Menu

Kabotegrawir – przeciwwskazania

Kabotegrawir to nowoczesna substancja czynna stosowana zarówno w leczeniu zakażenia HIV-1, jak i w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP). Dzięki wygodnym formom podania – doustnym i wstrzyknięciom o przedłużonym działaniu – kabotegrawir pozwala skutecznie kontrolować zakażenie lub chronić przed nim osoby z grup wysokiego ryzyka. Jednak nie każdy pacjent może bezpiecznie stosować ten lek – istnieją sytuacje, w których jego podanie jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poniżej wyjaśniamy, kiedy kabotegrawir nie powinien być stosowany oraz na co zwrócić uwagę podczas terapii.

Spis treści

Co to jest kabotegrawir i kiedy może być przeciwwskazany?

Kabotegrawir to lek przeciwwirusowy należący do grupy inhibitorów integrazy, wykorzystywany w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 oraz w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u osób z grup wysokiego ryzyka zakażenia¹². Jego działanie polega na blokowaniu ważnego etapu namnażania wirusa, co pozwala na skuteczną kontrolę infekcji. Kabotegrawir występuje w postaci tabletek doustnych oraz wstrzyknięć o przedłużonym działaniu³⁴. W określonych przypadkach substancja ta może być przeciwwskazana – oznacza to, że nie powinna być stosowana albo jest dozwolona tylko w wyjątkowych sytuacjach po dokładnej ocenie ryzyka przez lekarza. Istnieją również sytuacje, w których konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia kabotegrawirem.

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować kabotegrawiru?

Nadwrażliwość na kabotegrawir lub którąkolwiek substancję pomocniczą – osoby, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna na kabotegrawir lub składniki pomocnicze leku, nie mogą go stosować, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, takich jak wysypka, obrzęk czy nawet uszkodzenie wątroby⁵⁶⁷⁸.
Jednoczesne stosowanie z określonymi lekami – kabotegrawir nie może być stosowany razem z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną ani fenobarbitalem. Te leki mogą znacznie zmniejszać stężenie kabotegrawiru we krwi, przez co jego działanie staje się niewystarczające i nieskuteczne⁵⁶⁷⁸.
Nieznany lub dodatni status zakażenia HIV-1 (w profilaktyce PrEP) – kabotegrawir stosowany w profilaktyce (PrEP) nie może być używany u osób, które są już zakażone HIV-1 lub mają niepewny status zakażenia. Stosowanie leku w takiej sytuacji może prowadzić do rozwoju oporności wirusa na leczenie, co w przyszłości może znacznie utrudnić terapię⁷⁸.
Rzadkie wrodzone zaburzenia metabolizmu cukrów (dotyczy tabletek) – osoby z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować kabotegrawiru w tabletkach, ze względu na obecność laktozy jako substancji pomocniczej⁹¹⁰.

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować kabotegrawir tylko po dokładnej ocenie lekarza?

Choroby wątroby – u osób z rozpoznaną lub nierozpoznaną chorobą wątroby istnieje ryzyko toksycznego działania kabotegrawiru na ten narząd. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby lek należy odstawić, a jego ponowne włączenie rozważyć dopiero po konsultacji z lekarzem i wykonaniu badań czynności wątroby¹¹¹²¹³¹⁴.
Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) – osoby z zakażeniem HBV zostały wykluczone z badań klinicznych, dlatego nie zaleca się rozpoczynania terapii kabotegrawirem u tych pacjentów¹¹¹².
Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) – u pacjentów z HCV zaleca się szczególną kontrolę czynności wątroby podczas stosowania kabotegrawiru¹⁵¹⁶.
Młodzież z chorobami psychicznymi w wywiadzie (profilaktyka PrEP) – zgłaszano przypadki myśli samobójczych i prób samobójczych podczas stosowania kabotegrawiru u osób z zaburzeniami psychicznymi w przeszłości, dlatego w tej grupie pacjentów decyzję o leczeniu podejmuje się indywidualnie¹⁷¹⁸.

Ważne:

Przed rozpoczęciem stosowania kabotegrawiru w profilaktyce (PrEP) zawsze należy potwierdzić brak zakażenia HIV-1, najlepiej dwoma testami: antygen/przeciwciało oraz RNA HIV.
Jeśli istnieje podejrzenie niedawnej ekspozycji na HIV-1 lub występują objawy infekcji, konieczne jest ponowne wykonanie badań przed podaniem leku.
Nieprzestrzeganie tej zasady może prowadzić do rozwoju oporności wirusa na leczenie, co może znacząco utrudnić późniejszą terapię.
Podczas stosowania kabotegrawiru, szczególnie w profilaktyce, regularne monitorowanie statusu HIV-1 jest kluczowe dla bezpieczeństwa pacjenta.

Kiedy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kabotegrawiru?

W niektórych sytuacjach kabotegrawir nie jest bezwzględnie przeciwwskazany, ale jego stosowanie wymaga dokładnej oceny i monitorowania stanu zdrowia:

Wysoki wskaźnik masy ciała (BMI ≥ 30 kg/m²) – osoby z wysokim BMI mogą być bardziej narażone na niepowodzenie leczenia. Ryzyko to wzrasta, jeśli jednocześnie występują inne czynniki, takie jak obecność mutacji wirusa HIV-1 lub określony podtyp wirusa (A6/A1)¹⁹²⁰.
Mutacje wirusa HIV-1 związane z opornością na rylpiwirynę – jeśli u pacjenta występują mutacje wirusa, które mogą osłabić skuteczność rylpiwiryny (leku podawanego razem z kabotegrawirem), ryzyko niepowodzenia terapii jest większe¹⁹²⁰.
Podtyp wirusa HIV-1 A6/A1 – ten podtyp wirusa może wiązać się z większym ryzykiem nieskuteczności leczenia kabotegrawirem w skojarzeniu z rylpiwiryną¹⁹²⁰.
Niepełna lub niepewna historia leczenia HIV – u pacjentów, którzy nie mieli wcześniej wykonywanych badań w kierunku oporności wirusa lub nie mają pełnej dokumentacji leczenia, decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru podejmuje się bardzo ostrożnie¹⁹²⁰.
Interakcje z innymi lekami – niektóre leki mogą obniżać skuteczność kabotegrawiru. W przypadku tabletek należy zachować odstęp czasowy przy przyjmowaniu leków zobojętniających sok żołądkowy (zawierających kationy wielowartościowe), przyjmując je co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po kabotegrawirze¹⁶¹⁰.

Warto wiedzieć:

Kabotegrawir stosowany jest zarówno w leczeniu HIV-1, jak i w profilaktyce zakażenia u osób z grup ryzyka (PrEP).
W przypadku wstrzyknięć o przedłużonym działaniu, substancja może utrzymywać się w organizmie przez wiele miesięcy po zakończeniu terapii.
Po odstawieniu leku, jeśli nadal istnieje ryzyko zakażenia HIV-1, zaleca się stosowanie innych metod profilaktyki przez kilka miesięcy po ostatniej dawce kabotegrawiru.
W przypadku podejrzenia niepowodzenia leczenia lub zakażenia HIV-1 podczas profilaktyki, należy jak najszybciej wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.

Tabela podsumowująca przeciwwskazania do stosowania kabotegrawiru

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na kabotegrawir lub substancje pomocnicze	Przeciwwskazane
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem	Przeciwwskazane
Nieznany lub dodatni status zakażenia HIV-1 (PrEP)	Przeciwwskazane
Rzadkie wrodzone zaburzenia metabolizmu cukrów (tabletki)	Przeciwwskazane
Choroby wątroby, podejrzenie uszkodzenia wątroby	Należy zachować ostrożność
Jednoczesne zakażenie HBV	Należy zachować ostrożność
Jednoczesne zakażenie HCV	Należy zachować ostrożność
Choroby psychiczne w wywiadzie (młodzież, PrEP)	Należy zachować ostrożność
Wysoki BMI, mutacje wirusa HIV-1, podtyp A6/A1	Należy zachować ostrożność

Kabotegrawir – przeciwwskazania, które warto znać

Kabotegrawir to skuteczny i nowoczesny lek stosowany w leczeniu oraz profilaktyce zakażenia HIV-1, ale nie jest odpowiedni dla każdego pacjenta. Przeciwwskazania bezwzględne obejmują m.in. nadwrażliwość na lek, interakcje z określonymi lekami oraz niepewny status HIV-1 w profilaktyce. W innych przypadkach – jak choroby wątroby, współistniejące zakażenia HBV/HCV czy wysoki BMI – stosowanie kabotegrawiru wymaga indywidualnej oceny i ścisłego nadzoru medycznego. Przestrzeganie zaleceń oraz regularna kontrola stanu zdrowia pozwalają na bezpieczne korzystanie z możliwości, jakie daje ta substancja czynna⁵¹¹⁶¹²⁷¹³⁸¹⁴.

Pytania i odpowiedzi

Czy kabotegrawir można stosować z innymi lekami przeciwpadaczkowymi?

Nie. Kabotegrawir jest przeciwwskazany do stosowania z karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem, ponieważ te leki mogą osłabić jego działanie⁵⁶⁷⁸.

Czy osoby z chorobą wątroby mogą przyjmować kabotegrawir?

W przypadku chorób wątroby stosowanie kabotegrawiru wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania czynności wątroby¹¹¹²¹³¹⁴.

Czy kabotegrawir można stosować u osób zakażonych HIV-1 w profilaktyce (PrEP)?

Nie. W profilaktyce PrEP kabotegrawir jest przeciwwskazany u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1⁷⁸.

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania kabotegrawiru?

Najważniejsze przeciwwskazania to: nadwrażliwość na lek, interakcje z określonymi lekami, nieznany lub dodatni status HIV-1 (w PrEP), rzadkie zaburzenia metabolizmu cukrów (tabletki)⁵⁶⁷⁸.

Kabotegrawir – różnice w przeciwwskazaniach w zależności od postaci leku

W przypadku kabotegrawiru przeciwwskazania mogą różnić się w zależności od formy podania:

Tabletki doustne: nie są odpowiednie dla osób z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu cukrów, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy czy zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, ze względu na zawartość laktozy⁹¹⁰.
Wstrzyknięcia o przedłużonym działaniu: utrzymują się w organizmie przez wiele miesięcy, co ma znaczenie przy planowaniu przerwy w terapii lub zmianie leczenia²³.

Co zrobić w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na kabotegrawir?

Jeśli po podaniu kabotegrawiru pojawią się objawy takie jak wysypka, gorączka, ogólne złe samopoczucie, bóle mięśni, pęcherze, obrzęk twarzy lub objawy ze strony wątroby, należy natychmiast przerwać stosowanie leku. Ważne jest także monitorowanie funkcji wątroby i wdrożenie odpowiedniego leczenia w razie potrzeby²⁴²⁵¹³¹⁴.

Przeciwwskazania a inne choroby przewlekłe

Kabotegrawir nie jest przeciwwskazany u wszystkich pacjentów z chorobami przewlekłymi, ale w przypadku współistniejących schorzeń – zwłaszcza wątroby – decyzja o leczeniu powinna być poprzedzona szczegółową oceną i monitorowaniem stanu zdrowia¹¹¹²¹³¹⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Kabotegrawir to nowoczesna substancja czynna stosowana zarówno w leczeniu zakażenia HIV-1, jak i w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP). Wyróżnia się możliwością stosowania w formie tabletek doustnych oraz długodziałających wstrzyknięć domięśniowych, co pozwala na indywidualne dopasowanie schematu dawkowania do potrzeb pacjenta. W zależności od wskazania, droga podania, częstotliwość oraz dawkowanie mogą się różnić. Przed rozpoczęciem terapii ważne jest, by poznać szczegółowe zasady dawkowania kabotegrawiru, szczególnie w przypadku zmian terapii, pominięcia dawki lub szczególnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Kabotegrawir to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu i profilaktyce zakażenia HIV, dostępna zarówno w tabletkach, jak i w formie wstrzyknięć o przedłużonym działaniu. Choć leczenie kabotegrawirem jest zwykle dobrze tolerowane, jak każdy lek może powodować działania niepożądane. Ich rodzaj i nasilenie mogą zależeć od drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Wśród najczęściej zgłaszanych objawów są reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle głowy, gorączka czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Warto poznać, czego można się spodziewać podczas terapii, jakie objawy występują najczęściej, a które są rzadkie i wymagają szczególnej uwagi.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Kabotegrawir to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie zarówno w leczeniu zakażenia HIV-1, jak i w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u osób narażonych na zakażenie tym wirusem. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu kluczowego etapu namnażania wirusa HIV w organizmie człowieka, dzięki czemu skutecznie wspiera walkę z zakażeniem lub zapobiega jego rozwojowi. Kabotegrawir dostępny jest w różnych postaciach – zarówno w formie doustnej, jak i w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu, co pozwala na dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta. Wyróżnia się długim czasem działania, stabilnym poziomem we krwi oraz wysoką skutecznością potwierdzoną w licznych badaniach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Kabotegrawir, biktegrawir i dolutegrawir należą do tej samej grupy leków – inhibitorów integrazy – stosowanych w leczeniu zakażenia HIV-1. Choć działają na podobnej zasadzie, różnią się pod wieloma względami, m.in. wskazaniami, postacią leku, możliwościami stosowania u różnych grup pacjentów i potencjalnymi przeciwwskazaniami. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi nowoczesnymi substancjami czynnymi, by lepiej zrozumieć, na czym polega ich wybór i zastosowanie w terapii HIV lub profilaktyce zakażenia.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Kabotegrawir to nowoczesna substancja czynna, stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 oraz w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP). Lek ten dostępny jest zarówno w formie doustnej, jak i w postaci długo działających wstrzyknięć domięśniowych, co pozwala na dopasowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta. Profil bezpieczeństwa kabotegrawiru został dokładnie przebadany, jednak stosowanie tego leku wymaga przestrzegania określonych zasad i uwzględnienia przeciwwskazań, szczególnie u niektórych grup pacjentów. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa kabotegrawiru, jego wpływu na różne grupy pacjentów oraz sytuacji, w których należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania kabotegrawiru u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi, ponieważ lek ten jest przeznaczony głównie dla dorosłych, a w wybranych przypadkach – dla młodzieży powyżej określonej masy ciała. Wskazania, dawkowanie i możliwe działania niepożądane różnią się w zależności od postaci leku oraz drogi podania. Poznaj szczegóły dotyczące stosowania tej substancji czynnej w grupie pediatrycznej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Kabotegrawir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu oraz profilaktyce zakażenia HIV-1. Może być podawany zarówno w postaci tabletek, jak i długodziałających wstrzyknięć. Podczas stosowania kabotegrawiru mogą pojawić się objawy, takie jak senność, zmęczenie czy zawroty głowy, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Warto wiedzieć, kiedy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie kabotegrawiru w okresie ciąży i karmienia piersią budzi wiele pytań wśród kobiet, które chcą zadbać zarówno o swoje zdrowie, jak i bezpieczeństwo dziecka. Kabotegrawir, jako nowoczesny lek przeciwwirusowy, ma udowodnione działanie w leczeniu i profilaktyce zakażenia HIV, jednak decyzja o jego przyjmowaniu w tych szczególnych okresach wymaga dokładnego rozważenia potencjalnych korzyści i ryzyka. Dowiedz się, na co zwrócić uwagę, jakie są zalecenia oraz jakie informacje płyną z badań i doświadczeń klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Kabotegrawir to nowoczesna substancja czynna, która znajduje zastosowanie zarówno w leczeniu zakażenia HIV-1, jak i w profilaktyce zakażenia tym wirusem. Dzięki różnym postaciom – tabletkom i zawiesinie do wstrzykiwań – może być stosowany u dorosłych oraz młodzieży z grup wysokiego ryzyka. Wskazania do stosowania kabotegrawiru różnią się w zależności od postaci leku, drogi podania i wieku pacjenta, a skuteczność potwierdzają liczne badania kliniczne. Poznaj szczegółowe informacje na temat zastosowania kabotegrawiru w terapii oraz profilaktyce HIV-1.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Kabotegrawir to nowoczesny lek przeciwwirusowy stosowany głównie w leczeniu oraz profilaktyce zakażenia wirusem HIV. Dostępny jest w postaci tabletek oraz zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Przedawkowanie kabotegrawiru jest rzadkie, ale wymaga odpowiedniego postępowania, ponieważ substancja długo utrzymuje się w organizmie. W poniższym opisie znajdziesz wyjaśnienie, czym grozi przyjęcie zbyt dużej dawki, jakie objawy mogą wystąpić i jak należy postępować w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 400 mg Vocabria 400 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 600 mg Vocabria 600 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 400 mg Każda fiolka zawiera 400 mg kabotegrawiru w 2 ml. 600 mg Każda fiolka zawiera 600 mg kabotegrawiru w 3 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Biała lub jasnoróżowa zawiesina.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vocabria do wstrzykiwań jest wskazany, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez rozpoznanej obecnie lub uprzednio oporności na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorów integrazy (INI) i bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, związanego z zastosowaniem tych leków (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Vocabria powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Każde wstrzyknięcie powinno być wykonane przez pracownika fachowego personelu medycznego. Produkt Vocabria do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących zalecanego dawkowania należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vocabria do wstrzykiwań , pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wyselekcjonować pacjentów wyrażających zgodę na przewidziany schemat wykonywania wstrzyknięć i pouczyć ich o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku. Ma to na celu podtrzymanie supresji wirusologicznej oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu wiremii i możliwości rozwoju oporności związanej z pominięciem dawek.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Po odstawieniu produktu Vocabria i rylpiwiryny do wstrzykiwań niezbędne jest wdrożenie innego, zapewniającego pełną supresję wirusologiczną schematu leczenia przeciwretrowirusowego nie później niż miesiąc po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli był podawany raz na miesiąc i nie później niż dwa miesiące po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli podawany był raz na dwa miesiące (patrz punkt 4.4). Pracownik ochrony zdrowia może wraz z pacjentem podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego leczenia wprowadzającego przed rozpoczęciem podawania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz Tabela 1) lub też rozpocząć u pacjenta leczenie z bezpośrednim zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w schemacie podawania raz na miesiąc przedstawione w Tabeli 2 i w schemacie podawania raz na dwa miesiące przedstawione w Tabeli 3).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Dorośli Doustne leczenie wprowadzające W przypadku wdrożenia doustnego leczenia wprowadzającego, kabotegrawir należy stosować w postaci doustnej jednocześnie z rylpiwiryną w postaci doustnej przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę zawierającą 30 mg kabotegrawiru jednocześnie z jedną tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny raz na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania z rylpiwiryną, kabotegrawir w postaci tabletek należy przyjmować podczas posiłku (patrz oddzielna informacja o leku dotycząca kabotegrawiru w postaci tabletek). Tabela 1. Schemat dawkowania w doustnym leczeniu wprowadzającym u dorosłych

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

DOUSTNE LECZENIE WPROWADZAJĄCE
Produkt leczniczy Przez jeden miesiąc (przynajmniej 28 dni), a następnie dawkapoczątkowa w postaci wstrzyknięciaa
Kabotegrawir 30 mg raz na dobę
Rylpiwiryna 25 mg raz na dobę

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
a patrz schemat podawania wstrzyknięć raz na miesiąc w Tabeli 2 i schemat podawania raz na dwa miesiące w Tabeli 3. Dawkowanie raz na miesiąc Dawka początkowa w postaci wstrzyknięcia (dawka 600 mg odpowiadająca zawartości fiolki 3 ml) W ostatnim dniu stosowania bieżącego schematu leczenia przeciwretrowirusowego lub doustnego leczenia wprowadzającego, zalecana u dorosłych dawka początkowa produktu Vocabria do wstrzykiwań to 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolicy pośladków podczas tej samej wizyty. Dawka podtrzymująca w postaci wstrzyknięć (dawka 400 mg odpowiadająca zawartości fiolki 2 ml) Po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia, dawka podtrzymująca produktu Vocabria u dorosłych to 400 mg raz na miesiąc w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolice pośladków podczas tej samej wizyty. Pacjentom można podać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki, zgodnie ze schematem dawkowania 400 mg raz na miesiąc. Tabela 2. Zalecane dawkowanie u dorosłych w schemacie podawania domięśniowego raz na miesiąc

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

DAWKA POCZĄTKOWAW POSTACI WSTRZYKNIĘCIA DAWKA PODTRZYMUJĄCA W POSTACI WSTRZYKNIĘCIA
Produkt leczniczy Podanie dawki początkowej wpostaci wstrzyknięcia w ostatnim dniu bieżącej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) lub doustnego leczenia wprowadzającego, jeśli jeststosowane Miesiąc po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia i raz na miesiąc w kolejnych miesiącach
Vocabria 600 mg 400 mg
Rylpiwiryna 900 mg 600 mg

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Dawkowanie raz na dwa miesiące Dawki początkowe w postaci wstrzyknięć – podawane w odstępie jednego miesiąca (dawka 600 mg) W ostatnim dniu stosowania bieżącego schematu leczenia przeciwretrowirusowego lub doustnego leczenia wprowadzającego, zalecana u dorosłych dawka początkowa produktu Vocabria do wstrzykiwań to 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Po upływie jednego miesiąca, należy podać drugą dawkę 600 mg produktu Vocabria w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Pacjentom można podać drugie rozpoczynające leczenie wstrzyknięcie 600 mg do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolicy pośladków podczas tej samej wizyty. Dawki podtrzymujące w postaci wstrzyknięć – podawane w odstępie dwóch miesięcy (dawka 600 mg) Po podaniu dawek początkowych w postaci wstrzyknięć, dawka podtrzymująca produktu Vocabria u dorosłych to 600 mg raz na 2 miesiące w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolice pośladków podczas tej samej wizyty. Pacjentom można podać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki, zgodnie ze schematem dawkowania 600 mg raz na 2 miesiące. Tabela 3. Zalecane dawkowanie u dorosłych w schemacie podawania domięśniowego raz na 2 miesiące

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

DAWKI POCZĄTKOWEW POSTACI WSTRZYKNIĘĆ DAWKA PODTRZYMUJĄCA W POSTACI WSTRZYKNIĘĆ
Produkt leczniczy Podanie dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia w ostatnim dniu bieżącej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego, jeśli jest stosowane. Miesiąc później należy podać drugą dawkę początkowąw postaci wstrzyknięcia. Dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki początkowej i raz na dwa miesiące w kolejnych miesiącach
Vocabria 600 mg 600 mg
Rylpiwiryna 900 mg 900 mg

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w razie zmiany ze schematu podawania wstrzyknięć raz na miesiąc na schemat podawania wstrzyknięć raz na dwa miesiące Pacjentom zmieniającym schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć ze schematu raz na miesiąc na schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące, należy podać pojedynczą dawkę 600 mg produktu Vocabria w postaci wstrzyknięcia domięśniowego po upływie miesiąca od wstrzyknięcia ostatniej dawki podtrzymującej 400 mg, a następnie podawać 600 mg raz na dwa miesiące. Zalecenia dotyczące dawkowania w razie zmiany ze schematu podawania wstrzyknięć raz na dwa miesiące na schemat podawania wstrzyknięć raz na miesiąc Pacjentom zmieniającym schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć ze schematu raz na 2 miesiące na schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć raz miesiąc, należy podać pojedynczą dawkę 400 mg produktu Vocabria w postaci wstrzyknięcia domięśniowego po upływie 2 miesięcy od wstrzyknięcia ostatniej dawki podtrzymującej 600 mg, a następnie podawać 400 mg raz na miesiąc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pacjentów, którzy pominęli zaplanowaną wizytę związaną z podaniem dawki, należy ponownie poddać ocenie klinicznej w celu zapewnienia, że wznowienie leczenia jest właściwe. W celu zapoznania się z zaleceniami dotyczących dawkowania po pominięciu wstrzyknięcia, patrz Tabele 4 i 5. Pominięcie wstrzyknięcia w schemacie raz na miesiąc Jeśli pacjent zamierza ominąć termin wyznaczonej wizyty związanej z podaniem dawki o więcej niż 7 dni, można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru i jedna tabletka 25 mg rylpiwiryny raz na dobę) w celu zastąpienia do 2 kolejnych comiesięcznych wizyt związanych z podaniem leku. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dodatkowego leczenia doustnego w postaci innej w pełni skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (głównie opartej na INI), zapewniającej pełną supresję wirusologiczną (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego. Pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie miesiąca (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć produktu Vocabria i rylpiwiryny. Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć należy wznowić w dniu zakończenia leczenia doustnego, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 4. Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria do wstrzykiwań po pominięciu wstrzyknięć lub zastosowaniu leczenia doustnego u pacjentów leczonych według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na miesiąc

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

Czas od ostatniego wstrzyknięcia Zalecenia
≤2 miesięcy: Jak najszybciej wznowić leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc.
>2 miesięcy: Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, a następnie kontynuować leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc.

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Pominięcie wstrzyknięcia w schemacie raz na 2 miesiące Jeśli pacjent zamierza ominąć termin wyznaczonej wizyty związanej z podaniem dawki o więcej niż 7 dni, można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru i jedna tabletka 25 mg rylpiwiryny raz na dobę) w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem leku odbywającej się raz na 2 miesiące. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dodatkowego leczenia doustnego w postaci innej w pełni skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (głównie opartej na INI), zapewniającej pełną supresję wirusologiczną (patrz punkt 5.1). Zaleca się, aby leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego. Pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie dwóch miesięcy (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć kabotegrawiru i rylpiwiryny.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć należy wznowić w dniu zakończenia leczenia doustnego, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 5. Tabela 5. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria do wstrzykiwań po pominięciu wstrzyknięć lub zastosowaniu leczenia doustnego u pacjentów leczonych według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

Pominięta wizyta związanaz dawkowaniem Czas od ostatniego wstrzyknięcia Zalecenia (wszystkie wstrzyknięcia 3 ml)
Wstrzyknięcie 2 ≤2 miesiące Jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować wedługschematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
>2 miesiące Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, następnie drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wystrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować leczenie według schematu dawkowaniaw postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
Wstrzyknięcie 3 lub później ≤3 miesiące Jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować wedługschematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
>3 miesiące Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, następnie drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wystrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować leczenie według schematu dawkowaniaw postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dane dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i nie dializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U pacjentów otrzymujących leczenie nerkozastępcze kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vocabria u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie domięśniowe. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć nieumyślnego wstrzyknięcia do naczynia krwionośnego. Produkt Vocabria powinien być podawany przez pracownika fachowego personelu medycznego. W celu uzyskania instrukcji dotyczących podawania, patrz „Instrukcja użycia” w Ulotce dla pacjenta. Produkt Vocabria do wstrzykiwań powinien być zawsze stosowany w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań. Kolejność wykonania wstrzyknięć nie jest istotna.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rylpiwiryny do wstrzykiwań w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania. Stosując produkt Vocabria do wstrzykiwań, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni brać pod uwagę wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI ) pacjenta, w celu zapewnienia, że igła jest wystarczająco długa, aby dotrzeć do mięśnia pośladka. Trzymając mocno fiolkę, energicznie wstrząsać nią przez 10 sekund. Odwrócić fiolkę i sprawdzić uzyskane rozproszenie. Powinno być jednolite. Jeśli zawiesina nie jest jednolita, należy ponownie wstrząsnąć fiolką. Obecność pęcherzyków powietrza jest zjawiskiem normalnym. Wstrzyknięcia należy wykonywać w górną, boczną część uda (zalecane) lub górny, zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego większego.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wytworzenia oporności po odstawieniu leczenia W celu minimalizacji ryzyka rozwinięcia się oporności wirusa, niezbędne jest wdrożenie innego, zapewniającego pełną supresję wirusologiczną schematu leczenia przeciwretrowirusowego nie później niż miesiąc po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli był podawany raz na miesiąc i nie później niż dwa miesiące po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli podawany był raz na dwa miesiące. Jeśli podejrzewane jest niepowodzenie wirusologiczne, należy wdrożyć inne leczenie tak szybko, jak to możliwe. Charakterystyka długotrwałego działania produktu Vocabria do wstrzykiwań Stężenia resztkowe kabotegrawiru mogą pozostawać w krążeniu ogólnym przez dłuższy czas (do 12 miesięcy lub dłużej), dlatego należy wziąć pod uwagę profil przedłużonego uwalniania produktu Vocabria do wstrzykiwań w razie jego odstawiania (patrz punkty 4.5, 4.6, 4.7 i 4.9).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki początkowe związane z niepowodzeniem wirusologicznym Przed rozpoczęciem leczenia, należy wziąć pod uwagę wyniki analiz wieloczynnikowych, wskazujących na możliwy związek jednoczesnego występowania co najmniej dwóch czynników początkowych ze zwiększeniem ryzyka niepowodzenia wirusologicznego: obecności mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 HIV-1 lub BMI  30 kg/m 2 . Na podstawie aktualnie dostępnych danych można wyciągnąć wniosek, że niepowodzenie wirusologiczne występuje u tych pacjentów częściej, gdy są oni leczeni zgodnie ze schematem dawkowania raz na 2 miesiące, w porównaniu ze schematem dawkowania raz na miesiąc. U pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez badań w kierunku oporności przeprowadzonych przed leczeniem, należy zachować ostrożność w przypadku BMI  30 kg/m 2 lub podtypu A6/A1 HIV-1 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami narządowymi, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Vocabria i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni i stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. (Patrz punkt 4.2, Charakterystyka długotrwałego działania produktu Vocabria do wstrzykiwań, punkt 4.8 i punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Toksyczny wpływ na wątrobę U ograniczonej liczby pacjentów przyjmujących produkt Vocabria z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano objawy toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych stosowano doustne leczenie wprowadzające zawierające kabotegrawir, w celu ułatwienia identyfikacji pacjentów mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę. Zaleca się oznaczenie parametrów biochemicznych wątroby, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, leczenie produktem Vocabria należy odstawić (patrz Charakterystyka długotrwałego działania produktu Vocabria do wstrzykiwań). Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV/HCV Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B zostali wyłączeni z badań z zastosowaniem produktu Vocabria. Nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia produktem Vocabria u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy odnieść się do aktualnych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. Dostępne dane dotyczące pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przepisując produkt Vocabria jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie produktu Vocabria do wstrzykiwań i ryfabutyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt Vocabria lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Vocabria do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących powiązanych interakcji należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny do wstrzykiwań. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru Kabotegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Oczekuje się, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i tabela 6 poniżej). U pacjentów wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau dla kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje
Wpływ inhibitorów UGT1A1 może mieć nieznacznie większe nasilenie, jednak mając na względzie margines bezpieczeństwa kabotegrawiru, nie oczekuje się, aby działanie to było klinicznie istotne. Nie zaleca się zatem dostosowania dawki produktu Vocabria w obecności inhibitorów UGT1A1 (np. atazanawiru, erlotynibu, sorafenibu). Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), jednakże ze względu na jego dużą przenikalność, nie spodziewa się zmian wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp jak i BCRP. Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, sondę cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje
organic anion transporters, OAT ) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM). Z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem). Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań są przeznaczone do stosowana jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinny być stosowane jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazanymi w leczeniu zakażenia HIV. Następujące informacje dotyczące interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi podawane są na okoliczność odstawiania produktu Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryny do wstrzykiwań i konieczności wdrożenia innego leczenia przeciwwirusowego (patrz punkt 4.4). Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych leków przeciwretrowirusowych w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia lub ibalizumabu.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje
Nie prowadzono badań dotyczących interakcji kabotegrawiru w postaci przeznaczonej do wstrzykiwań. Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w Tabeli 6 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabela 6. Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna Kabotegrawir AUC  1%Cmax  4%Cτ  0% Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria, gdy rozpoczęcie podawania wstrzyknięć następuje po stosowaniu etrawiryny.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14%Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8% Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria do wstrzykiwań, gdy podawany jest jednocześnie z rylpiwiryną.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina FenytoinaFenobarbital Kabotegrawir  Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6% Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria podczas stosowania w skojarzeniuz ryfampicyną nie zostały ustalone. Jednoczesne stosowanie produktu Vocabria i ryfampicyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna Kabotegrawir  Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu.Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  8% Ryfabutyna może powodować zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7% Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Vocabria.

