Menu

Kryzantaspaza – profil bezpieczeństwa

Kryzantaspaza to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu nowotworów, która wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z określonymi schorzeniami oraz w wybranych sytuacjach klinicznych. Bezpieczeństwo jej stosowania zależy od drogi podania, obecności innych chorób i indywidualnych cech pacjenta. W niniejszym opisie przedstawiamy najważniejsze zasady bezpieczeństwa stosowania kryzantaspazy, w tym u kobiet w ciąży, osób starszych, pacjentów z chorobami wątroby lub nerek oraz innych grup wymagających szczególnej uwagi.

Spis treści

Kryzantaspaza – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Stosowanie kryzantaspazy wymaga szczególnej ostrożności u osób z zaburzeniami czynności wątroby, skłonnością do zakrzepów, wcześniejszymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, zapaleniem trzustki lub problemami z krzepnięciem krwi¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa kryzantaspazy u kobiet w ciąży³.
Badania na zwierzętach wykazały, że substancja ta może mieć szkodliwy wpływ na rozwijający się płód, dlatego nie zaleca się jej stosowania w ciąży, chyba że korzyść przewyższa potencjalne ryzyko⁴.
Nie wiadomo, czy kryzantaspaza przenika do mleka matki. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt, nie należy karmić piersią podczas terapii oraz przez dwa tygodnie po jej zakończeniu⁴.
Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Kryzantaspaza może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, głównie z powodu możliwych działań niepożądanych, takich jak zmiany w funkcjonowaniu układu nerwowego⁵.
Nie jest jednoznacznie przeciwwskazana w prowadzeniu pojazdów, jednak pacjent powinien obserwować reakcje organizmu podczas terapii⁵.

Ważne: Kryzantaspaza może powodować ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksję. Szczególna ostrożność jest zalecana podczas pierwszych podań, zwłaszcza drogą dożylną, gdyż reakcje nadwrażliwości mogą być częstsze niż po podaniu domięśniowym. W przypadku wystąpienia objawów takich jak wysypka, duszność, obrzęk czy gwałtowne pogorszenie samopoczucia, należy niezwłocznie przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie postępowanie²⁶.

Interakcje z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji kryzantaspazy z alkoholem⁷.
Ze względu na możliwy wpływ na czynność wątroby, podczas terapii należy zachować ostrożność i unikać spożywania alkoholu, gdyż może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z wątrobą⁸.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Obecnie brak jest wystarczających danych, które pozwoliłyby jednoznacznie określić, czy u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki kryzantaspazy⁹¹⁰.
Decyzja o stosowaniu leku powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem stanu pacjenta oraz pod ścisłym nadzorem lekarza⁹.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (do 3-krotności górnej granicy normy dla bilirubiny całkowitej)¹¹¹².
Jeśli w trakcie leczenia poziom bilirubiny przekroczy 3-krotność górnej granicy normy, należy wstrzymać podawanie leku; w przypadku ciężkich zaburzeń (powyżej 10-krotności normy) leczenie należy przerwać na stałe¹¹.
Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby¹¹.

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób starszych⁹.
Profil bezpieczeństwa u seniorów nie różni się istotnie od młodszych pacjentów, jednak należy zachować ostrożność, szczególnie u osób z chorobami współistniejącymi⁹.

Uwaga: Kryzantaspaza może powodować działania niepożądane dotyczące trzustki, krzepnięcia krwi, funkcji wątroby i układu nerwowego. U pacjentów w trakcie terapii należy monitorować parametry laboratoryjne, w tym poziom cukru, wskaźniki funkcji wątroby i parametry krzepnięcia. W razie wystąpienia poważnych zaburzeń, takich jak zapalenie trzustki, ciężkie krwawienia, zakrzepica lub objawy neurologiczne (np. drgawki, bóle głowy, zaburzenia widzenia), konieczna jest natychmiastowa ocena lekarska i ewentualne przerwanie leczenia¹³⁸¹⁴.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z chorobami krzepnięcia krwi, wcześniejszymi poważnymi krwawieniami lub zakrzepicą powinni być ściśle monitorowani podczas terapii, a w przypadku poważnych zaburzeń leczenie należy wstrzymać⁸.
Osoby z nietolerancją glukozy mogą wymagać monitorowania poziomu cukru oraz wdrożenia leczenia insuliną, jeśli wystąpi hiperglikemia¹³.
Możliwe są działania niepożądane ze strony układu nerwowego, w tym zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, który objawia się m.in. drgawkami, bólami głowy czy zaburzeniami widzenia¹⁴.
Pacjenci stosujący inne leki, zwłaszcza cytostatyki, glikokortykosteroidy lub leki wpływające na krzepnięcie, powinni być pod szczególną kontrolą, gdyż możliwe są interakcje nasilające działania niepożądane⁷¹⁵.

Bezpieczeństwo stosowania kryzantaspazy w różnych grupach pacjentów – podsumowanie

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Stosować tylko, jeśli korzyść przewyższa ryzyko dla płodu
Kobiety karmiące piersią	Przeciwwskazane	Nie karmić piersią podczas terapii i przez 2 tygodnie po jej zakończeniu
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z zaburzeniami nerek	Zachować ostrożność	Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących dawkowania
Pacjenci z zaburzeniami wątroby	Zależnie od stopnia zaburzeń	Przeciwwskazane w ciężkich zaburzeniach; przy umiarkowanych/lżejszych – monitorować parametry
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Możliwe niewielkie zaburzenia funkcji OUN
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych, ale możliwy wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby
Pacjenci z chorobami krzepnięcia, trzustki lub wcześniejszymi reakcjami alergicznymi	Przeciwwskazane	Stosowanie zabronione w przypadku ciężkich reakcji w wywiadzie

Pytania i odpowiedzi

Czy kryzantaspaza jest bezpieczna w ciąży?

Nie zaleca się stosowania kryzantaspazy w ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Czy podczas leczenia kryzantaspazą można karmić piersią?

Nie, nie należy karmić piersią podczas terapii kryzantaspazą i przez dwa tygodnie po jej zakończeniu.

Czy kryzantaspaza wpływa na prowadzenie pojazdów?

Może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów z powodu możliwych działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego.

Czy konieczna jest modyfikacja dawki kryzantaspazy u osób starszych?

Nie, nie ma konieczności zmiany dawki u seniorów.

Czy osoby z chorobami nerek mogą stosować kryzantaspazę?

Brakuje wystarczających danych, dlatego stosowanie wymaga ostrożności i indywidualnej oceny przez lekarza.

Monitorowanie podczas terapii kryzantaspazą

Podczas leczenia kryzantaspazą zalecane jest regularne kontrolowanie parametrów laboratoryjnych, takich jak:

Poziom bilirubiny i enzymów wątrobowych
Parametry krzepnięcia krwi
Stężenie glukozy we krwi
Aktywność asparaginazy w surowicy

Monitorowanie umożliwia szybkie wykrycie powikłań i pozwala na odpowiednią modyfikację terapii.

Najważniejsze przeciwwskazania do stosowania kryzantaspazy

Stosowanie kryzantaspazy jest przeciwwskazane u pacjentów z:

Ciężkimi reakcjami alergicznymi na asparaginazę lub składniki leku w wywiadzie
Przebytym ciężkim zapaleniem trzustki podczas wcześniejszej terapii asparaginazą
Przebytą ciężką zakrzepicą lub poważnymi krwawieniami podczas wcześniejszego leczenia asparaginazą

W tych przypadkach stosowanie kryzantaspazy nie jest możliwe.

Interakcje kryzantaspazy z innymi lekami

Kryzantaspaza może wpływać na działanie innych leków, zwłaszcza:

Winkrystyny (możliwe zwiększenie toksyczności)
Metotreksatu i cytarabiny (zmiana skuteczności zależnie od kolejności podania)
Glukokortykoidów (wpływ na parametry krzepnięcia)

