Menu

Itrakonazol – profil bezpieczeństwa

Itrakonazol to lek przeciwgrzybiczy stosowany w różnych zakażeniach grzybiczych skóry, paznokci oraz narządów wewnętrznych. Jego bezpieczeństwo zależy od wielu czynników, takich jak stan zdrowia pacjenta, inne stosowane leki, a także szczególne sytuacje, np. ciąża czy niewydolność narządów. Poznaj najważniejsze informacje o ryzyku i środkach ostrożności związanych z terapią itrakonazolem.

Spis treści

Itrakonazol – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Itrakonazol wymaga zachowania ostrożności u osób z chorobami serca, wątroby, nerek, u kobiet w ciąży, matek karmiących oraz w przypadku stosowania z innymi lekami. Ryzyko działań niepożądanych oraz interakcji może różnić się w zależności od postaci leku i indywidualnych cech pacjenta¹²³.

Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią

Itrakonazol nie powinien być stosowany w ciąży, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu⁴⁵⁶⁷⁸.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój płodu, a u ludzi opisywano przypadki wad wrodzonych – choć związek z lekiem nie został jednoznacznie potwierdzony⁹¹⁰¹¹¹²¹³.
Kobiety w wieku rozrodczym podczas terapii powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aż do wystąpienia miesiączki po zakończeniu leczenia⁴⁵⁶⁷⁸.
Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka kobiecego – podczas karmienia piersią należy rozważyć ryzyko i korzyści; w razie wątpliwości zaleca się przerwanie karmienia¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Itrakonalzol może powodować zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub utratę słuchu¹⁹²⁰²¹²²²³.
Podczas leczenia należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn – ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależy od indywidualnej reakcji organizmu¹⁹²⁰²¹²²²³.

Ważne:

Itrakonalzol wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami, szczególnie tymi, które są metabolizowane przez wątrobę (CYP3A4). Może to prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca lub wzrost toksyczności innych leków.
Niektóre leki są całkowicie przeciwwskazane podczas stosowania itrakonazolu (np. niektóre leki nasercowe, przeciwhistaminowe, przeciwpsychotyczne, niektóre statyny, leki na migrenę i inne).
W przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy lub obniżających jego kwasowość, wchłanianie itrakonazolu może być osłabione – w takich sytuacjach zaleca się przyjmowanie leku z kwaśnym napojem, np. colą²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸.

Interakcje z alkoholem

Brak jest jednoznacznych danych o szczególnych, groźnych interakcjach itrakonazolu z alkoholem, jednak ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby podczas terapii, zaleca się unikanie alkoholu w trakcie leczenia¹²³.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu u osób z niewydolnością nerek są ograniczone²⁹³⁰³¹³²³³.
U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek stężenie leku w organizmie może być niższe, co może wymagać modyfikacji dawki lub zmiany leku. W razie stosowania, zaleca się ostrożność i indywidualną ocenę skuteczności terapii²⁹³⁰³¹³²³³.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Itrakonalzol jest metabolizowany głównie w wątrobie – u pacjentów z jej niewydolnością może dojść do wydłużenia czasu działania leku i większego ryzyka działań niepożądanych²⁹³⁰³¹³⁴³⁵.
Stosowanie u osób z czynną chorobą wątroby lub wcześniejszymi powikłaniami wątrobowymi jest przeciwwskazane, chyba że terapia jest konieczna z powodu zagrożenia życia³⁶³⁷²⁶³⁸³⁹.
U wszystkich pacjentów z zaburzeniami wątroby zaleca się regularną kontrolę czynności tego narządu podczas leczenia⁴⁰³⁷⁴¹⁴²⁴³.

Stosowanie u osób starszych

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u osób starszych są ograniczone⁴⁴⁴⁵⁴⁶³⁴³⁵.
U seniorów należy szczególnie brać pod uwagę częstsze występowanie chorób wątroby, nerek, serca oraz interakcje z innymi lekami⁴⁴⁴⁵⁴⁶³⁴³⁵.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z chorobami serca: nie należy stosować itrakonazolu u osób z zastoinową niewydolnością serca lub jej wywiadem, chyba że terapia jest niezbędna i przewyższa ryzyko¹²³⁴⁷⁴⁸.
Pacjenci z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego mogą mieć zaburzone wchłanianie leku i wymagają szczególnej kontroli⁴⁹⁵⁰.
Pacjenci z osłabioną odpornością (np. AIDS, po przeszczepach, neutropenia) mogą wymagać większych dawek lub monitorowania stężenia leku we krwi²⁴²⁵⁵¹⁵²⁵³.
W razie wystąpienia objawów neuropatii (np. drętwienie, mrowienie) lub utraty słuchu należy przerwać leczenie⁵⁴⁵⁵⁵⁶⁵⁷⁵⁸.

Ważne:

Nie należy stosować itrakonazolu zamiennie w postaci kapsułek i roztworu doustnego, ponieważ ich wchłanianie może się różnić i wymaga indywidualnego dostosowania dawkowania⁵⁹⁶⁰.
Przy długotrwałym leczeniu (powyżej 6 miesięcy) należy zachować szczególną ostrożność, ze względu na ryzyko działań niepożądanych.
U osób z dziedzicznymi zaburzeniami metabolizmu węglowodanów nie należy stosować leków zawierających sacharozę, takich jak większość kapsułek z itrakonazolem⁶¹⁶²⁶³⁵⁹⁵⁸.