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ produktu Vocabria na ciążę u ludzi jest nieznany. Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych ujawniły toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ciąży u ludzi jest nieznane. Stosowanie produktu Vocabria do wstrzykiwań w czasie ciąży nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Kabotegrawir wykrywano w krążeniu ogólnym do 12 miesięcy od wstrzyknięcia lub dłużej (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie wydzielany do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. Kabotegrawir może być obecny w mleku ludzkim do 12 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia lub dłużej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia produktem Vocabria do wstrzykiwań zgłaszano występowanie zawrotów głowy, zmęczenia i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Vocabria do wstrzykiwań.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas badań klinicznych z zastosowaniem dawkowania raz na miesiąc były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 84%), bóle głowy (do 12%) i gorączka 4 (10%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas badania klinicznego ATLAS-2M z zastosowaniem dawkowania raz na dwa miesiące były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (76%), bóle głowy (7%) i gorączka 4 (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu kabotegrawiru lub rylpiwiryny są wymienione w Tabeli 7 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 7. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA Kategoria częstości Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia skojarzonegoVocabria + rylpiwiryna
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość*
Zaburzenia psychiczne Często Depresja LękNiezwykłe sny Bezsenność
Niezbyt często Próba samobójcza; Myśli samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Niezbyt często SennośćReakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Wymioty Ból brzucha2 WzdęciaBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka3
Niezbyt często Pokrzywka*Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie) Gorączka4
Często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, rumień, świąd, siniaki, uczucie ciepła, krwiak)Zmęczenie AsteniaZłe samopoczucie
Niezbyt często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie tkanki łącznej, ropień, znieczulenie, krwotok, przebarwienie).
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych określona została na podstawie wszystkich zgłoszonych zdarzeń, nie tylko tych uznanych przez badacza za przynajmniej mogące mieć związek z podaniem leku. 2. Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból brzucha, ból w nadbrzuszu. 3. Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka odropodobna, wysypka plamkowa, wysypka ze świądem. 4. Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: uczucie gorąca, zwiększenie temperatury ciała. Większość przypadków gorączki obserwowano w ciągu jednego tygodnia po wykonaniu wstrzyknięcia. * Patrz punkt 4.4. Ogólny profil bezpieczeństwa po 96 tygodniach i 124 tygodniach badania FLAIR był zgodny z tym obserwowanym po 48 tygodniach, nie zidentyfikowano nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
W fazie rozszerzenia badania FLAIR, po rozpoczęciu leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć produktu Vocabria i rylpiwiryny, nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych z pominięciem doustnego leczenia wprowadzającego (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Nie więcej niż 1% pacjentów zaprzestało leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Podczas dawkowania raz na miesiąc, do 84% pacjentów zgłaszało występowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia; po wykonaniu 30 393 wstrzyknięć, zaobserwowano 6 815 reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Podczas dawkowania raz na dwa miesiące, do 76% pacjentów zgłaszało występowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia; po wykonaniu 8 470 wstrzyknięć, zaobserwowano 2 507 reakcji w miejscu wstrzyknięcia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
Nasilenie reakcji było na ogół łagodne (stopień 1, 70%-75% pacjentów) lub umiarkowane (stopień 2, 27%-36% pacjentów). U 3%-4% pacjentów wystąpiły ciężkie (Stopień 3) reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Mediana czasu trwania wszystkich przypadków reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3 dni. Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie reakcji związanych z wstrzyknięciem zmniejszał się z upływem czasu. Zwiększenie masy ciała W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, u pacjentów biorących udział w badaniach FLAIR i ATLAS, którzy przyjmowali produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,5 kg, natomiast u pacjentów kontynuujących terapię bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antireroviral therapy, CAR ) mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg (analiza zbiorcza).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
W badaniach FLAIR i ATLAS poszczególne mediany zwiększenia masy ciała w grupie przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę wynosiły odpowiednio 1,3 kg i 1,8 kg, w porównaniu do 1,5 i 0,3 kg w grupie CAR. W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, w badaniu ATLAS-2M, zarówno w grupie pacjentów przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę raz na miesiąc, jak i raz na dwa miesiące, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg. Zmiany w wynikach badań diagnostycznych Niewielkie, nie postępujące zwiększenia wartości bilirubiny całkowitej (bez objawów klinicznych żółtaczki) obserwowano podczas leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają współzawodnictwo pomiędzy kabotegrawirem a niezwiązaną bilirubiną na współdzielonej drodze eliminacji (UGT1A1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę w badaniach klinicznych. Zwiększenia te były przypisywane przede wszystkim ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby. U kilku pacjentów stosujących leczenie doustne wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz związane z podejrzewanym toksycznym wpływem leku na wątrobę; zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie badań klinicznych nad jednoczesnym zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny obserwowano zwiększenie aktywności lipazy; po podaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3 i 4 występowało z większą częstotliwością niż po zastosowaniu CAR. Zmiany te były na ogół bezobjawowe i nie prowadziły do odstawienia produktu Vocabria i rylpiwiryny.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane
Jeden przypadek zakończonego zgonem zapalenia trzustki z równocześnie występującym zwiększeniem aktywności lipazy stopnia 4 i obecnością czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie) zgłoszono w badaniu ATLAS-2M, w którym nie można było wykluczyć związku przyczynowego ze schematem podawania wstrzyknięć. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania" wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Vocabria. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Wiadomo, że kabotegrawir silnie wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu. Postępowanie w przedawkowaniu produktu Vocabria powinno uwzględniać przedłużoną ekspozycję na lek po podaniu wstrzyknięcia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04 Mechanizm działania Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu podczas integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC 50 ) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC 50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. Brak dostępnych danych klinicznych u pacjentów z HIV-2. Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną). Oporność in vitro Izolacja z HIV-1 typu dzikiego i działanie przeciwko określonym szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC 50 kabotegrawiru.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu HIV-1 typu dzikiego (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmian [ang. fold change, FC ] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56 nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę. Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już wielokrotna mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3). Oporność in vivo Liczba pacjentów spełniających kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (ang. Confirmed Virologic Failure, CVF ) w badaniach FLAIR i ATLAS była niewielka. W analizie zbiorczej zaobserwowano 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę (7/591; 1,2%) i 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (7/591; 1,2%).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzech przypadkach CVF u pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę w badaniu FLAIR z danymi dotyczącymi oporności, występował podtyp A1. Ponadto w 2 z 3 przypadków CVF stwierdzono obecność, substytucji Q148, odpowiedzialnej za wytworzenie związanej z leczeniem oporności na inhibitory integrazy, podczas gdy w jednym z trzech przypadków obecna była mutacja G140R, związana z występowaniem zmniejszonej fenotypowej wrażliwość na kabotegrawir. We wszystkich 3 przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: K101E, E138E/A/K/T lub E138K, a w dwóch z trzech przypadków wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W 3 przypadkach CVF w badaniu ATLAS występował podtyp A, A1 i AG. W jednym z trzech przypadków CVF stwierdzono, w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecność związanej z wytworzeniem oporności na inhibitory integrazy substytucji N155H i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na kabotegrawir.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich trzech przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: E138A, E138E/K lub E138K i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W dwóch z trzech przypadków CVF, substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowane w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecne były również na początku leczenia, w HIV-1 DNA w PMCB. W siódmym przypadku CVF (FLAIR) nigdy nie podano wstrzyknięcia. Substytucjami związanymi z wytworzeniem oporności na długodziałający kabotegrawir do wstrzykiwań zaobserwowanymi w badaniach ATLAS i FLAIR były G140R (n=1), Q148R (n=2) i N155H (n=1). W badaniu ATLAS-2M 10 pacjentów spełniło kryteria CVF do 48. tygodnia leczenia: 8 pacjentów (1,5%) w grupie Q8W i 2 pacjentów w grupie Q4W. Ośmiu pacjentów spełniło kryteria CVF w 24. tygodniu leczenia lub wcześniej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia, w grupie Q8W, u 5 pacjentów występowały związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę mutacje Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A lub E138E/A, a u 1 pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na kabotegrawir mutacja G140G/R (obok wymienionej wyżej mutacji Y188Y/F/H/L związanej z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę). W wyznaczonym punkcie czasowym podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego (ang. suspected virological failure, SVF ), w grupie Q8W, wystąpienie w okresie od rozpoczęcia leczenia do SVF mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowano u 6 pacjentów, spośród których u 2 wystąpiła dodatkowo mutacja K101E, a u 1 pacjenta dodatkowo mutacja E138E/K. U 7 pacjentów FC względem rylpiwiryny przekroczyła przyjętą biologiczną wartość graniczną i mieściła się w zakresie od 2,4 do 15.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pięciu z 6 pacjentów z substytucją związaną z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, występowały również substytucje związane z opornością na inhibitory integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Związaną z opornością na INSTI substytucję L74I zaobserwowano u 4 z 7 pacjentów. Badanie genotypowej i fenotypowej wrażliwości na inhibitory integrazy nie powiodło się u jednego pacjenta, a u innego niedostępny był wynik testu fenotypowej wrażliwości na kabotegrawir. Wartości FC w grupie pacjentów Q8W mieściły się w zakresie od 0,6 do 9,1 dla kabotegrawiru, od 0,8 do 2,2 dla dolutegrawiru i 0,8 do 1,7 dla biktegrawiru. Na początku leczenia w grupie Q4W u żadnego pacjenta nie występowały jakiekolwiek substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę lub INSTI. U jednego pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucja G190Q i jednoczesny polimorfizm V189I.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie czasowym SVF, u jednego pacjenta zaobserwowano wystąpienie związanych z leczeniem, odpowiedzialnych za wytworzenie oporności na rylpiwirynę mutacji K101E + M230L, a inny pacjent zachował związane z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucje G190Q + V189I z dodatkową mutacją V179V/I. U obu pacjentów wykazano zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na rylpiwirynę. U obu pacjentów w punkcie czasowym SVF występowały również związane z wytworzeniem oporności na INSTI mutacje Q148R + E138E/K lub N155N/H, a 1 pacjent wykazywał zmniejszoną wrażliwość na kabotegrawir. U żadnego z pacjentów nie występowała związana z wytworzeniem oporności na INSTI substytucja L74I. Wartości FC w grupie pacjentów Q4W mieściły się w zakresie od 1,8 do 4,6 dla kabotegrawiru, od 1,0 do 1,4 dla dolutegrawiru i 1,1 do 1,5 dla biktegrawiru.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny była oceniana w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych substancją czynną, prowadzonych metodą grup równoległych, otwartych badaniach równoważności ( non-inferiority ) III fazy: FLAIR (badanie 201584) i ATLAS (badanie 201585). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stosujący wcześniej przez 20 tygodni schemat leczenia zawierający dolutegrawir) W badaniu FLAIR u 629 pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nie poddanych terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART ), wdrożono trwające 20 tygodni leczenie zawierające dolutegrawir, inhibitor integrazy (INSTI) (dolutegrawir/abakawir/lamiwudyna lub dolutegrawir z dwoma innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, jeśli pacjenci uzyskali dodatni wynik badania na obecność HLA-B*5701).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, n=566) przydzielano losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg produktu Vocabria oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zostało wydłużone do 96 tygodni. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) W badaniu ATLAS 616 pacjentów zakażonych HIV-1, stosujących wcześniej ART, z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, przez co najmniej 6 miesięcy) przydzielono losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg produktu Vocabria oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie. W badaniu ATLAS, przed losowym przydzieleniem do grup, pacjenci otrzymywali jako trzeci składnik dotychczasowej terapii lek z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio 50%, 17% i 33%); odsetki te były podobne w obu podgrupach. Dane zbiorcze Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, w grupie pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana wieku wynosiła 38 lat, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 1% było w wieku  65 lat, a u 7% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu podgrupach.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” dla populacji ITT-E). W analizie zbiorczej dwóch głównych badań, stosowanie produktu Vocabria jednocześnie z rylpiwiryną było równoważne ( non-inferior ) CAR pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV- 1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,9% i 1,7 %) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) w analizie zbiorczej spełniała kryteria równoważności ( non-inferiority ) (górna granica 95% CI poniżej 4%). Pierwszorzędowe punkty końcowe i inne wyniki z 48. tygodnia leczenia, w tym wyniki uszeregowane według czynników początkowych w badaniach FLAIR i ATLAS przedstawiono w Tabelach 8 i 9. Tabela 8.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach FLAIR i ATLAS w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „ snapshot analysis ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

FLAIR ATLAS Dane zbiorcze
Vocabria+ RPVN=283 CAR N=283 Vocabria+ RPVN=308 CAR N=308 Vocabria+RPVN=591 CAR N=591
HIV-1 RNA≥ 50 kopii/ml† (%) 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0.2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA<50 kopii/ml (%) 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
Różnica międzymetodami leczenia % (95% CI)* 0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%) 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu (%) 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn (%) 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu(%) 0 0 0 0 0 0

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia. Tabela 9. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według kluczowych czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „ snapshot outcomes ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
Vocabria+RPVN=591n/N (%) CAR N=591n/N (%)
Liczba CD4+ (komórek/mm3) <350 0/42 2/54 (3,7)
350 do <500 5/120 (4,2) 0/117
500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)
Płeć Mężczyźni 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
Kobiety 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
Rasa Biała 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
CzarnaPochodzenie afrykańskie /amerykańskie 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
Pochodzenie azjatyckie / inne 0/52 0/48
BMI <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
≥30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)
Wiek (lata) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)
Dotychczasowe leczenie przeciwwirusowe w momencierandomizacji PI 1/51 (2,0) 0/54
INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)
NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
BMI = wskaźnik masy ciała PI = inhibitor proteazy INI = inhibitor integrazy NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy W badaniach FLAIR i ATLAS, różnice między metodami leczenia w zakresie zmiennych początkowych (liczby CD4+, płci, rasy, BMI, wieku, grupy leków, z jakiej pochodził trzeci składnik ich dotychczasowej terapii przeciwretrowirusowej) były porównywalne. Po 96 tygodniach badania FLAIR W badaniu FLAIR wyniki uzyskane w 96. tygodniu leczenia pozostały zgodne z wynikami z 48. tygodnia leczenia. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml w grupie stosujących produkt Vocabria z rylpiwiryną (n=283) i CAR (n=283) wynosił odpowiednio 3,2% i 3,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w grupie stosujących produkt Vocabria z rylpiwiryną i CAR wynosił odpowiednio 87% i 89% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR [-2,8; 95% CI: -8,2; 2,5]). Po 124 tygodniach badania FLAIR, leczenie z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć w porównaniu do doustnego leczenia wprowadzającego Po 124 tygodniach badania FLAIR przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów mających w fazie rozszerzenia badania zmieniać leczenie (w tygodniu 100) ze schematu skojarzonego z zastosowaniem abakawiru, dolutegrawiru i lamiwudyny na leczenie skojarzone z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Pacjentom zaproponowano zmianę terapii z opcjonalnym wdrożeniem doustnego leczenia wprowadzającego, tworząc w ten sposób grupę z doustnym leczeniem wprowadzającym (OLI, n=121) i grupę leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć (DTI, n=111).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 124 tygodniach badania, odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml wynosił 0,8% i 0,9% odpowiednio dla grupy z doustnym leczeniem wprowadzającym i grupy leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć. Wartości odsetka supresji wirusologicznej (miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) były podobne w grupie OLI (93,4%) i w grupie DTI (99,1%). Dawkowanie raz na dwa miesiące Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vocabria do wstrzykiwań raz na dwa miesiące oceniano w jednym randomizowanym, wielośrodkowym, prowadzonym metodą prób równoległych, otwartym badaniu równoważności ( non-inferiority ) fazy IIIb ATLAS-2M (207966). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ATLAS-2M 1045 pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej ART, z supresją wirusologiczną zostało losowo przydzielonych (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny do wstrzykiwań podawanymi raz na dwa miesiące lub raz na miesiąc. Pacjenci stosujący początkowo leczenie nie zawierające kabotegrawiru i rylpiwiryny otrzymali doustne leczenie wprowadzające, składające się z jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i jednej tabletki 25 mg rylpiwiryny przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na miesiąc produkt Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 600 mg w postaci wstrzyknięcia) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na dwa miesiące produkt Vocabria do wstrzykiwań (600 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (900 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie. Przed losowym przydzieleniem do grup pacjenci otrzymywali produkt Vocabria i rylpiwirynę przez 0 tygodni, 1 do 24 tygodni i > 24 tygodnie (odpowiednio 63%, 13% i 24% pacjentów). Na początku leczenia mediana wieku wynosiła 42 lata, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 4% było w wieku  65 lat, a u 6% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu podgrupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ATLAS-2M był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” dla populacji ITT-E). W badaniu ATLAS-2M, stosowanie produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na dwa miesiące było równoważne ( non-inferior ) stosowaniu produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na miesiąc, co wykazano na podstawie odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,7% i 1,0%) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny podawanymi raz na dwa miesiące, a podawanymi raz na miesiąc (0.8; 95% CI: -0,6; 2,2) spełniała kryteria równoważności ( non-inferiority , górna granica 95% CI poniżej 4%). Tabela 10. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu ATLAS-2M w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „ snapshot analysis ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W) Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
N=522 (%) N=523 (%)
HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* 0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* 0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%) 21 (4,0) 29 (5,5)
Przyczyny:
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu (%) 9 (1,7) 13 (2,5)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn (%) 12 (2,3) 16 (3,1)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału wbadaniu (%) 0 0

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia. Tabela 11. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „ snapshot outcomes ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe Liczba pacjentów z HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml / liczba wszystkich ocenianych pacjentów (%)
Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W) Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3) <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7)
350 do <500 1/ 96 (1,0) 0/ 89
≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
Płeć Mężczyźni 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)
Kobiety 5/137 (3,5) 0/143
Rasa Biała 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)
Inna niż biała 4/152 (2,6) 0/130
Czarna/ Afroamerykańska 4/101 (4,0) 0/ 90
Inna niż czarna/ Afroamerykańska 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)
BMI <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)
≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)
Wiek (lata) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)
35 do <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)
50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja na CAB/RPV Brak 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)
1-24 tygodnie 3/69 (4,3) 0/68
>24 tygodni 1/126 (0,8) 0/128

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
BMI = wskaźnik masy ciała W badaniu ATLAS-2M różnice między metodami leczenia w osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie zmiennych początkowych (liczby limfocytów CD4+, płci, rasy, BMI, wieku i wcześniejszej ekspozycji na kabotegrawir i rylpiwirynę) nie były istotne klinicznie. Wyniki badań skuteczności w 96. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu badania. Produkt Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non-inferior ) zastosowaniu produktu Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,1% i 1,1% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,0; 95% CI: -0,6, 2,5]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 91% i 90,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [0,8; 95% CI: -2,8, 4,3]). Wyniki badań skuteczności w 152. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu i w 96. tygodniu badania. Produkt Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non- inferior) zastosowaniu produktu Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. W analizie ITT (ang. intention-to-treat ) odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 152.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,7% i 1,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]). W analizie ITT odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 152. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 87,0% i 86,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,5; 95% CI: -2,6; 5,6]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza post-hoc W wieloczynnikowej analizie zbiorczej danych z badań fazy 3 (ATLAS przez 96 tygodni, FLAIR przez 124 tygodnie i ATLAS-2M przez 152 tygodnie), oceniano wpływ różnych czynników na ryzyko wystąpienina potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF). W analizie czynników początkowych (ang. baseline factors analysis, BFA ) oceniano wpływ początkowej charakterystyki wirusologicznej, cech uczestników oraz stosowanego schematu dawkowania. Wieloczynnikowa analiza danych (ang. Multivariable analysis, MVA ) obejmowała czynniki początkowe i uwzględniła przewidywane stężenia leków w osoczu po rozpoczęciu badania w momencie potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF), przy użyciu modelowania regresyjnego z procedurą doboru zmiennych. Na podstawie 4 291 pacjento-lat, nieskorygowany wskaźnik wystąpienia CVF wynosił 0,54 na 100 pacjento-lat. Zgłoszono 23 przypadki CVF (1,4% z 1 651 pacjentów biorących udział w tych badaniach).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza BFA wykazała, że obecność mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę (współczynnik częstości występowania IRR (ang. incidence rate ratio, IRR ) = 21,65, p<0,0001), podtyp wirusa HIV-1 A6/A1 (IRR = 12,87, p<0,0001) i wskaźnik masy ciała (BMI) (IRR = 1,09 na 1 jednostkę wzrostu; p = 0,04; IRR = 3,97 dla ≥30 kg/m 2 , p = 0,01), były związane z CVF. Inne zmienne takie jak dawkowanie w grupach Q4W lub Q8W, płeć żeńska, lub obecność mutacji związanych z opornością na kabotegrawir/inhibitory integrazy, nie miały istotnego związku z CVF. Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch głównych czynników początkowych było związane ze zwiększeniem ryzyka CVF: mutacje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtyp A6/A1 HIV-1 lub BMI  30 kg/m 2 (patrz tabela 12). Tabela 12. Wyniki wirusologiczne z uwzględnieniem obecności kluczowych czynników początkowych: mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 1 i BMI ≥30 kg/m 2

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe (liczba) Powodzenie wirusologiczne (%)2 Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)
1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4
2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5
SUMA(95% przedział ufności) 1231/1431 (86,0)(84,1%; 87,8%) 23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Klasyfikacja podtypów HIV-1 A1 lub A6 na podstawie Los Alamos National Library panel from HIV Sequence database (czerwiec 2020) 2. HIV RNA <50 kopii/ml na podstawie zdefiniowanego przez FDA algorytmu oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” w 48. tygodniu badania ATLAS, 124. tygodniu badania FLAIR, 152. tygodniu badania ATLAS-2M. 3. Definiowane jako dwa kolejne wyniki HIV RNA ≥200 kopii/ml. 4. Wartość predykcyjna dodatnia (ang. positive predictive value, PPV ) <2%; wartość predykcyjna ujemna (ang. negative predictive value, NPV ) 98,5%; czułość 34,8%; swoistość 71,9%. 5. PPV 19,3%; NPV 99,1%; czułość 47,8%; swoistość 96,7%. 6. Zestaw danych analitycznych, w których nie brakuje danych dotyczących czynników początkowych (z łącznej liczby 1 651 pacjentów). U pacjentów z co najmniej dwoma z tych czynników ryzyka, odsetek pacjentów z CVF był wyższy niż obserwowany u pacjentów bez lub z jednym czynnikiem ryzyka, przy czym CVF zidentyfikowano u 6/24 pacjentów [25,0%, 95%CI (9,8%, 46,7%)] leczonych według schematu dawkowania raz na 2 miesiące i 5/33 pacjentów [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] leczonych według schematu dawkowania raz na miesiąc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowa terapia doustna z użyciem innego schematu ART Do retrospektywnej analizy zbiorczych danych z 3 badań klinicznych (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE- 2/study 200056), włączono 29 pacjentów, którzy poczas przerwy w leczeniu produktami długodziałającymi Vocabria oraz rylpiwiryna, w postaci wstrzyknięć domięśniowych, otrzymywali dodatkową terapię doustną, z zastosowaniem schematu innego niż Vocabria z rylpiwiryną w tabletkach. Mediana czasu trwania wyniosła 59 dni (25-ty i 75-ty percentyl 53-135). Mediana wieku wynosiła 32 lata, 14% pacjentów stanowiły kobiety, 31% pacjentów było rasy innej niż biała, 97% otrzymywało schemat leczenia oparty na inhibitorach integrazy (INI) jako alternatywną dodatkową terapię doustną, 41% otrzymywało NNRTI jako składnik dodatkowej terapii doustnej (w tym rylpiwirynę w 11 na 12 przypadków), a 62% otrzymywało NRTI.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trzech pacjentów wycofało się z udziału w badaniu podczas dodatkowej terapii doustnej lub krótko po jej rozpoczęciu z powodów niezwiązanych z bezpieczeństwem. U większości pacjentów (≥ 96%) miano HIV-1 RNA utrzymało się na poziomie zapewniającym supresję wirusologiczną (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml). Podczas leczenia z zastosowaniem dodatkowej terapii doustnej z użyciem alternatywnego schematu doustnego i w okresie po zastosowaniu alternatywnej dodatkowej terapii doustnej (do otrzymania 2 kolejnych wstrzyknięć produktów Vocabria oraz rylpiwiryna podanych po okresie dodatkowej terapii doustnej) nie zaobserwowano przypadków CVF (HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vocabria do wstrzykiwań w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kabotegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK kabotegrawiru jest umiarkowana do dużej. U pacjentów zakażonych HIV biorących udział w badaniach fazy III, międzyosobnicze wartości CVb% dla C tau mieściły się w zakresie od 39% do 48%. Po zastosowaniu długodziałającego kabotegrawiru w postaci pojedynczego wstrzyknięcia zaobserwowano większą zmienność pomiędzy pacjentami mieszczącą się w zakresie od 41% do 89%. Tabela 13. Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej, dawki początkowej oraz dawek podtrzymujących stosowanych raz na miesiąc i raz na dwa miesiące w postaci wstrzyknięć domięśniowych

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schematdawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
AUC(0-tau)b(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau(µg/ml)
Doustne leczeniewprowadzającec 30 mg raz na dobę 145(93,5; 224) 8,0(5,3; 11,9) 4,6(2,8; 7,5)
Dawka początkowaw postaci wstrzyknięciad 600 mg IMdawka wprowadzająca 1591(714; 3245) 8,0(5,3; 11,9) 1.5(0,65; 2,9)
Dawka podtrzymująca w postaci wstrzyknięciae 400 mg IMraz na miesiąc 2415(1494; 3645) 4,2(2,5; 6,5) 2,8(1,7; 4,6)
Dawkowanie w postaci wstrzyknięciaraz na 2 miesiącee 600 mg IMraz na dwa miesiące 3764(2431; 5857) 4,0(2,3; 6,8) 1,6(0,8; 3,0)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modeli PK zastosowanych u pacjentów leczonych schematem dawkowania raz na miesiąc w badaniach FLAIR i ATLAS i raz na dwa miesiące w badaniu ATLAS-2M. b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego; 1 miesiąc (schemat dawkowania raz na miesiąc) lub 2 miesiące (schemat dawkowania raz na dwa miesiące) dla wstrzyknięć domięśniowych (IM) zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu. c Wartości farmakokinetyczne doustnego leczenia wprowadzającego w stanie stacjonarnym. d Wartości C max po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia odzwierciedlają przede wszystkim wartości uzyskane po podaniu doustnym, ponieważ dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia podano tego samego dnia, co ostatnią dawkę doustną; jednak wartości AUC (0-tau) i C tau odzwierciedlają dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu bez OLI (DTI n=110) zaobserwowana średnia geometryczna (5., 95. percentyl) CAB C max (1 tydzień po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia) wynosiła 1,89  g/ml (0,438; 5,69) i CAB C tau wynosiła 1,43  g/ml (0,403; 3,90). e Wartości parametrów farmakokinetycznych dla wstrzyknięć wykonywanych raz na miesiąc i 2 razy w miesiącu pochodzą ze zbioru danych z 48. tygodnia leczenia. Wchłanianie Kabotegrawir do wstrzykiwań wykazuje kinetykę ograniczoną szybkością wchłaniania (model farmakokinetyczny typu flip-flop), wynikającą z wolnego wchłaniania leku z mięśnia pośladka do krążenia ogólnego, co powoduje stałe stężenie leku w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej, stężenia kabotegrawiru w osoczu są wykrywalne pierwszego dnia i stopniowo zwiększają się do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu; mediana T max wynosi 7 dni. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia, kabotegrawir był wykrywany w osoczu przez 52 tygodnie lub dłużej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest do 44. tygodnia leczenia. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego lub domięśniowych dawek wielokrotnych w zakresie od 100 mg do 800 mg, ekspozycja na kabotegrawir w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub nieco wolniej. Dystrybucja Na podstawie danych in vitro , kabotegrawir silnie wiąże się (>99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej biodostępności, wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po 4, 8 i 12 tygodniach od podania pojedynczej dawki 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego, wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w szyjce macicy i pochwie mieściły się w zakresie od 0,16 do 0,28, a wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w odbytnicy były  0,08. Kabotegrawir jest obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF ). U pacjentów zakażonych HIV stosujących schemat leczenia zawierający kabotegrawir do wstrzykiwań i rylpiwirynę do wstrzykiwań, stosunek stężeń kabotegrawiru w CSF i w osoczu [mediana (zakres)] (n=16) wynosił 0,003 (zakres: 0,002 do 0,004) tydzień po podaniu kabotegrawiru o długim działaniu (Q4W lub Q8W) w postaci wstrzyknięć. W konsekwencji osiągnięcia terapeutycznego stężenia kabotegrawiru w CSF, miano HIV-1 RNA (n=16) w CSF wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 15/16 (94%) pacjentów.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym punkcie czasowym, miano HIV-1 RNA (n=18) w osoczu wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 12/18 (66,7%) pacjentów. W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP ) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1 ). Metabolizm Kabotegrawir jest metabolizowany głownie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu izotopu węgla 14 C. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi w świetle jelita do związku macierzystego. Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej). Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP )), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug and toxin extrusion transporter, MATE ) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP ) 2 lub MRP4. Eliminacja Pozorny uśredniony okres półtrwania w fazie eliminacji kabotegrawiru ograniczony jest szybkością wchłaniania i szacuje się, że wynosi 5,6 do 11,5 tygodnia po podaniu pojedynczej dawki w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Istotnie dłuższy pozorny okres półtrwania w porównaniu do postaci doustnej odzwierciedla eliminację z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnego. Pozorny CL/F wynosił 0,151 l/h. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego lub domięśniowych dawek wielokrotnych w zakresie od 100 mg do 800 mg, ekspozycja na kabotegrawir w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub nieco wolniej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Polimorfizm W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV, u pacjentów zakażonych HIV z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC, C max , C tau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym po podaniu wstrzyknięcia o długim działaniu, w porównaniu do pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1. Szczególne grupy pacjentów Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i nie dializowanych) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (nie dializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów dializowanych.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość lub mutageneza Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania kancerogennego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów. Działanie toksyczne na rozród Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) na płodność samców ani samic szczurów. W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MHRD ]) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów kabotegrawir w dawce 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MHRD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków. Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-kotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie. Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem u szczurów i małp po doustnym podaniu kabotegrawiru w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę. W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia dotyczące żołądka i jelit (utratę masy ciała, wymioty, luźne stolce i umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były rezultatem miejscowego podania leku i nie wynikały z toksycznego wpływu na ustrój. W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc. na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i toksycznego wpływu na poszczególne organy (ekspozycje będące >30-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącą 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Polisorbat 20 (E432) Makrogol (E1521) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Okres ważności zawiesiny w strzykawce Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną w temperaturze 25  C przez 2 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po zaciągnięciu zawiesiny do strzykawki, produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, za przestrzeganie okresu ważności i zachowanie odpowiednich warunków przechowywania odpowiada osoba przygotowująca i podająca lek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Zawiesina w strzykawce W celu uzyskania informacji dotyczących warunków przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 400 mg (fiolka zawierająca 2 ml) Brązowe fiolki ze szkła typu I o pojemności 2 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z ciemnoszarą plastikową zdejmowalną zakrętką. Każde opakowanie zawiera: 1 fiolkę (400 mg), 1 strzykawkę z podziałką (jałową, przeznaczoną do jednorazowego użytku, z podziałką co 0,2 ml), 1 łącznik do fiolki, 1 igłę do wstrzykiwań (0,65 mm, 38 mm [rozmiar 23, 1½ cala]). 600 mg (fiolka zawierająca 3 ml) Brązowe fiolki ze szkła typu I o pojemności 3 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z pomarańczową plastikową zdejmowalną zakrętką . Każde opakowanie zawiera: 1 fiolkę (600 mg), 1 strzykawkę z podziałką (jałową, przeznaczoną do jednorazowego użytku, z podziałką co 0,2 ml), 1 łącznik do fiolki, 1 igłę do wstrzykiwań (0,65 mm, 38 mm [rozmiar 23, 1½ cala]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pełna instrukcja dotycząca stosowania i przygotowywania do użycia produktu leczniczego Vocabria do wstrzykiwań zamieszczona jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja użycia).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 400 mg Vocabria 400 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 600 mg Vocabria 600 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 400 mg Każda fiolka zawiera 400 mg kabotegrawiru w 2 ml. 600 mg Każda fiolka zawiera 600 mg kabotegrawiru w 3 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Biała lub jasnoróżowa zawiesina.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vocabria do wstrzykiwań jest wskazany, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez rozpoznanej obecnie lub uprzednio oporności na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorów integrazy (INI) i bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, związanego z zastosowaniem tych leków (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Vocabria powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Każde wstrzyknięcie powinno być wykonane przez pracownika fachowego personelu medycznego. Produkt Vocabria do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących zalecanego dawkowania należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vocabria do wstrzykiwań , pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wyselekcjonować pacjentów wyrażających zgodę na przewidziany schemat wykonywania wstrzyknięć i pouczyć ich o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku. Ma to na celu podtrzymanie supresji wirusologicznej oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu wiremii i możliwości rozwoju oporności związanej z pominięciem dawek.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Po odstawieniu produktu Vocabria i rylpiwiryny do wstrzykiwań niezbędne jest wdrożenie innego, zapewniającego pełną supresję wirusologiczną schematu leczenia przeciwretrowirusowego nie później niż miesiąc po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli był podawany raz na miesiąc i nie później niż dwa miesiące po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli podawany był raz na dwa miesiące (patrz punkt 4.4). Pracownik ochrony zdrowia może wraz z pacjentem podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego leczenia wprowadzającego przed rozpoczęciem podawania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz Tabela 1) lub też rozpocząć u pacjenta leczenie z bezpośrednim zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w schemacie podawania raz na miesiąc przedstawione w Tabeli 2 i w schemacie podawania raz na dwa miesiące przedstawione w Tabeli 3).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Dorośli Doustne leczenie wprowadzające W przypadku wdrożenia doustnego leczenia wprowadzającego, kabotegrawir należy stosować w postaci doustnej jednocześnie z rylpiwiryną w postaci doustnej przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę zawierającą 30 mg kabotegrawiru jednocześnie z jedną tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny raz na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania z rylpiwiryną, kabotegrawir w postaci tabletek należy przyjmować podczas posiłku (patrz oddzielna informacja o leku dotycząca kabotegrawiru w postaci tabletek). Tabela 1. Schemat dawkowania w doustnym leczeniu wprowadzającym u dorosłych

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

DOUSTNE LECZENIE WPROWADZAJĄCE
Produkt leczniczy Przez jeden miesiąc (przynajmniej 28 dni), a następnie dawkapoczątkowa w postaci wstrzyknięciaa
Kabotegrawir 30 mg raz na dobę
Rylpiwiryna 25 mg raz na dobę

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
a patrz schemat podawania wstrzyknięć raz na miesiąc w Tabeli 2 i schemat podawania raz na dwa miesiące w Tabeli 3. Dawkowanie raz na miesiąc Dawka początkowa w postaci wstrzyknięcia (dawka 600 mg odpowiadająca zawartości fiolki 3 ml) W ostatnim dniu stosowania bieżącego schematu leczenia przeciwretrowirusowego lub doustnego leczenia wprowadzającego, zalecana u dorosłych dawka początkowa produktu Vocabria do wstrzykiwań to 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolicy pośladków podczas tej samej wizyty. Dawka podtrzymująca w postaci wstrzyknięć (dawka 400 mg odpowiadająca zawartości fiolki 2 ml) Po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia, dawka podtrzymująca produktu Vocabria u dorosłych to 400 mg raz na miesiąc w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolice pośladków podczas tej samej wizyty. Pacjentom można podać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki, zgodnie ze schematem dawkowania 400 mg raz na miesiąc. Tabela 2. Zalecane dawkowanie u dorosłych w schemacie podawania domięśniowego raz na miesiąc

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

DAWKA POCZĄTKOWAW POSTACI WSTRZYKNIĘCIA DAWKA PODTRZYMUJĄCA W POSTACI WSTRZYKNIĘCIA
Produkt leczniczy Podanie dawki początkowej wpostaci wstrzyknięcia w ostatnim dniu bieżącej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) lub doustnego leczenia wprowadzającego, jeśli jeststosowane Miesiąc po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia i raz na miesiąc w kolejnych miesiącach
Vocabria 600 mg 400 mg
Rylpiwiryna 900 mg 600 mg

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Dawkowanie raz na dwa miesiące Dawki początkowe w postaci wstrzyknięć – podawane w odstępie jednego miesiąca (dawka 600 mg) W ostatnim dniu stosowania bieżącego schematu leczenia przeciwretrowirusowego lub doustnego leczenia wprowadzającego, zalecana u dorosłych dawka początkowa produktu Vocabria do wstrzykiwań to 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Po upływie jednego miesiąca, należy podać drugą dawkę 600 mg produktu Vocabria w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Pacjentom można podać drugie rozpoczynające leczenie wstrzyknięcie 600 mg do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolicy pośladków podczas tej samej wizyty. Dawki podtrzymujące w postaci wstrzyknięć – podawane w odstępie dwóch miesięcy (dawka 600 mg) Po podaniu dawek początkowych w postaci wstrzyknięć, dawka podtrzymująca produktu Vocabria u dorosłych to 600 mg raz na 2 miesiące w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolice pośladków podczas tej samej wizyty. Pacjentom można podać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki, zgodnie ze schematem dawkowania 600 mg raz na 2 miesiące. Tabela 3. Zalecane dawkowanie u dorosłych w schemacie podawania domięśniowego raz na 2 miesiące

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

DAWKI POCZĄTKOWEW POSTACI WSTRZYKNIĘĆ DAWKA PODTRZYMUJĄCA W POSTACI WSTRZYKNIĘĆ
Produkt leczniczy Podanie dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia w ostatnim dniu bieżącej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego, jeśli jest stosowane. Miesiąc później należy podać drugą dawkę początkowąw postaci wstrzyknięcia. Dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki początkowej i raz na dwa miesiące w kolejnych miesiącach
Vocabria 600 mg 600 mg
Rylpiwiryna 900 mg 900 mg

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w razie zmiany ze schematu podawania wstrzyknięć raz na miesiąc na schemat podawania wstrzyknięć raz na dwa miesiące Pacjentom zmieniającym schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć ze schematu raz na miesiąc na schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące, należy podać pojedynczą dawkę 600 mg produktu Vocabria w postaci wstrzyknięcia domięśniowego po upływie miesiąca od wstrzyknięcia ostatniej dawki podtrzymującej 400 mg, a następnie podawać 600 mg raz na dwa miesiące. Zalecenia dotyczące dawkowania w razie zmiany ze schematu podawania wstrzyknięć raz na dwa miesiące na schemat podawania wstrzyknięć raz na miesiąc Pacjentom zmieniającym schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć ze schematu raz na 2 miesiące na schemat podawania dawek podtrzymujących w postaci wstrzyknięć raz miesiąc, należy podać pojedynczą dawkę 400 mg produktu Vocabria w postaci wstrzyknięcia domięśniowego po upływie 2 miesięcy od wstrzyknięcia ostatniej dawki podtrzymującej 600 mg, a następnie podawać 400 mg raz na miesiąc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pacjentów, którzy pominęli zaplanowaną wizytę związaną z podaniem dawki, należy ponownie poddać ocenie klinicznej w celu zapewnienia, że wznowienie leczenia jest właściwe. W celu zapoznania się z zaleceniami dotyczących dawkowania po pominięciu wstrzyknięcia, patrz Tabele 4 i 5. Pominięcie wstrzyknięcia w schemacie raz na miesiąc Jeśli pacjent zamierza ominąć termin wyznaczonej wizyty związanej z podaniem dawki o więcej niż 7 dni, można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru i jedna tabletka 25 mg rylpiwiryny raz na dobę) w celu zastąpienia do 2 kolejnych comiesięcznych wizyt związanych z podaniem leku. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dodatkowego leczenia doustnego w postaci innej w pełni skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (głównie opartej na INI), zapewniającej pełną supresję wirusologiczną (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego. Pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie miesiąca (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć produktu Vocabria i rylpiwiryny. Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć należy wznowić w dniu zakończenia leczenia doustnego, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 4. Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria do wstrzykiwań po pominięciu wstrzyknięć lub zastosowaniu leczenia doustnego u pacjentów leczonych według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na miesiąc

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

Czas od ostatniego wstrzyknięcia Zalecenia
≤2 miesięcy: Jak najszybciej wznowić leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc.
>2 miesięcy: Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, a następnie kontynuować leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc.