Przyjmowanie tych leków jednocześnie z kryzantaspazą powinno być ściśle kontrolowane przez lekarza.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Kryzantaspaza to lek stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej i chłoniaka limfoblastycznego u dzieci i dorosłych, zwłaszcza w przypadkach, gdy inne preparaty asparaginazy nie mogą być używane z powodu nadwrażliwości. Dawkowanie tego leku jest ściśle dostosowane do powierzchni ciała pacjenta i zależy od wybranego schematu leczenia oraz drogi podania. W opisie przedstawiamy wszystkie kluczowe informacje dotyczące sposobu dawkowania kryzantaspazy, w tym zalecenia dla dzieci, osób starszych i pacjentów z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Kryzantaspaza to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która może powodować różne działania niepożądane. Ich rodzaj i częstość zależą od wielu czynników, takich jak droga podania, wiek pacjenta czy obecność innych leków w terapii. W większości przypadków działania niepożądane są przewidywalne i monitorowane, jednak czasem mogą być poważne lub wymagać odstawienia leku.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Kryzantaspaza to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów krwi, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i chłoniak limfoblastyczny. Działa w unikalny sposób, blokując dostęp do ważnego aminokwasu dla komórek nowotworowych, co prowadzi do ich obumierania. Właściwości i działanie kryzantaspazy zależą od sposobu podania i indywidualnych cech pacjenta, a zrozumienie jej mechanizmu może pomóc w świadomym podejściu do leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej oraz chłoniaka limfoblastycznego często wymaga zastosowania leków z grupy asparaginaz. Kryzantaspaza, L-asparaginaza oraz pegaspargaza należą do tej samej grupy terapeutycznej, ale różnią się między sobą pod względem wskazań, sposobu podania, bezpieczeństwa i możliwości stosowania w różnych grupach pacjentów. Poznaj najważniejsze cechy i różnice tych substancji, by lepiej zrozumieć ich rolę w leczeniu onkologicznym.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Kryzantaspaza to enzym wykorzystywany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej oraz chłoniaka limfoblastycznego. Chociaż stanowi skuteczne wsparcie terapii nowotworowych, jej stosowanie wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych i przeciwwskazań. Dowiedz się, w jakich sytuacjach lek ten nie powinien być stosowany oraz kiedy należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Kryzantaspaza to substancja czynna stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej oraz chłoniaka limfoblastycznego, również u dzieci. Stosowanie leków u pacjentów pediatrycznych wymaga jednak szczególnej uwagi ze względu na specyficzne reakcje organizmu dziecka na terapię. W opisie przedstawiono, kiedy i jak kryzantaspaza może być bezpiecznie używana u najmłodszych pacjentów, jakie są zalecenia dotyczące dawkowania, a także jakie środki ostrożności należy zachować podczas jej stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Kryzantaspaza to substancja czynna stosowana w leczeniu określonych rodzajów białaczek. Chociaż jej głównym zadaniem jest zwalczanie komórek nowotworowych, podczas terapii mogą pojawić się działania niepożądane, które mają znaczenie dla osób prowadzących pojazdy i obsługujących maszyny. Zrozumienie, jak kryzantaspaza wpływa na codzienne funkcjonowanie, pozwala lepiej zaplanować leczenie i zadbać o bezpieczeństwo własne oraz innych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele pytań i obaw. Kryzantaspaza, stosowana głównie w leczeniu niektórych nowotworów, wymaga szczególnej ostrożności u kobiet w ciąży oraz matek karmiących. Warto poznać zalecenia dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w tych wyjątkowych okresach życia, aby zapewnić ochronę zarówno matce, jak i dziecku.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Kryzantaspaza to specjalistyczna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych rodzajów nowotworów krwi, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna oraz chłoniak limfoblastyczny. Działa poprzez pozbawianie komórek nowotworowych aminokwasu niezbędnego do ich wzrostu, co czyni ją ważnym elementem terapii dla pacjentów, u których inne asparaginazy okazały się nieskuteczne lub wywołały poważne reakcje alergiczne. Wskazania do stosowania kryzantaspazy są jasno określone i obejmują zarówno dorosłych, jak i dzieci, jednak wyłącznie w określonych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Kryzantaspaza to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu białaczek, podawana w formie zastrzyków lub wlewów. Informacje na temat jej przedawkowania są bardzo ograniczone, jednak warto wiedzieć, jak wygląda postępowanie w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki oraz jakie mogą być potencjalne zagrożenia. Poznaj najważniejsze fakty dotyczące bezpieczeństwa stosowania kryzantaspazy.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enrylaze 10 mg/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 0,5 ml roztworu 10 mg rekombinowanej kryzantaspazy* Sekwencja aminokwasowa jest identyczna jak w natywnej L-asparaginazie pochodzącej z Erwinia chrysanthemi (znanej także jako kryzantaspaza). Oznaczenie aktywności in vitro wykazało, że 1 mg rekombinowanej kryzantaspazy odpowiada około 1 000 jednostek natywnej kryzantaspazy zgodnie z porównaniami in vivo z badań klinicznych. Wykazano, że ekspozycje na aktywność asparaginazy w surowicy (ang. serum asparaginase activity, SAA) (C max , stężenie po 48 i 72 godz. oraz AUC) były porównywalne w przypadku dawek 25 mg/m 2 rekombinowanej kryzantaspazy oraz 25 000 jednostek/m 2 natywnej kryzantaspazy po podaniu dożylnym lub domięśniowym u zdrowych pacjentów. *rekombinowana L-asparaginaza Erwinia chrysanthemi wytwarzana przez Pseudomonas fluorescens metodą rekombinacji DNA.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 7,0 ±0,5 i osmolalności: 290–350 mOsmol/kg.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enrylaze jest wskazany jako składnik wielolekowego schematu chemioterapeutycznego do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) i chłoniaka limfoblastycznego (ang. lymphoblastic lymphoma, LBL) u pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku 1 miesiąc i starszych), u których wystąpiła nadwrażliwość lub cicha inaktywacja asparaginazy pochodzącej z E. coli .
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Enrylaze powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Podczas podawania produktu leczniczego Enrylaze powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Enrylaze to: – Co 48 godzin  25 mg/m 2 domięśniowo lub dożylnie Lub – Poniedziałek/środa/piątek  25 mg/m 2 domięśniowo w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 domięśniowo w piątek lub  25 mg/m 2 dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 domięśniowo w piątek lub  25 mg/m 2 dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 dożylnie w piątek Zalecana premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości reakcji związanych z wlewem / reakcji nadwrażliwości należy rozważyć premedykację pacjentów przy użyciu paracetamolu, blokera receptora H1 i blokera receptora H2, 30–60 minut przed podaniem produktu leczniczego Enrylaze, gdy jest on podawany dożylnie.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Zalecane monitorowanie Aktywność asparaginazy może różnić się u różnych osób, dlatego należy monitorować minimalne wartości SAA. Po podaniu należy co 48 godzin monitorować minimalną aktywność asparaginazy w surowicy począwszy od 48 godzin po podaniu dawki. W przypadku dawkowania w schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalną wartość SAA należy oznaczać 72 godziny po dawce piątkowej i przed podaniem kolejnej dawki poniedziałkowej. Następnie można indywidualnie dostosować schemat dawkowania lub drogę podawania (patrz punkt 4.4). Terapię można dodatkowo dostosować zgodnie z lokalnymi protokołami leczenia. Dawka produktu leczniczego Enrylaze jest podawana w mg/m 2 , a nie w jednostkach/m 2 , jak stosuje się w przypadku innych preparatów zawierających asparaginazę. Produktu leczniczego Enrylaze nie można stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi kryzantaspazę w celu ukończenia cyklu leczenia.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których wystąpi stężenie bilirubiny całkowitej ≤3-krotności górnej granicy normy (GGN) w trakcie leczenia. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Enrylaze, jeżeli stężenie bilirubiny całkowitej wyniesie w trakcie leczenia od >3 do ≤10-krotności GGN, leczenie można kontynuować po ustąpieniu tej nieprawidłowości. W razie zdarzenia ciężkiego (stężenie bilirubiny całkowitej >10-krotności GGN) leczenie należy przerwać i nie stosować tego leczenia ponownie u pacjentów (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do-3- krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dostępne dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawki.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Upośledzenie czynności nerek Dostępne dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawki. Dzieci i młodzież Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w starszym wieku. Sposób podawania Produkt leczniczy Enrylaze jest przeznaczony do podawania domięśniowego i/lub dożylnego. W przypadku podania domięśniowego należy ograniczyć objętość produktu leczniczego Enrylaze w pojedynczym miejscu wstrzyknięcia do 2 ml w przypadku pacjentów o powierzchni ciała (BSA) >0,5 m 2 , a w przypadku pacjentów z BSA <0,5 m 2 ograniczyć objętość do 1 ml. Jeżeli objętość do podania jest większa niż wspomniane wartości graniczne, wykonać wstrzyknięcie w kilku miejscach.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie
