniejące.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe U pacjentów otrzymujących walacyklowir w dawkach większych niż terapeutyczne odnotowywano występowanie ostrej niewydolności nerek oraz objawy neurologiczne, obejmujące: splątanie, omamy, pobudzenie, zaburzenia świadomości i śpiączkę. Mogą także wystąpić nudności i wymioty. Konieczna jest ostrożność, aby nie dopuścić do niezamierzonego przedawkowania. Wiele ze zgłoszonych przypadków dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów w wieku podeszłym, wielokrotnie otrzymujących nadmierne dawki z powodu niezastosowania odpowiedniego zmniejszenia dawki. Leczenie Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksyczności. Hemodializa znacznie zwiększa usuwanie acyklowiru z krwi i dlatego też może być rozważana jako sposób postępowania w przypadku objawowego przedawkowania.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy; kod ATC: J05AB11. Mechanizm działania Walacyklowir to L-walinowy ester acyklowiru, będącego analogiem nukleozydu purynowego (guaniny). W organizmie człowieka walacyklowir szybko i niemal całkowicie ulega rozkładowi do acyklowiru i waliny, najprawdopodobniej z udziałem enzymu zwanego hydrolazą walacyklowiru. Acyklowir wybiórczo hamuje namnażanie wirusów grupy Herpes, wykazując in vitro działanie na wirusy: opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 oraz typu 2, ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster wirus, VZV), cytomegalii (CMV), Epsteina-Barr (EBV) oraz na ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6). Po fosforylacji do czynnej postaci – trójfosforanu acyklowiru – lek hamuje syntezę DNA wirusów grupy Herpes. W pierwszym etapie fosforylacji konieczny jest udział enzymu swoistego dla wirusa.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku HSV, VZV oraz EBV enzymem tym jest wirusowa kinaza tymidynowa (TK), która znajduje się tylko w komórkach zakażonych przez wirusa. W przypadku CMV swoistość fosforylacji jest przynajmniej częściowo zapewniana przez fosfotransferazę, będącą produktem genu UL97. Konieczność aktywacji acyklowiru przez enzym swoisty dla wirusa, w dużym stopniu wyjaśnia wybiórcze działania leku. Dokończenie procesu fosforylacji (przemiana z mono- w trójfosforan) dokonuje się dzięki kinazom komórkowym. Trójfosforan acyklowiru jest konkurencyjnym inhibitorem wirusowej polimerazy DNA, a wbudowanie do cząsteczki DNA tego analogu nukleozydu powoduje obligatoryjne zakończenie syntezy łańcucha, co hamuje syntezę wirusowego DNA, a tym samym namnażanie wirusa. Działanie farmakodynamiczne Oporność na acyklowir jest zwykle związana z fenotypem wirusa, cechującym się brakiem kinazy tymidynowej. Wirus taki ma nikłe szanse rozwoju w komórce naturalnego gospodarza.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rzadko opisywano zmniejszoną wrażliwość na acyklowir w wyniku nieznacznych zmian struktury wirusowej kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA. Zjadliwość (wirulentność) takich odmian jest podobna do zjadliwości szczepu dzikiego wirusa. Badania szczepów wirusów HSV i VZV izolowanych od pacjentów leczonych acyklowirem lub otrzymujących lek zapobiegawczo wykazały, że u osób o prawidłowej odporności, szczepy o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir występują niezmiernie rzadko. Szczepy takie występują częściej u osób ze znacznie osłabioną odpornością, np. u pacjentów po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego, osób otrzymujących chemioterapię z powodu chorób nowotworowych lub zakażonych HIV. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) Walacyklowir przyspiesza ustępowanie bólu: zmniejsza czas trwania i odsetek pacjentów z bólem związanym z półpaścem, w tym z neuralgią ostrą i – u pacjentów w wieku powyżej 50 lat – także neuralgią popółpaścową.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Walacyklowir zmniejsza ryzyko powikłań okulistycznych półpaśca ocznego. Terapia dożylna jest zasadniczo uważana za standardową w leczeniu półpaśca u pacjentów z osłabioną odpornością, niemniej jednak nieliczne dane wskazują, że stosowanie walacyklowiru w leczeniu zakażenia wirusem VZV (półpaśca) u wybranych pacjentów z osłabioną odpornością, w tym pacjentów z nowotworem narządów litych, HIV, chorobą autoimmunologiczną, chłoniakiem, białaczką i po przeszczepieniu komórek macierzystych może przynieść korzyści kliniczne. Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV) Walacyklowir w zakażeniu struktur oka wirusem HSV należy podawać zgodnie z obowiązującymi standardami terapeutycznymi. Badania z zastosowaniem walacyklowiru w leczeniu i ograniczaniu opryszczki narządów płciowych przeprowadzono u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HSV, z medianą liczby komórek CD4 >100/mm3.