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Pominięcie wstrzyknięcia w schemacie raz na 2 miesiące Jeśli pacjent zamierza ominąć termin wyznaczonej wizyty związanej z podaniem dawki o więcej niż 7 dni, można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru i jedna tabletka 25 mg rylpiwiryny raz na dobę) w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem leku odbywającej się raz na 2 miesiące. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dodatkowego leczenia doustnego w postaci innej w pełni skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (głównie opartej na INI), zapewniającej pełną supresję wirusologiczną (patrz punkt 5.1). Zaleca się, aby leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego. Pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie dwóch miesięcy (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć kabotegrawiru i rylpiwiryny.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć należy wznowić w dniu zakończenia leczenia doustnego, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 5. Tabela 5. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria do wstrzykiwań po pominięciu wstrzyknięć lub zastosowaniu leczenia doustnego u pacjentów leczonych według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

Pominięta wizyta związanaz dawkowaniem Czas od ostatniego wstrzyknięcia Zalecenia (wszystkie wstrzyknięcia 3 ml)
Wstrzyknięcie 2 ≤2 miesiące Jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować wedługschematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
>2 miesiące Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, następnie drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wystrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować leczenie według schematu dawkowaniaw postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
Wstrzyknięcie 3 lub później ≤3 miesiące Jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować wedługschematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
>3 miesiące Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, następnie drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wystrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować leczenie według schematu dawkowaniaw postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dane dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i nie dializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U pacjentów otrzymujących leczenie nerkozastępcze kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vocabria u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie domięśniowe. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć nieumyślnego wstrzyknięcia do naczynia krwionośnego. Produkt Vocabria powinien być podawany przez pracownika fachowego personelu medycznego. W celu uzyskania instrukcji dotyczących podawania, patrz „Instrukcja użycia” w Ulotce dla pacjenta. Produkt Vocabria do wstrzykiwań powinien być zawsze stosowany w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań. Kolejność wykonania wstrzyknięć nie jest istotna.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rylpiwiryny do wstrzykiwań w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania. Stosując produkt Vocabria do wstrzykiwań, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni brać pod uwagę wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI ) pacjenta, w celu zapewnienia, że igła jest wystarczająco długa, aby dotrzeć do mięśnia pośladka. Trzymając mocno fiolkę, energicznie wstrząsać nią przez 10 sekund. Odwrócić fiolkę i sprawdzić uzyskane rozproszenie. Powinno być jednolite. Jeśli zawiesina nie jest jednolita, należy ponownie wstrząsnąć fiolką. Obecność pęcherzyków powietrza jest zjawiskiem normalnym. Wstrzyknięcia należy wykonywać w górną, boczną część uda (zalecane) lub górny, zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego większego.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wytworzenia oporności po odstawieniu leczenia W celu minimalizacji ryzyka rozwinięcia się oporności wirusa, niezbędne jest wdrożenie innego, zapewniającego pełną supresję wirusologiczną schematu leczenia przeciwretrowirusowego nie później niż miesiąc po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli był podawany raz na miesiąc i nie później niż dwa miesiące po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vocabria, jeśli podawany był raz na dwa miesiące. Jeśli podejrzewane jest niepowodzenie wirusologiczne, należy wdrożyć inne leczenie tak szybko, jak to możliwe. Charakterystyka długotrwałego działania produktu Vocabria do wstrzykiwań Stężenia resztkowe kabotegrawiru mogą pozostawać w krążeniu ogólnym przez dłuższy czas (do 12 miesięcy lub dłużej), dlatego należy wziąć pod uwagę profil przedłużonego uwalniania produktu Vocabria do wstrzykiwań w razie jego odstawiania (patrz punkty 4.5, 4.6, 4.7 i 4.9).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki początkowe związane z niepowodzeniem wirusologicznym Przed rozpoczęciem leczenia, należy wziąć pod uwagę wyniki analiz wieloczynnikowych, wskazujących na możliwy związek jednoczesnego występowania co najmniej dwóch czynników początkowych ze zwiększeniem ryzyka niepowodzenia wirusologicznego: obecności mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 HIV-1 lub BMI  30 kg/m 2 . Na podstawie aktualnie dostępnych danych można wyciągnąć wniosek, że niepowodzenie wirusologiczne występuje u tych pacjentów częściej, gdy są oni leczeni zgodnie ze schematem dawkowania raz na 2 miesiące, w porównaniu ze schematem dawkowania raz na miesiąc. U pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez badań w kierunku oporności przeprowadzonych przed leczeniem, należy zachować ostrożność w przypadku BMI  30 kg/m 2 lub podtypu A6/A1 HIV-1 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami narządowymi, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Vocabria i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni i stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. (Patrz punkt 4.2, Charakterystyka długotrwałego działania produktu Vocabria do wstrzykiwań, punkt 4.8 i punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Toksyczny wpływ na wątrobę U ograniczonej liczby pacjentów przyjmujących produkt Vocabria z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano objawy toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych stosowano doustne leczenie wprowadzające zawierające kabotegrawir, w celu ułatwienia identyfikacji pacjentów mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę. Zaleca się oznaczenie parametrów biochemicznych wątroby, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, leczenie produktem Vocabria należy odstawić (patrz Charakterystyka długotrwałego działania produktu Vocabria do wstrzykiwań). Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV/HCV Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B zostali wyłączeni z badań z zastosowaniem produktu Vocabria. Nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia produktem Vocabria u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy odnieść się do aktualnych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. Dostępne dane dotyczące pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przepisując produkt Vocabria jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie produktu Vocabria do wstrzykiwań i ryfabutyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt Vocabria lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Vocabria do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących powiązanych interakcji należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny do wstrzykiwań. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru Kabotegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Oczekuje się, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i tabela 6 poniżej). U pacjentów wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau dla kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Wpływ inhibitorów UGT1A1 może mieć nieznacznie większe nasilenie, jednak mając na względzie margines bezpieczeństwa kabotegrawiru, nie oczekuje się, aby działanie to było klinicznie istotne. Nie zaleca się zatem dostosowania dawki produktu Vocabria w obecności inhibitorów UGT1A1 (np. atazanawiru, erlotynibu, sorafenibu). Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), jednakże ze względu na jego dużą przenikalność, nie spodziewa się zmian wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp jak i BCRP. Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, sondę cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
organic anion transporters, OAT ) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM). Z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem). Produkt Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryna do wstrzykiwań są przeznaczone do stosowana jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinny być stosowane jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazanymi w leczeniu zakażenia HIV. Następujące informacje dotyczące interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi podawane są na okoliczność odstawiania produktu Vocabria do wstrzykiwań i rylpiwiryny do wstrzykiwań i konieczności wdrożenia innego leczenia przeciwwirusowego (patrz punkt 4.4). Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych leków przeciwretrowirusowych w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia lub ibalizumabu.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Nie prowadzono badań dotyczących interakcji kabotegrawiru w postaci przeznaczonej do wstrzykiwań. Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w Tabeli 6 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabela 6. Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna Kabotegrawir AUC  1%Cmax  4%Cτ  0% Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria, gdy rozpoczęcie podawania wstrzyknięć następuje po stosowaniu etrawiryny.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14%Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8% Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria do wstrzykiwań, gdy podawany jest jednocześnie z rylpiwiryną.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina FenytoinaFenobarbital Kabotegrawir  Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6% Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria podczas stosowania w skojarzeniuz ryfampicyną nie zostały ustalone. Jednoczesne stosowanie produktu Vocabria i ryfampicyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna Kabotegrawir  Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu.Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  8% Ryfabutyna może powodować zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7% Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Vocabria.

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ produktu Vocabria na ciążę u ludzi jest nieznany. Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych ujawniły toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ciąży u ludzi jest nieznane. Stosowanie produktu Vocabria do wstrzykiwań w czasie ciąży nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Kabotegrawir wykrywano w krążeniu ogólnym do 12 miesięcy od wstrzyknięcia lub dłużej (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie wydzielany do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. Kabotegrawir może być obecny w mleku ludzkim do 12 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia lub dłużej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia produktem Vocabria do wstrzykiwań zgłaszano występowanie zawrotów głowy, zmęczenia i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Vocabria do wstrzykiwań.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas badań klinicznych z zastosowaniem dawkowania raz na miesiąc były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 84%), bóle głowy (do 12%) i gorączka 4 (10%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas badania klinicznego ATLAS-2M z zastosowaniem dawkowania raz na dwa miesiące były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (76%), bóle głowy (7%) i gorączka 4 (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu kabotegrawiru lub rylpiwiryny są wymienione w Tabeli 7 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 7. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA Kategoria częstości Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia skojarzonegoVocabria + rylpiwiryna
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość*
Zaburzenia psychiczne Często Depresja LękNiezwykłe sny Bezsenność
Niezbyt często Próba samobójcza; Myśli samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Niezbyt często SennośćReakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Wymioty Ból brzucha2 WzdęciaBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka3
Niezbyt często Pokrzywka*Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie) Gorączka4
Często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, rumień, świąd, siniaki, uczucie ciepła, krwiak)Zmęczenie AsteniaZłe samopoczucie
Niezbyt często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie tkanki łącznej, ropień, znieczulenie, krwotok, przebarwienie).
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych określona została na podstawie wszystkich zgłoszonych zdarzeń, nie tylko tych uznanych przez badacza za przynajmniej mogące mieć związek z podaniem leku. 2. Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból brzucha, ból w nadbrzuszu. 3. Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka odropodobna, wysypka plamkowa, wysypka ze świądem. 4. Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: uczucie gorąca, zwiększenie temperatury ciała. Większość przypadków gorączki obserwowano w ciągu jednego tygodnia po wykonaniu wstrzyknięcia. * Patrz punkt 4.4. Ogólny profil bezpieczeństwa po 96 tygodniach i 124 tygodniach badania FLAIR był zgodny z tym obserwowanym po 48 tygodniach, nie zidentyfikowano nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
W fazie rozszerzenia badania FLAIR, po rozpoczęciu leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć produktu Vocabria i rylpiwiryny, nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych z pominięciem doustnego leczenia wprowadzającego (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Nie więcej niż 1% pacjentów zaprzestało leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Podczas dawkowania raz na miesiąc, do 84% pacjentów zgłaszało występowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia; po wykonaniu 30 393 wstrzyknięć, zaobserwowano 6 815 reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Podczas dawkowania raz na dwa miesiące, do 76% pacjentów zgłaszało występowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia; po wykonaniu 8 470 wstrzyknięć, zaobserwowano 2 507 reakcji w miejscu wstrzyknięcia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Nasilenie reakcji było na ogół łagodne (stopień 1, 70%-75% pacjentów) lub umiarkowane (stopień 2, 27%-36% pacjentów). U 3%-4% pacjentów wystąpiły ciężkie (Stopień 3) reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Mediana czasu trwania wszystkich przypadków reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3 dni. Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie reakcji związanych z wstrzyknięciem zmniejszał się z upływem czasu. Zwiększenie masy ciała W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, u pacjentów biorących udział w badaniach FLAIR i ATLAS, którzy przyjmowali produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,5 kg, natomiast u pacjentów kontynuujących terapię bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antireroviral therapy, CAR ) mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg (analiza zbiorcza).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
W badaniach FLAIR i ATLAS poszczególne mediany zwiększenia masy ciała w grupie przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę wynosiły odpowiednio 1,3 kg i 1,8 kg, w porównaniu do 1,5 i 0,3 kg w grupie CAR. W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, w badaniu ATLAS-2M, zarówno w grupie pacjentów przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę raz na miesiąc, jak i raz na dwa miesiące, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg. Zmiany w wynikach badań diagnostycznych Niewielkie, nie postępujące zwiększenia wartości bilirubiny całkowitej (bez objawów klinicznych żółtaczki) obserwowano podczas leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają współzawodnictwo pomiędzy kabotegrawirem a niezwiązaną bilirubiną na współdzielonej drodze eliminacji (UGT1A1).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę w badaniach klinicznych. Zwiększenia te były przypisywane przede wszystkim ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby. U kilku pacjentów stosujących leczenie doustne wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz związane z podejrzewanym toksycznym wpływem leku na wątrobę; zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie badań klinicznych nad jednoczesnym zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny obserwowano zwiększenie aktywności lipazy; po podaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3 i 4 występowało z większą częstotliwością niż po zastosowaniu CAR. Zmiany te były na ogół bezobjawowe i nie prowadziły do odstawienia produktu Vocabria i rylpiwiryny.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Jeden przypadek zakończonego zgonem zapalenia trzustki z równocześnie występującym zwiększeniem aktywności lipazy stopnia 4 i obecnością czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie) zgłoszono w badaniu ATLAS-2M, w którym nie można było wykluczyć związku przyczynowego ze schematem podawania wstrzyknięć. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania" wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Vocabria. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Wiadomo, że kabotegrawir silnie wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu. Postępowanie w przedawkowaniu produktu Vocabria powinno uwzględniać przedłużoną ekspozycję na lek po podaniu wstrzyknięcia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04 Mechanizm działania Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu podczas integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC 50 ) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC 50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. Brak dostępnych danych klinicznych u pacjentów z HIV-2. Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną). Oporność in vitro Izolacja z HIV-1 typu dzikiego i działanie przeciwko określonym szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC 50 kabotegrawiru.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu HIV-1 typu dzikiego (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmian [ang. fold change, FC ] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56 nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę. Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już wielokrotna mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3). Oporność in vivo Liczba pacjentów spełniających kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (ang. Confirmed Virologic Failure, CVF ) w badaniach FLAIR i ATLAS była niewielka. W analizie zbiorczej zaobserwowano 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę (7/591; 1,2%) i 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (7/591; 1,2%).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzech przypadkach CVF u pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę w badaniu FLAIR z danymi dotyczącymi oporności, występował podtyp A1. Ponadto w 2 z 3 przypadków CVF stwierdzono obecność, substytucji Q148, odpowiedzialnej za wytworzenie związanej z leczeniem oporności na inhibitory integrazy, podczas gdy w jednym z trzech przypadków obecna była mutacja G140R, związana z występowaniem zmniejszonej fenotypowej wrażliwość na kabotegrawir. We wszystkich 3 przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: K101E, E138E/A/K/T lub E138K, a w dwóch z trzech przypadków wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W 3 przypadkach CVF w badaniu ATLAS występował podtyp A, A1 i AG. W jednym z trzech przypadków CVF stwierdzono, w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecność związanej z wytworzeniem oporności na inhibitory integrazy substytucji N155H i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na kabotegrawir.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich trzech przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: E138A, E138E/K lub E138K i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W dwóch z trzech przypadków CVF, substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowane w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecne były również na początku leczenia, w HIV-1 DNA w PMCB. W siódmym przypadku CVF (FLAIR) nigdy nie podano wstrzyknięcia. Substytucjami związanymi z wytworzeniem oporności na długodziałający kabotegrawir do wstrzykiwań zaobserwowanymi w badaniach ATLAS i FLAIR były G140R (n=1), Q148R (n=2) i N155H (n=1). W badaniu ATLAS-2M 10 pacjentów spełniło kryteria CVF do 48. tygodnia leczenia: 8 pacjentów (1,5%) w grupie Q8W i 2 pacjentów w grupie Q4W. Ośmiu pacjentów spełniło kryteria CVF w 24. tygodniu leczenia lub wcześniej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia, w grupie Q8W, u 5 pacjentów występowały związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę mutacje Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A lub E138E/A, a u 1 pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na kabotegrawir mutacja G140G/R (obok wymienionej wyżej mutacji Y188Y/F/H/L związanej z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę). W wyznaczonym punkcie czasowym podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego (ang. suspected virological failure, SVF ), w grupie Q8W, wystąpienie w okresie od rozpoczęcia leczenia do SVF mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowano u 6 pacjentów, spośród których u 2 wystąpiła dodatkowo mutacja K101E, a u 1 pacjenta dodatkowo mutacja E138E/K. U 7 pacjentów FC względem rylpiwiryny przekroczyła przyjętą biologiczną wartość graniczną i mieściła się w zakresie od 2,4 do 15.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pięciu z 6 pacjentów z substytucją związaną z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, występowały również substytucje związane z opornością na inhibitory integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Związaną z opornością na INSTI substytucję L74I zaobserwowano u 4 z 7 pacjentów. Badanie genotypowej i fenotypowej wrażliwości na inhibitory integrazy nie powiodło się u jednego pacjenta, a u innego niedostępny był wynik testu fenotypowej wrażliwości na kabotegrawir. Wartości FC w grupie pacjentów Q8W mieściły się w zakresie od 0,6 do 9,1 dla kabotegrawiru, od 0,8 do 2,2 dla dolutegrawiru i 0,8 do 1,7 dla biktegrawiru. Na początku leczenia w grupie Q4W u żadnego pacjenta nie występowały jakiekolwiek substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę lub INSTI. U jednego pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucja G190Q i jednoczesny polimorfizm V189I.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie czasowym SVF, u jednego pacjenta zaobserwowano wystąpienie związanych z leczeniem, odpowiedzialnych za wytworzenie oporności na rylpiwirynę mutacji K101E + M230L, a inny pacjent zachował związane z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucje G190Q + V189I z dodatkową mutacją V179V/I. U obu pacjentów wykazano zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na rylpiwirynę. U obu pacjentów w punkcie czasowym SVF występowały również związane z wytworzeniem oporności na INSTI mutacje Q148R + E138E/K lub N155N/H, a 1 pacjent wykazywał zmniejszoną wrażliwość na kabotegrawir. U żadnego z pacjentów nie występowała związana z wytworzeniem oporności na INSTI substytucja L74I. Wartości FC w grupie pacjentów Q4W mieściły się w zakresie od 1,8 do 4,6 dla kabotegrawiru, od 1,0 do 1,4 dla dolutegrawiru i 1,1 do 1,5 dla biktegrawiru.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny była oceniana w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych substancją czynną, prowadzonych metodą grup równoległych, otwartych badaniach równoważności ( non-inferiority ) III fazy: FLAIR (badanie 201584) i ATLAS (badanie 201585). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stosujący wcześniej przez 20 tygodni schemat leczenia zawierający dolutegrawir) W badaniu FLAIR u 629 pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nie poddanych terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART ), wdrożono trwające 20 tygodni leczenie zawierające dolutegrawir, inhibitor integrazy (INSTI) (dolutegrawir/abakawir/lamiwudyna lub dolutegrawir z dwoma innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, jeśli pacjenci uzyskali dodatni wynik badania na obecność HLA-B*5701).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, n=566) przydzielano losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg produktu Vocabria oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zostało wydłużone do 96 tygodni. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) W badaniu ATLAS 616 pacjentów zakażonych HIV-1, stosujących wcześniej ART, z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, przez co najmniej 6 miesięcy) przydzielono losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg produktu Vocabria oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie. W badaniu ATLAS, przed losowym przydzieleniem do grup, pacjenci otrzymywali jako trzeci składnik dotychczasowej terapii lek z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio 50%, 17% i 33%); odsetki te były podobne w obu podgrupach. Dane zbiorcze Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, w grupie pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana wieku wynosiła 38 lat, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 1% było w wieku  65 lat, a u 7% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu podgrupach.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” dla populacji ITT-E). W analizie zbiorczej dwóch głównych badań, stosowanie produktu Vocabria jednocześnie z rylpiwiryną było równoważne ( non-inferior ) CAR pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV- 1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,9% i 1,7 %) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) w analizie zbiorczej spełniała kryteria równoważności ( non-inferiority ) (górna granica 95% CI poniżej 4%). Pierwszorzędowe punkty końcowe i inne wyniki z 48. tygodnia leczenia, w tym wyniki uszeregowane według czynników początkowych w badaniach FLAIR i ATLAS przedstawiono w Tabelach 8 i 9. Tabela 8.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach FLAIR i ATLAS w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „ snapshot analysis ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

FLAIR ATLAS Dane zbiorcze
Vocabria+ RPVN=283 CAR N=283 Vocabria+ RPVN=308 CAR N=308 Vocabria+RPVN=591 CAR N=591
HIV-1 RNA≥ 50 kopii/ml† (%) 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0.2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA<50 kopii/ml (%) 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
Różnica międzymetodami leczenia % (95% CI)* 0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%) 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu (%) 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn (%) 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu(%) 0 0 0 0 0 0

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia. Tabela 9. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według kluczowych czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „ snapshot outcomes ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
Vocabria+RPVN=591n/N (%) CAR N=591n/N (%)
Liczba CD4+ (komórek/mm3) <350 0/42 2/54 (3,7)
350 do <500 5/120 (4,2) 0/117
500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)
Płeć Mężczyźni 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
Kobiety 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
Rasa Biała 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
CzarnaPochodzenie afrykańskie /amerykańskie 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
Pochodzenie azjatyckie / inne 0/52 0/48
BMI <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
≥30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)
Wiek (lata) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)
Dotychczasowe leczenie przeciwwirusowe w momencierandomizacji PI 1/51 (2,0) 0/54
INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)
NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
BMI = wskaźnik masy ciała PI = inhibitor proteazy INI = inhibitor integrazy NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy W badaniach FLAIR i ATLAS, różnice między metodami leczenia w zakresie zmiennych początkowych (liczby CD4+, płci, rasy, BMI, wieku, grupy leków, z jakiej pochodził trzeci składnik ich dotychczasowej terapii przeciwretrowirusowej) były porównywalne. Po 96 tygodniach badania FLAIR W badaniu FLAIR wyniki uzyskane w 96. tygodniu leczenia pozostały zgodne z wynikami z 48. tygodnia leczenia. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml w grupie stosujących produkt Vocabria z rylpiwiryną (n=283) i CAR (n=283) wynosił odpowiednio 3,2% i 3,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w grupie stosujących produkt Vocabria z rylpiwiryną i CAR wynosił odpowiednio 87% i 89% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR [-2,8; 95% CI: -8,2; 2,5]). Po 124 tygodniach badania FLAIR, leczenie z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć w porównaniu do doustnego leczenia wprowadzającego Po 124 tygodniach badania FLAIR przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów mających w fazie rozszerzenia badania zmieniać leczenie (w tygodniu 100) ze schematu skojarzonego z zastosowaniem abakawiru, dolutegrawiru i lamiwudyny na leczenie skojarzone z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Pacjentom zaproponowano zmianę terapii z opcjonalnym wdrożeniem doustnego leczenia wprowadzającego, tworząc w ten sposób grupę z doustnym leczeniem wprowadzającym (OLI, n=121) i grupę leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć (DTI, n=111).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 124 tygodniach badania, odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml wynosił 0,8% i 0,9% odpowiednio dla grupy z doustnym leczeniem wprowadzającym i grupy leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć. Wartości odsetka supresji wirusologicznej (miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) były podobne w grupie OLI (93,4%) i w grupie DTI (99,1%). Dawkowanie raz na dwa miesiące Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vocabria do wstrzykiwań raz na dwa miesiące oceniano w jednym randomizowanym, wielośrodkowym, prowadzonym metodą prób równoległych, otwartym badaniu równoważności ( non-inferiority ) fazy IIIb ATLAS-2M (207966). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ATLAS-2M 1045 pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej ART, z supresją wirusologiczną zostało losowo przydzielonych (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny do wstrzykiwań podawanymi raz na dwa miesiące lub raz na miesiąc. Pacjenci stosujący początkowo leczenie nie zawierające kabotegrawiru i rylpiwiryny otrzymali doustne leczenie wprowadzające, składające się z jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i jednej tabletki 25 mg rylpiwiryny przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na miesiąc produkt Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 600 mg w postaci wstrzyknięcia) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na dwa miesiące produkt Vocabria do wstrzykiwań (600 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (900 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie. Przed losowym przydzieleniem do grup pacjenci otrzymywali produkt Vocabria i rylpiwirynę przez 0 tygodni, 1 do 24 tygodni i > 24 tygodnie (odpowiednio 63%, 13% i 24% pacjentów). Na początku leczenia mediana wieku wynosiła 42 lata, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 4% było w wieku  65 lat, a u 6% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu podgrupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ATLAS-2M był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” dla populacji ITT-E). W badaniu ATLAS-2M, stosowanie produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na dwa miesiące było równoważne ( non-inferior ) stosowaniu produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na miesiąc, co wykazano na podstawie odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,7% i 1,0%) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny podawanymi raz na dwa miesiące, a podawanymi raz na miesiąc (0.8; 95% CI: -0,6; 2,2) spełniała kryteria równoważności ( non-inferiority , górna granica 95% CI poniżej 4%). Tabela 10. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu ATLAS-2M w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „ snapshot analysis ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W) Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
N=522 (%) N=523 (%)
HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* 0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* 0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%) 21 (4,0) 29 (5,5)
Przyczyny:
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu (%) 9 (1,7) 13 (2,5)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn (%) 12 (2,3) 16 (3,1)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału wbadaniu (%) 0 0

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia. Tabela 11. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „ snapshot outcomes ”)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe Liczba pacjentów z HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml / liczba wszystkich ocenianych pacjentów (%)
Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W) Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3) <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7)
350 do <500 1/ 96 (1,0) 0/ 89
≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
Płeć Mężczyźni 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)
Kobiety 5/137 (3,5) 0/143
Rasa Biała 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)
Inna niż biała 4/152 (2,6) 0/130
Czarna/ Afroamerykańska 4/101 (4,0) 0/ 90
Inna niż czarna/ Afroamerykańska 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)
BMI <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)
≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)
Wiek (lata) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)
35 do <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)
50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja na CAB/RPV Brak 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)
1-24 tygodnie 3/69 (4,3) 0/68
>24 tygodni 1/126 (0,8) 0/128

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
BMI = wskaźnik masy ciała W badaniu ATLAS-2M różnice między metodami leczenia w osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie zmiennych początkowych (liczby limfocytów CD4+, płci, rasy, BMI, wieku i wcześniejszej ekspozycji na kabotegrawir i rylpiwirynę) nie były istotne klinicznie. Wyniki badań skuteczności w 96. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu badania. Produkt Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non-inferior ) zastosowaniu produktu Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,1% i 1,1% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,0; 95% CI: -0,6, 2,5]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 91% i 90,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [0,8; 95% CI: -2,8, 4,3]). Wyniki badań skuteczności w 152. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu i w 96. tygodniu badania. Produkt Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non- inferior) zastosowaniu produktu Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. W analizie ITT (ang. intention-to-treat ) odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 152.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,7% i 1,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]). W analizie ITT odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 152. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 87,0% i 86,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,5; 95% CI: -2,6; 5,6]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza post-hoc W wieloczynnikowej analizie zbiorczej danych z badań fazy 3 (ATLAS przez 96 tygodni, FLAIR przez 124 tygodnie i ATLAS-2M przez 152 tygodnie), oceniano wpływ różnych czynników na ryzyko wystąpienina potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF). W analizie czynników początkowych (ang. baseline factors analysis, BFA ) oceniano wpływ początkowej charakterystyki wirusologicznej, cech uczestników oraz stosowanego schematu dawkowania. Wieloczynnikowa analiza danych (ang. Multivariable analysis, MVA ) obejmowała czynniki początkowe i uwzględniła przewidywane stężenia leków w osoczu po rozpoczęciu badania w momencie potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF), przy użyciu modelowania regresyjnego z procedurą doboru zmiennych. Na podstawie 4 291 pacjento-lat, nieskorygowany wskaźnik wystąpienia CVF wynosił 0,54 na 100 pacjento-lat. Zgłoszono 23 przypadki CVF (1,4% z 1 651 pacjentów biorących udział w tych badaniach).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza BFA wykazała, że obecność mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę (współczynnik częstości występowania IRR (ang. incidence rate ratio, IRR ) = 21,65, p<0,0001), podtyp wirusa HIV-1 A6/A1 (IRR = 12,87, p<0,0001) i wskaźnik masy ciała (BMI) (IRR = 1,09 na 1 jednostkę wzrostu; p = 0,04; IRR = 3,97 dla ≥30 kg/m 2 , p = 0,01), były związane z CVF. Inne zmienne takie jak dawkowanie w grupach Q4W lub Q8W, płeć żeńska, lub obecność mutacji związanych z opornością na kabotegrawir/inhibitory integrazy, nie miały istotnego związku z CVF. Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch głównych czynników początkowych było związane ze zwiększeniem ryzyka CVF: mutacje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtyp A6/A1 HIV-1 lub BMI  30 kg/m 2 (patrz tabela 12). Tabela 12. Wyniki wirusologiczne z uwzględnieniem obecności kluczowych czynników początkowych: mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 1 i BMI ≥30 kg/m 2