W przypadku wlewu dożylnego zaleca się podawanie dawki przez 2 godziny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem dożylnym, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancję czynną w wywiadzie  Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie zapalenie trzustki  Ciężkie zapalenie trzustki w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.  Ciężka zakrzepica w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.  Ciężkie zdarzenia krwotoczne w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Monitorowanie kliniczne Aktywność asparaginazy Optymalny poziom SAA znacząco różni się między pacjentami, gdy leczenie jest podawane dożylnie. Optymalny poziom SAA wynosi ≥0,1 j./ml, jeżeli nie obserwuje się takiego poziomu, schemat dawkowania można dostosować indywidualnie. W przypadku podawania produktu leczniczego Enrylaze dożylnie w schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalne poziomy SAA należy oznaczać 72 godziny po dawce piątkowej i przed kolejnym podaniem w poniedziałek. Jeżeli nie jest obserwowany poziom SAA ≥0,1 j./ml, należy rozważyć podawanie produktu leczniczego Enrylaze domięśniowo lub przejść na 48-godzinny odstęp dawkowania (dożylnie lub domięśniowo).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli poziomy SAA są monitorowane w odstępach 48-godzinnych po dożylnym podawaniu produktu leczniczego Enrylaze i nie jest obserwowany poziom SAA ≥0,1 j./ml, należy rozważyć podawanie domięśniowe (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości stopnia 3 i 4 po użyciu produktu leczniczego Enrylaze występowały u pacjentów w trakcie badań klinicznych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Reakcje nadwrażliwości mogą występować częściej w przypadku podawania dożylnego w porównaniu z podawaniem domięśniowym. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji alergicznych produkt leczniczy Enrylaze należy podawać w warunkach zapewniających dostęp do sprzętu do resuscytacji i innych środków niezbędnych do leczenia anafilaksji. Należy odstawić produkt leczniczy Enrylaze u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano u pacjentów leczonych produktem leczniczym Enrylaze w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy ocenić pacjentów z objawami odpowiadającymi zapaleniu trzustki w celu postawienia rozpoznania. Należy odstawić produkt leczniczy Enrylaze u pacjentów z martwiczym lub krwotocznym zapaleniem trzustki. W razie podwyższenia aktywności lipazy lub amylazy >2-krotności GGN lub objawowego zapalenia trzustki należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Enrylaze do czasu unormowania aktywności lipazy do GGN i objawów. Po ustąpieniu zapalenia trzustki można wznowić leczenie produktem leczniczym Enrylaze. Nietolerancja glukozy Przypadki nietolerancji glukozy zgłaszano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenia glukozy u pacjentów na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia. W razie potrzeby należy podawać terapię insulinową u pacjentów z hiperglikemią.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia krzepnięcia W związku z terapią L-asparaginazą zgłaszano zdarzenia zakrzepowe i krwawienia, w tym zakrzepicę zatoki strzałkowej oraz płucną zatorowość. W przypadku zdarzeń zakrzepowych lub krwotocznych należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Enrylaze do czasu ustąpienia objawów; po ustąpieniu można wznowić leczenie produktem leczniczym Enrylaze. Hepatotoksyczność W trakcie badań klinicznych obserwowano, że terapia obejmująca produkt leczniczy Enrylaze może powodować hepatotoksyczność (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych hepatotoksyczności. Przed leczeniem produktem leczniczym Enrylaze i zgodnie z wymogami klinicznymi należy monitorować bilirubinę oraz transaminazy. W razie ciężkiej toksyczności ze strony wątroby należy odstawić leczenie produktem leczniczym Enrylaze i zapewnić opiekę podtrzymującą.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Neurotoksyczność W trakcie każdej terapii asparaginazą może wystąpić toksyczność ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym encefalopatia, napady i depresja OUN, jak również zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES może rzadko występować w trakcie leczenia dowolną asparaginazą. Zespół ten jest charakteryzowany w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) dzięki odwracalnym (od kilku dni do miesięcy) zmianom chorobowym/obrzękowi, głównie w tylnym obszarze mózgu. Objawy PRES zasadniczo obejmują podwyższone ciśnienie krwi, napady, bóle głowy, zmiany stanu umysłowego i ostre upośledzenie widzenia (głównie ślepotę korową lub hemianopsję homonimiczną). Nie jest jasne, czy PRES jest spowodowany przez asparaginazę, leczenie równoległe lub choroby zasadnicze. PRES leczy się objawowo, w tym za pomocą leków przeciwpadaczkowych.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Może być konieczne odstawienie lub zmniejszenie dawki podawanych jednocześnie immunosupresyjnych produktów leczniczych. Należy zasięgnąć porady eksperta. Antykoncepcja Antykoncepcję należy stosować w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po otrzymaniu końcowej dawki produktu leczniczego Enrylaze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enrylaze kobiety powinny wykonać test ciążowy. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i produktem leczniczym Enrylaze, pacjentki w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ogólne Podczas podawania asparaginazy należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z produktami leczniczymi, na których właściwości farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne wpływają wywoływane przez asparaginazę zmiany czynności wątroby lub stężenia białka w osoczu. Asparaginaza może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych poprzez jej wpływ na czynność wątroby. Winkrystyna Podawanie asparaginazy jednocześnie z winkrystyną lub bezpośrednio przed nią może wiązać się ze zwiększoną toksycznością winkrystyny. Asparaginaza hamuje klirens wątrobowy winkrystyny. Metotreksat, cytarabina Dane niekliniczne wskazują, że wcześniejsze lub jednoczesne podawanie L-asparaginazy tłumi działanie metotreksatu i cytarabiny. Podawanie L-asparaginazy po metotreksacie lub cytarabinie powoduje działanie synergistyczne.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Interakcje
Jednak skutek kliniczny zależnego od kolejności podania L- asparaginazy na skuteczność metotreksatu i cytarabiny jest nieznany. Glukokortykoidy Podawanie asparaginazy z glukokortykoidami lub bezpośrednio przed nimi (np. prednizonem) może spowodować zmianę parametrów krzepnięcia, taką jak zmniejszenie stężeń fibrynogenu i antytrombiny III.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mężczyźni i kobiety powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia chemioterapią zawierającą produkt leczniczy Enrylaze. Ponieważ upływ czasu po leczeniu asparaginazą, po którym można bezpiecznie zajść w ciążę lub spłodzić dziecko, jest nieznany, mężczyźni oraz kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i produktem leczniczym Enrylaze, pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji podczas przyjmowania leczenia (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania rekombinowanej kryzantaspazy u kobiet w okresie ciąży.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie badań L-asparaginazy Erwinia chrysanthemi u zwierząt ciężarnych rekombinowana kryzantaspaza może działać szkodliwie na zarodek i płód w przypadku podawania kobietom w ciąży (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enrylaze kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Produktu leczniczego Enrylaze nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia i usprawiedliwia potencjalne ryzyko dla płodu. Jeżeli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania produktu leczniczego Enrylaze, kobietę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rekombinowana kryzantaspaza przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich reakcji niepożądanych u karmionych piersią niemowląt/dzieci matkom należy zalecić niekarmienie piersią podczas terapii produktem leczniczym Enrylaze i przez okres do dwóch tygodni po ostatniej dawce.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dotyczących ludzi danych o wpływie rekombinowanej kryzantaspazy na płodność. W badaniach płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem kryzantaspazy Erwinia chrysanthemi nie było wpływu na płodność samic lub samców (marginesy ekspozycji ludzkiej <1) (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enrylaze wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wpływ ten opiera się na reakcjach niepożądanych, które mogą wystąpić w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie reakcje niepożądane występowały u 59% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Enrylaze w badaniu klinicznym. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna (29%), gorączka (10%), wymioty (8%), sepsa (7%), nadwrażliwość na produkt leczniczy (6%), nudności (6%) i zapalenie trzustki (5%). Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi były niedokrwistość (52%), wymioty (49%), małopłytkowość (42%), neutropenia (41%), nudności (38%), gorączka neutropeniczna (32%), zmęczenie (32%), gorączka (32%), zmniejszony apetyt (29%), podwyższone transaminazy (29%), ból w jamie brzusznej (27%), liczba krwinek białych obniżona (27%), ból głowy (25%), biegunka (22%) i liczba limfocytów obniżona (20%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym są wymienione w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Zidentyfikowane częstotliwości pochodzą od pacjentów (n=228), którzy otrzymali 6 dawek produktu leczniczego Enrylaze wraz z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym. Określone reakcje niepożądane wymienione poniżej, takie jak reakcje wynikające z supresji szpiku kostnego i zakażenia, są znane jako powiązane z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym i przyczynowa rola produktu leczniczego Enrylaze w ich występowaniu nie jest jasna. W poszczególnych przypadkach reakcji niepożądanych do ich występowania mogą przyczyniać się inne produkty lecznicze stosowane w ramach schematu. Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości reakcje niepożądane są prezentowane w kolejności malejącej ciężkości.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Tabela 1: Reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze z chemioterapią wielolekową (badanie JZP458-201)
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Sepsa