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę. Walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów był z kolei skuteczny porównywalnie do acyklowiru podawanego doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę. Walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności. Potwierdzono także skuteczność walacyklowiru w leczeniu innych zakażeń skóry wywołanych wirusem HSV. Wykazano skuteczność walacyklowiru w leczeniu opryszczki wargowej, zapalenia błony śluzowej w przebiegu chemio- i radioterapii, nawrotów zakażenia HSV po zabiegach kosmetycznych i opryszczki gladiatorów. Z doświadczeń, dotyczących stosowania acyklowiru w przeszłości wynika, że skuteczność walacyklowiru jest podobna do skuteczności acyklowiru w leczeniu rumienia wielopostaciowego, wyprysku opryszczkowego i zanokcicy opryszczkowej.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dowiedziono, że walacyklowir stosowany w leczeniu podtrzymującym w połączeniu z bezpiecznymi zachowaniami seksualnymi zmniejsza ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych u dorosłych z prawidłową odpornością. Podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo zostało przeprowadzone z udziałem 1484 par heteroseksualnych z prawidłową odpornością niezgodnych co do zakażenia HSV-2. Wyniki wskazywały na znaczące ograniczenie ryzyka przeniesienia zakażenia 75% (objawy nabycia HSV-2), 50% (serokonwersji HSV-2) i 48% (całkowitego nabycia HSV-2) dla walacyklowiru w porównaniu do placebo. W analizie subpopulacji z udziałem pacjentów rozsiewających wirusa, walacyklowir znacząco zmniejszał rozsiewanie o 73% w porównaniu do placebo (aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące zmniejszenia przeniesienia wirusa, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakażenia wirusem cytomegalii (patrz punkt 4.4) Zapobieganie zakażeniu CMV z zastosowaniem walacyklowiru u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów (nerki, serce) zmniejsza częstość ostrego odrzucenia przeszczepu, wystąpienia zakażeń oportunistycznych i innych zakażeń wirusami grupy Herpes (HSV, VZV). Nie ma bezpośrednich badań porównawczych odnoszących się do walgancyklowiru, umożliwiających określenie optymalnego rodzaju terapii u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Walacyklowir jest prolekiem acyklowiru. Biodostępność acyklowiru z walacyklowiru jest około 3,3 do 5,5-krotnie większa niż obserwowana dawniej po doustnym podaniu acyklowiru. Po podaniu doustnym walacyklowir wchłania się dobrze i szybko oraz niemal całkowicie ulega przekształceniu do acyklowiru i waliny. To przekształcenie zachodzi prawdopodobnie za pośrednictwem enzymu, wyizolowanego z ludzkiej wątroby, zwanego hydrolazą walacyklowiru. Po podaniu walacyklowiru w dawce 1000 mg, biodostępność acyklowiru wynosi 54% i nie zmienia się podczas przyjmowania leku wraz z pokarmem. Farmakokinetyka walacyklowiru nie jest proporcjonalna do dawki. Szybkość i stopień wchłaniania zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki, dając w konsekwencji mniej niż proporcjonalny wzrost Cmax w zakresie dawek terapeutycznych i zmniejszoną biodostępność w zakresie dawek powyżej 500 mg.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przybliżone parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu pojedynczej dawki od 250 do 2000 mg walacyklowiru zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością nerek przedstawiono w poniższej tabeli. Parametr farmakokinetyczny acyklowiru 250 mg (n=15) 500 mg (n=15) 1000 mg (n=15) 2000 mg (n=8) Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43 Tmax godziny (h) 0,75 (0,75-1,5) 1,0 (0,75-2,5) 2,0 (0,75-3,0) 2,0 (1,5-3,0) AUC mikrogramy.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36 Cmax = stężenie maksymalne; Tmax = czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu. Wartości Cmax i AUC oznaczają średnią ± odchylenie standardowe. Wartości Tmax oznaczają medianę i zakres. Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu wynosi tylko 4% maksymalnego stężenia acyklowiru i występuje zazwyczaj 30-100 min po podaniu leku, a po trzech godzinach jest nieoznaczalne.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny walacyklowiru i acyklowiru jest podobny po podaniu jednorazowym i po podaniu wielokrotnym. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem opryszczki zwykłej i HIV nie zmienia w sposób istotny parametrów farmakokinetycznych walacyklowiru i acyklowiru po podaniu doustnym walacyklowiru w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. U biorców przeszczepów, przyjmujących walacyklowir w dawce 2000 mg 4 razy na dobę, maksymalne stężenie acyklowiru jest podobne lub większe od stwierdzanego u zdrowych ochotników, otrzymujących taką samą dawkę. Wyliczone dobowe AUC są istotnie większe. Dystrybucja Wiązanie walacyklowiru z białkami osocza jest bardzo słabe (15%). Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), określone jako stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu, nie zależy od czynności nerek i wynosiło około 25% dla acyklowiru i metabolitu 8-OH-ACV oraz około 2,5% dla metabolitu CMMG.