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe (liczba) Powodzenie wirusologiczne (%)2 Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)
1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4
2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5
SUMA(95% przedział ufności) 1231/1431 (86,0)(84,1%; 87,8%) 23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Klasyfikacja podtypów HIV-1 A1 lub A6 na podstawie Los Alamos National Library panel from HIV Sequence database (czerwiec 2020) 2. HIV RNA <50 kopii/ml na podstawie zdefiniowanego przez FDA algorytmu oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” w 48. tygodniu badania ATLAS, 124. tygodniu badania FLAIR, 152. tygodniu badania ATLAS-2M. 3. Definiowane jako dwa kolejne wyniki HIV RNA ≥200 kopii/ml. 4. Wartość predykcyjna dodatnia (ang. positive predictive value, PPV ) <2%; wartość predykcyjna ujemna (ang. negative predictive value, NPV ) 98,5%; czułość 34,8%; swoistość 71,9%. 5. PPV 19,3%; NPV 99,1%; czułość 47,8%; swoistość 96,7%. 6. Zestaw danych analitycznych, w których nie brakuje danych dotyczących czynników początkowych (z łącznej liczby 1 651 pacjentów). U pacjentów z co najmniej dwoma z tych czynników ryzyka, odsetek pacjentów z CVF był wyższy niż obserwowany u pacjentów bez lub z jednym czynnikiem ryzyka, przy czym CVF zidentyfikowano u 6/24 pacjentów [25,0%, 95%CI (9,8%, 46,7%)] leczonych według schematu dawkowania raz na 2 miesiące i 5/33 pacjentów [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] leczonych według schematu dawkowania raz na miesiąc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowa terapia doustna z użyciem innego schematu ART Do retrospektywnej analizy zbiorczych danych z 3 badań klinicznych (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE- 2/study 200056), włączono 29 pacjentów, którzy poczas przerwy w leczeniu produktami długodziałającymi Vocabria oraz rylpiwiryna, w postaci wstrzyknięć domięśniowych, otrzymywali dodatkową terapię doustną, z zastosowaniem schematu innego niż Vocabria z rylpiwiryną w tabletkach. Mediana czasu trwania wyniosła 59 dni (25-ty i 75-ty percentyl 53-135). Mediana wieku wynosiła 32 lata, 14% pacjentów stanowiły kobiety, 31% pacjentów było rasy innej niż biała, 97% otrzymywało schemat leczenia oparty na inhibitorach integrazy (INI) jako alternatywną dodatkową terapię doustną, 41% otrzymywało NNRTI jako składnik dodatkowej terapii doustnej (w tym rylpiwirynę w 11 na 12 przypadków), a 62% otrzymywało NRTI.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trzech pacjentów wycofało się z udziału w badaniu podczas dodatkowej terapii doustnej lub krótko po jej rozpoczęciu z powodów niezwiązanych z bezpieczeństwem. U większości pacjentów (≥ 96%) miano HIV-1 RNA utrzymało się na poziomie zapewniającym supresję wirusologiczną (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml). Podczas leczenia z zastosowaniem dodatkowej terapii doustnej z użyciem alternatywnego schematu doustnego i w okresie po zastosowaniu alternatywnej dodatkowej terapii doustnej (do otrzymania 2 kolejnych wstrzyknięć produktów Vocabria oraz rylpiwiryna podanych po okresie dodatkowej terapii doustnej) nie zaobserwowano przypadków CVF (HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vocabria do wstrzykiwań w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kabotegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK kabotegrawiru jest umiarkowana do dużej. U pacjentów zakażonych HIV biorących udział w badaniach fazy III, międzyosobnicze wartości CVb% dla C tau mieściły się w zakresie od 39% do 48%. Po zastosowaniu długodziałającego kabotegrawiru w postaci pojedynczego wstrzyknięcia zaobserwowano większą zmienność pomiędzy pacjentami mieszczącą się w zakresie od 41% do 89%. Tabela 13. Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej, dawki początkowej oraz dawek podtrzymujących stosowanych raz na miesiąc i raz na dwa miesiące w postaci wstrzyknięć domięśniowych

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schematdawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
AUC(0-tau)b(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau(µg/ml)
Doustne leczeniewprowadzającec 30 mg raz na dobę 145(93,5; 224) 8,0(5,3; 11,9) 4,6(2,8; 7,5)
Dawka początkowaw postaci wstrzyknięciad 600 mg IMdawka wprowadzająca 1591(714; 3245) 8,0(5,3; 11,9) 1.5(0,65; 2,9)
Dawka podtrzymująca w postaci wstrzyknięciae 400 mg IMraz na miesiąc 2415(1494; 3645) 4,2(2,5; 6,5) 2,8(1,7; 4,6)
Dawkowanie w postaci wstrzyknięciaraz na 2 miesiącee 600 mg IMraz na dwa miesiące 3764(2431; 5857) 4,0(2,3; 6,8) 1,6(0,8; 3,0)

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modeli PK zastosowanych u pacjentów leczonych schematem dawkowania raz na miesiąc w badaniach FLAIR i ATLAS i raz na dwa miesiące w badaniu ATLAS-2M. b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego; 1 miesiąc (schemat dawkowania raz na miesiąc) lub 2 miesiące (schemat dawkowania raz na dwa miesiące) dla wstrzyknięć domięśniowych (IM) zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu. c Wartości farmakokinetyczne doustnego leczenia wprowadzającego w stanie stacjonarnym. d Wartości C max po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia odzwierciedlają przede wszystkim wartości uzyskane po podaniu doustnym, ponieważ dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia podano tego samego dnia, co ostatnią dawkę doustną; jednak wartości AUC (0-tau) i C tau odzwierciedlają dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu bez OLI (DTI n=110) zaobserwowana średnia geometryczna (5., 95. percentyl) CAB C max (1 tydzień po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia) wynosiła 1,89  g/ml (0,438; 5,69) i CAB C tau wynosiła 1,43  g/ml (0,403; 3,90). e Wartości parametrów farmakokinetycznych dla wstrzyknięć wykonywanych raz na miesiąc i 2 razy w miesiącu pochodzą ze zbioru danych z 48. tygodnia leczenia. Wchłanianie Kabotegrawir do wstrzykiwań wykazuje kinetykę ograniczoną szybkością wchłaniania (model farmakokinetyczny typu flip-flop), wynikającą z wolnego wchłaniania leku z mięśnia pośladka do krążenia ogólnego, co powoduje stałe stężenie leku w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej, stężenia kabotegrawiru w osoczu są wykrywalne pierwszego dnia i stopniowo zwiększają się do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu; mediana T max wynosi 7 dni. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia, kabotegrawir był wykrywany w osoczu przez 52 tygodnie lub dłużej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest do 44. tygodnia leczenia. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego lub domięśniowych dawek wielokrotnych w zakresie od 100 mg do 800 mg, ekspozycja na kabotegrawir w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub nieco wolniej. Dystrybucja Na podstawie danych in vitro , kabotegrawir silnie wiąże się (>99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej biodostępności, wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po 4, 8 i 12 tygodniach od podania pojedynczej dawki 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego, wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w szyjce macicy i pochwie mieściły się w zakresie od 0,16 do 0,28, a wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w odbytnicy były  0,08. Kabotegrawir jest obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF ). U pacjentów zakażonych HIV stosujących schemat leczenia zawierający kabotegrawir do wstrzykiwań i rylpiwirynę do wstrzykiwań, stosunek stężeń kabotegrawiru w CSF i w osoczu [mediana (zakres)] (n=16) wynosił 0,003 (zakres: 0,002 do 0,004) tydzień po podaniu kabotegrawiru o długim działaniu (Q4W lub Q8W) w postaci wstrzyknięć. W konsekwencji osiągnięcia terapeutycznego stężenia kabotegrawiru w CSF, miano HIV-1 RNA (n=16) w CSF wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 15/16 (94%) pacjentów.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym punkcie czasowym, miano HIV-1 RNA (n=18) w osoczu wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 12/18 (66,7%) pacjentów. W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP ) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1 ). Metabolizm Kabotegrawir jest metabolizowany głownie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu izotopu węgla 14 C. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi w świetle jelita do związku macierzystego. Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej). Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP )), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug and toxin extrusion transporter, MATE ) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP ) 2 lub MRP4. Eliminacja Pozorny uśredniony okres półtrwania w fazie eliminacji kabotegrawiru ograniczony jest szybkością wchłaniania i szacuje się, że wynosi 5,6 do 11,5 tygodnia po podaniu pojedynczej dawki w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Istotnie dłuższy pozorny okres półtrwania w porównaniu do postaci doustnej odzwierciedla eliminację z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnego. Pozorny CL/F wynosił 0,151 l/h. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego lub domięśniowych dawek wielokrotnych w zakresie od 100 mg do 800 mg, ekspozycja na kabotegrawir w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub nieco wolniej.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Polimorfizm W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV, u pacjentów zakażonych HIV z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC, C max , C tau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym po podaniu wstrzyknięcia o długim działaniu, w porównaniu do pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1. Szczególne grupy pacjentów Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i nie dializowanych) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (nie dializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów dializowanych.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość lub mutageneza Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania kancerogennego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów. Działanie toksyczne na rozród Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) na płodność samców ani samic szczurów. W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MHRD ]) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów kabotegrawir w dawce 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MHRD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków. Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-kotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie. Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem u szczurów i małp po doustnym podaniu kabotegrawiru w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę. W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia dotyczące żołądka i jelit (utratę masy ciała, wymioty, luźne stolce i umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były rezultatem miejscowego podania leku i nie wynikały z toksycznego wpływu na ustrój. W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc. na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i toksycznego wpływu na poszczególne organy (ekspozycje będące >30-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącą 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Polisorbat 20 (E432) Makrogol (E1521) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Okres ważności zawiesiny w strzykawce Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną w temperaturze 25  C przez 2 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po zaciągnięciu zawiesiny do strzykawki, produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, za przestrzeganie okresu ważności i zachowanie odpowiednich warunków przechowywania odpowiada osoba przygotowująca i podająca lek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać.
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
Zawiesina w strzykawce W celu uzyskania informacji dotyczących warunków przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 400 mg (fiolka zawierająca 2 ml) Brązowe fiolki ze szkła typu I o pojemności 2 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z ciemnoszarą plastikową zdejmowalną zakrętką. Każde opakowanie zawiera: 1 fiolkę (400 mg), 1 strzykawkę z podziałką (jałową, przeznaczoną do jednorazowego użytku, z podziałką co 0,2 ml), 1 łącznik do fiolki, 1 igłę do wstrzykiwań (0,65 mm, 38 mm [rozmiar 23, 1½ cala]). 600 mg (fiolka zawierająca 3 ml) Brązowe fiolki ze szkła typu I o pojemności 3 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z pomarańczową plastikową zdejmowalną zakrętką . Każde opakowanie zawiera: 1 fiolkę (600 mg), 1 strzykawkę z podziałką (jałową, przeznaczoną do jednorazowego użytku, z podziałką co 0,2 ml), 1 łącznik do fiolki, 1 igłę do wstrzykiwań (0,65 mm, 38 mm [rozmiar 23, 1½ cala]).
CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pełna instrukcja dotycząca stosowania i przygotowywania do użycia produktu leczniczego Vocabria do wstrzykiwań zamieszczona jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja użycia).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vocabria 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sól sodową kabotegrawiru w ilości odpowiadającej 30 mg kabotegrawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 155 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biała, owalne tabletki powlekane (o wymiarach około 8,0 mm na 14,3 mm), z wytłoczonym napisem „SV CTV” na jednej stronie.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vocabria w postaci tabletek jest wskazany, w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek, w krótkotrwałym leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez rozpoznanej obecnie lub uprzednio oporności na leki z grupy z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorów integrazy (INI) i bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, związanego z zastosowaniem tych leków (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1) z przeznaczeniem do stosowania w:  doustnym leczeniu wprowadzającym mającym na celu ocenę tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny przed wdrożeniem leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu i rylpiwiryny do wstrzykiwań o długim działaniu,  doustnym leczeniu u dorosłych pacjentów, którzy pominą zaplanowaną dawkę kabotegrawiru do wstrzykiwań i rylpiwiryny do wstrzykiwań
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Vocabria powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Produkt Vocabria w postaci tabletek jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących zalecanego dawkowania należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny w postaci tabletek. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vocabria , pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wyselekcjonować pacjentów wyrażających zgodę na przewidziany schemat wykonywania wstrzyknięć raz na miesiąc i pouczyć ich o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku. Ma to na celu podtrzymanie supresji wirusologicznej oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu wiremii i możliwości rozwoju oporności związanej z pominięciem dawek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pracownik ochrony zdrowia może wraz z pacjentem podjąć decyzję o zastosowaniu produktu Vocabria w postaci tabletek jako doustnego leczenia wprowadzającego przed rozpoczęciem podawania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz Tabela 1) lub też rozpocząć u pacjenta leczenie z bezpośrednim zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (patrz ChPL zawierającego kabotegrawir w postaci wstrzyknięć). Dawkowanie Dorośli Doustne leczenie wprowadzające W przypadku wdrożenia doustnego leczenia wprowadzającego, należy stosować produkt Vocabria w postaci tabletek jednocześnie z rylpiwiryną w postaci tabletek przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę produktu Vocabria 30 mg jednocześnie z jedną tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny, raz na dobę. Tabela 1. Zalecane w dawkowanie u dorosłych pacjentów
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
DOUSTNE LECZENIEWPROWADZAJĄCE
Produkt leczniczy Przez miesiąc 1.
Vocabria 30 mg raz na dobę
Rylpiwiryna 25 mg raz na dobę
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dawkowanie doustne w razie pominięcia dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań Jeśli pacjent zamierza ominąć termin wyznaczonej wizyty związanej z podaniem dawki o więcej niż 7 dni, można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka produktu Vocabria 30 mg i jedna tabletka rylpiwiryny 25 mg raz na dobę) w celu zastąpienia do 2 kolejnych comiesięcznych wizyt związanych z podaniem leku lub jednej wizyty związanej z podaniem leku odbywającej się raz na 2 miesiące. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dodatkowego leczenia doustnego w postaci innej w pełni skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (głównie opartej na INI), zapewniającej pełną supresję wirusologiczną (patrz punkt 5.1). Zaleca się, aby leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
U pacjentów stosujących wstrzyknięcia raz na miesiąc, pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie miesiąca (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć kabotegrawiru i rylpiwiryny. U pacjentów stosujących wstrzyknięcia raz na dwa miesiące, pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie 2 miesięcy (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć kabotegrawiru i rylpiwiryny. Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć należy wznowić w dniu zakończenia leczenia doustnego. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Vocabria w postaci tabletek, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, pod warunkiem, że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki nie przypada w ciągu 12 godzin. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w ciągu 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęciu produktu Vocabria w postaci tabletek, powinien przyjąć następną tabletkę produktu Vocabria. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upłynięciu 4 godzin od przyjęcia produktu Vocabria, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej tabletki produktu Vocabria do czasu zastosowania następnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dane dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i nie dializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U pacjentów otrzymujących leczenie nerkozastępcze kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vocabria u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Vocabria w postaci tabletek może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
W razie stosowania w tym samym czasie, co rylpiwiryna w postaci tabletek, produkt Vocabria w postaci tabletek należy przyjmować z posiłkiem.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki początkowe związane z niepowodzeniem wirusologicznym Przed rozpoczęciem leczenia, należy wziąć pod uwagę wyniki analiz wieloczynnikowych, wskazujących na możliwy związek jednoczesnego występowania co najmniej dwóch czynników początkowych ze zwiększeniem ryzyka niepowodzenia wirusologicznego: obecności mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 HIV-1 lub BMI  30 kg/m 2 . Na podstawie aktualnie dostępnych danych można wyciągnąć wniosek, że niepowodzenie wirusologiczne występuje u tych pacjentów częściej, gdy są oni leczeni zgodnie ze schematem dawkowania raz na 2 miesiące, w porównaniu ze schematem dawkowania raz na miesiąc. U pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez badań w kierunku oporności przeprowadzonych przed leczeniem, należy zachować ostrożność w przypadku BMI  30 kg/m 2 lub podtypu A6/A1 HIV-1 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami narządowymi, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Vocabria i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni i stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. (Patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Toksyczny wpływ na wątrobę U ograniczonej liczby pacjentów przyjmujących produkt Vocabria z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano objawy toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych stosowano doustne leczenie wprowadzające zawierające kabotegrawir, w celu ułatwienia identyfikacji pacjentów mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę. Zaleca się oznaczenie parametrów biochemicznych wątroby, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, leczenie produktem Vocabria należy odstawić. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV/HCV Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B zostali wyłączeni z badań z zastosowaniem produktu Vocabria. Nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia produktem Vocabria u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy odnieść się do aktualnych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. Dostępne dane dotyczące pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przepisując produkt Vocabria jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5). Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Vocabria w postaci tabletek (patrz punkt 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt Vocabria lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Vocabria w postaci tabletek w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących powiązanych interakcji należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny w postaci tabletek. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru Kabotegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Oczekuje się, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i tabela 2 poniżej). U pacjentów wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau dla kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Wpływ inhibitorów UGT1A1 może mieć nieznacznie większe nasilenie, jednak mając na względzie margines bezpieczeństwa kabotegrawiru, nie oczekuje się, aby działanie to było klinicznie istotne. Nie zaleca się zatem dostosowania dawki produktu Vocabria w obecności inhibitorów UGT1A1 (np. atazanawiru, erlotynibu, sorafenibu). Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), jednakże ze względu na jego dużą przenikalność, nie spodziewa się zmian wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp jak i BCRP. Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, sondę cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
organic anion transporters, OAT ) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM), dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem). Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych leków przeciwretrowirusowych w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu. Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w Tabeli 2 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabela 2.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe Kabotegrawir  Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany
inhibitory odwrotnejtranskryptazy: Etrawiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  0% stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie makonieczności dostosowania dawki produktu Vocabria w postaci tabletek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14% Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria w postaci tabletek, gdy podawany jest jednocześnie z rylpiwiryną.
Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8%
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina Kabotegrawir  Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru
Fenytoina w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest
Fenobarbital przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. Kabotegrawir  Jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającym sok żołądkowy może zmniejszać wchłanianie
magnez, glin lub kabotegrawiru w postaci doustnej, jednak nie było
wapń) to badane. Zaleca się, aby leki zobojętniające sok
żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe
przyjmować co najmniej 2 godziny przed
zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu
produktu Vocabria w postaci doustnej (patrz punkt
4.4).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6% Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria podczas stosowania w skojarzeniuz ryfampicyną nie zostały ustalone. Jednoczesnestosowanie produktu Vocabria i ryfampicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna Kabotegrawir  Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu.

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  8% Ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.Przed rozpoczęciem leczenia doustnego, należy zapoznać się z ChPL zawierającego kabotegrawir do wstrzykiwań w zakresie jednoczesnegostosowania z ryfabutyną.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7% Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Vocabria w postaci tabletek.

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ produktu Vocabria na ciążę u ludzi jest nieznany. Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych ujawniły toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ciąży u ludzi jest nieznane. Stosowanie produktu Vocabria w postaci tabletek w czasie ciąży nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie wydzielany do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia produktem Vocabria zgłaszano występowanie zawrotów głowy, zmęczenia i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Vocabria do wstrzykiwań.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas badań klinicznych z zastosowaniem dawkowania raz na miesiąc były bóle głowy (do 12%) i gorączka 4 (10%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi uznanymi przez badaczy za mające związek z leczeniem, zgłaszanymi podczas badania klinicznego ATLAS-2M z zastosowaniem dawkowania raz na dwa miesiące były bóle głowy (7%) i gorączka 4 (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny są wymienione w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 3. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA Kategoria częstości Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia skojarzonegoVocabria + rylpiwiryna
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość*
Zaburzenia psychiczne Często Depresja LękNiezwykłe sny Bezsenność
Niezbyt często Próba samobójcza; Myśli samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Niezbyt często Senność
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Wymioty Ból brzucha2 WzdęciaBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka3
Niezbyt często Pokrzywka*Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka4
Często Zmęczenie AsteniaZłe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych określona została na podstawie wszystkich zgłoszonych zdarzeń, nie tylko tych uznanych przez badacza za przynajmniej mogące mieć związek z podaniem leku. 2. Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból brzucha, ból w nadbrzuszu. 3. Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka odropodobna, wysypka plamkowa, wysypka ze świądem. 4. Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: uczucie gorąca, zwiększenie temperatury ciała. Większość przypadków gorączki obserwowano w ciągu jednego tygodnia po wykonaniu wstrzyknięcia. * Patrz punkt 4.4. Ogólny profil bezpieczeństwa po 96 tygodniach i 124 tygodniach badania FLAIR był zgodny z tym obserwowanym po 48 tygodniach, nie zidentyfikowano nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W fazie rozszerzenia badania FLAIR, po rozpoczęciu leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu zawierających kabotegrawir i rylpiwirynę, nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych z pominięciem doustnego leczenia wprowadzającego (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie masy ciała W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, u pacjentów biorących udział w badaniach FLAIR i ATLAS, którzy przyjmowali produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,5 kg, natomiast u pacjentów kontynuujących terapię bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antireroviral therapy, CAR ) mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg (analiza zbiorcza). W badaniach FLAIR i ATLAS poszczególne mediany zwiększenia masy ciała w grupie przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę wynosiły odpowiednio 1,3 kg i 1,8 kg, w porównaniu do 1,5 i 0,3 kg w grupie CAR.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, w badaniu ATLAS-2M, zarówno w grupie pacjentów przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę raz na miesiąc, jak i raz na dwa miesiące, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg. Zmiany w wynikach badań diagnostycznych Niewielkie, nie postępujące zwiększenia wartości bilirubiny całkowitej (bez objawów klinicznych żółtaczki) obserwowano podczas leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają współzawodnictwo pomiędzy kabotegrawirem a niezwiązaną bilirubiną na współdzielonej drodze eliminacji (UGT1A1). Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę w badaniach klinicznych. Zwiększenia te były przypisywane przede wszystkim ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
U kilku pacjentów stosujących leczenie doustne wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz związane z podejrzewanym toksycznym wpływem leku na wątrobę; zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie badań klinicznych nad jednoczesnym zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny obserwowano zwiększenie aktywności lipazy; po podaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3 i 4 występowało z większą częstotliwością niż po zastosowaniu CAR. Zmiany te były na ogół bezobjawowe i nie prowadziły do odstawienia produktu Vocabria i rylpiwiryny. Jeden przypadek zakończonego zgonem zapalenia trzustki z równocześnie występującym zwiększeniem aktywności lipazy stopnia 4 i obecnością czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie) zgłoszono w badaniu ATLAS-2M, w którym nie można było wykluczyć związku przyczynowego ze schematem podawania wstrzyknięć.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem ”krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Vocabria. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Wiadomo, że kabotegrawir silnie wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04 Mechanizm działania Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu podczas integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC 50 ) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC 50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. Brak dostępnych danych klinicznych u pacjentów z HIV-2. Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną). Oporność in vitro Izolacja z HIV-1 typu dzikiego i działanie przeciwko określonym szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC 50 kabotegrawiru.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu HIV-1 typu dzikiego (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmian [ang. fold change, FC ] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56 nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę. Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już wielokrotna mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3). Oporność in vivo Liczba pacjentów spełniających kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (ang. Confirmed Virologic Failure, CVF ) w badaniach FLAIR i ATLAS była niewielka. W analizie zbiorczej zaobserwowano 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę (7/591; 1,2%) i 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (7/591; 1,2%).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzech przypadkach CVF u pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę w badaniu FLAIR z danymi dotyczącymi oporności, występował podtyp A1. Ponadto w 2 z 3 przypadków CVF stwierdzono obecność, substytucji Q148, odpowiedzialnej za wytworzenie związanej z leczeniem oporności na inhibitory integrazy, podczas gdy w jednym z trzech przypadków obecna była mutacja G140R, związana z występowaniem zmniejszonej fenotypowej wrażliwość na kabotegrawir. We wszystkich 3 przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: K101E, E138E/A/K/T lub E138K, a w dwóch z trzech przypadków wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W 3 przypadkach CVF w badaniu ATLAS występował podtyp A, A1 i AG. W jednym z trzech przypadków CVF stwierdzono, w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecność związanej z wytworzeniem oporności na inhibitory integrazy substytucji N155H i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na kabotegrawir.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich trzech przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: E138A, E138E/K lub E138K i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W dwóch z trzech przypadków CVF, substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowane w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecne były również na początku leczenia, w HIV-1 DNA w PMCB. W siódmym przypadku CVF (FLAIR) nigdy nie podano wstrzyknięcia. Substytucjami związanymi z wytworzeniem oporności na długodziałający kabotegrawir do wstrzykiwań zaobserwowanymi w badaniach ATLAS i FLAIR były G140R (n=1), Q148R (n=2) i N155H (n=1). W badaniu ATLAS-2M 10 pacjentów spełniło kryteria CVF do 48. tygodnia leczenia: 8 pacjentów (1,5%) w grupie Q8W i 2 pacjentów w grupie Q4W. Ośmiu pacjentów spełniło kryteria CVF w 24. tygodniu leczenia lub wcześniej.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia, w grupie Q8W, u 5 pacjentów występowały związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę mutacje Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A lub E138E/A, a u 1 pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na kabotegrawir mutacja G140G/R (obok wymienionej wyżej mutacji Y188Y/F/H/L związanej z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę). W wyznaczonym punkcie czasowym podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego (ang. suspected virological failure, SVF ), w grupie Q8W, wystąpienie w okresie od rozpoczęcia leczenia do SVF mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowano u 6 pacjentów, spośród których u 2 wystąpiła dodatkowo mutacja K101E, a u 1 pacjenta dodatkowo mutacja E138E/K. U 7 pacjentów FC względem rylpiwiryny przekroczyła przyjętą biologiczną wartość graniczną i mieściła się w zakresie od 2,4 do 15.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pięciu z 6 pacjentów z substytucją związaną z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, występowały również substytucje związane z opornością na inhibitory integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Związaną z opornością na INSTI substytucję L74I zaobserwowano u 4 z 7 pacjentów. Badanie genotypowej i fenotypowej wrażliwości na inhibitory integrazy nie powiodło się u jednego pacjenta, a u innego niedostępny był wynik testu fenotypowej wrażliwości na kabotegrawir. Wartości FC w grupie pacjentów Q8W mieściły się w zakresie od 0,6 do 9,1 dla kabotegrawiru, od 0,8 do 2,2 dla dolutegrawiru i 0,8 do 1,7 dla biktegrawiru. Na początku leczenia w grupie Q4W u żadnego pacjenta nie występowały jakiekolwiek substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę lub INSTI. U jednego pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucja G190Q i jednoczesny polimorfizm V189I.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie czasowym SVF, u jednego pacjenta zaobserwowano wystąpienie związanych z leczeniem, odpowiedzialnych za wytworzenie oporności na rylpiwirynę mutacji K101E + M230L, a inny pacjent zachował związane z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucje G190Q + V189I z dodatkową mutacją V179V/I. U obu pacjentów wykazano zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na rylpiwirynę. U obu pacjentów w punkcie czasowym SVF występowały również związane z wytworzeniem oporności na INSTI mutacje Q148R + E138E/K lub N155N/H, a 1 pacjent wykazywał zmniejszoną wrażliwość na kabotegrawir. U żadnego z pacjentów nie występowała związana z wytworzeniem oporności na INSTI substytucja L74I. Wartości FC w grupie pacjentów Q4W mieściły się w zakresie od 1,8 do 4,6 dla kabotegrawiru, od 1,0 do 1,4 dla dolutegrawiru i 1,1 do 1,5 dla biktegrawiru.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny była oceniana w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych substancją czynną, prowadzonych metodą grup równoległych, otwartych badaniach równoważności ( non-inferiority ) III fazy: FLAIR (badanie 201584) i ATLAS (badanie 201585). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stosujący wcześniej przez 20 tygodni schemat leczenia zawierający dolutegrawir) W badaniu FLAIR u 629 pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nie poddanych terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART ), wdrożono trwające 20 tygodni leczenie zawierające dolutegrawir, inhibitor integrazy (INSTI) (dolutegrawir/abakawir/lamiwudyna lub dolutegrawir z dwoma innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, jeśli pacjenci uzyskali dodatni wynik badania na obecność HLA-B*5701).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, n=566) przydzielano losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg produktu Vocabria oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie zostało wydłużone do 96 tygodni. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) W badaniu ATLAS 616 pacjentów zakażonych HIV-1, stosujących wcześniej ART, z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, przez co najmniej 6 miesięcy) przydzielono losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania produktu Vocabria i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg produktu Vocabria oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie. W badaniu ATLAS, przed losowym przydzieleniem do grup, pacjenci otrzymywali jako trzeci składnik dotychczasowej terapii lek z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio 50%, 17% i 33%); odsetki te były podobne w obu podgrupach. Dane zbiorcze Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, w grupie pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana wieku wynosiła 38 lat, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 1% było w wieku  65 lat, a u 7% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu podgrupach.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” dla populacji ITT-E). W analizie zbiorczej dwóch głównych badań, stosowanie produktu Vocabria jednocześnie z rylpiwiryną było równoważne ( non-inferior ) CAR pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV- 1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,9% i 1,7 %) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) w analizie zbiorczej spełniała kryteria równoważności ( non-inferiority ) (górna granica 95% CI poniżej 4%). Pierwszorzędowe punkty końcowe i inne wyniki z 48. tygodnia leczenia, w tym wyniki uszeregowane według czynników początkowych w badaniach FLAIR i ATLAS przedstawiono w Tabelach 4 i 5. Tabela 4.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach FLAIR i ATLAS w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „ snapshot analysis ”)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

FLAIR ATLAS Dane zbiorcze
Vocabria+ RPVN=283 CAR N=283 Vocabria+ RPVN=308 CAR N=308 Vocabria+RPVN=591 CAR N=591
HIV-1 RNA≥ 50 kopii/ml† (%) 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0.2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA<50 kopii/ml (%) 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
Różnica międzymetodami leczenia % (95% CI)* 0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%) 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu (%) 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn (%) 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu(%) 0 0 0 0 0 0

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia. Tabela 5. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według kluczowych czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „ snapshot outcomes ”)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
Vocabria+RPVN=591n/N (%) CAR N=591n/N (%)
Liczba CD4+ (komórek/mm3) <350 0/42 2/54 (3,7)
350 do <500 5/120 (4,2) 0/117
500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)
Płeć Mężczyźni 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
Kobiety 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
Rasa Biała 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
CzarnaPochodzenie afrykańskie / amerykańskie 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
Pochodzenie azjatyckie / inne 0/52 0/48
BMI <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
≥30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)
Wiek (lata) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)
Dotychczasowe leczenie przeciwwirusowe w momencierandomizacji PI 1/51 (2,0) 0/54
INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)
NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
BMI = wskaźnik masy ciała PI = inhibitor proteazy INI = inhibitor integrazy NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy W obu badaniach FLAIR i ATLAS, różnice między metodami leczenia w zakresie zmiennych początkowych (liczby CD4+, płci, rasy, BMI, wieku, grupy leków, z jakiej pochodził trzeci składnik ich dotychczasowej terapii przeciwretrowirusowej) były porównywalne. Po 96 tygodniach badania FLAIR W badaniu FLAIR wyniki uzyskane w 96. tygodniu leczenia pozostały zgodne z wynikami z 48. tygodnia leczenia. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml w grupie stosujących produkt Vocabria z rylpiwiryną (n=283) i CAR (n=283) wynosił odpowiednio 3,2% i 3,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w grupie stosujących produkt Vocabria z rylpiwiryną i CAR wynosił odpowiednio 87% i 89% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny a CAR [-2,8; 95% CI: -8,2; 2.5]). Po 124 tygodniach badania FLAIR, leczenie z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć w porównaniu do doustnego leczenia wprowadzającego Po 124 tygodniach badania FLAIR przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów mających w fazie rozszerzenia badania zmienić leczenie (w tygodniu 100) ze schematu skojarzonego z zastosowaniem abakawiru, dolutegrawiru i lamiwudyny na leczenie skojarzone z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Pacjentom zaproponowano zmianę terapii z opcjonalnym wdrożeniem doustnego leczenia wprowadzającego lub bez, tworząc w ten sposób grupę z doustnym leczeniem wprowadzającym (OLI, n=121) i grupę leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć (DTI, n=111).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 124 tygodniach badania, odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml wynosił 0,8% i 0,9% odpowiednio dla grupy z doustnym leczeniem wprowadzającym i grupy leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć. Wartości odsetka supresji wirusologicznej (miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) były podobne w grupie OLI (93,4%) i w grupie DTI (99,1%). Dawkowanie raz na dwa miesiące Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vocabria do wstrzykiwań raz na dwa miesiące oceniano w jednym randomizowanym, wielośrodkowym, prowadzonym metodą prób równoległych, otwartym badaniu równoważności ( non-inferiority ) fazy IIIb ATLAS-2M (207966). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ATLAS-2M 1045 pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej ART, z supresją wirusologiczną zostało losowo przydzielonych (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny do wstrzykiwań podawanymi raz na dwa miesiące lub raz na miesiąc. Pacjenci stosujący początkowo leczenie nie zawierające kabotegrawiru i rylpiwiryny otrzymali doustne leczenie wprowadzające, składające się z jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i jednej tabletki 25 mg rylpiwiryny przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na miesiąc produktu Vocabria do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 600 mg w postaci wstrzyknięcia) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na dwa miesiące produkt Vocabria do wstrzykiwań (600 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (900 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie. Przed losowym przydzieleniem do grup pacjenci otrzymywali produkt Vocabria i rylpiwirynę przez 0 tygodni, 1 do 24 tygodni i > 24 tygodnie (odpowiednio 63%, 13% i 24% pacjentów). Na początku leczenia mediana wieku wynosiła 42 lata, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 4% było w wieku  65 lat, a u 6% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu podgrupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ATLAS-2M był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” dla populacji ITT-E). W badaniu ATLAS-2M, stosowanie produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na dwa miesiące było równoważne ( non-inferior ) stosowaniu produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na miesiąc, co wykazano na podstawie odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,7% i 1,0%) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny podawanymi raz na dwa miesiące, a podawanymi raz na miesiąc (0.8; 95% CI: -0,6; 2,2) spełniała kryteria równoważności ( non-inferiority , górna granica 95% CI poniżej 4%). Tabela 6. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu ATLAS-2M w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „ snapshot analysis ”)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W) Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
N=522 (%) N=523 (%)
HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* 0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)* 0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%) 21 (4,0) 29 (5,5)
Przyczyny:
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu (%) 9 (1,7) 13 (2,5)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn (%) 12 (2,3) 16 (3,1)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału wbadaniu (%) 0 0