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Nadwrażliwość na lek
Często Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoalbuminemia
Często Hipertrójglicerydemia, hipoglikemia,hiperamonemia
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Lęk
Często Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Niezbyt często Zakrzepica zatoki strzałkowej górnej
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie
Niezbyt często Zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Płucna zatorowość
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, biegunka
Często Zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Często Plamisto-grudkowa wysypka, świąd, wysypka, pokrzywka, wysypka rumieniowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból w kończynie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia, gorączka
Często Ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne Bardzo często Transaminazy podwyższone, liczba krwinek białych obniżona, liczba limfocytów obniżona, masa ciała obniżona, bilirubina we krwipodwyższona
Często Kreatynina we krwi podwyższona, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłużony, fibrynogen we krwi obniżony,obniżona antytrombina III
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo często Stłuczenie
Często Reakcja związana z wlewem

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych reakcji niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości były reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniu klinicznym produktu leczniczego Enrylaze. Częstość występowania nadwrażliwości na produkt leczniczy wynosiła 11% i była ona ciężka u 8% pacjentów. Częstość występowania reakcji anafilaktycznej wynosiła 2% i była ona ciężka u wszystkich pacjentów. Ogółem reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze dożylnie. Częstość reakcji nadwrażliwości prowadzących do odstawienia wynosiła 10% (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki, w tym zagrażające życiu, były zgłaszane w badaniu klinicznym produktu leczniczego Enrylaze. Częstość występowania zapalenia trzustki wynosiła 7%; częstość występowania ciężkich zapaleń trzustki wynosiła 5%; częstość występowania zagrażającego życiu zapalenia trzustki wynosiła 1%.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
U jednego pacjenta wystąpiła torbiel rzekoma trzustki po ostrym zapaleniu trzustki, która ustąpiła bez następstw. Częstość zapalenia trzustki prowadzącego do odstawienia produktu w badaniu JZP458-201 wynosiła 5% (patrz punkt 4.4). Dorośli i inne szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa u dorosłych powyżej 25 roku życia nie był badany, niektóre reakcje niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, zakrzepica i zapalenie trzustki były zgłaszane częściej u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną otrzymujących inne asparaginazy niż u dzieci. Immunogenność Zgłaszano brak reaktywności krzyżowej lub niewielką reaktywność krzyżową między kryzantaspazą a innymi asparaginazami pochodzącymi z E. coli . Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych występuje możliwość immunogenności.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Oznaczenia immunogenności są wysoce zależne od czułości i swoistości oznaczenia i może na nie wpływać szereg czynników, takich jak metodologia oznaczenia, postępowanie z próbką, czas pobrania próbki, jednocześnie przyjmowane leczenie i choroba zasadnicza. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące. Analiza pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze jako wstrzyknięcie domięśniowe (n=167) lub wlew dożylny (n=61) pokazała, że 116 spośród 228 (51%) pacjentów miało potwierdzoną obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze, 8 (7%) spośród nich miało dodatni wynik ADA przed 1. dawką. Łącznie 23 (20%) pacjentów mających ADA doświadczyło reakcji nadwrażliwości, spośród których 6 (5%) miało przeciwciała neutralizujące.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 7/112 (6%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości. W trakcie leczenia 73 (63%) pacjentów miało co najmniej raz miało ujemny wynik na obecność przeciwciał ADA. Wlew dożylny  Łącznie 34 (56%) pacjentów okazało się mieć wynik ADA dodatni.  1 pacjent miał dodatni wynik na obecność przeciwciał ADA przed 1. dawką.  U 33 pacjentów wystąpiły ADA skierowane przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze po podaniu produktu leczniczego Enrylaze. 18 spośród tych pacjentów miało następnie ujemne wyniki na obecność przeciwciał ADA co najmniej raz w trakcie badania.  12 (35%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości w trakcie badania i 2 spośród tych pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 4/27 (15%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości. Wstrzyknięcie domięśniowe  Łącznie 82 (49%) pacjentów okazało się mieć wynik dodatni na obecność ADA.  7 pacjentów miało dodatni wynik na obecność przeciwciał ADA przed 1. dawką.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
 U 75 pacjentów wystąpiły ADA skierowane przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze po podaniu produktu leczniczego Enrylaze. 55 spośród tych pacjentów miało następnie ujemne wyniki na obecność przeciwciał ADA co najmniej raz w trakcie badania.  11 (13%) pacjentów doświadczyło reakcji nadwrażliwości i 4 spośród tych pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 7/85 (8%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości. Obecność ADA wydaje się nie mieć korelacji z występowaniem reakcji nadwrażliwości. Poziomy SAA nie wpływały na odpowiednich pacjentów z dodatnimi przeciwciałami ADA, ponieważ utrzymywali oni poziomy SAA ≥0,1 j./ml we wszystkich dostępnych 48- i 72-godzinnych punktach czasowych w trakcie cyklu 1. Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Enrylaze i status ADA nie okazał się być istotnym czynnikiem w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Większością pacjentów w badaniu JZP458-201 były dzieci w wieku <18 lat, 197/228 (86%) i dlatego porównanie częstości i ciężkości reakcji niepożądanych z innymi grupami wiekowymi było niewłaściwe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania produktu leczniczego Enrylaze z objawami klinicznymi i nie ma swoistego antidotum. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Kod ATC innych leków przeciwnowotworowych: L01XX02. Mechanizm działania Asparaginaza to enzym, który katalizuje konwersję aminokwasu L-asparaginy do kwasu L- asparaginowego i amoniaku. Działanie farmakologiczne produktu leczniczego Enrylaze opiera się na zabijaniu komórek białaczki poprzez usunięcie asparaginy z osocza. Komórki białaczki z niską ekspresję syntetazy asparaginy mają obniżoną zdolność syntezy asparaginy i dlatego są zależne od egzogennego źródła asparaginy, koniecznego do przeżycia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Enrylaze ustalono w badaniach klinicznych, otwartym, dwuczęściowym, wielokohortowym, wieloośrodkowym badaniu z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym, w którym leczono 228 pacjentów dorosłych i dzieci z ALL lub LBL, u których wystąpiła nadwrażliwość na długo działające asparaginazy pochodzące z E. coli .
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów wynosiła 10 lat (zakres od 1 do 25 lat). Wcześniejsze leczenie długo działającą asparaginazą pochodzącą od E. coli obejmowało pegaspargazę u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, który otrzymywał innego rodzaju asparaginazę pochodzącą z E. coli . W badaniu JZP458-201 190 (83%) pacjentów doświadczyło nadwrażliwości (stopnia ≥3) na długo działające asparaginazy pochodzące z E. coli , 15 (7%) pacjentów doświadczyło cichej inaktywacji, a 23 (10%) pacjentów doświadczyło reakcji alergicznej z inaktywacją. Liczba otrzymanych cykli produktu leczniczego Enrylaze wahała się od 1 do 15. Pacjenci otrzymali 6 dawek produktu leczniczego Enrylaze, domięśniowo w dawce 25 mg/m 2 lub 37,5 mg/m 2 trzy razy w tygodniu (poniedziałek/środa/piątek) lub 25 mg/m 2 w poniedziałek i środę, następnie 50 mg/m 2 w piątek jako wlew dożylny lub wstrzyknięcie domięśniowe jako zamiennik każdej dawki asparaginazy pochodzącej z E. coli pozostającej w planie leczenia pacjenta.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Określenie skuteczności opierało się na wykazaniu osiągnięcia i utrzymania poziomu nadiru aktywności asparaginazy w surowicy (ang. nadir serum asparaginase activity, NSAA) ≥0,1 j./ml. Wykazano, że minimalna aktywność asparaginazy w surowicy ≥0,1 j./ml koreluje z utratą asparaginy, co prognozuje skuteczność kliniczną (patrz punkt 5.2). Obserwowane poziomy NSAA w trakcie badań klinicznych dla wskazanych schematów dawkowania przedstawia Tabela 2. Tabela 2: Obserwowane poziomy NSAA ≥0,1 j./ml w trakcie badań klinicznych
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Domięśniowo 25 (PnŚr)/50 (Pt) mg/m2 Dożylnie 25 (PnŚr)/50 (Pt) mg/m2
Ostatni 48-godzinny 95,9%[90,4%; 100,0%] 89,8%[82,1%; 97,5%]
Ostatni72-godzinny 89,8%[81,3%; 98,3%] 40,0%[26,4%; 53,6%]
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
PnŚr = poniedziałek, środa; PnŚrPt = poniedziałek, środa, piątek Inne zalecane schematy dawkowania opierają się na interpolacji farmakokinetyki (PK) i współczynników odpowiedzi obserwowanych z bardzo podobnymi badanymi schematami. Dzieci i młodzież Nie oczekuje się istotnej klinicznie różnicy pod względem prawdopodobieństwa osiągnięcia terapeutycznej NSAA ≥0,1 j./ml na podstawie wieku (od 1 miesiąca do 39 lat) zgodnie z proponowanymi schematami dawkowania zależnymi od powierzchni ciała (ang. Body surface area, BSA).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę produktu leczniczego Enrylaze określono na podstawie wartości SAA. Pacjenci otrzymali 6 różnych dawek produktu leczniczego Enrylaze domięśniowo w poniedziałek, środę i piątek lub 25 mg/m 2 podawane domięśniowo lub dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 w piątek jako zamiennik każdej dawki długo działającej asparaginazy pochodzącej z E. coli, pozostającej w ich pierwotnym planie leczenia. Maksymalna wartość SAA (C max ) oraz pole pod krzywą SAA-czas (AUC) rekombinowanej kryzantaspazy rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie w zakresie dawek od 12,5 do 50 mg/m 2 . Minimalny poziom SAA w okresie 48 godzin (C min,48 ) i 72 godzin (C min,72 ) po podaniu ostatniej dawki w odniesieniu do rekombinowanej kryzantaspazy podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Enrylaze na podstawie SAA

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr PKa Średnia (95% CI) po ostatniej dawce
25/25/50 mg/m2 Poniedziałek, środa, piątek 25/25/50 mg/m2 Poniedziałek, środa, piątek
Domięśniowo Dożylnie
Cmin,48 (j./ml) N=49 0,66 (0,54–0,77) N=59 0,25 (0,20–0,29)
Cmin,72 (j./ml) N=49 0,47 (0,35–0,59) N=50 0,10 (0,07–0,13)