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Po podaniu doustnym walacyklowir jest przekształcany w acyklowir i L-walinę w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie. Acyklowir jest przekształcany w małym stopniu do metabolitów 9-(karboksymetoksy)-metyloguaniny (CMMG) za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej i do 8-hydroksy-acyklowiru (8-OH-ACV) za pośrednictwem oksydazy aldehydowej. Około 88% całkowitego osoczowego narażenia jest związane z acyklowirem, 11% z CMMG i 1% z 8-OH-ACV. Ani walacyklowir ani acyklowir nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Wydalanie Walacyklowir jest wydalany z moczem, głównie jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki). Metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w małych ilościach (<2% dawki). Mniej niż 1% przyjętej dawki walacyklowiru jest wykrywany w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z osocza, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym, wynosi około 3 godzin. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wydalanie acyklowiru zależy od czynności nerek, a narażenie na acyklowir zwiększa się ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, średni okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji po podaniu walacyklowiru wynosi około 14 godzin, w porównaniu do 3 godzin w przypadku prawidłowej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Narażenie na acyklowir i jego metabolity: CMMG i 8-OH-ACV w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) były oceniane w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu walacyklowiru u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (średni klirens kreatyniny 111 ml/min, zakres 91-144 ml/min), którym podawano 2000 mg co 6 godzin i u 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (średni klirens kreatyniny 26 ml/min, zakres 17-31 ml/min), którym podawano 1500 mg co 12 godzin.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zarówno w osoczu jak i w CSF stężenia acyklowiru, CMMG i 8-OH-ACV były średnio odpowiednio 2, 4 i 5-6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do oznaczanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenie czynności wątroby Dane farmakokinetyczne wskazują, że zaburzenie czynności wątroby zmniejsza szybkość, lecz nie stopień przekształcania walacyklowiru do acyklowiru. Okres półtrwania acyklowiru nie jest zaburzony. Kobiety w ciąży Badania farmakokinetyki walacyklowiru i acyklowiru w okresie późnej ciąży wskazują, że ciąża nie wpływa na farmakokinetykę walacyklowiru. Przenikanie do mleka kobiecego Po doustnym podaniu walacyklowiru w dawce 500 mg, maksymalne stężenia acyklowiru (Cmax) w mleku kobiecym wynosiły od 0,5 do 2,3-krotności wartości stężeń acyklowiru w surowicy matki. Mediana stężeń acyklowiru w mleku kobiecym wynosiła 2,24 mikrogramy/ml (9,95 mikromola/l).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie matce walacyklowiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę może powodować narażenie karmionego dziecka na doustną dobową dawkę acyklowiru około 0,61 mg/kg mc. na dobę. Okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z mleka kobiecego był podobny do okresu dla surowicy. Walacyklowir w postaci niezmienionej nie był wykrywany w surowicy matki, mleku kobiecym ani moczu dziecka.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane z badań nieklinicznych uzyskane na podstawie konwencjonalnych testów bezpieczeństwa, badań toksyczności dawek wielokrotnych, genotoksyczności i potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Walacyklowir podawany doustnie samicom i samcom szczura nie wykazywał wpływu na płodność. Walacyklowir nie wykazywał właściwości teratogennych w badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach. Walacyklowir jest prawie całkowicie metabolizowany do acyklowiru. W badaniach standardowych, acyklowir podawany podskórnie szczurom lub królikom nie wykazywał właściwości teratogennych. W dodatkowych badaniach u samic szczura obserwowano wady płodów i toksyczność dla matek po podskórnym podaniu dawek zapewniających stężenie leku w osoczu na poziomie 100 mikrogramów/ml (>10-krotnie większych niż po pojedynczej dawce 2000 mg u ludzi z prawidłową czynnością nerek).

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Magnezu stearynian Otoczka Opadry White Y-5-7068: hypromeloza 3 cP hydroksypropyloceluloza tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 400 hypromeloza 50 cP 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Vaciclor 500 mg Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90 i 100 tabletek powlekanych. Pojemniki HDPE z wieczkiem LDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym. Wielkości opakowań: 10, 30, 100, 250 tabletek powlekanych. Vaciclor 1000 mg Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 3, 7, 10, 14, 20, 21, 24, 28, 30, 42, 50, 60, 90 i 100 tabletek powlekanych.

CHPL leku Vaciclor 1000 mg, tabletki powlekane, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Pojemniki HDPE z wieczkiem LDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym. Wielkości opakowań: 10, 30, 100, 250 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych zaleceń. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.