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia. Tabela 7. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „ snapshot outcomes ”)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe Liczba pacjentów z HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml / liczba wszystkich ocenianych pacjentów (%)
Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W) Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3) <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7)
350 do <500 1/ 96 (1,0) 0/ 89
≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
Płeć Mężczyźni 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)
Kobiety 5/137 (3,5) 0/143
Rasa Biała 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)
Inna niż biała 4/152 (2,6) 0/130
Czarna/ Afroamerykańska 4/101 (4,0) 0/ 90
Inna niż czarna/ Afroamerykańska 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)
BMI <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)
≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)
Wiek (lata) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)
35 do <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)
50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja na CAB/RPV Brak 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)
1-24 tygodnie 3/69 (4,3) 0/68
>24 tygodni 1/126 (0,8) 0/128

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
BMI = wskaźnik masy ciała W badaniu ATLAS-2M różnice między metodami leczenia w osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie zmiennych początkowych (liczby limfocytów CD4+, płci, rasy, BMI, wieku i wcześniejszej ekspozycji na kabotegrawir i rylpiwirynę) nie były istotne klinicznie. Wyniki badań skuteczności w 96. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu badania. Produkt Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non-inferior ) zastosowaniu produktu Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2miesiące (n=522) i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,1% i 1,1% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,0; 95% CI: -0,6,2,5]).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 91% i 90,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [0,8; 95% CI: -2,8, 4,3]). Wyniki badań skuteczności w 152. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu i w 96. tygodniu badania. Produkt Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non-inferior) zastosowaniu produktu Vocabria do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. W analizie ITT (ang. intention-to-treat ) odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 152.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,7% i 1,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]). W analizie ITT odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 152. tygodniu badania w przypadku stosowania produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i produktu Vocabria w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 87,0% i 86,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,5; 95% CI: -2,6;5,6]).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza post-hoc W wieloczynnikowej analizie zbiorczej danych z badań fazy 3 (ATLAS przez 96 tygodni, FLAIR przez 124 tygodnie i ATLAS-2M przez 152 tygodnie), oceniano wpływ różnych czynników na ryzyko wystąpienina potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF). W analizie czynników początkowych (ang. baseline factors analysis, BFA ) oceniano wpływ początkowej charakterystyki wirusologicznej, cech uczestników oraz stosowanego schematu dawkowania. Wieloczynnikowa analiza danych (ang. Multivariable analysis, MVA ) obejmowała czynniki początkowe i uwzględniła przewidywane stężenia leków w osoczu po rozpoczęciu badania w momencie potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF), przy użyciu modelowania regresyjnego z procedurą doboru zmiennych. Na podstawie 4 291 pacjento-lat, nieskorygowany wskaźnik wystąpienia CVF wynosił 0,54 na 100 pacjento-lat. Zgłoszono 23 przypadki CVF (1,4% z 1 651 pacjentów biorących udział w tych badaniach).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza BFA wykazała, że obecność mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę (współczynnik częstości występowania IRR (ang. incidence rate ratio, IRR ) = 21,65, p<0,0001), podtyp wirusa HIV-1 A6/A1 (IRR = 12,87, p<0,0001) i wskaźnik masy ciała (BMI) (IRR = 1,09 na 1 jednostkę wzrostu; p = 0,04; IRR = 3,97 dla≥30 kg/m 2 , p = 0,01), były związane z CVF. Inne zmienne takie jak dawkowanie w grupach Q4W lub Q8W, płeć żeńska, lub obecność mutacji związanych z opornością na kabotegrawir/inhibitory integrazy nie miały istotnego związku z CVF. Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch głównych czynników początkowych było związane ze zwiększeniem ryzyka CVF: mutacje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtyp A6/A1 HIV-1 lub BMI  30 kg/m 2 (patrz tabela 8). Tabela 8. Wyniki wirusologiczne z uwzględnieniem obecności kluczowych czynników początkowych: mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 1 i BMI ≥30 kg/m 2

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki początkowe (liczba) Powodzenie wirusologiczne (%)2 Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)
1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4
2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5
SUMA(95% przedział ufności) 1231/1431 (86,0)(84,1%; 87,8%) 23/1431 (1,6)61,0%; 2,4%)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Klasyfikacja podtypów HIV-1 A1 lub A6 na podstawie Los Alamos National Library panel from HIV Sequence database (czerwiec 2020) 2. HIV RNA <50 kopii/ml, na podstawie zdefiniowanego przez FDA algorytmu oceny stanu chwilowego „ snapshot algorithm ” w 48. tygodniu badania ATLAS, 124. tygodniu badania FLAIR, 152. tygodniu badania ATLAS-2M. 3. Definiowane jako dwa kolejne wyniki HIV RNA ≥200 kopii/ml. 4. Wartość predykcyjna dodatnia (ang. positive predictive value, PPV ) <1%; wartość predykcyjna ujemna (ang. negative predictive value, NPV ) 98,5%; czułość 34,8%; swoistość 71,9% 5. PPV 19,3%; NPV 99,1%; czułość 47,8%; swoistość 96,7% 6. Zestaw danych analitycznych, w których nie brakuje danych dotyczących czynników początkowych (z łącznej liczby 1 651 pacjentów). U pacjentów z co najmniej dwoma z tych czynników ryzyka odsetek pacjentów z CVF był wyższy niż obserwowany u pacjentów bez lub z jednym czynnikiem ryzyka, przy czym CVF zidentyfikowano u 6/24 pacjentów [25,0%, 95%CI (9,8%, 46,7%)] leczonych według schematu dawkowania raz na 2 miesiące i 5/33 pacjentów [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] leczonych według schematu dawkowania raz na miesiąc.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowa terapia doustna z użyciem innego schematu ART Do retrospektywnej analizy zbiorczych danych z 3 badań klinicznych (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE- 2/study 200056), włączono 29 pacjentów, którzy poczas przerwy w leczeniu produktami długodziałającymi Vocabria oraz rylpiwiryna, w postaci wstrzyknięć domięśniowych, otrzymywali dodatkową terapię doustną, z zastosowaniem schematu innego niż Vocabria z rylpiwiryną w tabletkach. Mediana czasu trwania wyniosła 59 dni (25-ty i 75-ty percentyl 53-135). Mediana wieku wynosiła 32 lata, 14% pacjentów stanowiły kobiety, 31% pacjentów było rasy innej niż biała, 97% otrzymywało schemat leczenia oparty na inhibitorach integrazy (INI) jako alternatywną dodatkową terapię doustną, 41% otrzymywało NNRTI jako składnik dodatkowej terapii doustnej (w tym rylpiwirynę w 11 na 12 przypadków), a 62% otrzymywało NRTI.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trzech pacjentów wycofało się z udziału w badaniu podczas dodatkowej terapii doustnej lub krótko po jej rozpoczęciu z powodów niezwiązanych z bezpieczeństwem. U większości pacjentów (≥ 96%) miano HIV-1 RNA utrzymało się na poziomie zapewniającym supresję wirusologiczną (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml). Podczas leczenia z zastosowaniem dodatkowej terapii doustnej z użyciem alternatywnego schematu doustnego i w okresie po zastosowaniu alternatywnej dodatkowej terapii doustnej (do otrzymania 2 kolejnych wstrzyknięć produktów Vocabria oraz rylpiwiryna podanych po okresie dodatkowej terapii doustnej) nie zaobserwowano przypadków CVF (HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vocabria w postaci tabletek w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kabotegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK kabotegrawiru jest umiarkowana. W badaniu I fazy u zdrowych ochotników, międzyosobnicze wartości CVb% dla AUC, C max i C tau mieściły się w zakresie od 26% do 34% u zdrowych ochotników i w zakresie 28% do 56% u pacjentów zakażonych HIV-1 biorących udział w badaniu. Zmienność wewnątrzosobnicza (CVw%) jest mniejsza od zmienności pomiędzy pacjentami. Tabela 9. Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schematdawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
AUC(0-tau)b(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau(µg/ml)
Doustne leczeniewprowadzającec 30 mg raz na dobę 145(93,5; 224) 8,0(5,3; 11,9) 4,6(2,8; 7,5)

CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Wartości parametrów farmakokinetycznych na podstawie zebranych w badaniach FLAIR i ATLAS jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modelu PK kabotegrawiru (n = 581). b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego. c Wartości farmakokinetyczne doustnego leczenia wprowadzającego w stanie stacjonarnym. Wchłanianie Kabotegrawir szybko wchłania się po podaniu doustnym, z medianą T max wynoszącą 3 godziny po podaniu dawki w postaci tabletki. Przy podawaniu raz na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest w czasie do 7 dni. Kabotegrawir może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Pokarm zwiększał wchłanianie kabotegrawiru. Biodostępność kabotegrawiru nie zależy od składu pokarmu: posiłki o dużej zawartości tłuszczu powodowały zwiększenie wartości AUC (0-  ) kabotegrawiru o 14% zwiększenie wartości C max o 14% w porównaniu do stanu na czczo. Zwiększenie tych wartości nie było istotne klinicznie.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność kabotegrawiru nie została ustalona. Dystrybucja Na podstawie danych in vitro , kabotegrawir silnie wiąże się (>99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej biodostępności, wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym. Po 4, 8 i 12 tygodniach od podania pojedynczej dawki 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego, wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w szyjce macicy i pochwie mieściły się w zakresie od 0,16 do 0,28, a wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w odbytnicy były  0,08. Kabotegrawir jest obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
cerebrospinal fluid, CSF ). U pacjentów zakażonych HIV stosujących schemat leczenia zawierający kabotegrawir do wstrzykiwań i rylpiwirynę do wstrzykiwań, stosunek stężeń kabotegrawiru w CSF i w osoczu [mediana (zakres)] (n=16) wynosił 0,003 (zakres: 0,002 do 0,004) tydzień po podaniu kabotegrawiru o długim działaniu (Q4W lub Q8W) w postaci wstrzyknięć. W konsekwencji osiągnięcia terapeutycznego stężenia kabotegrawiru w CSF, miano HIV-1 RNA (n=16) w CSF wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 15/16 (94%) pacjentów. W tym samym punkcie czasowym, miano HIV-1 RNA (n=18) w osoczu wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 12/18 (66,7%) pacjentów. W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP ) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1 ).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Kabotegrawir jest metabolizowany głownie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu izotopu węgla 14 C. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi w świetle jelita do związku macierzystego. Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej). Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP )), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE ) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP ) 2 lub MRP4. Eliminacja Średni okres półtrwania kabotegrawiru w fazie eliminacji wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) wynosi 0,21 l na godzinę.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Polimorfizm W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV, u pacjentów z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano 1,3-krotne do 1,5-krotnego zwiększenie wartości AUC, C max , C tau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym w porównaniu do pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1. Szczególne grupy pacjentów Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i nie dializowanych) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (nie dializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów dializowanych.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość lub mutageneza Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania kancerogennego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów. Działanie toksyczne na rozród Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) na płodność samców ani samic szczurów. W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MHRD ]) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów kabotegrawir w dawce 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MHRD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków. Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-kotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie. Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem u szczurów i małp po doustnym podaniu kabotegrawiru w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę. W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia dotyczące żołądka i jelit (utratę masy ciała, wymioty, luźne stolce i umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były rezultatem miejscowego podania leku i nie wynikały z toksycznego wpływu na ustrój. W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc. na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc.
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i toksycznego wpływu na poszczególne organy (ekspozycje będące >30-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącą 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).
CHPL leku Vocabria, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apretude 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową kabotegrawiru w ilości odpowiadającej 30 mg kabotegrawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 155 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe, owalne tabletki powlekane (o wymiarach około 8,0 mm na 14,3 mm), z wytłoczonym napisem „SV CTV” na jednej stronie.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Apretude jest wskazany, w połączeniu z zastosowaniem środków zabezpieczających w czasie uprawiania seksu, w krótkotrwałej profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tabletki Apretude mogą być przeznaczone do: • doustnego stosowania wstępnego mającego na celu ocenę tolerancji produktu leczniczego Apretude przed podaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu. • doustnej PrEP dla osób, które pominą zaplanowaną dawkę kabotegrawiru do wstrzykiwań.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apretude powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przedekspozycyjnej przeciwko zakażeniu HIV. Przed rozpoczęciem przyjmowania kabotegrawiru, u osoby planującej stosowanie PrEP należy wykonać test na HIV-1 (patrz punkt 4.3). Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Apretude, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wybrać osoby wyrażające zgodę na przewidziany schemat dawkowania i pouczyć je o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku w zmniejszeniu ryzyka zakażenia HIV-1.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pracownik ochrony zdrowia może wraz z osobą planującą stosowanie PrEP podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego stosowania wstępnego przed rozpoczęciem podawania produktu Apretude w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz tabela 1) lub też rozpocząć u tej osoby bezpośrednie zastosowanie produktu Apretude do wstrzykiwań (patrz Charakterystyka produktu leczniczego Apretude w postaci wstrzyknięć). Dawkowanie Doustne stosowanie wstępne W przypadku wdrożenia doustnego stosowania wstępnego, należy stosować produkt Apretude w postaci tabletek przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę produktu Apretude 30 mg raz na dobę, przyjmowaną z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabela 1 Zalecane dawkowanie
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Doustne stosowanie wstępne
Produkt leczniczy Przez miesiąc 1.
Apretude 30 mg raz na dobę
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dawkowanie doustne w razie pominięcia dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań Jeśli opóźnienie terminu wyznaczonej wizyty związanej z podaniem wstrzyknięcia wyniesie więcej niż 7 dni, można zastosować tabletki Apretude 30 mg raz na dobę, w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem produktu leczniczego w postaci wstrzyknięcia. Pierwszą dawkę terapii doustnej należy przyjąć po około dwóch miesiącach (+/- 7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Zaleca się, aby stosowanie doustnej profilaktyki przedekspozycyjnej trwającej dłużej niż dwa miesiące przeprowadzać z zastosowaniem alternatywnego schematu PrEP. Do przyjmowania wstrzyknięć należy powrócić w ostatnim dniu doustnego stosowania wstępnego lub w ciągu 3 dni po tym dniu (patrz ChPL dla produktu Apretude w postaci wstrzyknięć).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Apretude w postaci tabletek, należy możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, pod warunkiem, że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki nie przypada w ciągu 12 godzin. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w ciągu 12 godzin, wówczas taka osoba nie powinna przyjmować pominiętej dawki i powinna po prostu powrócić do normalnego schematu dawkowania. Wymioty Jeśli u osoby stosującej PrEP wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęciu produktu Apretude w postaci tabletek, powinna ona przyjąć następną tabletkę produktu Apretude. Jeśli wymioty wystąpią po upłynięciu 4 godzin od przyjęcia produktu Apretude, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej tabletki produktu Apretude do czasu zastosowania następnej zaplanowanej dawki. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i niedializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u osób ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
U osób otrzymujących leczenie nerkozastępcze, kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabotegrawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Osoby z nieznanym lub dodatnim statusem zakażenia HIV-1 (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólna strategia zapobiegania zakażeniom HIV-1 Produkt Apretude może nie zawsze skutecznie zapobiegać zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stężenia kabotegrawiru związane ze znaczącą aktywnością przeciwwirusową (> 4x stężenie hamujące skorygowane względem stężenia białka, ang. Protein Adjusted-Inhibitory Concentration , PA-IC90, patrz punkt 5.2) są osiągane i utrzymywane w ciągu godzin po rozpoczęciu doustnego stosowania wstępnego. Dokładny czas od rozpoczęcia stosowania produktu Apretude jako PrEP w celu zapobiegnięcia zakażeniu HIV-1 do momentu uzyskania maksymalnej ochrony przed zakażeniem HIV-1 jest nieznany. Produkt Apretude należy stosować jako PrEP w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, włączając w to stosowanie innych środków zapobiegania zakażeniu HIV-1 (np. znajomość statusu zakażenia HIV-1, regularne badania w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, stosowanie prezerwatyw).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Apretude należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono, że nie są zakażone HIV (patrz punkt 4.3). U osób przyjmujących produkt Apretude, regularnie i często należy potwierdzać czy nie są one zakażone HIV. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi. Jeśli występują objawy kliniczne wskazujące na ostrą infekcję wirusową i podejrzewa się niedawną (< 1 miesiąca) ekspozycję na HIV-1, status zakażenia HIV-1 należy ponownie potwierdzić.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Potencjalne ryzyko wytworzenia oporności Istnieje potencjalne ryzyko wytworzenia oporności na kabotegrawir, jeśli osoba korzystająca z PrEP zakazi się HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Apretude lub po jego odstawieniu. Aby zminimalizować to ryzyko, niezbędne jest regularne i częste potwierdzanie ujemnego statusu w kierunku zakażenia HIV-1. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi, tak długo jak przyjmowany jest produkt Apretude. Osoby, u których zdiagnozowano zakażenie HIV-1, powinny natychmiast rozpocząć stosowanie terapii przeciwretrowirusowej (ang.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
anti-retroviral therapy, ART ). Sam produkt Apretude nie stanowi kompletnej terapii przeciwretrowirusowej wobec HIV-1 i u niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały tylko produkt Apretude, pojawiły się mutacje oporności przeciwko HIV-1. Po odstawieniu produktu Apretude, u osób, które nadal są narażone na zakażenie HIV, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów PrEP i rozpocząć ich stosowanie w ciągu 2 miesięcy od przyjęcia ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Znaczenie przestrzegania zalecanego dawkowania Osobom stosującym PrEP należy regularnie przypominać, aby ściśle przestrzegały zalecanego dawkowania w ramach doustnego stosowania wstępnego w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 i zmniejszenia potencjalnego ryzyka wytworzenia oporności. Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Apretude i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny takiej osoby, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.8). Toksyczny wpływ na wątrobę U ograniczonej liczby osób przyjmujących kabotegrawir z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano wystąpienie toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych wdrażano doustne stosowanie wstępne kabotegrawiru w celu ułatwienia identyfikacji osób mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę. Zaleca się obserwację kliniczną i badania laboratoryjne, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, produkt Apretude w postaci tabletek należy odstawić i zastosować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Młodzież Podczas stosowania kabotegrawiru zgłaszano przypadki wystąpienia myśli samobójczych i prób samobójczych, zwłaszcza u osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Chociaż badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości występowania chorób psychicznych u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi, to biorąc pod uwagę podatność tej grupy, przed przepisaniem produktu osobom nastoletnim i okresowo podczas przyjmowania przez nie produktu Apretude, należy umożliwić im konsultację psychologiczną i należy postępować zgodnie z zaleceniami klinicznymi.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przepisując produkt Apretude w postaci tabletek jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5). Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Apretude w postaci tabletek (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Można się spodziewać, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i Tabela 2 poniżej). U osób wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Apretude w obecności inhibitorów UGT1A1. Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
breast cancer resistance protein, BCRP ), jednak ze względu na jego dużą przenikalność przez błony komórkowe, nie są spodziewane zmiany wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp, jak i BCRP. Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, substancję testową dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang. organic anion transporters, OAT ) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM). Kabotegrawir może zwiększać AUC substratów OAT1/3 do około 80% i z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu. Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w tabeli 2 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabela 2 Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe Kabotegrawir  Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany
inhibitory odwrotnejtranskryptazy: Etrawiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  0% stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie makonieczności dostosowania dawki produktu Apretude.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14% Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i odwrotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude ani rylpiwiryny,w przypadku jednoczesnego stosowania.
Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8%
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina Kabotegrawir  Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru
Fenytoina w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest
Fenobarbital przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. Kabotegrawir  Jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającym sok żołądkowy może
magnez, glin lub zmniejszać wchłanianie kabotegrawiru w
wapń) postaci doustnej, jednak nie było to badane.
Zaleca się, aby leki zobojętniające sok
żołądkowy zawierające kationy
wielowartościowe przyjmować co najmniej
2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny
po zastosowaniu produktu Apretude w postaci
tabletek (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6% Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu Apretude podczas stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie produktu Apretude i ryfampicynyjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna Kabotegrawir  Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  26% Ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Doustne środki antykoncepcyjne

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7% Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Apretude w postaci tabletek.

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka związane z rozpoczęciem oraz kontynuacją stosowania PrEP z zastosowaniem produktu Apretude. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży. Wpływ kabotegrawiru na ciążę u ludzi jest nieznany. Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych samic szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ na ciążę. Nie zaleca się stosowania produktu Apretude w postaci tabletek w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie przenikał do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety karmiły piersią tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować osoby korzystające z PrEP o tym, że podczas stosowania produktu Apretude w postaci tabletek zgłaszano występowanie zawrotów głowy, senności i zmęczenia. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny danej osoby oraz profil działań niepożądanych produktu Apretude w postaci tabletek.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badania klinicznego HPTN 083 były: ból głowy (17%) i biegunka (14%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badania klinicznego HPTN 084 były: ból głowy (23%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (19%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane kabotegrawiru były zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych III fazy, HPTN 083 i HPTN 084, oraz danych zebranych po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu HPTN 083 mediana czasu stosowania produktu w ramach badania objętego ślepą próbą wynosiła 65 tygodni i 2 dni (od 1. dnia do 156 tygodni i 1. dnia), przy całkowitej ekspozycji na kabotegrawir wynoszącej 3231 osobolat. W badaniu HPTN 084 mediana czasu stosowania produktu w ramach badania objętego ślepą próbą wynosiła 64 tygodnie i 1 dzień (od 1. dnia do 153 tygodni i 1.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
dnia), przy całkowitej ekspozycji na kabotegrawir wynoszącej 2009 osobolat. Działania niepożądane zidentyfikowane w związku ze stosowaniem kabotegrawiru, u dorosłych i młodzieży są wymienione w tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA Kategoriaczęstości Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość*4
Zaburzenia psychiczne Często Niezwykłe sny Bezsenność DepresjaLęk
Niezbyt często Próba samobójcza4; Myśli samobójcze4 (szczególnie u osób z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Niezbyt często Senność
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka
Często Nudności Ból brzucha1 WzdęciaWymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka2
Niezbyt często Pokrzywka*4Obrzęk naczynioruchowy*4
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka3
Często ZmęczenieZłe samopoczucie
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Niezbyt często Zwiększenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból w nadbrzuszu, ból brzucha. 2. Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka plamkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka odropodobna, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem. 3. Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: gorączka, uczucie gorąca. 4. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie osób poddanych ekspozycji na kabotegrawir w randomizowanych badaniach klinicznych. * Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie masy ciała W trakcie badania klinicznego HPTN 083, w punktach czasowych wyznaczonych w tygodniach 41 i 97, u osób które przyjmowały kabotegrawir mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 1,2 kg (przedział międzykwartylowy [IQR] -1,0, 3,5; n=1 623) i 2,1 kg (IQR; -0,9, 5,9 n=601), w porównaniu do wartości początkowej; u osób z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinę (FTC), mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4; n=1 611) i 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0; n=598) w porównaniu do wartości początkowej.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W trakcie badania klinicznego HPTN 084, w punktach czasowych wyznaczonych w tygodniach 41 i 97, u osób które przyjmowały kabotegrawir mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1 151) i 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0; n=216), w porównaniu do wartości początkowej; u osób z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinę (FTC), mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0; n=1 131) i 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0; n=218) w porównaniu do wartości początkowej. Zmiany w wynikach badań diagnostycznych W trakcie badań klinicznych HPTN 083 i HPTN 084 obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) u podobnego odsetka uczestników z grup otrzymujących kabotegrawir i TDF/FTC, a maksymalne zwiększenie aktywności po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych było głównie stopnia 1. i 2.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W badaniu HPTN 083, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu z grupą otrzymującą TDF/FTC, liczba uczestników u których wystąpiły maksymalne wartości AlAT stopnia 3. lub 4. po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych, wynosiła odpowiednio 40 (2%) i 44 (2%), a AspAT 3. lub 4. stopnia, odpowiednio 68 (3%) i 79 (3%). W badaniu HPTN 084, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu z grupą otrzymującą TDF/FTC, liczba uczestniczek u których wystąpiły maksymalne wartości AlAT stopnia 3. lub 4. po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych, wynosiła odpowiednio 12 (< 1%) i 18 (1%), a AspAT 3. lub 4. stopnia, odpowiednio 15 (< 1%) i 14 (< 1%). U kilkorga uczestników zarówno z grupy otrzymującej kabotegrawir, jak i TDF/FTC, wystąpiły działania niepożądane związane ze zwiększeniem aktywności AspAT lub AlAT, które spowodowały przerwanie stosowania badanego produktu.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W badaniu HPTN 083, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC, liczba uczestników którzy przerwali przyjmowanie produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AlAT wynosiła odpowiednio: 29 (1%) w porównaniu do 31 (1%) oraz z powodu zwiększonej aktywności AspAT odpowiednio: 7 (< 1%) w porównaniu do 8 (< 1%). W badaniu HPTN 084, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC, liczba uczestniczek które przerwały przyjmowanie produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AlAT wynosiła odpowiednio: 12 (< 1%) w porównaniu do 15 (< 1%) i żadna z uczestniczek nie przerwała przyjmowania produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AspAT. Młodzież Na podstawie danych z dwóch otwartych, wieloośrodkowych badań klinicznych z udziałem 64 niezakażonych HIV nastolatków z grupy ryzyka (w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg w momencie włączenia do badania) otrzymujących kabotegrawir, nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa u młodzieży w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych otrzymujących kabotegrawir w ramach PrEP przeciwko zakażeniu HIV-1 w badaniach HPTN 083 i HPTN 084.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Na podstawie danych z analizy przeprowadzonej tygodniu 16. badania MOCHA z udziałem 23 zakażonych HIV nastolatków (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub więcej), otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART ) w ramach podstawowej terapii, nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa u młodzieży podczas zastosowania kabotegrawiru w postaci doustnej, a następnie kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć (n=8), w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla kabotegrawiru u dorosłych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania" wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Apretude. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Wiadomo, że kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04 Mechanizm działania Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu nici retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) podczas jej integracji, co ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC 50 ) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC 50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną). Oporność in vitro Izolacja z dzikiego typu HIV-1 i działanie przeciwko szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC 50 kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu typu dzikiego HIV-1 (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmiany [ang. fold change, FC ] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56. nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę. Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3). Oporność in vivo HPTN 083 Na podstawie pierwotnej analizy badania HPTN 083, 13 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących kabotegrawir i 39 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabinę (FTC). W grupie osób otrzymujących kabotegrawir wystąpiło 5 przypadków zakażenia podczas przyjmowania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć w ramach PrEP, z czego 4 uczestników otrzymało wstrzyknięcia na czas, a 1 uczestnik otrzymał jedno wstrzyknięcie poza ustalonym harmonogramem wstrzyknięć.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięć przypadków zakażenia wystąpiło ≥ 6 miesięcy po ostatniej dawce kabotegrawiru przyjmowanego w ramach PrEP. Podczas doustnego stosowania wstępnego wystąpiły trzy przypadki infekcji. Podczas pierwszej wizyty, gdy wiremia HIV wynosiła > 500 kopii/ml, przeprowadzono próbę ustalenia genotypu i fenotypu HIV. Spośród 13 przypadków zakażenia w grupie osób otrzymujących kabotegrawir, u 4 uczestników występowały mutacje związane z opornością na inhibitory transferu nici integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ). W grupie osób otrzymujących TDF/FTC, 4 uczestników z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI ) (w tym 3 z opornością wieloklasową) obejmowało 3 uczestników z mutacją M184V/I oraz jednego uczestnika z mutacją K65R. Żaden z 5 uczestników zakażonych po dłuższej przerwie w przyjmowaniu kabotegrawiru nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku jednego z 5 uczestników, z zaledwie 770 kopiami/ml RNA HIV-1, nie można było określić ani genotypu, ani fenotypu. W przypadku jednego z pozostałych 4 uczestników, nie można było określić fenotypu integrazy. Pozostałych 3 uczestników zachowało wrażliwość na wszystkie INSTI. Trzech uczestników zakaziło się podczas doustnego stosowania wstępnego, przed otrzymaniem kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć. Jeden uczestnik z niewykrywalnymi poziomami kabotegrawiru w osoczu nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI i był wrażliwy na wszystkie INSTI. Dwóch uczestników z wykrywalnymi stężeniami kabotegrawiru w osoczu miało mutacje oporności na INSTI. Pierwszy z nich miał mutacje oporności na INSTI: E138E/K, G140G/S, Q148R i E157Q. Nie można było określić fenotypu integrazy. Drugi uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138A i Q148R. Wirus ten był oporny na kabotegrawir (krotność zmiany = 5,92), ale wrażliwy na dolutegrawir (krotność zmiany = 1,69).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięciu uczestników zakaziło się HIV-1 mimo terminowych wstrzyknięć kabotegrawiru u 4 z nich, a u jednego uczestnika jedno wstrzyknięcie było wykonane poza ustalonym harmonogramem podawania wstrzyknięć. Dwóch uczestników miało wiremię zbyt niską, aby poddać te przypadki analizie. Trzeci uczestnik nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI podczas pierwszej wizyty z wiremią (tydzień 17), ale po 112 i 117 dniach miał mutację R263K. Chociaż fenotypu nie można było określić po 112 dniach, na podstawie fenotypu określonego w dniu 117 wykazano, że wirus ten jest wrażliwy zarówno na kabotegrawir (krotność zmiany = 2,32), jak i na dolutegrawir (krotność zmiany = 2,29). Czwarty uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: G140A i Q148R. Na podstawie fenotypu wykazano oporność wirusa na kabotegrawir (krotność zmiany = 13), ale wrażliwość na dolutegrawir (krotność zmiany = 2,09). Piąty uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oprócz 13 przypadków infekcji, jeden kolejny uczestnik był zakażony HIV-1 podczas włączania do badania i nie miał w tym czasie mutacji oporności na INSTI, jednak 60 dni później wykryto u niego mutacje oporności na INSTI: E138K i Q148K. Nie można było określić fenotypu. Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 13 przypadków infekcji u uczestnika otrzymującego na czas kabotegrawir w postaci wstrzyknięć był infekcją uprzednią. HPTN 084 Na podstawie pierwotnej analizy badania HPTN 084, 4 przypadki zakażenia wystąpiły w grupie osób otrzymujących kabotegrawir i 36 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących TDF/FTC. W grupie osób otrzymujących kabotegrawir wystąpiły 2 przypadki zakażenia podczas otrzymywania wstrzyknięć; jedna uczestniczka otrzymała 3 opóźnione wstrzyknięcia kabotegrawiru i obie uczestniczki nie przestrzegały zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa przypadki zakażenia wystąpiły po podaniu ostatniej dawki kabotegrawiru w postaci doustnej; obie uczestniczki nie przestrzegały zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania kabotegrawiru. W przypadku jednej z uczestniczek, pierwsza wizyta z wynikiem pozytywnym HIV miała miejsce około 11 tygodni po włączeniu do badania, a w przypadku drugiej – 57 tygodni po włączeniu do badania. Próbę określenia genotypu HIV podjęto podczas pierwszej wizyty z wiremią HIV > 500 kopii/ml. Wyniki genotypowania HIV były dostępne dla 3 z 4 uczestniczek z grupy osób otrzymujących kabotegrawir. Nie wykryto żadnych głównych mutacji związanych z opornością na INSTI. Wyniki genotypowania HIV były dostępne dla 33 z 36 przypadków zakażenia w grupie osób otrzymujących TDF/FTC. Jedna uczestniczka wykazała główną mutację NRTI (M184V); uczestniczka ta wykazywała również oporność na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors , NNRTI ), w związku z mutacją K103N. Dziewięć innych uczestniczek wykazywało oporność na NNRTI (7 wykazało mutację K103N, wyłącznie bądź w połączeniu z mutacją E138A lub P225H; 1 wykazała wyłącznie mutację K101E; 1 wykazała wyłącznie mutację E138K). Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV-1. W rezultacie stwierdzono, że 1 z 4 przypadków zakażenia HIV-1 u uczestników otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stosowania kabotegrawiru jako PrEP była oceniana w dwóch randomizowanych (1:1), podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych kontrolowanych badaniach, prowadzonych metodą dwóch grup równoległych. Skuteczność kabotegrawiru porównywano z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabiną (FTC) w postaci doustnej, przyjmowanymi raz na dobę.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy osób otrzymujących kabotegrawir rozpoczynali doustne stosowanie wstępne od jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i dawki placebo raz na dobę przez okres do 5 tygodni, a następnie otrzymywali kabotegrawir we wstrzyknięciu domięśniowym (im.) (pojedyncze wstrzyknięcie dawki 600 mg w miesiącu 1, 2 i następnie co 2 miesiące) oraz dobową dawkę placebo w postaci tabletki. Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy otrzymującej TDF/FTC, otrzymywali w postaci doustnej TDF 300 mg/FTC 200 mg i placebo przez okres do 5 tygodni, a następnie w postaci doustnej TDF 300 mg/FTC 200 mg na dobę oraz placebo w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (im.) (3 ml, 20% lipidowa emulsja do wstrzykiwań w miesiącu 1, 2 i następnie co 2 miesiące). HPTN 083 W badaniu równoważności (ang.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority ) HPTN 083, 4 566 cispłciowych mężczyzn i transpłciowych kobiet uprawiających seks z mężczyznami zostało losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1 i do tygodnia 153 otrzymywało albo kabotegrawir (n=2 281), albo TDF/FTC (n=2 285) w ramach badania zaślepionego. Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 26 lat, 12% stanowiły kobiety transpłciowe, 72% było rasy innej niż biała, 67% miało  30 lat, a <1% było w wieku powyżej 60 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków zakażenia HIV wśród uczestników przydzielonych losowo do grupy osób otrzymujących kabotegrawir w postaci doustnej i w postaci wstrzyknięć w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC w postaci doustnej (skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwotna wykazała przewagę kabotegrawiru w porównaniu z TDF/FTC wskazując na 66% spadek ryzyka zakażenia HIV, współczynnik ryzyka (95% CI) 0,34 (0,18; 0,62); dalsze badania wykazały, że jedna z infekcji, która wystąpiła podczas przyjmowania kabotegrawiru, była infekcją uprzednią, co wskazuje łącznie na 69% spadek ryzyka infekcji w porównaniu do TDF/FTC (patrz tabela 4). Tabela 4 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: Porównanie częstości występowania zakażeń HIV podczas fazy randomizacji w badaniu HPTN 083 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kabotegrawir (N=2 278) TDF/FTC (N=2 281) Wartość wskaźnikap dla przewagi
Osobolata 3 211 3 193
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na100 osobolat) 121 (0,37) 39 (1,22)
Współczynnik ryzyka(95% CI) 0,31 (0,16, 0,58) p=0,0003