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
a : C min,48 : minimalny poziom SAA w ciągu 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki 25 mg/m 2 w cyklu 1; C min,72 : minimalny poziom SAA w ciągu 72 godzin po przyjęciu ostatniej dawki 50 mg/m 2 w cyklu 1. Wchłanianie Mediana T max rekombinowanej kryzantaspazy to 16 godziny po podaniu domięśniowym. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna w przypadku podania domięśniowego wynosi 38%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym średnia geometryczna (%CV) objętości dystrybucji rekombinowanej kryzantaspazy wynosi 1,75 l/m 2 (14%). Metabolizm Przewiduje się, że rekombinowana kryzantaspaza powinna być metabolizowana do małych peptydów za pośrednictwem szlaków katabolicznych. Eliminacja Po podaniu dożylnym średnia geometryczna (%CV) klirensu rekombinowanej kryzantaspazy wynosi 0,14 l/godz./m 2 (20%). Średnia geometryczna (%CV) czasu półtrwania wynosi 8,6 godz. (13%) po podaniu dożylnym i 18,8 godz. (11%) po podaniu domięśniowym.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono odrębnego badania u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby z użyciem produktu leczniczego Enrylaze. W trakcie leczenia dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym ≤3-krotność górnej granicy normy; dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Enrylaze u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym od >3 do ≤10-krotności GGN. Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do 3-krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dostępne dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępne dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek, masa ciała, powierzchnia ciała i płeć Nie ma istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki produktu leczniczego Enrylaze zależnych od masy ciała (od 9 do 131 kg) lub płci (n=138 mężczyzn; n=88 kobiet) po dostosowaniu dawki według powierzchni ciała (BSA). Objętość dystrybucji i klirens rekombinowanej kryzantaspazy rośnie wraz ze wzrostem BSA (od 0,44 do 2,53 m 2 ). Wiek wpływa na szybkość wchłaniania, przy czym młodsi uczestnicy mają większą szybkość wchłaniania, co prowadzi do wcześniejszego osiągnięcia wartości T max . Rasa Pacjenci rasy czarnej lub afroamerykańskiej (n=24) mieli o 25% niższy klirens, co może zwiększać ekspozycję SAA w porównaniu do średniej w populacji (n=226). Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów populacji afroamerykańskiej.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było istotnych klinicznie różnic pod względem klirensu między pacjentami latynoskimi (n=73) i nielatynoskimi (n=139). Przeciwciała neutralizujące Podobnie, jak w przypadku innych preparatów asparaginazy, przy powtarzanym dawkowaniu stwierdzono powstawanie swoistych przeciwciał neutralizujących.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu podawano rekombinowaną kryzantaspazę dożylnie grupom szczurów przez maksymalnie 14 kolejnych dni. Działania niepożądane, które były typowe dla asparaginazy, odnotowano u nieleczonych wcześniej zwierząt wtedy, gdy narażenie było 3,6-krotnie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, mutagenności i toksycznego wpływu na rozrodczość produktu leczniczego Enrylaze. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego na szczurach i królikach L-asparaginaza Erwinia chrysanthemi powodowała toksyczność u matek, zwiększoną częstość resorpcji, utratę płodu po zagnieżdżeniu, toksyczność zarodkowo-płodową i/lub ciężkie nieprawidłowości przy narażeniach mniejszych niż obserwowane w warunkach klinicznych (margines narażenia <1).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu płodności szczurów oraz rozwoju przed- i poporodowego z wykorzystaniem L- asparaginazy Erwinia chrysanthemi nie było efektów ubocznych w zakresie płodności lub rozwoju, ale narażenia były niższe niż obserwowane w warunkach klinicznych (margines narażenia <1).
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehaloza dwuwodna Chlorek sodu Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Fosforan disodowy Jednowodny diwodorofosforan sodu Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Obejmuje to wlew innych produktów leczniczych przy użyciu tej samej linii infuzyjnej co produktu leczniczego Enrylaze. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Dane dotyczące stabilności użytkowej Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwarcia/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czasy i warunki przechowywania użytkowego odpowiedzialność ponosi użytkownik.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
Preparat domięśniowy Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową w przypadku preparatów domięśniowych w strzykawce polipropylenowej wykazano do 8 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin po schłodzeniu (2–8 °C). Preparat dożylny Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową w przypadku preparatów dożylnych w strzykawce polipropylenowej wykazano do 12 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin po schłodzeniu (2–8 °C). Czas przechowywania rozpoczyna się od pobrania wymaganej objętości z nieotwartych fiolek. Czas przechowywania w wewnętrznym worku polietylenowym obejmuje 2- godzinny czas podawania (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C) w pozycji pionowej. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego szkła borokrzemowego typu 1 o pojemności 2 ml zamknięta korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym zaciskanym wieczkiem oraz fioletowym plastikowym korkiem. Wielkość opakowania: 3 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności Zgodność wykazano w następujących materiałach. Nie przeprowadzono badań innych materiałów.  Strzykawki wykonane z polipropylenu  Zestawy do wlewu dożylnego wykonane z PVC, poliolefiny, poliamidu oraz kopolimeru etylenu/octanu winylu Instrukcje przygotowania  Określić dawkowanie i liczbę fiolek produktu leczniczego Enrylaze na podstawie wartości BSA danego pacjenta, jak opisano w punkcie 4.2. Do podania pełnej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka  Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu leczniczego Enrylaze z chłodziarki o Nie potrząsać fiolkami o Każdą fiolkę należy sprawdzić pod kątem cząstek stałych.
CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
W przypadku zaobserwowania cząstek stałych i/lub gdy ciecz w fiolce nie jest przezroczysta, fiolki nie wolno używać  Pobrać wymaganą objętość produktu leczniczego Enrylaze do strzykawki Kolejne etapy przygotowania wlewu dożylnego  Przygotowana dawka produktu leczniczego Enrylaze w strzykawce powinna być dodatkowo rozcieńczona w worku infuzyjnym zawierającym 100 ml chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań  Dawka przygotowanego wlewu dożylnego powinna być przezroczystym płynem bez widocznych cząstek stałych o W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w przygotowanej dawce wlewu dożylnego roztworu nie wolno używać o Początek wspomnianego okresu przechowywania rozpoczyna się od pobrania wymaganej objętości z fiolki (patrz punkt 6.3) o Czas 12- lub 24-godzinnego przechowywania obejmuje zalecany 2-godzinny czas wlewu Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oncaspar 750 j/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 750 jednostek (j)** pegaspargazy*. Jedna fiolka z 5 ml roztworu zawiera 3750 jednostek. * Substancja czynna to kowalencyjny koniugat L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypropylenowym ** Jedna jednostka jest definiowana jako ilość enzymu wymagana do uwolnienia 1 µmol amoniaku na minutę w pH 7,3 w temperaturze 37°C Aktywność tego produktu nie powinna być porównywana z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Oncaspar wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i personel opieki zdrowotnej mający doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy należy podawać w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Dawkowanie Produkt leczniczy Oncaspar zazwyczaj włącza się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych (patrz również punkt 4.5). Dzieci i młodzież oraz dorośli w wieku ≤21 lat Zalecana dawka produktu leczniczego Oncaspar u pacjentów o powierzchni ciała (pc.) ≥0,6 m 2 w wieku ≤21 lat wynosi 2500 j (co odpowiada 3,3 ml produktu leczniczego Oncaspar)/m² pc. co 14 dni. Dzieci o powierzchni ciała <0,6 m² powinny otrzymywać 82,5 j (co odpowiada 0,1 ml produktu leczniczego Oncaspar)/kg mc. co 14 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie