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 13 przypadków infekcji w grupie osób otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Pierwotny współczynnik ryzyka (95% CI) z analizy pierwotnej wynosi 0,34 (0,18; 0,62). Wyniki analiz wszystkich podgrup były zgodne z ogólnym efektem ochronnym, z niższą częstością występowania zakażeń HIV-1 obserwowaną u uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kabotegrawir w porównaniu z uczestnikami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej TDF/FTC (patrz Tabela t). Tabela 5 Wskaźnik przypadków wystąpienia zakażenia HIV-1 według podgrup w badaniu HPTN 083 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Kabotegrawir zapadalność na 100osobolat Kabotegrawir osobolata TDF/FTCzapadalność na 100osobolat TDF/FTCosobolata Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 30 lat 0,47 2110 1,66 1 987 0,29 (0,15; 0,59)
≥ 30 lat 0,18 1 101 0,50 1 206 0,39 (0,08; 1,84)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Płeć
MSM 0,35 2 836 1,14 2 803 0,32 (0,16; 0,64)
TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56)
Rasa (StanyZjednoczon e)
Czarna 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76)
Inna niż czarna 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80)
Region
StanyZjednoczone 0,26 1 528 1,33 1 504 0,21 (0,07; 0,60)
Ameryka Łacińska 0,49 1 021 1,09 1 011 0,47 (0,17; 1,35)
Azja 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82)
Afryka 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MSM = cispłciowi mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami TGW = transpłciowe kobiety uprawiające seks z mężczyznami HPTN 084 W badaniu dotyczącym przewagi (ang. superiority ) HPTN 084, 3 224 cispłciowych kobiet zostało losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1 i do tygodnia 153 otrzymywało albo kabotegrawir (n=1 614), albo TDF/FTC (n=1 610) w ramach badania zaślepionego. Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 25 lat, > 99% było rasy innej niż biała, > 99% było cispłciowymi kobietami i 49% miało  25 lat, z maksymalnym wiekiem 45 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków zakażenia HIV wśród uczestniczek przydzielonych losowo do grupy osób otrzymujących kabotegrawir w postaci doustnej i w postaci wstrzyknięć w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC w postaci doustnej (skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwotna wykazała przewagę kabotegrawiru w porównaniu z TDF/FTC wskazując na 88% spadek ryzyka zakażenia HIV-1, a współczynnik ryzyka (95% CI) wyniósł 0,12 (0,05, 0,31); dalsze badania wykazały, że jedna z infekcji, która wystąpiła podczas przyjmowania kabotegrawiru była infekcją uprzednią, co wskazuje łącznie na 90% zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV-1 w porównaniu do TDF/FTC (patrz tabela 6). Tabela 6 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu HPTN 084: Porównanie częstości występowania zakażeń HIV podczas fazy randomizacji (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kabotegrawir (N=1 613) TDF/FTC (N=1 610) Wartość wskaźnikap dla przewagi
Osobolata 1 960 1 946
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na100 osobolat) 31 (0,15) 36 (1,85)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,10 (0,04; 0,27) p< 0,0001

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV-1. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 4 przypadków infekcji w grupie osób otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Pierwotny współczynnik ryzyka skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych (95% CI) z analizy pierwotnej wynosi 0,12 (0,05; 0,31). Wyniki analiz wszystkich podgrup były zgodne z ogólnym efektem ochronnym, z niższą częstością występowania zakażeń HIV-1 obserwowaną u uczestniczek losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kabotegrawir w porównaniu z uczestniczkami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej TDF/FTC (patrz tabela 7). Tabela 7 Wskaźnik przypadków wystąpienia zakażenia HIV-1 według podgrup w badaniu HPTN 084 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Kabotegrawir zapadalność na 100 osobolat Kabotegrawir osobolata TDF/FTCzapadalność na 100 osobolat TDF/FTCosobolata Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 25 lat 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46)
≥ 25 lat 0,09 1 093 1,46 1 093 0,09 (0,02; 0,49)
BMI
< 30 0,22 1 385 1,88 1 435 0,12 (0,04; 0,38)
≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Apretude w postaci tabletek w profilaktyce zakażenia HIV-1 u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kabotegrawiru jest porównywalna u osób zdrowych i zakażonych HIV, z tymi samymi wartościami ADME obserwowanymi we wszystkich populacjach. Zmienność PK kabotegrawiru jest umiarkowana. W badaniu I fazy u zdrowych ochotników, międzyosobnicze wartości CVb% dla AUC, C max i C tau były w zakresie od 26% do 34% u zdrowych ochotników. Zmienność wewnątrzosobnicza (CVw%) jest mniejsza od zmienności pomiędzy osobami. Tabela 8 Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej u dorosłych

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schemat dawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)1
AUC(0-tau 2)(µg•h/ml) Cmax (µg/ml) Ctau (µg/ml)
Doustne stosowanie wstępne3 30 mg raz na dobę 145(93,5; 224) 8,0(5,3; 11,9) 4,6(2,8; 7,5)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modeli PK zastosowanych u osób w III fazie badań klinicznych. 2 tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego. 3. Wartości farmakokinetyczne doustnego stosowania wstępnego w stanie stacjonarnym. Wchłanianie Kabotegrawir szybko wchłania się po podaniu doustnym, z medianą T max wynoszącą 3 godziny po podaniu dawki w postaci tabletki. Przy podawaniu raz na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest w czasie do 7 dni. Kabotegrawir może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Biodostępność kabotegrawiru nie zależy od składu pokarmu: posiłki o dużej zawartości tłuszczu powodowały zwiększenie wartości AUC (0-  ) kabotegrawiru o 14% oraz zwiększenie wartości C max o 14% w porównaniu do stanu na czczo. Zwiększenie tych wartości nie było istotne klinicznie. Całkowita biodostępność kabotegrawiru nie została ustalona.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Na podstawie danych in vitro , kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się (>99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej biodostępności, wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 600 mg, co zaobserwowano w badaniu z udziałem zdrowych uczestników (n=15). Mediana stężenia kabotegrawiru w dniu 3. (najwcześniejsza próbka PK z tkanki) wyniosła 0,49 μg/ml w tkance szyjki macicy, 0,29 μg/ml w płynie szyjkowo-pochwowym, 0,37 μg/ml w tkance pochwy, 0,32 μg/ml w tkance odbytu, i 0,69  g/ml w płynie z odbytnicy, co stanowi wartości wyższe niż PA-IC90 in vitro .
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP ) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1 ). Metabolizm Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu radioizotopu węgla. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi do związku macierzystego w świetle jelita.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej). Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP )), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE ) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP ) 2 lub MRP4.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni okres półtrwania kabotegrawiru w fazie eliminacji wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) wynosi 0,21 l na godzinę. Polimorfizm W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i osób zakażonych HIV, u uczestników zakażonych HIV z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano od 1,3 do 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC, C max , C tau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym, w porównaniu do osób z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z polimorfizmem UGT1A1. Szczególne grupy Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy. Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI. Młodzież Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między młodzieżą zakażoną HIV-1 a zakażonymi i niezakażonymi dorosłymi uczestnikami programu rozwojowego kabotegrawiru, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg. Tabela 9 Przewidywane parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat (≥ 35 kg)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schemat dawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
AUC(0-tau)b(µg•h/ml) Cmax(µg/mL) Ctau(µg/mL)
Doustne stosowanie wstępne c 30 mg raz na dobę 193(106, 346) 14,4(8,02; 25,5) 5,79(2,48; 12,6)

CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie symulacji populacyjnych modeli PK w wirtualnej populacji nastolatków zakażonych HIV-1, o masie ciała 35-156 kg. b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego. c Wartości farmakokinetyczne dla doustnego stosowania wstępnego w stanie stacjonarnym. Nie określono farmakokinetyki i zaleceń dotyczących dawkowania kabotegrawiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała mniejszej niż 35 kg. Osoby w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u osób w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i niedializowanymi) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (niedializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u osób dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów. Działanie toksyczne na rozród Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MHRD ), wynoszącej 30 mg na dobę w dawce doustnej) na płodność samców ani samic szczurów. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę (>30-krotność ekspozycji na doustną ludzką MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek doustnych 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u ciężarnych szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, kabotegrawir w dawce doustnej 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków. Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność płodów, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z lekiem u szczurów i małp, którym doustnie podawano kabotegrawir w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę. W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia żołądkowo- jelitowe (utratę masy ciała, wymioty, luźne/wodniste stolce oraz umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były wynikiem miejscowego podania produktu leczniczego (podania doustnego) i nie wynikały z toksycznego wpływu ogólnoustrojowego. W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc.
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc. na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i nie zidentyfikowano nowych działań toksycznych na poszczególne organy (ekspozycje będące >49-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącej 600 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).
CHPL leku Apretude, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apretude 600 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 600 mg kabotegrawiru w 3 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Biała lub jasnoróżowa zawiesina.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Apretude jest wskazany, w połączeniu z zastosowaniem środków zabezpieczających w czasie uprawiania seksu, w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apretude powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przedekspozycyjnej przeciwko zakażeniu HIV. Każde wstrzyknięcie musi być wykonane przez pracownika fachowego personelu medycznego. Przed rozpoczęciem przyjmowania kabotegrawiru i przy każdym kolejnym wstrzyknięciu kabotegrawiru u osoby planującej stosowanie lub stosującej PrEP należy wykonać test na HIV-1 (patrz punkt 4.3). Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po podaniu wstrzyknięcia kabotegrawiru. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Apretude, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wybrać osoby wyrażające zgodę na przewidziany schemat dawkowania i pouczyć je o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem produktu leczniczego w zmniejszeniu ryzyka zakażenia HIV-1. Pracownik ochrony zdrowia może wraz z osobą planującą stosowanie PrEP podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego stosowania wstępnego przed rozpoczęciem podawania produktu Apretude w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru lub też rozpocząć u tej osoby bezpośrednie zastosowanie produktu Apretude do wstrzykiwań (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w tabeli 1 i w tabeli 2). Dawkowanie Doustne stosowanie wstępne W celu zapoznania się z informacjami o doustnym stosowaniu wstępnym, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla produktu Apretude w postaci tabletek.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Wstrzyknięcie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa to 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Jeśli wdrożono doustne stosowanie wstępne, pierwsze wstrzyknięcie należy zaplanować w ostatnim dniu doustnego stosowania wstępnego lub w ciągu 3 dni po tym dniu. Po upływie jednego miesiąca, należy podać drugą dawkę 600 mg produktu Apretude w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Drugie, początkowe wstrzyknięcie dawki 600 mg, można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Kontynuacja podawania produktu w postaci wstrzykiwań – w odstępie 2 miesięcy Po podaniu drugiej dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia, zalecaną dawką podczas kolejnych wstrzyknięć u osób dorosłych jest pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 600 mg, podawane co 2 miesiące. Wstrzyknięcie można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie wstrzyknięcia. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania przy podawaniu domięśniowym

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

Dawki początkowew postaci wstrzyknięć (w odstępie miesiąca) Kontynuacja podawania produktuw postaci wstrzyknięcia(w odstępie dwóch miesięcy)
Produkt leczniczy Bezpośrednie zastosowaniewstrzyknięć: miesiąc 1. i 2. lubPo doustnym stosowaniuwstępnym: miesiąc 2. i 3. Dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki początkowej i co dwa miesiące w kolejnych miesiącach
Kabotegrawir 600 mg 600 mg

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Osoby, które pominęły zaplanowaną wizytę związaną z podaniem dawki w postaci wstrzyknięcia, należy ponownie poddać ocenie klinicznej w celu zapewnienia, że wznowienie PrEP jest właściwe. Jeśli opóźnienie terminu wyznaczonej wizyty związanej z podaniem wstrzyknięcia wyniesie więcej niż 7 dni, będzie to oznaczało pominięcie dawki i wtedy można wdrożyć stosowanie doustne przez 2 miesiące (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru raz na dobę) w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem leku w postaci wstrzyknięcia. Pierwszą dawkę doustną należy przyjąć po około dwóch miesiącach (+/- 7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Zaleca się, aby stosowanie doustnej profilaktyki przedekspozycyjnej trwającej dłużej niż dwa miesiące przeprowadzać z zastosowaniem alternatywnego schematu PrEP. Podawanie wstrzyknięć należy wznowić w ostatnim dniu stosowania doustnego lub w ciągu 3 dni po tym dniu, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania po pominięciu wstrzyknięć lub wdrożeniu stosowania doustnego zamiast wstrzyknięcia

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

Pominięcie dawki
Czas od ostatniegowstrzyknięcia Zalecenie
Jeśli pominięto drugie wstrzyknięcie, a czas od pierwszegowstrzyknięcia wynosi:
≤ 2 miesięcy Jak najszybciej podać jedno wstrzyknięcie dawki 600 mgi kontynuować podawanie według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na dwa miesiące.
> 2 miesięcy Ponownie zastosować dawkę początkową 600 mg, następnie podać drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wstrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować podawanie według schematudawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
Jeśli pominięto 3. lub kolejne wstrzyknięcie, a czas od ostatniegowstrzyknięcia wynosi:
≤ 3 miesięcy Jak najszybciej podać jedno wstrzyknięcie dawki 600 mgi kontynuować podawanie według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na dwa miesiące.
> 3 miesięcy Ponownie zastosować dawkę początkową 600 mg, następnie podać drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wstrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować podawanie według schematudawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano stosowania kabotegrawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i niedializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u osób ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U osób otrzymujących leczenie nerkozastępcze, kabotegrawir należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabotegrawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie domięśniowe. Wstrzyknięcie należy wykonywać w górną, boczną część uda (zalecane, ponieważ ta okolica znajduje się z dala od głównych nerwów i naczyń krwionośnych) lub w okolicę pośladka (górny zewnętrzny kwadrant pośladka). Należy zachować ostrożność, aby uniknąć nieumyślnego wstrzyknięcia do naczynia krwionośnego. Po pobraniu zawiesiny do strzykawki, wstrzyknięcie należy wykonać tak szybko, jak to możliwe, jednak zawiesina może pozostawać w strzykawce do 2 godzin. Jeśli produkt pozostaje w strzykawce dłużej niż 2 godziny, napełnioną strzykawkę i igłę należy wyrzucić.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Podając produkt Apretude do wstrzykiwań, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni brać pod uwagę wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI ) osoby przyjmującej produkt leczniczy, w celu zapewnienia, że igła jest wystarczająco długa, aby dotrzeć do mięśnia pośladka.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Osoby z nieznanym lub dodatnim statusem zakażenia HIV-1 (patrz punkty 4.2 i 4.4.). Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólna strategia zapobiegania zakażeniom HIV-1 Produkt Apretude może nie zawsze skutecznie zapobiegać zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stężenia kabotegrawiru związane ze znaczącą aktywnością przeciwwirusową (> 4x stężenie hamujące skorygowane względem stężenia białka, ang. Protein Adjusted-Inhibitory Concentration , PA-IC90, patrz punkt 5.2) są osiągane i utrzymywane w ciągu godzin po rozpoczęciu doustnego stosowania wstępnego i w ciągu 7 dni od pierwszego wstrzyknięcia (bez doustnego stosowania wstępnego). Dokładny czas od rozpoczęcia stosowania produktu Apretude jako PrEP w celu zapobiegnięcia zakażeniu HIV-1 do momentu uzyskania maksymalnej ochrony przed zakażeniem HIV-1 jest nieznany. Produkt Apretude należy stosować jako PrEP w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, włączając w to stosowanie innych środków zapobiegania zakażeniu HIV-1 (np.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
znajomość statusu zakażenia HIV-1, regularne badania w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, stosowanie prezerwatyw). Produkt Apretude należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono, że nie są zakażone HIV (patrz punkt 4.3). Przy każdym kolejnym wstrzyknięciu produktu Apretude należy potwierdzić, czy osoba przyjmująca produkt nie jest zakażona HIV. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po podaniu wstrzyknięcia kabotegrawiru. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli występują objawy kliniczne wskazujące na ostrą infekcję wirusową i podejrzewa się niedawną (< 1 miesiąca) ekspozycję na HIV-1, status zakażenia HIV-1 należy ponownie potwierdzić. Potencjalne ryzyko wytworzenia oporności Istnieje potencjalne ryzyko wytworzenia oporności na kabotegrawir, jeśli osoba korzystająca z PrEP zakazi się HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Apretude lub po jego odstawieniu (patrz Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań ). Aby zminimalizować to ryzyko, niezbędne jest potwierdzenie ujemnego statusu w kierunku zakażenia HIV-1 przy każdym kolejnym przyjęciu dawki produktu Apretude w postaci wstrzyknięcia. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po podaniu wstrzyknięcia kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi, tak długo jak przyjmowany jest produkt Apretude. Osoby, u których zdiagnozowano zakażenie HIV-1, powinny natychmiast rozpocząć stosowanie terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART ). Sam produkt Apretude nie stanowi kompletnej terapii przeciwretrowirusowej wobec HIV-1 i u niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały tylko produkt Apretude, pojawiły się mutacje oporności przeciwko HIV-1. Znaczenie przestrzegania zalecanego dawkowania Osobom stosującym PrEP należy regularnie przypominać, aby ściśle przestrzegały zalecanego dawkowania w ramach doustnego stosowania wstępnego oraz wyznaczonych terminów wizyt związanych z przyjęciem wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 i zmniejszenia potencjalnego ryzyka wytworzenia oporności.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań Stężenia resztkowe kabotegrawiru mogą pozostawać w krążeniu ogólnym przez dłuższy czas (do 12 miesięcy lub dłużej), dlatego należy wziąć pod uwagę profil przedłużonego uwalniania produktu Apretude do wstrzykiwań w razie jego odstawienia oraz stosować alternatywne, inne niż długo działające rodzaje PrEP, tak długo jak istnieje ryzyko zakażenia HIV w miesiącach po odstawieniu produktu Apretude (patrz punkt 5.2). Pracownicy służby zdrowia powinni omówić stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Apretude z osobami będącymi w wieku rozrodczym lub w ciąży (patrz punkt 4.6). Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, w tym uszkodzeniem wątroby.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Apretude i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny takiej osoby, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2, Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań, i punkt 4.8). Toksyczny wpływ na wątrobę U ograniczonej liczby osób przyjmujących kabotegrawir z rozpoznaną wcześniej lub nierozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano wystąpienie toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych wdrażano doustne stosowanie wstępne kabotegrawiru w celu ułatwienia identyfikacji osób mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę. Zaleca się obserwację kliniczną i badania laboratoryjne, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, produkt Apretude należy odstawić i zastosować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz Charakterystyka długotrwałego działania produktu Apretude do wstrzykiwań). Młodzież Podczas stosowania kabotegrawiru zgłaszano przypadki wystąpienia myśli samobójczych i prób samobójczych, zwłaszcza u osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Chociaż badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości występowania chorób psychicznych u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi, to biorąc pod uwagę podatność tej grupy, przed przepisaniem produktu osobom nastoletnim i okresowo podczas przyjmowania przez nie produktu Apretude, należy umożliwić im konsultację psychologiczną i należy postępować zgodnie z zaleceniami klinicznymi.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przepisując produkt Apretude do wstrzykiwań jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Można się spodziewać, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i Tabela 3 poniżej). U osób wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, C max i C tau kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Apretude w obecności inhibitorów UGT1A1. Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
breast cancer resistance protein, BCRP ), jednak ze względu na jego dużą przenikalność przez błony komórkowe, nie są spodziewane zmiany wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp, jak i BCRP. Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, substancję testową dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang. organic anion transporters, OAT ) 1 (IC 50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC 50 = 0,41 µM). Z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu. Nie prowadzono badań dotyczących interakcji kabotegrawiru w postaci przeznaczonej do wstrzykiwań. Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w tabeli 3 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabela 3 Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług zastosowaniaterapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna Kabotegrawir AUC  1%Cmax  4%Cτ  0% Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude, gdy rozpoczęcie podawaniawstrzyknięć następuje po rozpoczęciu stosowania etrawiryny.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14%Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8% Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i odwrotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude ani rylpiwiryny,w przypadku jednoczesnego stosowania.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina FenytoinaFenobarbital Kabotegrawir  Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiruw osoczu. Jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6% Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu Apretude podczas stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie produktu Apretude i ryfampicynyjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna Kabotegrawir  Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  26% Jeśli rozpoczyna się stosowanie ryfabutyny przed pierwszym wstrzyknięciem początkowym kabotegrawiru lub jednocześnie z nim, zalecany schemat dawkowania kabotegrawiru to jedno wstrzyknięcie 600 mg, a następnie, po2 tygodniach, drugie wstrzyknięcie początkowe 600 mg, natomiast kolejne wstrzyknięcia kabotegrawiru wykonuje się co miesiąc, tak długo jak stosowana jest ryfabutyna.Jeśli rozpoczyna się stosowanie ryfabutyny w czasie drugiego wstrzyknięcia początkowego lub później, zalecany schemat dawkowania kabotegrawiru wynosi 600 mg co miesiąc, tak długo jak stosowana jest ryfabutyna.Po odstawieniu ryfabutyny zalecany schemat

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

dawkowania kabotegrawiru wynosi 600 mg co 2 miesiące.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7% Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Apretude.

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o długo działającym profilu działania kabotegrawiru do wstrzykiwań. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka związane z rozpoczęciem oraz kontynuacją stosowania PrEP z zastosowaniem produktu Apretude (patrz punkt 4.4). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży. Wpływ kabotegrawiru na ciążę u ludzi jest nieznany. Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych samic szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ na ciążę u ludzi. Nie zaleca się stosowania produktu Apretude do wstrzykiwań w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kabotegrawir wykrywano w krążeniu ogólnym do 12 miesięcy od wstrzyknięcia lub dłużej, dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość narażenia płodu podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie przenikał do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. Kabotegrawir może być obecny w mleku ludzkim do 12 miesięcy lub dłużej od ostatniego wstrzyknięcia produktu Apretude. Zaleca się, aby kobiety karmiły piersią tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować osoby korzystające z PrEP o tym, że podczas stosowania produktu Apretude do wstrzykiwań zgłaszano występowanie zawrotów głowy, senności i zmęczenia. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny danej osoby oraz profil działań niepożądanych produktu Apretude do wstrzykiwań.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badania klinicznego HPTN 083 były: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (82%), ból głowy (17%) i biegunka (14%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badania klinicznego HPTN 084 były: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (38%), ból głowy (23%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (19%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane kabotegrawiru były zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych III fazy, HPTN 083 i HPTN 084, oraz danych zebranych po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu HPTN 083 mediana czasu stosowania produktu w ramach badania objętego ślepą próbą wynosiła 65 tygodni i 2 dni (od 1. dnia do 156 tygodni i 1. dnia), przy całkowitej ekspozycji na kabotegrawir wynoszącej 3270 osobolat. W badaniu HPTN 084 mediana czasu stosowania produktu w ramach badania objętego ślepą próbą wynosiła 64 tygodnie i 1.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
dzień (od 1. dnia do 153 tygodni i 1. dnia), przy całkowitej ekspozycji na kabotegrawir wynoszącej 1920 osobolat. Działania niepożądane uważane za co najmniej prawdopodobnie związane ze stosowaniem kabotegrawiru u dorosłych i młodzieży, są wymienione w tabeli 4 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA Kategoriaczęstości Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość*6
Zaburzenia psychiczne Często Niezwykłe sny Bezsenność DepresjaLęk
Niezbyt często Próba samobójcza6; Myśli samobójcze6 (szczególnie u osób z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Niezbyt często SennośćReakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka
Często Nudności Ból brzucha2Wzdęcia Wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka3
Niezbyt często Pokrzywka*6Obrzęk naczynioruchowy*6
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka5Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4 (bóli tkliwość, guzek, stwardnienie)
Często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4 (obrzęk, zasinienie, rumień, uczucie ciepła, świąd, znieczulenie)ZmęczenieZłe samopoczucie
Niezbyt często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4 (krwiak, przebarwienie, ropień)
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Niezbyt często Zwiększenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych określono na podstawie wszystkich zgłoszonych zdarzeń, nie tylko tych uznanych przez badacza za co najmniej mogące mieć związek z podaniem leku. 2. Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból w nadbrzuszu, ból brzucha. 3. Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka plamkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka odropodobna, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem. 4. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wymienione w tabeli zaobserwowano u 2 lub więcej uczestników. 5. Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: gorączka, uczucie gorąca. Większość przypadków gorączki obserwowano w ciągu jednego tygodnia po wykonaniu wstrzyknięcia. 6. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Kategoria częstości została ustalona na podstawie osób poddanych ekspozycji na kabotegrawir w randomizowanych badaniach klinicznych. * Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie badania klinicznego HPTN 083, 2% uczestników zaprzestało przyjmowania kabotegrawiru z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Spośród 20 286 wykonanych wstrzyknięć, zgłoszono 8 900 przypadków reakcji w miejscu wstrzyknięcia. W sumie 2 117 uczestników otrzymało co najmniej jedno wstrzyknięcie. Wśród 1 740 (82%) uczestników, którzy doświadczyli co najmniej jednej reakcji w miejscu wstrzyknięcia, zgłoszono przypadki reakcji w miejscu wstrzyknięcia o maksymalnym nasileniu łagodnym (stopień 1., 34% uczestników), umiarkowanym (stopień 2., 46% uczestników) i ciężkim (stopień 3., 3% uczestników). Mediana czasu trwania wszystkich działań niepożądanych dotyczących reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 4 dni.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Odsetek uczestników zgłaszających wystąpienie reakcji w miejscu wstrzyknięcia podczas każdej wizyty oraz nasilenie reakcji w miejscu wstrzyknięcia zmniejszały się z upływem czasu. W trakcie badania klinicznego HPTN 084, żadna z uczestniczek nie zaprzestała przyjmowania kabotegrawiru z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Spośród 13 068 wykonanych wstrzyknięć, zgłoszono 1 171 przypadków reakcji w miejscu wstrzyknięcia. W sumie 1 519 uczestniczek otrzymało co najmniej jedno wstrzyknięcie. Wśród 578 (38%) uczestniczek, które doświadczyły co najmniej jednej reakcji w miejscu wstrzyknięcia, zgłoszono przypadki reakcji w miejscu wstrzyknięcia o maksymalnym nasileniu łagodnym (stopień 1, 25% uczestników), umiarkowanym (stopień 2, 13% uczestników) i ciężkim (stopień 3, < 1% uczestników). Mediana czasu trwania wszystkich działań niepożądanych dotyczących reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 8 dni.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Odsetek uczestniczek zgłaszających wystąpienie reakcji w miejscu wstrzyknięcia podczas każdej wizyty oraz nasilenie reakcji w miejscu wstrzyknięcia na ogół zmniejszały się z upływem czasu. Zwiększenie masy ciała W trakcie badania klinicznego HPTN 083, w punktach czasowych wyznaczonych w tygodniach 41 i 97, u osób które przyjmowały kabotegrawir mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 1,2 kg (przedział międzykwartylowy [IQR] -1,0, 3,5; n=1 623) i 2,1 kg (IQR; -0,9, 5,9 n=601), w porównaniu do wartości początkowej; u osób z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinę (FTC), mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4; n=1 611) i 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0; n=598) w porównaniu do wartości początkowej. W trakcie badania klinicznego HPTN 084, w punktach czasowych wyznaczonych w tygodniach 41 i 97, u osób które przyjmowały kabotegrawir mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1 151) i 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0; n=216), w porównaniu do wartości początkowej; u osób z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinę (FTC), mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0; n=1 131) i 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0; n=218) w porównaniu do wartości początkowej.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zmiany w wynikach badań diagnostycznych W trakcie badań klinicznych HPTN 083 i HPTN 084 obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) u podobnego odsetka uczestników z grup otrzymujących kabotegrawir i TDF/FTC, a maksymalne zwiększenie aktywności po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych było głównie stopnia 1. i 2. W badaniu HPTN 083, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu z grupą otrzymującą TDF/FTC, liczba uczestników u których wystąpiły maksymalne wartości AlAT stopnia 3. lub 4. po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych, wynosiła odpowiednio 40 (2%) i 44 (2%), a AspAT 3. lub 4. stopnia, odpowiednio 68 (3%) i 79 (3%). W badaniu HPTN 084, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu z grupą otrzymującą TDF/FTC, liczba uczestniczek u których wystąpiły maksymalne wartości AlAT stopnia 3. lub 4. po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych, wynosiła odpowiednio 12 (< 1%) i 18 (1%), a AspAT 3. lub 4.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
stopnia, odpowiednio 15 (< 1%) i 14 (< 1%). U kilkorga uczestników zarówno z grupy otrzymującej kabotegrawir, jak i TDF/FTC, wystąpiły działania niepożądane związane ze zwiększeniem aktywności AspAT lub AlAT, które spowodowały przerwanie stosowania badanego produktu. W badaniu HPTN 083, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC, liczba uczestników którzy przerwali przyjmowanie produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AlAT wynosiła odpowiednio: 29 (1%) w porównaniu do 31 (1%) oraz z powodu zwiększonej aktywności AspAT odpowiednio: 7 (< 1%) w porównaniu do 8 (< 1%). W badaniu HPTN 084, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC, liczba uczestniczek które przerwały przyjmowanie produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AlAT wynosiła odpowiednio: 12 (< 1%) w porównaniu do 15 (< 1%) i żadna z uczestniczek nie przerwała przyjmowania produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AspAT.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Młodzież Na podstawie danych z dwóch otwartych, wieloośrodkowych badań klinicznych z udziałem 64 niezakażonych HIV nastolatków z grupy ryzyka (w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg w momencie włączenia do badania) otrzymujących kabotegrawir, nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa u młodzieży w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych otrzymujących kabotegrawir w ramach PrEP przeciwko zakażeniu HIV-1 w badaniach HPTN 083 i HPTN 084. Na podstawie danych z analizy przeprowadzonej w tygodniu 16. badania MOCHA z udziałem 23 zakażonych HIV nastolatków (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub więcej), otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART ) w ramach podstawowej terapii, nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa u młodzieży podczas zastosowania kabotegrawiru w postaci doustnej, a następnie kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć (n=8), w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla kabotegrawiru u dorosłych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania" wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Apretude. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Wiadomo, że kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu. Postępowanie w przedawkowaniu produktu Apretude do wstrzykiwań powinno uwzględniać przedłużoną ekspozycję na lek po podaniu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04 Mechanizm działania Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu nici retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) podczas jej integracji, co ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC 50 ) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC 50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną). Oporność in vitro Izolacja z dzikiego typu HIV-1 i działanie przeciwko szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC 50 kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu typu dzikiego HIV-1 (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmiany [ang. fold change, FC ] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56. nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę. Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3). Oporność in vivo HPTN 083 Na podstawie pierwotnej analizy badania HPTN 083, 13 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących kabotegrawir i 39 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabinę (FTC). W grupie osób otrzymujących kabotegrawir wystąpiło 5 przypadków zakażenia podczas przyjmowania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć w ramach PrEP, z czego 4 uczestników otrzymało wstrzyknięcia na czas, a 1 uczestnik otrzymał jedno wstrzyknięcie poza ustalonym harmonogramem wstrzyknięć.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięć przypadków zakażenia wystąpiło ≥ 6 miesięcy po ostatniej dawce kabotegrawiru przyjmowanego w ramach PrEP. Podczas doustnego stosowania wstępnego wystąpiły trzy przypadki infekcji. Podczas pierwszej wizyty, gdy wiremia HIV wynosiła > 500 kopii/ml, przeprowadzono próbę ustalenia genotypu i fenotypu HIV. Spośród 13 przypadków zakażenia w grupie osób otrzymujących kabotegrawir, u 4 uczestników występowały mutacje związane z opornością na inhibitory transferu nici integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ). W grupie osób otrzymujących TDF/FTC, 4 uczestników z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI ) (w tym 3 z opornością wieloklasową) obejmowało 3 uczestników z mutacją M184V/I oraz jednego uczestnika z mutacją K65R. Żaden z 5 uczestników zakażonych po dłuższej przerwie w przyjmowaniu kabotegrawiru nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku jednego z 5 uczestników, z zaledwie 770 kopiami/ml RNA HIV-1, nie można było określić ani genotypu, ani fenotypu. W przypadku jednego z pozostałych 4 uczestników, nie można było określić fenotypu integrazy. Pozostałych 3 uczestników zachowało wrażliwość na wszystkie INSTI. Trzech uczestników zakaziło się podczas doustnego stosowania wstępnego, przed otrzymaniem kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć. Jeden uczestnik z niewykrywalnymi poziomami kabotegrawiru w osoczu nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI i był wrażliwy na wszystkie INSTI. Dwóch uczestników z wykrywalnymi stężeniami kabotegrawiru w osoczu miało mutacje oporności na INSTI. Pierwszy z nich miał mutacje oporności na INSTI: E138E/K, G140G/S, Q148R i E157Q. Nie można było określić fenotypu integrazy. Drugi uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138A i Q148R. Wirus ten był oporny na kabotegrawir (krotność zmiany = 5,92), ale wrażliwy na dolutegrawir (krotność zmiany = 1,69).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięciu uczestników zakaziło się HIV-1 mimo terminowych wstrzyknięć kabotegrawiru u 4 z nich, a u jednego uczestnika jedno wstrzyknięcie było wykonane poza ustalonym harmonogramem podawania wstrzyknięć. Dwóch uczestników miało wiremię zbyt niską, aby poddać te przypadki analizie. Trzeci uczestnik nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI podczas pierwszej wizyty, mającej miejsce w trakcie wiremii (tydzień 17), ale po 112 i 117 dniach miał mutację R263K. Chociaż fenotypu nie można było określić po 112 dniach, na podstawie fenotypu określonego w dniu 117 wykazano, że wirus ten jest wrażliwy zarówno na kabotegrawir (krotność zmiany = 2,32), jak i na dolutegrawir (krotność zmiany = 2,29). Czwarty uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: G140A i Q148R. Na podstawie fenotypu wykazano oporność wirusa na kabotegrawir (krotność zmiany = 13), ale wrażliwość na dolutegrawir (krotność zmiany = 2,09). Piąty uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oprócz 13 przypadków infekcji, jeden kolejny uczestnik był zakażony HIV-1 podczas włączania do badania i nie miał w tym czasie mutacji oporności na INSTI, jednak 60 dni później wykryto u niego mutacje oporności na INSTI: E138K i Q148K. Nie można było określić fenotypu. Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 13 przypadków infekcji u uczestnika otrzymującego na czas kabotegrawir w postaci wstrzyknięć był infekcją uprzednią. HPTN 084 Na podstawie pierwotnej analizy badania HPTN 084, 4 przypadki zakażenia wystąpiły w grupie osób otrzymujących kabotegrawir i 36 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących TDF/FTC. W grupie osób otrzymujących kabotegrawir wystąpiły 2 przypadki zakażenia podczas otrzymywania wstrzyknięć; jedna uczestniczka otrzymała 3 opóźnione wstrzyknięcia kabotegrawiru i obie uczestniczki nie przestrzegały zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa przypadki zakażenia wystąpiły po podaniu ostatniej dawki kabotegrawiru w postaci doustnej; obie uczestniczki nie przestrzegały zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania kabotegrawiru. W przypadku jednej z uczestniczek, pierwsza wizyta z wynikiem pozytywnym HIV miała miejsce około 11 tygodni po włączeniu do badania, a w przypadku drugiej – 57 tygodni po włączeniu do badania. Próbę określenia genotypu HIV podjęto podczas pierwszej wizyty z wiremią HIV > 500 kopii/ml. Wyniki genotypowania HIV były dostępne dla 3 z 4 uczestniczek z grupy osób otrzymujących kabotegrawir. Nie wykryto żadnych głównych mutacji związanych z opornością na INSTI. Wyniki genotypowania HIV były dostępne dla 33 z 36 przypadków zakażenia w grupie osób otrzymujących TDF/FTC. Jedna uczestniczka wykazała główną mutację NRTI (M184V); uczestniczka ta wykazywała również oporność na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors , NNRTI ), w związku z mutacją K103N. Dziewięć innych uczestniczek wykazywało oporność na NNRTI (7 wykazało mutację K103N, wyłącznie bądź w połączeniu z mutacją E138A lub P225H; 1 wykazała wyłącznie mutację K101E; 1 wykazała wyłącznie mutację E138K). Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV-1. W rezultacie stwierdzono, że 1 z 4 przypadków zakażenia HIV-1 u uczestników otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stosowania kabotegrawiru jako PrEP była oceniana w dwóch randomizowanych (1:1), podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych kontrolowanych badaniach, prowadzonych metodą dwóch grup równoległych. Skuteczność kabotegrawiru porównywano z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabiną (FTC) w postaci doustnej, przyjmowanymi raz na dobę.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy osób otrzymujących kabotegrawir rozpoczynali doustne stosowanie wstępne od jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i dawki placebo raz na dobę przez okres do 5 tygodni, a następnie otrzymywali kabotegrawir we wstrzyknięciu domięśniowym (im.) (pojedyncze wstrzyknięcie dawki 600 mg w miesiącu 1, 2 i następnie co 2 miesiące) oraz dobową dawkę placebo w postaci tabletki. Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy otrzymującej TDF/FTC, otrzymywali w postaci doustnej TDF 300 mg/FTC 200 mg i placebo przez okres do 5 tygodni, a następnie w postaci doustnej TDF 300 mg/FTC 200 mg na dobę oraz placebo w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (im.) (3 ml, 20% lipidowa emulsja do wstrzykiwań w miesiącu 1, 2 i następnie co 2 miesiące). HPTN 083 W badaniu równoważności (ang.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority ) HPTN 083, 4 566 cispłciowych mężczyzn i transpłciowych kobiet uprawiających seks z mężczyznami zostało losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1 i do tygodnia 153 otrzymywało albo kabotegrawir (n=2 281), albo TDF/FTC (n=2 285) w ramach badania zaślepionego. Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 26 lat, 12% stanowiły kobiety transpłciowe, 72% było rasy innej niż biała, 67% miało  30 lat, a <1% było w wieku powyżej 60 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków zakażenia HIV wśród uczestników przydzielonych losowo do grupy osób otrzymujących kabotegrawir w postaci doustnej i w postaci wstrzyknięć w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC w postaci doustnej (skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwotna wykazała przewagę kabotegrawiru w porównaniu z TDF/FTC wskazując na 66% spadek ryzyka zakażenia HIV, współczynnik ryzyka (95% CI) 0,34 (0,18; 0,62); dalsze badania wykazały, że jedna z infekcji, która wystąpiła podczas przyjmowania kabotegrawiru, była infekcją uprzednią, co wskazuje łącznie na 69% spadek ryzyka infekcji w porównaniu do TDF/FTC (patrz tabela 5). Tabela 5 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: Porównanie częstości występowania zakażeń HIV podczas fazy randomizacji w badaniu HPTN 083 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kabotegrawir (N=2 278) TDF/FTC (N=2 281) Wartość wskaźnikap dla przewagi
Osobolata 3 211 3 193
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na100 osobolat) 121 (0,37) 39 (1,22)
Współczynnik ryzyka(95% CI) 0,31 (0,16, 0,58) p=0,0003

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 13 przypadków infekcji w grupie osób otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Pierwotny współczynnik ryzyka (95% CI) z analizy pierwotnej wynosi 0,34 (0,18; 0,62). Wyniki analiz wszystkich podgrup były zgodne z ogólnym efektem ochronnym, z niższą częstością występowania zakażeń HIV-1 obserwowaną u uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kabotegrawir w porównaniu z uczestnikami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej TDF/FTC (patrz tabela 6). Tabela 6 Wskaźnik przypadków wystąpienia zakażenia HIV-1 według podgrup w badaniu HPTN 083 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Kabotegrawir zapadalność na 100osobolat Kabotegrawir osobolata TDF/FTCzapadalność na 100osobolat TDF/FTCosobolata Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 30 lat 0,47 2 110 1,66 1 987 0,29 (0,15; 0,59)
≥ 30 lat 0,18 1 101 0,50 1 206 0,39 (0,08; 1,84)
Płeć
MSM 0,35 2 836 1,14 2 803 0,32 (0,16; 0,64)
TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56)
Rasa (Stany Zjednoczone)
Czarna 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76)
Inna niż czarna 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80)
Region
StanyZjednoczon e 0,26 1 528 1,33 1 504 0,21 (0,07; 0,60)
AmerykaŁacińska 0,49 1 020 1,09 1 011 0,47 (0,17; 1,35)
Azja 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82)
Afryka 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MSM = cispłciowi mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami TGW = transpłciowe kobiety uprawiające seks z mężczyznami HPTN 084 W badaniu dotyczącym przewagi (ang. superiority ) HPTN 084, 3 224 cispłciowych kobiet zostało losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1 i do tygodnia 153 otrzymywało albo kabotegrawir (n=1 614), albo TDF/FTC (n=1 610) w ramach badania zaślepionego. Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 25 lat, > 99% było rasy innej niż biała, > 99% było cispłciowymi kobietami i 49% miało  25 lat, z maksymalnym wiekiem 45 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków zakażenia HIV wśród uczestniczek przydzielonych losowo do grupy osób otrzymujących kabotegrawir w postaci doustnej i w postaci wstrzyknięć w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC w postaci doustnej (skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwotna wykazała przewagę (p< 0,0001) kabotegrawiru w porównaniu z TDF/FTC wskazując na 88% spadek ryzyka zakażenia HIV-1, a współczynnik ryzyka (95% CI) wyniósł 0,12 (0,05, 0,31); dalsze badania wykazały, że jedna z infekcji, która wystąpiła podczas przyjmowania kabotegrawiru była infekcją uprzednią, co wskazuje łącznie na 90% zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV-1 w porównaniu do TDF/FTC (patrz tabela 7). Tabela 7 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu HPTN 084: Porównanie częstości występowania zakażeń HIV podczas fazy randomizacji (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kabotegrawir (N=1 613) TDF/FTC (N=1 610) Wartość wskaźnikap dla przewagi
Osobolata 1 960 1 946
Przypadki zakażeniaHIV-1 (wskaźnik zachorowalności na 100 osobolat) 31 (0,15) 36 (1,85)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,10 (0,04; 0,27) p< 0,0001

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV-1. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 4 przypadków infekcji w grupie osób otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Pierwotny współczynnik ryzyka skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych (95% CI) z analizy pierwotnej wynosi 0,12 (0,05; 0,31). Wyniki analiz wszystkich podgrup były zgodne z ogólnym efektem ochronnym, z niższą częstością występowania zakażeń HIV-1 obserwowaną u uczestniczek losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kabotegrawir w porównaniu z uczestniczkami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej TDF/FTC (patrz tabela 8). Tabela 8 Wskaźnik przypadków wystąpienia zakażenia HIV-1 według podgrup w badaniu HPTN 084 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Kabotegrawir zapadalność na 100 osobolat Kabotegrawir osobolata TDF/FTCzapadalność na 100 osobolat TDF/FTCosobolata Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 25 lat 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46)
≥ 25 lat 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49)
BMI
< 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38)
≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Apretude do wstrzykiwań w profilaktyce zakażenia HIV-1 u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kabotegrawiru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyczna kabotegrawiru jest umiarkowana do dużej. U osób zakażonych HIV biorących udział w badaniach fazy III, międzyosobnicze wartości CVb% dla C tau były w zakresie od 39% do 48%. Po zastosowaniu długo działającego kabotegrawiru w postaci pojedynczego wstrzyknięcia zaobserwowano większą zmienność pomiędzy osobami, w zakresie od 65% do 76%. Tabela 9 Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej, dawki początkowej oraz kolejnych dawek podawanych raz na dwa miesiące w postaci wstrzyknięć domięśniowych u dorosłych

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schemat dawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)1
2AUC(0-tau)(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau(µg/ml)
Doustne stosowanie wstępne3(opcjonalnie) 30 mg raz na dobę 145(93,5; 224) 8,0(5,3; 11,9) 4,6(2,8; 7,5)
Dawka początkowa w postaciwstrzyknięcia4 600 mg im. dawka początkowa 1591(714, 3245) 8.0(5,3; 11,9) 1,5(0,65; 2,9)
Dawkowanie w postaci wstrzyknięcia raz na2 miesiące5 600 mg im. raz na dwa miesiące 3764(2431, 5857) 4.0(2,3; 6,8) 1,6(0,8; 3,0)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modeli PK zastosowanych u osób w III fazie badań klinicznych. 2 tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego; 1 miesiąc dla wstrzyknięcia dawki początkowej i 2 miesiące dla każdego wstrzyknięcia domięśniowego (im.) zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, wykonywanego raz na 2 miesiące. 3. Wartości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym dla doustnego stosowania wstępnego. 4. Wartości C max po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia odzwierciedlają przede wszystkim wartości uzyskane po podaniu doustnym, ponieważ dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia podano tego samego dnia, co ostatnią dawkę doustną; jednak wartości AUC (0-tau) i C tau odzwierciedlają dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia. Po podaniu bez doustnego stosowania wstępnego osobom zakażonym HIV (n=110), zaobserwowana średnia geometryczna kabotegrawiru (5., 95.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyl) C max (1 tydzień po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia) wynosiła 1,89  g/ml (0,438; 5,69) i C tau wynosiła 1,43  g/ml (0,403; 3,90). 5. Wartości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym. Wchłanianie Kabotegrawir do wstrzykiwań wykazuje farmakokinetykę z ograniczoną szybkością wchłaniania, wynikającą z wolnego wchłaniania produktu leczniczego z mięśnia pośladka do krążenia ogólnego, skutkującą stabilnym stężeniem leku w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej 600 mg, stężenia kabotegrawiru w osoczu są wykrywalne pierwszego dnia z medianą stężenia wynoszącą 4 godziny po podaniu dawki 0,290  g/ml, co jest wartością wyższą niż in-vitro PA-IC90 wynoszącą 0,166  g/ml, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane z medianą T max wynoszącą 7 dni. Stężenia docelowe są osiągane po początkowym wstrzyknięciu domięśniowym (patrz tabela 9). Po pojedynczym wstrzyknięciu, kabotegrawir był wykrywany w osoczu przez 52 tygodnie lub dłużej.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Na podstawie danych in vitro , kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się (około >99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej F (biodostępności), wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 600 mg, co zaobserwowano w badaniu z udziałem zdrowych uczestników (n=15). Mediana stężenia kabotegrawiru w dniu 3. (najwcześniejsza próbka PK z tkanki) wyniosła 0,49 μg/ml w tkance szyjki macicy, 0,29 μg/ml w płynie szyjkowo-pochwowym, 0,37 μg/ml w tkance pochwy, 0,32 μg/ml w tkance odbytu, i 0,69  g/ml w płynie z odbytnicy, co stanowi wartości wyższe niż PA-IC90 in vitro .
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP ) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1 ). Metabolizm Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu radioizotopu węgla. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi do związku macierzystego w świetle jelita.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej). Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP )), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE ) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP ) 2 lub MRP4.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Pozorny uśredniony okres półtrwania w fazie eliminacji kabotegrawiru ograniczony jest szybkością wchłaniania i szacuje się, że wynosi 5,6 do 11,5 tygodnia po podaniu pojedynczej dawki w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. Istotnie dłuższy pozorny okres półtrwania w porównaniu do postaci doustnej odzwierciedla eliminację z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnego. Pozorny CL/F wynosił 0,151 l/h. Liniowość lub nieliniowość Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego lub domięśniowych dawek wielokrotnych w zakresie od 100 mg do 800 mg, ekspozycja na kabotegrawir w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub nieco wolniej. Polimorfizm W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i osób zakażonych HIV, u uczestników zakażonych HIV z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC, C max , C tau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym po podaniu wstrzyknięcia o długim działaniu, w porównaniu do osób z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z polimorfizmem UGT1A1. Szczególne grupy Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir. Ponadto w badaniu HPTN 083 nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w stężeniu kabotegrawiru w osoczu w zależności od płci, w tym u cispłciowych mężczyzn i transpłciowych kobiet stosujących lub niestosujących hormonalną terapię płciową. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy. Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Młodzież Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między młodzieżą zakażoną HIV-1 a zakażonymi i niezakażonymi dorosłymi uczestnikami programu rozwojowego kabotegrawiru, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg. Tabela 10 Przewidywane parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej, dawki początkowej oraz kolejnych dawek podawanych raz na dwa miesiące w postaci wstrzyknięć domięśniowych u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat (≥ 35 kg)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Etap dawkowania Schemat dawkowania Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)1
2AUC(0-tau)(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau(µg/ml)
Doustne stosowanie wstępne3(opcjonalnie) 30 mg raz na dobę 193(106, 346) 14,4(8,02; 25,5) 5,79(2,48; 12,6)
Dawka początkowa w postaciwstrzyknięcia4 600 mg im. dawka początkowa 2 123(881, 4 938) 11,2(5,63; 21,5) 1,84(0,64; 4,52)
Dawkowanie w postaci wstrzyknięciaraz na 2 miesiące5 600 mg im. raz na dwa miesiące 4 871(2 827, 8 232) 7,23(3,76; 14,1) 2,01(0,64; 4,73)

CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie symulacji populacyjnych modeli PK w wirtualnej populacji nastolatków zakażonych HIV-1, o masie ciała 35-156 kg. 2 tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego; 1 miesiąc dla wstrzyknięcia dawki początkowej i 2 miesiące dla każdego wstrzyknięcia domięśniowego (im.) zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, wykonywanego raz na 2 miesiące. 3. Wartości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym dla doustnego stosowania wstępnego. 4. Wartości C max po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia odzwierciedlają przede wszystkim wartości uzyskane po podaniu doustnym, ponieważ dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia podano tego samego dnia co ostatnią dawkę doustną; jednak wartości AUC (0-tau) i C tau odzwierciedlają dawkę początkową w postaci wstrzyknięcia. 5. Wartości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u osób w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min i niedializowanymi) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (niedializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u osób dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów. Działanie toksyczne na rozród Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MHRD ), wynoszącej 30 mg na dobę w dawce doustnej) na płodność samców ani samic szczurów. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek doustnych 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u ciężarnych szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, kabotegrawir w dawce doustnej 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków. Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność płodów, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z lekiem u szczurów i małp, którym doustnie podawano kabotegrawir w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę. W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia żołądkowo- jelitowe (utratę masy ciała, wymioty, luźne/wodniste stolce oraz umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były wynikiem miejscowego podania produktu leczniczego (podania doustnego) i nie wynikały z toksycznego wpływu ogólnoustrojowego. W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc. na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i nie zidentyfikowano nowych działań toksycznych na poszczególne organy (ekspozycje będące >49-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącej 600 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Polisorbat 20 (E432) Makrogol (E1521) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Okres ważności zawiesiny w strzykawce Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną w temperaturze 25  C przez 2 godziny. Po pobraniu zawiesiny do strzykawki, produkt należy podać tak szybko, jak to możliwe, jednak może być przechowywany do 2 godzin. Jeśli czas 2 godzin został przekroczony, należy wyrzucić produkt leczniczy, strzykawkę i igłę. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, za przestrzeganie czasu przechowywania i zachowanie odpowiednich warunków przechowywania przez zastosowaniem odpowiada użytkownik.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Nie zamrażać. Zawiesina w strzykawce Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania Brązowa fiolka ze szkła typu I o pojemności 3 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z pomarańczowym plastikowym wieczkiem typu flip-cap. Wielkości opakowań: 1 fiolka lub 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Mocno trzymać fiolkę i energicznie wstrząsać nią przez pełne 10 sekund. Odwrócić fiolkę i sprawdzić rozproszenie. Zawiesina powinna wyglądać jednolicie. Jeśli zawiesina nie jest jednorodna, należy ponownie wstrząsnąć fiolką.
CHPL leku Apretude, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
Obecność małych pęcherzyków powietrza jest normalnym zjawiskiem. Pełna instrukcja dotycząca stosowania i przygotowywania do użycia produktu leczniczego Apretude do wstrzykiwań jest zamieszczona w ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja użycia).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Produkt Biktarvy zawiera alafenamid tenofowiru, który wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Biktarvy, należy dokładnie monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników kontrolnych badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te są skutkiem leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na istnienie związku z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe ustalenia w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe ustalenia nie mają wpływu na obecne zalecenia krajowe dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Biktarvy ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Biktarvy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Biktarvy.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem podawanych w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 96 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Skuteczność utrzymywała się także w fazie przedłużonej badania, w której u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin ani suplementów żelaza równocześnie z produktem Biktarvy na czczo. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin lub równocześnie z pożywieniem 2 godziny po ich przyjęciu. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub przyjmować równocześnie z pożywieniem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania niektórych produktów leczniczych z produktem Biktarvy: atazanawiru, karbamazepiny, cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne), okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfapentyny lub sukralfatu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat, którzy otrzymywali produkty zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.8), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (ang. total body less head, TBLH). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Biktegrawir Biktegrawir jest substratem CYP3A i UGT1A1. Równoczesne podanie biktegrawiru i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takich jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny, może znacznie zmniejszać stężenie biktegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Biktarvy i rozwoju oporności, dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie biktegrawiru z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takimi jak atazanawir, może znacznie zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania. Biktegrawir jest substratem zarówno P-gp, jak i BCRP. Znaczenie kliniczne tej cechy nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania biktegrawiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są inhibitorami P-gp i (lub) BCRP (np. makrolidami, cyklosporyną, werapamilem, dronedaronem, glekaprewirem/pibrentaswirem) (patrz także tabela poniżej). Biktegrawir jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn 1 (MATE1 ) in vitro . Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z substratem OCT2 i MATE1, metforminą, nie spowodowało istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na metforminę. Produkt Biktarvy można podawać równocześnie z substratami OCT2 i MATE1.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Biktegrawir nie jest inhibitorem ani induktorem CYP in vivo . Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z produktami leczniczymi, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, może prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru .
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Biktarvy i rozwoju oporności. Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP może zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo . Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami a podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, wszystkie granice przedziałów ufności wynosiły 70%-143%).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawirui alafenamidu tenofowiru w osoczu. Równoczesne podawaniez dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane z powodu wpływu dziurawca zwyczajnego na działanie biktegrawiru, będącego składnikiem produktu Biktarvy.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Biktegrawir:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfampicyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane z powodu działania ryfampicyny na składnik produktu Biktarvy, biktegrawir.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A i P-gp) Biktegrawir:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania z powodu oczekiwanego zmniejszenia stężenia alafenamidu tenofowiru.
Ryfapentyna(Indukcja CYP3A i P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidutenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi HIV-1
Atazanawir (300 mg raz na dobę), Kobicystat (150 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A, UGT1A1 i P-gp/BCRP) Biktegrawir: AUC: ↑ 306%Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Atazanawir (400 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A i UGT1A1) Biktegrawir: AUC: ↑ 315%Cmax: ↔
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru2 Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir (400/100/100 + 100 mg3 raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja P-gp/BCRP) Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 57%Cmax: ↑ 28%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
Leki przeciwgrzybicze
Worykonazol (300 mg dwa razy na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A) Biktegrawir: AUC: ↑ 61%Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
Itrakonazol Pozakonazol(Inhibicja P-gp/BCRP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie itrakonazolu lub pozakonazolu może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu.
Makrolidy
Azytromycyna Klarytromycyna(Inhibicja P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie azytromycynylub klarytromycyny może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu. Zaleca się ostrożność z powodu potencjalnego działania tych produktów leczniczych na biktegrawir będący składnikiem produktu Biktarvy.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (dawka zwiększana od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 57%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz biktegrawirem. Równoczesne podawanie karbamazepiny może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, SUPLEMENTY I LEKI BUFOROWANE
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza5), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych) Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy 2 godziny wcześniej, na czczo):AUC: ↓ 52%Cmax: ↓ 58%Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po 2 godzinach, na czczo): AUC: ↔Cmax: ↔Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 79%Cmax: ↓ 80%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↓ 47%Cmax: ↓ 49% Nie należy podawać produktu Biktarvy równocześniez suplementami, zawierającymi magnez i (lub) glin z powodu oczekiwanego znacznego zmniejszenia ekspozycji na biktegrawir (patrz punkt 4.4)Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glinlub równocześniez pożywieniem 2 godziny po ich podaniu.
Fumaran żelazawy (324 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych) Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 63%Cmax: ↓ 71%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↓ 25% Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub równocześniez pożywieniem.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Węglan wapnia (1 200 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych) Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 33%Cmax: ↓ 42%Biktegrawir (równoczesne podanie, z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↔ Produkt Biktarvy i suplementy zawierające wapń można przyjmować równocześniez pożywieniem lub bez.
Sukralfat(Chelatacja kationów poliwalentnych) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg dawka pojedyncza), Alafenamid tenofowiru6 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina:AUC: ↔Cmax: ↔Nie oczekuje się interakcjiz biktegrawirem i emtrycytabiną. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna (podanie dożylne lub doustne)(Inhibicja P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Oczekuje się, że równoczesne podanie cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne) spowoduje zwiększenie stężenia zarówno biktegrawiru, jak i alafenamidutenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne). Jeżeli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się monitorowanie klinicznei biologiczne, szczególnie w zakresie czynności nerek.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina (500 mg dwa razy na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja OCT2/MATE1) Metformina: AUC: ↑ 39%Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawaniau pacjentów z prawidłową czynnością nerek.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć ścisłe monitorowanie podczas rozpoczynania równoczesnego podawania biktegrawirui metforminy z powodu zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej u tych pacjentów. W razie konieczności należyrozważyć dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę) / Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Biktegrawir1 Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (2 mg, syrop doustny, dawka pojedyncza), Biktegrawir/Emtrycytabina/ Alafenamid tenofowiru Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
1. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem w pojedynczej dawce 75 mg. 2. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 75/200/25 mg raz na dobę. 3. Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksylaprewiru 100 mg, aby uzyskać oczekiwaną u pacjentów z zakażeniem HCV ekspozycję na woksylaprewir. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 200/25 mg raz na dobę. 5. Lek zobojętniający sok żołądkowy o największej mocy zawierał 80 mg wodorotlenku glinu, 80 mg wodorotlenku magnezu i 8 mg symetykonu w ml. 6. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 150/150/200/10 mg raz na dobę. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Biktarvy lub ze składnikami produktu Biktarvy, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych z: amlodypiną, atorwastatyną, buprenorfiną, drospirenonem, famcyklowirem, famotydyną, flutykazonem, metadonem, naloksonem, norbuprenorfiną, omeprazolem lub rozuwastatyną.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania biktegrawiru lub alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru podawanych oddzielnie nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Biktarvy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy biktegrawir lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykryto biktegrawir w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, co prawdopodobnie wynika z obecności biktegrawiru w mleku, bez szkodliwego wpływu na młode szczury karmione mlekiem matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Biktarvy na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Biktarvy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Biktarvy na płodność u ludzi.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu biktegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt ani na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Biktarvy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Biktarvy zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących produkt Biktarvy, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) były: ból głowy (5%), biegunka (5%) i nudności (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy produktu Biktarvy oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często: depresja, niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze, próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), niepokój, zaburzeniasnu
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: biegunka, nudności
Niezbyt często: wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: hiperbilirubinemia

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3,4, wysypka, świąd, pokrzywka4
Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona5
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
1. Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego, niedokrwistości, pokrzywki i zespołu Stevensa-Johnsona (patrz przypisy 2-5), wszystkie działania niepożądane zostały odnotowane w badaniach klinicznych produktu Biktarvy. Częstość występowania opracowano na podstawie badań klinicznych III fazy w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) produktu Biktarvy u dotychczas nieleczonych pacjentów (GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. 5.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktu Biktarvy po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania obliczono z użyciem wzoru 3/X, gdzie X oznacza skumulowaną liczbę pacjentów, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w badaniach klinicznych (n=3963). Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Wykazano, że biktegrawir zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy w wyniku hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, jednakże uznaje się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie do 144. tygodnia. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, mediana (Q1, Q3) wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w 144. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiła 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) i 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l) w grupach przyjmujących odpowiednio produkt Biktarvy, abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna oraz dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek. Zmiany stężenia bilirubiny W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej odnotowano u 17% dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie. Było to przede wszystkim zwiększenie stopnia 1. (12%) i stopnia 2. (4%) (≥1,0 do 2,5 x górnej granicy normy [GGN]) i nie było związane z niepożądanymi reakcjami ze strony wątroby ani innymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych dotyczących wątroby. U pięciu pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy (1%) wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3., które uznano za niezwiązane z badanym lekiem. W badaniach klinicznych z produktem Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Biktarvy oceniano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-380-1474) u zakażonych HIV-1 50 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat oraz o masie ciała ≥ 35 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania), u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz o masie ciała ≥ 25 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania) oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat oraz o masie ciała od ≥ 14 kg do < 25 kg przez 24 tygodnie. W badaniu tym nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych u zakażonej HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, w porównaniu do zakażonych HIV-1 dorosłych uczestników badania. W omawianym badaniu nie gromadzono danych dotyczących gęstości mineralnej kości.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie inne produkty lecznicze zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci zakażeni równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B U 16 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV przyjmujących produkt Biktarvy (8 nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV/HBV w badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z supresją wirusa HIV/HBV w badaniu klinicznym GS-US-380-1878), profil bezpieczeństwa produktu Biktarvy był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Badania GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 oraz dedykowane badanie GS-US-380-4449 z udziałem pacjentów w wieku ≥65 lat (ocena 86 pacjentów w wieku ≥65 lat, zakażonych HIV-1, z supresją wirusa) obejmowały 111 pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących produkt Biktarvy.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa produktu Biktarvy u tych pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie pacjentów (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce przez 96 tygodni. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych (patrz punkty 4.4. i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Biktarvy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Biktarvy. Ponieważ biktegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancja ta zostanie w znaczącym stopniu usunięta za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie trzygodzinnej dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV, kod ATC: J05AR20. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Biktegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI), który wiąże się z aktywnym miejscem integrazy i blokuje etap integracji transferu łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) retrowirusa, który jest niezbędny w cyklu replikacji HIV. Biktegrawir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1 i HIV-2 Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
reverse transcriptase , RT) HIV, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Przeciwwirusowe działanie biktegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach CD4+-T. Wartości 50% stężenia skutecznego EC 50 dla biktegrawiru znajdowały się w zakresie od < 0,05 do 6,6 nM. Skorygowana względem białka wartość EC 95 biktegrawiru wynosiła 361 nM (0,162 µg/ml) dla HIV-1 typu dzikiego. Biktegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na grupę HIV-1 (M, N, O), w tym podtypy A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od < 0,05 do 1,71 nM) i działanie na HIV-2 (EC 50 = 1,1 nM).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, liniach komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność In vitro W hodowlach komórek wybrano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na biktegrawir. W jednym przypadku obserwowano podstawienia aminokwasów M50I i R263K, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 1,3-, 2,2- i 2,9-krotnie dla odpowiednio M50I, R263K i M50I + R263K. W drugim przypadku zaobserwowano podstawienia aminokwasów T66I i S153F, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 0,4-, 1,9- i 0,5-krotnie dla odpowiednio T66I, S153F oraz T66I + S153F. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 ze zmniejszoną wrażliwością na emtrycytabinę i z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru, z mutacjami K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania selekcyjne oporności lekowej z alafenamidem tenofowiru w warunkach in vitro nie wykazały rozwoju oporności na wysokim poziomie po przedłużonej hodowli. In vivo U pacjentów dotychczas nieleczonych (badania GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490), do 144. tygodnia leczenia w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby lub 96. tygodnia fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby, u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 11 z danymi). W momencie włączenia do badania, u jednego dotychczas nieleczonego pacjenta występowały wcześniej mutacje związane z opornością na INSTI Q148H + G140S, a miano RNA HIV – 1 wynosiło < 50 kopii/ml od 4.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia do 144. tygodnia. Dodatkowo u 6 pacjentów występowała wcześniej mutacja T97A związana z opornością na INSTI; u wszystkich miano RNA HIV – 1 wynosiło < 50 kopii/ml w 144. tygodniu lub podczas ostatniej wizyty. U pacjentów z supresją wirusa (badania GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878) u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, tydzień 48., lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 2). Oporność krzyżowa Wrażliwość na biktegrawir zbadano na 64 izolatach klinicznych z opornością na INSTI (20 z pojedynczymi podstawieniami i 44 z 2 lub więcej podstawieniami).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tej grupy, we wszystkich izolatach z pojedynczymi i podwójnymi mutacjami bez Q148H/K/R i w 10 z 24 izolatów z Q148H/K/R z dodatkowymi podstawieniami związanymi z opornością na INSTI stwierdzono ≤ 2,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na biktegrawir; > 2,5-krotnie zmniejszoną wrażliwość na biktegrawir stwierdzono w 14 z 24 izolatów zawierających podstawienia G140A/C/S i Q148H/R/K w integrazie. Z tej grupy, w 9 z 14 izolatów stwierdzono dodatkowe mutacje w L74M, T97A lub E138A/K. W odrębnym badaniu, przy ukierunkowanych mutacjach G118R i T97A+G118R wystąpiła odpowiednio 3,4- i 2,8-krotnie zmniejszona wrażliwość na biktegrawir. Znaczenie tych danych dotyczących oporności krzyżowej w warunkach in vitro należy potwierdzić w praktyce klinicznej. Biktegrawir wykazał równoważne działanie przeciwwirusowe przeciw 5 opornym na nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), 3 opornym na NRTI i 4 opornym na inhibitor proteazy (PI) zmutowanym klonom HIV-1 w stosunku do szczepu typu dzikiego.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele leków nukleozydowych HIV-1 z mutacją T69S z podwójną insercją lub z zespołem mutacji Q151M obejmującym K65R wykazał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru. Dane kliniczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych dorosłych stwierdzono na podstawie danych zebranych w okresie 48 tygodni i 144 tygodni w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania pochodzące od dorosłych, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w warunkach otwartej próby przez dodatkowe 96 tygodni po 144. tygodniu w ramach opcjonalnej fazy kontynuacyjnej tych badań (n = 1025). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dorosłych z supresją wirusa stwierdzono w oparciu o dane zebrane w okresie 48 tygodni w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, GS-US-380-1844 (n = 563) oraz randomizowanym badaniu otwartym z aktywną kontrolą, GS-US-380-1878 (n = 577). Zakażeni HIV – 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-380-1489, pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo biktegrawir/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (B/F/TAF) (n = 314), albo abakawir/dolutegrawir/lamiwudynę (600/50/300 mg) (n = 315) raz na dobę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-380-1490 pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo B/F/TAF (n = 320), albo dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (50+200/25 mg) (n = 325) raz na dobę. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średni wiek wynosił 35 lat (zakres 18-77), 89% pacjentów stanowili mężczyźni, 58% było rasy białej, 33% rasy czarnej, a 3% rasy azjatyckiej. Dwadzieścia cztery procent (24%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. We wszystkich trzech grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-6,6). Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 460 komórek/mm 3 (zakres 0-1636) i 11% miało liczbę komórek CD4+ mniejszą niż 200 komórek/mm 3 . U osiemnastu procent pacjentów wiremia początkowa wynosiła powyżej 100 000 kopii/ml.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, pacjentów stratyfikowano według początkowego miana RNA HIV-1 (nie więcej niż 100 000 kopii/ml, powyżej 100 000 kopii/ml do nie więcej niż 400 000 kopii/ml lub powyżej 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (poniżej 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub co najmniej 200 komórek/μl) lub według regionu (mieszkańcy USA lub pozostali). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 w tygodniu 48. a i 144. b