Dorośli w wieku >21 lat Jeżeli nie przepisano inaczej, zalecane dawkowanie u dorosłych w wieku >21 lat wynosi 2000 j/m 2 pc. co 14 dni. Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej przed kolejnym podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają wartości docelowych, należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar może być podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe lub infuzja dożylna. W przypadku mniejszych objętości produktu leczniczego Oncaspar preferowana jest domięśniowa droga podania. Gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe, objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podania wyższej objętości dawka powinna być podzielona i podawana w kilku miejscach wstrzyknięcia. Dożylne infuzje produktu leczniczego Oncaspar są zazwyczaj podawane w okresie 1–2 godzin w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy wraz z już podawaną infuzją.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). Ciężka zakrzepica związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Zapalenie trzustki, w tym związane z wcześniejszą terapią asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Ciężkie zdarzenia krwotoczne związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pomiar aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu można przeprowadzić w celu wykluczenia przyspieszonego zmniejszenia aktywności asparaginazy. Małej aktywności asparaginazy często towarzyszy występowanie przeciwciał przeciwko asparaginazie. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy. Należy najpierw zasięgnąć porady eksperta. Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Oncaspar, np. zagrażająca życiu anafilaksja. W ramach rutynowych środków ostrożności pacjenta należy monitorować przez jedną godzinę po podaniu, mając w pogotowiu sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji (epinefrynę, tlen, steroidy dożylne itd.). Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Zależnie od ciężkości objawów, wskazanym środkiem zaradczym jest podawanie produktów leczniczych przeciwhistaminowych, kortykosteroidów i ewentualnie produktów leczniczych stabilizujących krążenie. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Oncaspar mogą występować poważne zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki strzałkowej. Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z poważnymi zdarzeniami zakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar może być wydłużony czas protrombinowy (ang. prothrombin time, PT), wydłużony czas częściowej tromboplastyny (ang. partial thromboplastin time, PTT) oraz hipofibrynogenemia. Parametry krzepnięcia powinny być monitorowane przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo w trakcie i po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hamującym krzepnięcie, jak kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Wymagane jest regularne monitorowanie profilu krzepnięcia. Fibrynogen może być uznawany za parametr układu pro- i antykoagulacyjnego. Gdy występuje znaczący spadek fibrynogenu lub niedobór antytrombiny III (ATIII), należy rozważyć substytucję celowaną (np. osocze świeżo mrożone). Produkt leczniczy Oncaspar może posiadać aktywność immunosupresyjną. Dlatego możliwe jest, że stosowanie tego produktu leczniczego ułatwia występowanie zakażeń u pacjentów. Terapia skojarzona z produktem leczniczym Oncaspar może spowodować ciężką toksyczność wątrobową oraz toksyczność ośrodkowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany w skojarzeniu z innymi substancjami hepatotoksycznymi, zwłaszcza w przypadku istniejącego zaburzenia czynności wątroby. W tym przypadku pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia niewydolności wątroby. W przypadku występowania objawów dużego stężenia amoniaku we krwi (np.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
nudności, wymioty, senność, podrażnienia), należy ściśle monitorować stężenia amoniaku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dodatnich pod względem chromosomu Filadelfia. Przed podjęciem decyzji o stosowaniu produktu leczniczego Oncaspar u tej grupy pacjentów należy uwzględnić możliwe zwiększone ryzyko hepatotoksyczności po skojarzeniu imatynibu z terapią L-asparaginazą. Zmniejszenie liczby krążących limfoblastów jest dość często wyraźnie zaznaczony i w pierwszych dniach po rozpoczęciu terapii często obserwowane są prawidłowe lub zbyt niskie liczby leukocytów. Może to być związane ze znacznym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. Może wystąpić nefropatia spowodowana kwasem moczowym. W celu monitorowania działania terapeutycznego należy uważnie monitorować liczbę krwinek we krwi obwodowej oraz szpik kostny pacjenta. Donoszono o reakcjach niepożądanych w postaci zapalenia trzustki.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznym objawie zapalenia trzustki, które nieleczone może być śmiertelne: utrzymujący się ból brzucha, który może być silny i promieniować na plecy. W przypadku podejrzewania zapalenia trzustki produkt leczniczy Oncaspar powinien być odstawiony. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Oncaspar. Dlatego do czterech miesięcy po przerwaniu terapii produktem leczniczym Oncaspar należy wykonywać odpowiednie badania (np. USG). Ponieważ dokładna patogeneza jest nieznana, zalecane są jedynie środki wspomagające. Zaburzenia wydzielniczych funkcji trzustki mogą powodować biegunkę. Należy często wykonywać pomiary amylazy w surowicy w celu zidentyfikowania wczesnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki. W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem leczniczym Oncaspar należy monitorować stężenia glukozy we krwi i moczu, ponieważ mogą one się zwiększyć. Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar należy stosować skuteczną metodą antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnego środka antykoncepcyjnego i pegaspargazy, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej (patrz punkty 4.5 i 4.6). Niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę tj. zasadniczo „nie zawiera sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spowodowane przez produkt leczniczy Oncaspar zmniejszenie stężenia białek w surowicy może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych, które wiążą się z białkami. Ponadto, hamując syntezę białka i podział komórek, produkt leczniczy Oncaspar może zakłócać mechanizm działania innych substancji, które do swego działania wymagają podziałów komórkowych np. metotreksatu. Metotreksat i cytarabina mogą powodować zakłócenia w różny sposób: podanie tych substancji przed produktem leczniczym Oncaspar może synergistycznie nasilać jego działanie. Jeżeli te substancje są podawane po produkcie leczniczym Oncaspar, jego wpływ może być antagonistycznie osłabiany. Produkt leczniczy Oncaspar może zakłócać detoksyfikację enzymatyczną innych produktów leczniczych, zwłaszcza w wątrobie. Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar może prowadzić do fluktuacji czynników krzepnięcia.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje
Może to nasilać tendencje do krwawienia i (lub) zakrzepicy. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów takich jak kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne należy zachować ostrożność. W przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów (np. prednizonu) i produktu leczniczego Oncaspar zmiany parametrów krzepnięcia (np. obniżenie fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, ATIII) mogą być wyraźniejsze. Leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie z produktem leczniczym Oncaspar może zwiększać jego toksyczność i ryzyko reakcji anafilaktycznych. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności, winkrystyna powinna być podawana zawsze przed podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie można wykluczyć bezpośredniej interakcji między pegaspargazą i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi ze względu na hepatoksyczność pegaspargazy, która może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje
Dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Oncaspar jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym. U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować antykoncepcję inną niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń zależnie od aktywności immunosupresyjnej produktu leczniczego Oncaspar i sytuacji ogólnej, w tym choroby zasadniczej i zazwyczaj skojarzonej chemioterapii (patrz punkt 4.4). Dlatego szczepienie żywą szczepionką należy podawać najwcześniej 3 miesiące po przerwaniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnego środka antykoncepcyjnego i pegaspargazy, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej. U kobiet w wieku rozrodczym powinna być stosowana antykoncepcja inna niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania L-asparaginazy i brak danych na temat stosowania produktu leczniczego Oncaspar u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań rozrodu u zwierząt z pegaspargazą, ale badania zwierząt z L-asparaginazą wykazały teratogenność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego i ze względu na właściwości farmakologiczne produkt leczniczy Oncaspar nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pegaspargazy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie jej właściwości farmakologicznych nie można wykluczyć żadnego ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Jako środek zaradczy podczas leczenia produktem Oncaspar należy przerwać karmienie piersią i nie należy go ponownie rozpoczynać po odstawieniu produktu. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ pegaspargazy na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Oncaspar wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, upośledzając zdolność reagowania. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają splątanie lub senność bądź inne działania niepożądane, które mogą upośledzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tej części działania niepożądane stanowią podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz klinicznego stosowania produktu leczniczego Oncaspar u pacjentów z ALL po wprowadzeniu do obrotu. Analizy bezpieczeństwa przeprowadzono z uwzględnieniem działań niepożądanych zgłaszanych podczas badania klinicznego 1 [CCG-1962] oraz badania klinicznego 2 [AALL07P4] (patrz punkt 5.1). Dodatkowo przeprowadzono analizy bezpieczeństwa uwzględniające doniesienia dotyczące produktu leczniczego Oncaspar po wprowadzeniu do obrotu, które obejmują raporty spontaniczne oraz ciężkie działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych. Ogólnie najczęstsze działania niepożądane zgłaszane według CTC stopnia 2 i wyższego w >=20% to reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszenie liczby płytek, zmniejszenie liczby neutrofilów, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działanie niepożądane i ich częstości podano w tabeli 1. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w przypadku terapii produktem leczniczym Oncaspar