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48. Tydzień 144.
B/F/TAF (n = 634)c ABC/DTG/ 3TC(n = 315)d DTG +F/TAF (n = 325)e B/F/TAF (n = 634)c ABC/DTG 3TC(n = 315)d DTG +F/TAF (n = 325)e
RNA HIV-1< 50 kopii/ml 91% 93% 93% 82% 84% 84%
Różnica w leczeniu (95% CI) B/F/TAFwzględem komparatora – -2,1%(-5,9% do1,6%) -1,9%(-5,6% do1,8%) – -2,7% (-7,8%do 2,4%) -1,9% (-7,0%do 3,1%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlf 3% 3% 1% 3% 3% 3%
Brak danych wirusologicznych w przedziale 48.lub 144. tygodnia 6% 4% 6% 16% 13% 13%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonug < 1% 1% 1% 2% 2% 3%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyni ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlh 4% 3% 4% 13% 11% 9%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek 2% < 1% 1% 1% <1% 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według podgrupy
Według początkowego miana wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml 92%87% 94%90% 93%94% 82%79% 86%74% 84%83%
Według początkowej liczby komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3 90%91% 81%94% 100%92% 80%82% 69%86% 91%83%
HIV-1 RNA< 20 kopii/ml 85% 87% 87% 78% 82% 79%

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ABC = abakawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna F/TAF = emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie) b Przedział 144. tygodnia był między dniem 967. a 1050. (włącznie) c Zbiorcze wyniki badania GS-US-380-1489 (n = 314) i GS-US-380-1490 (n = 320). d Badanie GS-US-380-1489. e Badanie GS-US-380-1490. f Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności (n = 0); pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak albo utrata skuteczności (odpowiednio, B/F/TAF n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, w tygodniu 48. i 144.) i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. g Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do przedziału czasowego, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. h Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Wykazano, że B/F/TAF jest równoważny biorąc pod uwagę osiągnięcie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml zarówno w 48. tygodniu, jak i w 144. tygodniu w porównaniu z odpowiednio abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. Wyniki leczenia porównywane pomiędzy grupami leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, początkowego miana wirusa, początkowej liczby komórek CD4+ i regionu. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 144.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w stosunku do wartości początkowej wynosiło 288, 317 i 289 komórek/mm 3 w zbiorczych grupach pacjentów leczonych odpowiednio B/F/TAF, abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. W opcjonalnej fazie kontynuacyjnej badań GS-US-380-1489 oraz GS-US-380-1490 prowadzonej metodą otwartej próby trwającej 96 tygodni, uzyskano i utrzymano wysokie odsetki supresji wirusa. Pacjenci zakażeni HIV – 1, ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-380-1844 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przy zmianie schematu leczenia dolutegrawirem + abakawirem/lamiwudyną lub abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na B/F/TAF w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 563).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 3 miesiące stosowania początkowego schematu leczenia przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na B/F/TAF na początku badania (n = 282) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 281). Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 20-71), 89% stanowili mężczyźni, 73% było rasy białej, a 22% rasy czarnej. Siedemnaście procent (17%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów HIV-1 była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 5% stanowiły podtypy inne niż B. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 723 komórki/mm 3 (zakres 124-2444).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-380-1878 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany schematu leczenia abakawirem/lamiwudyną lub emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg) plus atazanawir lub darunawir (wzmocnione kobicystatem lub rytonawirem) na B/F/TAF w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 577). Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa przez co najmniej 6 miesięcy stosowania początkowego schematu leczenia i nie mogli być wcześniej leczeni żadnym lekiem INSTI. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy, w której na początku badania zmieniono leczenie na B/F/TAF (n = 290) lub do grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 287). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 20-79), 83% stanowili mężczyźni, 66% było rasy białej, a 26% rasy czarnej. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 663 komórki/mm 3 (zakres 62-2582). W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W okresie przesiewowym 15% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), a 85% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 w tygodniu 48 a

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-380-1844 Badanie GS-US-380-1878
B/F/TAF (n = 282) ABC/DTG/ 3TC(n = 281) B/F/TAF (n = 290) Schemat początkowy zawierającyATV lub DRV (n = 287)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 94% 95% 92% 89%
Różnica w leczeniu (95% CI) -1,4% (-5,5% do 2,6%) 3,2% (-1,6% do 8,2%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml b 1% < 1% 2% 2%
Różnica w leczeniu (95% CI) 0,7% (-1,0% do 2,8%) 0,0% (-2,5% do 2,5%)
Brak danych wirusologicznych w przedziale 48. tygodnia 5% 5% 6% 9%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonui ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/ml 2% 1% 1% 1%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlc 2% 3% 3% 7%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek 2% 1% 2% 2%

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ABC = abakawir ATV = atazanawir DRV = darunawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. W obydwu badanach wykazano równoważność B/F/TAF i schematu kontrolnego. Wyniki leczenia w grupach leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy i regionu. W badaniu GS-US-380-1844, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu wynosiła -31 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 4 komórki/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie abakawiru/dolutegrawiru/ lamiwudyny. W badaniu GS-US-380-1878, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła 25 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 0 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali początkowy schemat leczenia. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Liczba pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, leczonych schematem B/F/TAF jest ograniczona. W badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia losowo przydzielono do grupy przyjmującej B/F/TAF. W 48. tygodniu 7 pacjentów miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml) oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku jednego pacjenta brak było danych dotyczących DNA HBV w 48. tygodniu. W 144.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu 5 pacjentów miało zmniejszone miano HBV oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku trzech pacjentów brak było danych dotyczących DNA HBV w 144. tygodniu (u 1 z powodu utraty kontaktu po 48. tygodniu, u 1 z powodu utraty kontaktu po 72. tygodniu oraz u 1 z powodu utraty kontaktu po 120. tygodniu). W badaniu GS-US-380-1878, w 48. tygodniu, 100% (8/8) pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia w grupie przyjmującej B/F/TAF utrzymało miano DNA HBV <29 j.m./ml (brak danych = wyłączenie z analizy), a miano RNA HIV < 50 kopii/ml. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność B/F/TAF u dzieci i młodzieży zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa w wieku od 12 do < 18 lat (≥ 35 kg) (n = 50), w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg) (n = 50) oraz w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta 1: młodzież ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; w wieku od 12 do < 18 lat; ≥ 35 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 1 wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 51,7 kg (zakres od 35 do 123), 64% pacjentów było płci żeńskiej, 27% było pochodzenia azjatyckiego, a 65% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 750 komórek/mm 3 (zakres od 337 do 1207), a mediana CD4+% wynosiła 33% (zakres od 19% do 45%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 1 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -22 komórki/mm 3 . Dwóch z 50 uczestników spełniło kryteria włączenia do populacji analizy oporności po 48. tygodniu. Do końca 48. tygodnia nie stwierdzono pojawienia się oporności na B/F/TAF.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta 2: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; od 6 do < 12 lat; ≥ 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 2 wynosił 10 lat (zakres od 6 do 11), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 31,9 kg (zakres od 25 do 69), 54% pacjentów było płci żeńskiej, 22% było pochodzenia azjatyckiego, a 72% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 898 komórek/mm 3 (zakres od 390 do 1991), a mediana CD4+% wynosiła 37% (zakres od 19% do 53%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 2 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -40 komórek/mm 3 . Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 48. tygodniu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta 3: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 22; ≥ 2 lat; ≥ 14 kg do < 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 3 wynosił 5 lat (zakres od 3 do 9), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 18,8 kg (zakres od 14 do 24), 50% pacjentów było płci żeńskiej, 23% było pochodzenia azjatyckiego, a 73% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 962 komórki/mm 3 (zakres od 365 do 1986), a mediana CD4+% wynosiła 32% (zakres od 24% do 46%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 91% (20/22) pacjentów w Kohorcie 3 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 24. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 24. tygodniu wynosiła -126 komórek/mm 3 , a średnia zmiana CD4+% względem punktu początkowego do 24. tygodnia wynosiła 0,2% (zakres od -7,7% do 7,5%). Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 24. tygodniu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Biktarvy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biktegrawir jest wchłaniany po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie B/F/TAF z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC biktegrawiru (24%). Uznano, że ta niewielka zmiana nie na znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych biktegrawiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 6,15 μg/ml (22,9%), AUC tau = 102 μg•h/ml (26,9%), a C trough = 2,61 μg/ml (35,2%). Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy podawano ją z pożywieniem. B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 2,13 μg/ml (34,7%), AUC tau = 12,3 μg•h/ml (29,2%) i C trough = 0,096 μg/ml (37,4%). Po podaniu doustnym, alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 0,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC max o odpowiednio 48% i 63%.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uznano, że te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych alafenamidu tenofowiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 0,121 μg/ml (15,4%) i AUC tau = 0,142 μg•h/ml (17,3%). Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania biktegrawiru z białkami osocza ludzkiego wynosił > 99% (wolna frakcja ~0,25%). W warunkach in vitro stosunek stężenia biktegrawiru we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,64. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu średni stosunek stężenia emtrycytabiny w osoczu do stężenia we krwi wynosił ~ 1,0, a średni stosunek stężenia emtrycytabiny w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił ~ 4,0.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji biktegrawiru u ludzi. Badania z fenotypowaniem w warunkach in vitro wykazały, że biktegrawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A i UGT1A1. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki biktegrawiru znakowanego 14 C, ~60% dawki w kale zawierało niezmienioną postać leku, koniugat desfluoro-hydroksy-BIC-cysteiny oraz inne metabolity o mniejszym znaczeniu, powstałe w wyniku utleniania. Trzydzieści pięć procent dawki odzyskano w moczu głównie w postaci glukoronidu biktegrawiru i innych metabolitów o mniejszym znaczeniu, powstałych w wyniku utleniania oraz ich koniugatów II fazy. Wydalanie niezmienionego leku przez nerki było minimalne.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech potencjalnych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie zidentyfikowano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u ludzi, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie w komórkach, w wyniku czego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu, difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 25 mg alafenamidu tenofowiru prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i mniejszego o > 90% stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Eliminacja Biktegrawir jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Wydalanie biktegrawiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie (~1% dawki). Okres półtrwania biktegrawiru w osoczu wynosił 17,3 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania emtrycytabiny w osoczu wynosił około 10 godzin.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alafenamid tenofowiru jest wydalany po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Wydalanie alafenamidu tenofowiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie – z moczem wydala się mniej niż 1% dawki. Liniowość Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym biktegrawiru są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 25 do 100 mg. Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym emtrycytabiny są proporcjonalne do dawki powyżej zakresu od 25 do 200 mg. Ekspozycja na alafenamid tenofowiru jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawki od 8 do 125 mg.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki biktegrawiru u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ zaburzeń czynności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/minutę) W badaniach fazy I nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce biktegrawiru, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oddzielnym badaniu fazy I dotyczącym tylko emtracytabiny średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u osób z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min. Schyłkowa niewydolność nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przyjmujących produkt Biktarvy zaobserwowano mniejsze C through biktegrawiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, ale różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Brak danych na temat farmakokinetyki biktegrawiru, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u tych pacjentów.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka biktegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru nie została w pełni zbadana u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Analizy populacji – ze zbiorczych danych farmakokinetycznych z badań z udziałem dorosłych nie wykazały istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub rasę. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 średnie wartości C max biktegrawiru oraz ekspozycji na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru [AUC i (lub) C max ] osiągnięte u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg), które otrzymywały dawkę 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg), które otrzymywały dawkę 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, były ogólnie większe niż ekspozycje u dorosłych. Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych przedstawiono w tabeli 5.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 5: Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci w wieku≥ 2 lat≥ 14 do < 25 kga Dzieci w wieku od 6 do < 12 lat≥ 25 kga Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat≥ 35 kga Doroślib
B/F/TAF(30 mg/120 mg/15 mg) B/F/TAF(50 mg/200 mg/25 mg)
n = 12 n = 25 n = 24 n = 77
BIC
AUCtau (ng•h/ml) 108 364,5 (22,9) 121 034,2 (36,4) 109 668,1 (30,6) 94 227,1 (34,7)
Cmax (ng/ml) 10 040,0 (19,9) 10 988,8 (28,3) 8087,1 (29,9) 6801,6 (30,1)
Ctau (ng/ml) 1924,5 (78,3)c 2366,6 (78,8)d 2327,4 (48,6) 2256,7 (47,3)g
FTC
AUCtau (ng•h/ml) 14 991,2 (21,9) 17 565,1 (36,9) 13 579,1 (21,7) 12 293,6 (29,2)
Cmax (ng/ml) 3849,2 (34,7) 3888,4 (31,0) 2689,2 (34,0) 2127,0 (34,7)
Ctau (ng/ml) 210,3 (242,9)c 226,7 (322,8)d 64,4 (25,0) 96,0 (37,4)h
TAF
AUCtau (ng•h/ml) 305,4 (42,6) 434,5 (94,9)e 347,9 (113,2)f 229,3 (63,0)
Cmax (ng/ml) 413,8 (31,0) 581,8 (99,9)d 333,9 (110,6) 276,5 (62,4)
Ctau (ng/ml) ND. ND. ND. ND.
TFV
AUCtau (ng•h/ml) 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4)i
Cmax (ng/ml) 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1)i
Ctau (ng/ml) 10,3 (30,5)c 14,0 (30,2)d 11,1 (32,4) 10,6 (28,5)i

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
BIC = biktegrawir; FTC = emtrycytabina; TAF = furman alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir ND. = nie dotyczy; %CV = procent współczynnika zmienności Dane przedstawiono jako średnią (%CV). a Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badania GS-US-380-1474 b Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badań GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US- 380-1878 dla ekspozycji na BIC, FTC oraz TAF PK oraz dane dotyczące PK populacji pochodzące z badań GS-US-292- 0104 i GS-US-292-0111 dla ekspozycji na TFV PK c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Biktegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Biktegrawir nie miał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 (w dawkach do 100 mg/kg/dobę u samców i 300 mg/kg/dobę u samic, co powodowało ekspozycję około 15 razy większą u samców i 23 razy większą u samic niż ekspozycja u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi) ani w 2-letnim badaniu na szczurach (w dawkach do 300 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję około 31 razy większą niż ekspozycja u człowieka). Badania z zastosowaniem biktegrawiru u małp wykazały, że wątroba jest głównym narządem docelowym toksyczności. Toksyczny wpływ na wątrobę i drogi żółciowe opisano w 39-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki 1 000 mg/kg/dobę, powodującej ekspozycję około 16 razy większą od ekspozycji u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi, i był on częściowo odwracalny po 4-tygodniowym okresie regeneracji.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem biktegrawiru nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na funkcje rozrodcze. U potomstwa szczurów i królików, którym podawano biktegrawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej 43 razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 14 i 43 krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Nie używać, jeżeli folia zabezpieczająca na butelce została naruszona lub usunięta. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie używać, jeśli folia zamykająca blister została naruszona lub przebita. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są następujące konfiguracje opakowań: Butelka Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg oraz 50 mg/200 mg/25 mg tabletki są pakowane w białą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. – Pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych – Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Blister Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrójfluoroetylenu (PVC/PE/PCTFE) zamknięty zgrzaną folią aluminiową, ze środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego w każdej komorze blistra. – Pudełko zewnętrzne zawierające 30 tabletek powlekanych (4 blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych oraz 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane). – Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 opakowania blistrowe po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 x 11 mm, z napisem „572 Tri” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Osoby dorosłe, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) Zalecana dawka produktu Triumeq to jedna tabletka raz na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Triumeq tabletki powlekane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, które nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy stosować u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę.W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: – famprydyna (zwana również dalfamprydyną); – karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; – ryfampicyna, ryfapentyna; – inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; – stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania; – dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovato 50 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „SV 137” na jednej stronie.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 5 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV H7S” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni lub starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2). Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku od 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg Pacjenci z zakażeniem HIV-1 bez oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała i wieku (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 5 mg raz na dobę
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 10 mg raz na dobę15 mg raz na dobę
10 do mniej niż 14 20 mg raz na dobę
14 do mniej niż 20 25 mg raz na dobę
20 lub więcej 30 mg raz na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 —
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 5 mg dwa razy na dobę 10 mg dwa razy na dobę
10 do mniej niż 14 10 mg dwa razy na dobę
14 do mniej niż 20 15 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 15 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zakażeniem HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy Dostępne dane są niewystarczające, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Tabletki powlekane Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie. Biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie, należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można rozproszyć w wodzie do picia lub połknąć w całości popijając wodą. Ilość wody użytej do rozproszenia zależy od liczby przepisanych tabletek. Tabletka(i) powinna(y) być całkowicie rozproszona(e) przed połknięciem. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę. Pełna instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej dostępna jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja stosowania krok po kroku). Jeśli tabletki połykane są w całości, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki w celu zmniejszenia ryzyka zadławienia.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniejniż 10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC,90 mg 3TC raz na dobę 3
10 kg do mniejniż 14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC raz na dobę 4
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
14 kg do mniej niż 20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobę 5
20 kg do mniej niż 25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobę 6
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2). . Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniej niż10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka dolutegrawiruw postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 3ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
10 kg do mniej niż14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 4ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
14 kg do mniej niż20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 40 mgdolutegrawiru w postaci tabletek 5ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek dosporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* informacyjnymi dolutegrawiruw postaci tabletek powlekanych.
20 kg do mniej niż25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* 6ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
*W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku). Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

	DOUSTNE LECZENIE WPROWADZAJĄCE
Produkt leczniczy	Przez jeden miesiąc (przynajmniej 28 dni), a następnie dawkapoczątkowa w postaci wstrzyknięciaa
Kabotegrawir	30 mg raz na dobę
Rylpiwiryna	25 mg raz na dobę

	DAWKA POCZĄTKOWAW POSTACI WSTRZYKNIĘCIA	DAWKA PODTRZYMUJĄCA W POSTACI WSTRZYKNIĘCIA
Produkt leczniczy	Podanie dawki początkowej wpostaci wstrzyknięcia w ostatnim dniu bieżącej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) lub doustnego leczenia wprowadzającego, jeśli jeststosowane	Miesiąc po podaniu dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia i raz na miesiąc w kolejnych miesiącach
Vocabria	600 mg	400 mg
Rylpiwiryna	900 mg	600 mg

	DAWKI POCZĄTKOWEW POSTACI WSTRZYKNIĘĆ	DAWKA PODTRZYMUJĄCA W POSTACI WSTRZYKNIĘĆ
Produkt leczniczy	Podanie dawki początkowej w postaci wstrzyknięcia w ostatnim dniu bieżącej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego, jeśli jest stosowane. Miesiąc później należy podać drugą dawkę początkowąw postaci wstrzyknięcia.	Dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki początkowej i raz na dwa miesiące w kolejnych miesiącach
Vocabria	600 mg	600 mg
Rylpiwiryna	900 mg	900 mg

Czas od ostatniego wstrzyknięcia	Zalecenia
≤2 miesięcy:	Jak najszybciej wznowić leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc.
>2 miesięcy:	Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, a następnie kontynuować leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc.

Pominięta wizyta związanaz dawkowaniem	Czas od ostatniego wstrzyknięcia	Zalecenia (wszystkie wstrzyknięcia 3 ml)
Wstrzyknięcie 2	≤2 miesiące	Jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować wedługschematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
>2 miesiące	Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, następnie drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wystrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować leczenie według schematu dawkowaniaw postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
Wstrzyknięcie 3 lub później	≤3 miesiące	Jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować wedługschematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
>3 miesiące	Ponownie zastosować u pacjenta dawkę początkową 600 mg, następnie drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wystrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować leczenie według schematu dawkowaniaw postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.

Produkty leczniczewedług zastosowania terapeutycznego	InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna	Kabotegrawir AUC  1%Cmax  4%Cτ  0%	Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria, gdy rozpoczęcie podawania wstrzyknięć następuje po stosowaniu etrawiryny.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna	Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14%Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8%	Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria do wstrzykiwań, gdy podawany jest jednocześnie z rylpiwiryną.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina FenytoinaFenobarbital	Kabotegrawir 	Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna	Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6%	Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria podczas stosowania w skojarzeniuz ryfampicyną nie zostały ustalone. Jednoczesne stosowanie produktu Vocabria i ryfampicyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Kabotegrawir 	Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu.Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  8%	Ryfabutyna może powodować zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG)	EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7%	Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Vocabria.

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Kategoria częstości	Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia skojarzonegoVocabria + rylpiwiryna
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość*
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja LękNiezwykłe sny Bezsenność
Niezbyt często	Próba samobójcza; Myśli samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	SennośćReakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności Wymioty Ból brzucha2 WzdęciaBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Niezbyt często	PokrzywkaObrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie) Gorączka4
Często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, rumień, świąd, siniaki, uczucie ciepła, krwiak)Zmęczenie AsteniaZłe samopoczucie
Niezbyt często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie tkanki łącznej, ropień, znieczulenie, krwotok, przebarwienie).
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

	FLAIR	ATLAS	Dane zbiorcze
	Vocabria+ RPVN=283	CAR N=283	Vocabria+ RPVN=308	CAR N=308	Vocabria+RPVN=591	CAR N=591
HIV-1 RNA≥ 50 kopii/ml† (%)	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)*	-0,4 (-2,8; 2,1)	0,7 (-1,2; 2,5)	0.2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA<50 kopii/ml (%)	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
Różnica międzymetodami leczenia % (95% CI)*	0,4 (-3,7; 4,5)	-3,0 (-6,7; 0,7)	-1,4 (-4,1; 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%)	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu (%)	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn (%)	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu(%)	0	0	0	0	0	0

Czynniki początkowe	Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
Vocabria+RPVN=591n/N (%)	CAR N=591n/N (%)
Liczba CD4+ (komórek/mm3)	<350	0/42	2/54 (3,7)
350 do <500	5/120 (4,2)	0/117
500	6/429 (1,4)	8/420 (1,9)
Płeć	Mężczyźni	6/429 (1,4)	9/423 (2,1)
Kobiety	5/162 (3,1)	1/168 (0,6)
Rasa	Biała	9/430 (2,1)	7/408 (1,7)
CzarnaPochodzenie afrykańskie /amerykańskie	2/109 (1,8)	3/133 (2,3)
Pochodzenie azjatyckie / inne	0/52	0/48
BMI	<30 kg/m2	6/491 (1,2)	8/488 (1,6)
≥30 kg/m2	5/100 (5,0)	2/103 (1,9)
Wiek (lata)	<50	9/492 (1,8)	8/466 (1,7)
50	2/99 (2,0)	2/125 (1,6)
Dotychczasowe leczenie przeciwwirusowe w momencierandomizacji	PI	1/51 (2,0)	0/54
INI	6/385 (1,6)	9/382 (2,4)
NNRTI	4/155 (2,6)	1/155 (0,6)

	Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W)	Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
	N=522 (%)	N=523 (%)
HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml† (%)	9 (1,7)	5 (1,0)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)*	0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml (%)	492 (94,3)	489 (93,5)
Różnica między metodami leczenia %(95% CI)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%)	21 (4,0)	29 (5,5)
Przyczyny:
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu (%)	9 (1,7)	13 (2,5)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn (%)	12 (2,3)	16 (3,1)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału wbadaniu (%)	0	0

Czynniki początkowe	Liczba pacjentów z HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml / liczba wszystkich ocenianych pacjentów (%)
Dawkowanie raz na 2miesiące (Q8W)	Dawkowanie raz namiesiąc (Q4W)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3)	<350	1/ 35 (2,9)	1/ 27 (3,7)
350 do <500	1/ 96 (1,0)	0/ 89
≥500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Płeć	Mężczyźni	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
Kobiety	5/137 (3,5)	0/143
Rasa	Biała	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
Inna niż biała	4/152 (2,6)	0/130
Czarna/ Afroamerykańska	4/101 (4,0)	0/ 90
Inna niż czarna/ Afroamerykańska	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
BMI	<30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
≥30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Wiek (lata)	<35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
35 do <50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja na CAB/RPV	Brak	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
1-24 tygodnie	3/69 (4,3)	0/68
>24 tygodni	1/126 (0,8)	0/128

Czynniki początkowe (liczba)	Powodzenie wirusologiczne (%)2	Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
SUMA(95% przedział ufności)	1231/1431 (86,0)(84,1%; 87,8%)	23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%)

Etap dawkowania	Schematdawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
AUC(0-tau)b(µg•h/ml)	Cmax(µg/ml)	Ctau(µg/ml)
Doustne leczeniewprowadzającec	30 mg raz na dobę	145(93,5; 224)	8,0(5,3; 11,9)	4,6(2,8; 7,5)
Dawka początkowaw postaci wstrzyknięciad	600 mg IMdawka wprowadzająca	1591(714; 3245)	8,0(5,3; 11,9)	1.5(0,65; 2,9)
Dawka podtrzymująca w postaci wstrzyknięciae	400 mg IMraz na miesiąc	2415(1494; 3645)	4,2(2,5; 6,5)	2,8(1,7; 4,6)
Dawkowanie w postaci wstrzyknięciaraz na 2 miesiącee	600 mg IMraz na dwa miesiące	3764(2431; 5857)	4,0(2,3; 6,8)	1,6(0,8; 3,0)

	DOUSTNE LECZENIEWPROWADZAJĄCE
Produkt leczniczy	Przez miesiąc 1.
Vocabria	30 mg raz na dobę
Rylpiwiryna	25 mg raz na dobę

		Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  8%	Ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.Przed rozpoczęciem leczenia doustnego, należy zapoznać się z ChPL zawierającego kabotegrawir do wstrzykiwań w zakresie jednoczesnegostosowania z ryfabutyną.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG)	EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7%	Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Vocabria w postaci tabletek.

	Doustne stosowanie wstępne
Produkt leczniczy	Przez miesiąc 1.
Apretude	30 mg raz na dobę

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	InterakcjaŚrednia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe	Kabotegrawir 	Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany
inhibitory odwrotnejtranskryptazy: Etrawiryna	AUC  1%Cmax  4%Cτ  0%	stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie makonieczności dostosowania dawki produktu Apretude.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna	Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14%	Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i odwrotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude ani rylpiwiryny,w przypadku jednoczesnego stosowania.
	Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8%
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina	Kabotegrawir 	Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru
Fenytoina		w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest
Fenobarbital		przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np.	Kabotegrawir 	Jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającym sok żołądkowy może
magnez, glin lub		zmniejszać wchłanianie kabotegrawiru w
wapń)		postaci doustnej, jednak nie było to badane.
		Zaleca się, aby leki zobojętniające sok
		żołądkowy zawierające kationy
		wielowartościowe przyjmować co najmniej
		2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny
		po zastosowaniu produktu Apretude w postaci
		tabletek (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna	Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6%	Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu Apretude podczas stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie produktu Apretude i ryfampicynyjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Kabotegrawir 	Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  26%	Ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Doustne środki antykoncepcyjne

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość*4
Zaburzenia psychiczne	Często	Niezwykłe sny Bezsenność DepresjaLęk
Niezbyt często	Próba samobójcza4; Myśli samobójcze4 (szczególnie u osób z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Senność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Często	Nudności Ból brzucha1 WzdęciaWymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka2
Niezbyt często	Pokrzywka4Obrzęk naczynioruchowy4
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka3
Często	ZmęczenieZłe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Niezbyt często	Zwiększenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

	Kabotegrawir (N=2 278)	TDF/FTC (N=2 281)	Wartość wskaźnikap dla przewagi
Osobolata	3 211	3 193
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na100 osobolat)	121 (0,37)	39 (1,22)
Współczynnik ryzyka(95% CI)	0,31 (0,16, 0,58)	p=0,0003

Podgrupa	Kabotegrawir zapadalność na 100osobolat	Kabotegrawir osobolata	TDF/FTCzapadalność na 100osobolat	TDF/FTCosobolata	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 30 lat	0,47	2110	1,66	1 987	0,29 (0,15; 0,59)
≥ 30 lat	0,18	1 101	0,50	1 206	0,39 (0,08; 1,84)

Kabotegrawir – przeciwwskazania

Spis treści

Co to jest kabotegrawir i kiedy może być przeciwwskazany?

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować kabotegrawiru?

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować kabotegrawir tylko po dokładnej ocenie lekarza?

Kiedy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kabotegrawiru?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania do stosowania kabotegrawiru

Kabotegrawir – przeciwwskazania, które warto znać

Pytania i odpowiedzi

Czy kabotegrawir można stosować z innymi lekami przeciwpadaczkowymi?

Czy osoby z chorobą wątroby mogą przyjmować kabotegrawir?

Czy kabotegrawir można stosować u osób zakażonych HIV-1 w profilaktyce (PrEP)?

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania kabotegrawiru?

Kabotegrawir – różnice w przeciwwskazaniach w zależności od postaci leku

Co zrobić w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na kabotegrawir?

Przeciwwskazania a inne choroby przewlekłe

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgInterakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgInterakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgInterakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgInterakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgInterakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vocabria, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Płeć
MSM	0,35	2 836	1,14	2 803	0,32 (0,16; 0,64)
TGW	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08; 1,56)
Rasa (StanyZjednoczon e)
Czarna	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09; 0,76)
Inna niż czarna	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00; 2,80)
Region
StanyZjednoczone	0,26	1 528	1,33	1 504	0,21 (0,07; 0,60)
Ameryka Łacińska	0,49	1 021	1,09	1 011	0,47 (0,17; 1,35)
Azja	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08; 1,82)
Afryka	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06; 6,50)

	Kabotegrawir (N=1 613)	TDF/FTC (N=1 610)	Wartość wskaźnikap dla przewagi
Osobolata	1 960	1 946
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na100 osobolat)	31 (0,15)	36 (1,85)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,10 (0,04; 0,27)	p< 0,0001

Podgrupa	Kabotegrawir zapadalność na 100 osobolat	Kabotegrawir osobolata	TDF/FTCzapadalność na 100 osobolat	TDF/FTCosobolata	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 25 lat	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03; 0,46)
≥ 25 lat	0,09	1 093	1,46	1 093	0,09 (0,02; 0,49)
BMI
< 30	0,22	1 385	1,88	1 435	0,12 (0,04; 0,38)
≥ 30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00; 0,93)

Etap dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)1
AUC(0-tau 2)(µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Doustne stosowanie wstępne3	30 mg raz na dobę	145(93,5; 224)	8,0(5,3; 11,9)	4,6(2,8; 7,5)

	Dawki początkowew postaci wstrzyknięć (w odstępie miesiąca)	Kontynuacja podawania produktuw postaci wstrzyknięcia(w odstępie dwóch miesięcy)
Produkt leczniczy	Bezpośrednie zastosowaniewstrzyknięć: miesiąc 1. i 2. lubPo doustnym stosowaniuwstępnym: miesiąc 2. i 3.	Dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki początkowej i co dwa miesiące w kolejnych miesiącach
Kabotegrawir	600 mg	600 mg

Pominięcie dawki
Czas od ostatniegowstrzyknięcia	Zalecenie
Jeśli pominięto drugie wstrzyknięcie, a czas od pierwszegowstrzyknięcia wynosi:
≤ 2 miesięcy	Jak najszybciej podać jedno wstrzyknięcie dawki 600 mgi kontynuować podawanie według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na dwa miesiące.
> 2 miesięcy	Ponownie zastosować dawkę początkową 600 mg, następnie podać drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wstrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować podawanie według schematudawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.
Jeśli pominięto 3. lub kolejne wstrzyknięcie, a czas od ostatniegowstrzyknięcia wynosi:
≤ 3 miesięcy	Jak najszybciej podać jedno wstrzyknięcie dawki 600 mgi kontynuować podawanie według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na dwa miesiące.
> 3 miesięcy	Ponownie zastosować dawkę początkową 600 mg, następnie podać drugą dawkę początkową 600 mg w postaci wstrzyknięcia miesiąc później, po czym kontynuować podawanie według schematudawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące.

Produkty leczniczewedług zastosowaniaterapeutycznego	InterakcjaŚrednia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna	Kabotegrawir AUC  1%Cmax  4%Cτ  0%	Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude, gdy rozpoczęcie podawaniawstrzyknięć następuje po rozpoczęciu stosowania etrawiryny.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna	Kabotegrawir AUC  12%Cmax  5%Cτ  14%Rylpiwiryna AUC  1%Cmax  4%Cτ  8%	Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i odwrotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude ani rylpiwiryny,w przypadku jednoczesnego stosowania.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina FenytoinaFenobarbital	Kabotegrawir 	Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiruw osoczu. Jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna	Kabotegrawir AUC  59%Cmax  6%	Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu Apretude podczas stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie produktu Apretude i ryfampicynyjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Kabotegrawir 	Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Kabotegrawir AUC  21%Cmax  17%Cτ  26%	Jeśli rozpoczyna się stosowanie ryfabutyny przed pierwszym wstrzyknięciem początkowym kabotegrawiru lub jednocześnie z nim, zalecany schemat dawkowania kabotegrawiru to jedno wstrzyknięcie 600 mg, a następnie, po2 tygodniach, drugie wstrzyknięcie początkowe 600 mg, natomiast kolejne wstrzyknięcia kabotegrawiru wykonuje się co miesiąc, tak długo jak stosowana jest ryfabutyna.Jeśli rozpoczyna się stosowanie ryfabutyny w czasie drugiego wstrzyknięcia początkowego lub później, zalecany schemat dawkowania kabotegrawiru wynosi 600 mg co miesiąc, tak długo jak stosowana jest ryfabutyna.Po odstawieniu ryfabutyny zalecany schemat

		dawkowania kabotegrawiru wynosi 600 mg co 2 miesiące.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG)	EE AUC  2%Cmax  8%Cτ  0%LNG AUC  12%Cmax  5%Cτ  7%	Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestreluw osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Apretude.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawirui alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Równoczesne podawaniez dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane z powodu wpływu dziurawca zwyczajnego na działanie biktegrawiru, będącego składnikiem produktu Biktarvy.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)	Biktegrawir:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfampicyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane z powodu działania ryfampicyny na składnik produktu Biktarvy, biktegrawir.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A i P-gp)	Biktegrawir:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania z powodu oczekiwanego zmniejszenia stężenia alafenamidu tenofowiru.
Ryfapentyna(Indukcja CYP3A i P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidutenofowiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania.

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często:	depresja, niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze, próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), niepokój, zaburzeniasnu
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często:	biegunka, nudności
Niezbyt często:	wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:	hiperbilirubinemia