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

Standardowaklasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia, sepsa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, zakrzepica
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, wysypka, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często: hiperglikemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia układunerwowego Często: drgawki, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe Często: zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Często: niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha Często: wymioty, zapalenie jamy ustnej
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból w kończynach
Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować zahamowanie szpiku kostnego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i może to dotyczyć wszystkich trzech linii komórek krwi. Około połowa wszystkich krwotoków i zakrzepów dotyczy naczyń mózgowych i może prowadzić np. do udaru, drgawek, bólu głowy lub utraty świadomości. Zaburzenia układu nerwowego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego objawiające się drgawkami i z mniejszą częstością jako stan splątania i senność (łagodne upośledzenie świadomości). W rzadkich przypadkach może wystąpić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). W bardzo rzadkich przypadkach opisywano łagodne drżenie palców. Zaburzenia żołądka i jelit U około połowy pacjentów występują reakcje ze strony żołądka i jelit o nasileniu łagodnym do umiarkowanego takie jak utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze w jamie brzusznej, biegunka i utrata masy ciała.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Często może występować ostre zapalenie trzustki. Rzadko donoszono o tworzeniu torbieli rzekomych (do czterech miesięcy po ostatnim leczeniu). Rzadko występuje martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki. W przypadku leczenia L-asparaginazą opisano jeden przypadek zapalenia trzustki z jednoczesnym ostrym zapaleniem ślinianek przyusznych. W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym. Podczas i po zakończeniu terapii produktem leczniczym Oncaspar może zwiększyć się aktywność amylazy w surowicy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych W rzadkich przypadkach podczas terapii obejmujących L-asparaginazę może wystąpić ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Na skórze mogą występować reakcje alergiczne. W związku z L-asparaginazą opisano jeden przypadek martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne Często obserwowano zmiany funkcji endokrynologicznych trzustki i objawiały się one głównie w postaci nieprawidłowego metabolizmu glukozy. Opisywano zarówno kwasicę ketonową, jak również hiperglikemię hiperosmolarną, które reagują na podawanie egzogennej insuliny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obserwowano zmiany stężeń lipidów w surowicy i bardzo częste są zmiany wartości lipidów w surowicy, w większości przypadków bez objawów klinicznych. Regularnie występuje zwiększenie stężenia mocznika w surowicy w sposób zależny od dawki i niemal zawsze jest objawem przedmiotowym przednerkowego braku równowagi metabolicznej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Po wstrzyknięciu może występować gorączka, która zazwyczaj ustępuje samoistnie. Zaburzenia układu immunologicznego Oznaczono swoiste przeciwciała przeciwko pegaspargazie. Niezbyt często były one związane z reakcjami nadwrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Zarejestrowano także przeciwciała neutralizujące zmniejszające skuteczność kliniczną. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo częste są zmiany parametrów wątroby. Często obserwowane jest zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz stężenia bilirubiny w surowicy. Bardzo często można obserwować stłuszczenie wątroby. Rzadko donoszono o cholestazie, żółtaczce, martwicy komórek wątroby i niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Upośledzona synteza białka może prowadzić do spadku stężenia białek w surowicy. U większości pacjentów podczas leczenia występuje zależne od dawki zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy. Rodzaj działań niepożądanych produktu leczniczego Oncaspar jest podobny do występujących w przypadku stosowania L-asparaginazy (np. natywnej asparaginazy E. coli ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania z powodu przypadkowych pomyłek zgłaszanych w związku z produktem leczniczym Oncaspar. Po przedawkowaniu obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypkę i hiperbilirubinemię. Nie ma określonego leczenia farmakologicznego. W przypadku przedawkowania pacjenci muszą być uważnie monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i odpowiednio leczeni objawowo i wspomagająco.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX24 Mechanizm działania Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy w surowicy krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. PEGylacja nie powoduje zmiany właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, ale wpływa na właściwości farmakokinetyczne i immunogenność enzymu. Działanie farmakodynamiczne Przeciwbiałaczkowe działanie L-asparaginazy wiąże się z utrzymującym wyczerpaniem L-asparaginy. W Badaniu 1.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
farmakodynamikę oceniano u 57 świeżo zdiagnozowanych pacjentów pediatrycznych z ALL o standardowym ryzyku, którzy otrzymali trzy domięśniowe dawki produktu leczniczego Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc.) – jedną podczas indukcji i dwie w fazie opóźnionej intensyfikacji. Aktywność farmakodynamiczną oceniano za pomocą seryjnych pomiarów asparaginy w surowicy (n=57) i w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF) (n=50). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano na podstawie dwóch badań klinicznych wykorzystujących produkt leczniczy Oncaspar w leczeniu pierwszego rzutu ALL: w badaniu 1. z udziałem pacjentów o standardowym ryzyku ALL oraz w badaniu 2. z udziałem pacjentów o wysokim ryzyku ALL. W przypadku nawrotowych lub opornych chorób hematologicznych skuteczność produktu leczniczego Oncaspar opierała się na puli 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
coli w wywiadzie z sześciu badań otwartych [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 oraz ASP-001C/003C]. Badania kliniczne w ALL pierwszego rzutu (populacja bez nadwrażliwości) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym substancją czynną (badanie 1.). W tym badaniu 118 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 9 lat z wcześniej nieleczoną ALL o standardowym ryzyku randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli jako część terapii skojarzonej. Produkt leczniczy Oncaspar podawano domięśniowo w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji i dniu 3. każdej z dwóch 8-tygodniowych faz opóźnionej intensyfikacji (ang. delayed intensification, DI). Natywna L-asparaginaza E. coli była podawana domięśniowo w dawce 6000 jednostek/m 2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
trzy razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji i przez 6 dawek podczas każdej fazy opóźnionej intensyfikacji. Podstawowe oznaczanie skuteczności opierało się na wykazaniu podobnego wyczerpania asparaginy (skala i czas trwania) w grupach otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli . Określonym w protokole celem było osiągnięcie wyczerpania asparaginy do stężenia w surowicy wynoszącego  1  M. Odsetek pacjentów z tym poziomem wyczerpania był podobny w 2 grupach badania podczas wszystkich 3 faz leczenia w określonych w protokole punktach czasowych. We wszystkich fazach leczenia stężenia asparaginy w surowicy zmniejszały się w ciągu 4 dni od pierwszej dawki asparaginazy w fazie leczenia i pozostawały obniżone przez około 3 tygodnie zarówno w grupie produktu leczniczego Oncaspar, jak również natywnej L-asparaginazy E. coli . Stężenia asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji są przedstawione na rycinie 1.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
Wzorce wyczerpania asparaginy w surowicy w 2 fazach opóźnionej intensyfikacji są podobne do wzorca wyczerpania asparaginy w fazie indukcji. Rycina 1: Średnie (  błąd standardowy) stężenie asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji Badania 1 Natywna L-asparaginaza E. coli Oncaspar ® 100,0 Asparagina (µM) 10,0 1,0 0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Dni po pierwszej dawce L-asparaginazy Uwaga: produkt leczniczy Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) podawano w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji. Natywna L-asparaginaza E. coli (6000 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) była podawana 3 razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji. Stężenia asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym oznaczano u 50 pacjentów podczas fazy indukcji. Stężenie asparaginy w CSF spadało od średniego stężenia przed leczeniem 3,1 µM do 1,7 µM w dniu 4.  1 i 1,5 µM po 25  1 dniach po podaniu produktu leczniczego Oncaspar. Wyniki te są podobne do obserwowanych w grupie leczonej natywną L-asparaginazą E.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
coli . W tabeli 2 podsumowano przeżycie bez zdarzenia (ang. Event-Free Survival, EFS) dla grup produktu leczniczego Oncaspar i natywnej L-asparaginazy E. coli . Badanie 1. nie było opracowane z myślą oceny różnic współczynników EFS. Tabela 2: Współczynnik przeżycia bez zdarzenia po 3, 5 i 7 latach (Badanie 1.)

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne

Oncaspar natywna E. coli L-asparaginaza
3-letni współczynnik EFS, % (95% CI) 83(73, 93) 79(68, 90)
5-letni współczynnik EFS, % (95% CI) 78(67, 88) 73(61, 85)
7-letni współczynnik EFS, % (95% CI) 75(63, 87) 66(52, 80)

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 1. najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, w tym dwa zakażenia zagrażające życiu (po 1 pacjencie w każdej grupie). Ogólnie występowanie i rodzaj działań niepożądanych stopnia 3. i stopnia 4. były podobne w obu grupach leczenia. Dwóch pacjentów w grupie Oncaspar miało reakcje alergiczne podczas opóźnionej intensyfikacji (ang. Delayed Intensification, DI) DI nr 1 (reakcja alergiczna stopnia 1. oraz pokrzywka stopnia 3.). Przeprowadzono badanie pilotażowe u świeżo zdiagnozowanych pacjentów w wieku od 1 do 30 lat z B-prekursorem ALL wysokiego ryzyka (badanie 2.). Było to kontrolowane, randomizowane badanie porównujące produkt leczniczy Oncaspar z innym pegylowanym produktem asparaginazy w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową w leczeniu pierwszego rzutu. Kryteriami krwinek białych (ang. white blood cell, WBC) były: a) wiek 1–10 lat: WBC ≥50 000/μl; b) wiek 10–30 lat: dowolne WBC; c) wcześniejsza terapia steroidowa: dowolne WBC.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci nie mogli mieć wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej z wyjątkiem steroidów i cytarabiny podawanej dooponowo. Do tego badania włączono ogółem 166 pacjentów; 54 zrandomizowano do leczenia 2500 j/m 2 pc. produktu leczniczego Oncaspar, a 111 pacjentów zrandomizowano do leczenia za pomocą innego pegylowanego produktu asparaginazy. Produkt leczniczy Oncaspar podawano dożylnie w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. podczas faz indukcji, konsolidacji, DI i tymczasowego podtrzymania u pacjentów z ALL wysokiego ryzyka otrzymujących wzmocnioną terapię Berlin-Frankfurt-Munster. Po 3 latach EFS i współczynnik ogólnego przeżycia (ang. overall surivial, OS) dla grupy leczenia produktem leczniczym Oncaspar wynosiły odpowiednio 85,1% [95% CI: 72–92%] i 92,4% [95% CI: 81–97%]. Ogółem w grupie otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar częstość występowania nadwrażliwości wszystkich stopni wynosiła 9,8%, reakcji anafilaktycznych – 19,6%, a zapalenie trzustki – 5,9%.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub wyższego wynosiła 37,9%. Nadwrażliwość pacjentów z ALL wobec natywnej L-asparaginazy E. coli W sześciu otwartych badaniach oceniano produkt leczniczy Oncaspar w nawrotowych/opornych chorobach hematologicznych. W badaniach tych na produkt leczniczy Oncaspar narażonych było łącznie 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E. coli w wywiadzie. Jeden pacjent otrzymywał dawki produktu leczniczego Oncaspar wynoszące 250 i 500 jednostek/m 2 pc. dożylnie. Pozostali pacjenci byli leczeni dawką 2000 lub 2500 j/m 2 pc. podawaną domięśniowo lub dożylnie. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Oncaspar w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową. Ogółem na podstawie pięciu analizowanych badań spośród 65 pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar, u których stwierdzono najwyższą odpowiedź terapeutyczną podczas całego badania, pełną remisję zaobserwowano u 30 pacjentów (46%), częściową remisję – u 7 pacjentów (11%), a poprawę hematologiczną – u 1 pacjenta (2%).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne
W innym badaniu z udziałem 29 nadwrażliwych pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar 11 pacjentów oceniono w celu określenia odpowiedzi podczas indukcji. Spośród nich 3 pacjentów wykazywało pełną remisję (27%), 1 pacjent wykazywał częściową remisję (9%), 1 pacjent wykazywał poprawę hematologiczną (9%) i 2 pacjentów wykazywało skuteczność terapeutyczną (18%). Skuteczność terapeutyczna była definiowana jako poprawa kliniczna, która nie spełniała kryteriów dla innych korzystnych rezultatów. Podczas fazy podtrzymania oceniono 19 pacjentów, gdzie 17 pacjentów osiągnęło pełną remisję (89%) i 1 pacjent wykazywał skuteczność terapeutyczną (5%).
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Oceny właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Oncaspar opierały się na oznaczeniu enzymatycznym mierzącym aktywność asparaginazy. U dorosłych z białaczką początkowa aktywność enzymatyczna po dożylnym podaniu produktu leczniczego Oncaspar była proporcjonalna do dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił od 1 do 6 dni i wydawał się być niezależny od dawki. Był on także niezależny od wieku, płci, powierzchni ciała, czynności nerek i wątroby, diagnozy i stopnia nasilenia choroby. Jednak końcowy okres półtrwania był krótszy u pacjentów nadwrażliwych niż u pacjentów bez nadwrażliwości i może być zmniejszony wskutek występowania wysokich stężeń przeciwciał przeciwlekowych. Objętość dystrybucji mieściła się w przedziale szacowanej objętości osocza. Po około jednogodzinnej infuzji dożylnej aktywność asparaginazy była wykrywana przez przynajmniej 15 dni po pierwszym leczeniu produktem leczniczym Oncaspar.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci ze świeżo zdiagnozowaną ALL otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Oncaspar (2500 j/m² pc.) lub natywnej asparaginazy z E. coli (25000 j/m² pc.) lub z Erwinia (25000 j/m² pc.). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza produktu leczniczego Oncaspar był statystycznie znacząco dłuższy (5,7 doby) niż okresy półtrwania w fazie eliminacji natywnych asparaginaz z E. coli (1,3 doby) oraz z Erwinia (0,65 doby). Natychmiastowa śmierć komórek białaczkowych w warunkach in vivo , mierzona przy użyciu fluorescencji rodaminy, była taka sama dla wszystkich trzech preparatów L-asparaginazy. Pacjenci z ALL z kilkoma nawrotami byli leczeni produktem leczniczym Oncaspar lub natywną asparaginazą z E. coli jako część terapii indukcyjnej. Produkt leczniczy Oncaspar był podawany w dawce 2500 j/m² pc. domięśniowo w dniach 1. i 15. indukcji.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakokinetyczne
Średni okres półtrwania produktu leczniczego Oncaspar w osoczu wynosił 8 dób u pacjentów bez nadwrażliwości (AUC równe 10,35 j/ml/dobę) i 2,7 doby u pacjentów nadwrażliwych (AUC równe 3,52 j/ml/dobę). Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i nie przewiduje się zmian farmakokinetyki produktu leczniczego Oncaspar. Ponieważ enzymy proteolityczne odpowiedzialne za metabolizm produktu leczniczego Oncaspar są rozpowszechnione w tkankach, dokładna rola wątroby jest nieznana. Jednak nie oczekuje się, aby jakiekolwiek zaburzenie czynności wątroby stanowiło istotny problem kliniczny związany ze stosowaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie ma danych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Tylko bardzo duże dawki pegaspargazy podawane myszom dootrzewnowo w pojedynczej dawce (25000–100000 j/kg mc.) powodowały śmierć u 14% spośród wszystkich leczonych myszy. W przypadku tych samych dawek obserwowano łagodną hepatotoksyczność. Działaniami niepożądanymi były utrata masy ciała, reakcja pilomotoryczna i zmniejszona aktywność. Zmniejszona masa śledziony może być objawem możliwych właściwości immunosupresyjnych leczenia. Pegaspargaza była dobrze tolerowana zarówno u szczurów, jak i psów podczas podawania dożylnego w pojedynczej dawce do 500 j/kg mc. Toksyczność dawki wielokrotnej W 4-tygodniowym badaniu u szczurów leczonych dawką pegaspargazy 400 j/kg/mc. dobę dootrzewnowo stwierdzono zmniejszenie pobierania pokarmu i masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną. W 3-miesięcznym badaniu u myszy leczonych pegaspargazą w dawkach do 500 j/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dootrzewnowo lub domięśniowo stwierdzono niewielkie zmiany komórek wątroby tylko w przypadku największej dawki dootrzewnowej. Okresowo zmniejszony przyrost masy ciała i niewielkie okresowe zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów obserwowano u psów leczonych pegaspargazą 1200 j/kg mc. raz w tygodniu przez 2 tygodnie. U jednego z czterech psów wystąpiła także podwyższona aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy. Immunogenność Odpowiedź immunogenna nie była wykrywana podczas 12-tygodniowego badania u myszy, którym pegaspargazę podawano raz w tygodniu w dawce 10,5 j/mysz domięśniowo lub dootrzewnowo. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu pegaspargazy na reprodukcję. Badania embriotoksyczności L-asparaginazy dały dowody potencjału teratogennego u szczurów leczonych od 6. do 15. dnia ciąży z wartością bez obserwowanego szkodliwego działania (ang. No Observed Effect Level, NOEL) skutków teratogennych wynoszącą 300 j/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dożylnie. U królików dawki od 50 do 100 j/kg mc. dożylnie w 8. i 9. dniu ciąży indukowały żywe płody z wadami wrodzonymi: nie określono wartości NOEL. W przypadku dawek w zakresie terapeutycznym zaobserwowano wiele wad wrodzonych i skutków embrioletalnych. Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i rozwój około- i pourodzeniowy. Rakotwórczość, mutagenność, płodność Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości lub badania wpływu pegaspargazy na płodność u zwierząt. Pegaspargaza nie była mutagenna w teście Ames wykorzystującym szczepy Salmonella typhimurium .
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu fosforan siedmiowodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 8 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) i uszczelnieniem (aluminiowym) z wieczkiem typu flip-off. 1 szt. w opakowaniu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Niniejszy produkt leczniczy może powodować podrażnienie po kontakcie. Dlatego z roztworem należy postępować i podawać go z zachowaniem szczególnej ostrożności. Należy unikać wdychania par i kontaktu ze skórą oraz błonami śluzowymi, zwłaszcza z oczami.
CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dane farmaceutyczne
W razie kontaktu przemywać dużą ilością wody przez przynajmniej 15 minut. Roztwór może być rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przed wstrzyknięciem dożylnym. Nie stosować, jeżeli roztwór jest mętny lub powstał osad. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Sepsa

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Nadwrażliwość na lek
Często	Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoalbuminemia
Często	Hipertrójglicerydemia, hipoglikemia,hiperamonemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Lęk
Często	Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Zakrzepica zatoki strzałkowej górnej
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie
Niezbyt często	Zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Płucna zatorowość
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, biegunka
Często	Zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Często	Plamisto-grudkowa wysypka, świąd, wysypka, pokrzywka, wysypka rumieniowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból w kończynie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, gorączka
Często	Ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Transaminazy podwyższone, liczba krwinek białych obniżona, liczba limfocytów obniżona, masa ciała obniżona, bilirubina we krwipodwyższona
Często	Kreatynina we krwi podwyższona, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłużony, fibrynogen we krwi obniżony,obniżona antytrombina III
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Bardzo często	Stłuczenie
Często	Reakcja związana z wlewem

Punkt czasowy	Domięśniowo 25 (PnŚr)/50 (Pt) mg/m2	Dożylnie 25 (PnŚr)/50 (Pt) mg/m2
Ostatni 48-godzinny	95,9%[90,4%; 100,0%]	89,8%[82,1%; 97,5%]
Ostatni72-godzinny	89,8%[81,3%; 98,3%]	40,0%[26,4%; 53,6%]

Parametr PKa	Średnia (95% CI) po ostatniej dawce
25/25/50 mg/m2 Poniedziałek, środa, piątek	25/25/50 mg/m2 Poniedziałek, środa, piątek
Domięśniowo	Dożylnie
Cmin,48 (j./ml)	N=49	0,66 (0,54–0,77)	N=59	0,25 (0,20–0,29)
Cmin,72 (j./ml)	N=49	0,47 (0,35–0,59)	N=50	0,10 (0,07–0,13)

Standardowaklasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często: zakażenia, sepsa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, zakrzepica
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, wysypka, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często: hiperglikemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia
Zaburzenia układunerwowego	Często: drgawki, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Często: zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Często: niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha Często: wymioty, zapalenie jamy ustnej
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często: ból w kończynach
Badania diagnostyczne	Często: zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji

	Oncaspar	natywna E. coli L-asparaginaza
3-letni współczynnik EFS, % (95% CI)	83(73, 93)	79(68, 90)
5-letni współczynnik EFS, % (95% CI)	78(67, 88)	73(61, 85)
7-letni współczynnik EFS, % (95% CI)	75(63, 87)	66(52, 80)

Kryzantaspaza – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Kryzantaspaza – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Bezpieczeństwo stosowania kryzantaspazy w różnych grupach pacjentów – podsumowanie

Pytania i odpowiedzi

Czy kryzantaspaza jest bezpieczna w ciąży?

Czy podczas leczenia kryzantaspazą można karmić piersią?

Czy kryzantaspaza wpływa na prowadzenie pojazdów?

Czy konieczna jest modyfikacja dawki kryzantaspazy u osób starszych?

Czy osoby z chorobami nerek mogą stosować kryzantaspazę?

Monitorowanie podczas terapii kryzantaspazą

Najważniejsze przeciwwskazania do stosowania kryzantaspazy

Interakcje kryzantaspazy z innymi lekami

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWskazania do stosowania

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlPrzedawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 mlDane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100362958Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100362958Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100362958Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958Przeciwwskazania

CHPL leku o rpl_id: 100362958Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przedawkowanie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przeciwwskazania

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Przedawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100362958
Właściwości farmakodynamiczne