Podsumowanie: Bezpieczeństwo itrakonazolu w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Przeciwwskazane	Wyjątek: stany zagrożenia życia
Kobiety karmiące piersią	Zachować ostrożność	Bardzo mała ilość leku przenika do mleka, należy rozważyć ryzyko
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować z ostrożnością	Indywidualna ocena ryzyka, uwzględnić choroby współistniejące
Pacjenci z niewydolnością nerek	Zachować ostrożność	Może być konieczna modyfikacja dawki
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Zachować ostrożność	Nie zaleca się przy czynnej chorobie wątroby; monitorować funkcje wątroby
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Możliwe zawroty głowy, zaburzenia widzenia, utrata słuchu
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak specyficznych interakcji, ale ryzyko uszkodzenia wątroby
Pacjenci z chorobami serca	Przeciwwskazane	Wyjątek: zakażenia zagrażające życiu
Dzieci	Nie zaleca się rutynowo	Możliwe tylko, gdy korzyści przewyższają ryzyko

Pytania i odpowiedzi

Czy itrakonazol można stosować w ciąży?

Itrakonazol jest przeciwwskazany w ciąży, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.¹²³

Czy podczas leczenia itrakonazolem można prowadzić samochód?

Podczas leczenia itrakonazolem mogą wystąpić zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu, dlatego należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów.⁴⁵

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania itrakonazolu?

Nie wolno stosować itrakonazolu u osób z zastoinową niewydolnością serca, ciężką chorobą wątroby oraz podczas przyjmowania niektórych leków, m.in. wybranych leków nasercowych, przeciwhistaminowych, statyn, leków przeciwpsychotycznych.⁶⁷

Czy itrakonazol można stosować u osób z niewydolnością nerek?

Można stosować z ostrożnością, czasami konieczna jest modyfikacja dawki lub monitorowanie skuteczności leczenia.⁸⁹

Czy itrakonazol można przyjmować razem z innymi lekami?

Itrakonazol wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami – niektóre połączenia są przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach.¹⁰¹¹

Najczęstsze działania niepożądane itrakonazolu

Ból głowy, nudności, ból brzucha i zaburzenia trawienia to najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia itrakonazolem¹².
Rzadziej mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby, wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęki czy zaburzenia słuchu³⁴.
W razie wystąpienia nietypowych objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza.

Leki przeciwwskazane podczas terapii itrakonazolem

Do leków, których nie wolno stosować razem z itrakonazolem, należą m.in. niektóre leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dofetylid), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. astemizol, terfenadyna), niektóre statyny (np. lowastatyna, symwastatyna), alkaloidy sporyszu, wybrane leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd, sertindol), a także leki na migrenę (np. eletryptan). Zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich stosowanych lekach⁵⁶⁷⁸⁹.

Sposób przyjmowania itrakonazolu – co wpływa na skuteczność leczenia?

Kapsułki należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, aby zwiększyć wchłanianie leku¹⁰¹¹.
W przypadku stosowania leków zobojętniających lub zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, zaleca się popijać lek kwaśnym napojem, np. colą¹²¹³.
Kapsułki należy połykać w całości, nie rozgryzać i nie wysypywać zawartości.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Itrakonazol to lek przeciwgrzybiczy stosowany doustnie, dostępny w postaci kapsułek. Schemat dawkowania itrakonazolu jest dostosowany do rodzaju zakażenia, wieku pacjenta oraz obecności chorób współistniejących. Odpowiednie przyjmowanie leku i przestrzeganie zaleceń dawkowania mają kluczowe znaczenie dla skuteczności leczenia i bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Itrakonazol to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Choć większość osób dobrze ją toleruje, niektórzy pacjenci mogą doświadczyć różnych działań niepożądanych. W zależności od drogi podania, postaci leku oraz indywidualnych cech pacjenta, działania te mogą mieć różny charakter i nasilenie. Poznaj, jakie objawy mogą się pojawić podczas terapii itrakonazolem, jak często występują oraz na co szczególnie zwrócić uwagę podczas stosowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Itrakonazol to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy o szerokim zakresie działania, który skutecznie zwalcza różne infekcje grzybicze. Dzięki unikalnemu mechanizmowi hamowania syntezy ważnych składników błony komórkowej grzybów, itrakonazol prowadzi do ich obumierania. Jego działanie i losy w organizmie są dobrze poznane, co pozwala na bezpieczne i skuteczne leczenie wielu rodzajów zakażeń grzybiczych, zarówno powierzchownych, jak i układowych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Itrakonazol, worykonazol i flukonazol należą do tej samej grupy leków przeciwgrzybiczych – triazoli – jednak różnią się między sobą pod względem wskazań, skuteczności, zakresu działania oraz bezpieczeństwa stosowania w różnych grupach pacjentów. Wybór odpowiedniego leku zależy od rodzaju zakażenia grzybiczego, lokalizacji infekcji, wieku pacjenta oraz ewentualnych chorób towarzyszących. Każda z tych substancji ma swoje zalety i ograniczenia – poznaj ich podobieństwa i różnice, by lepiej zrozumieć decyzje dotyczące leczenia przeciwgrzybiczego.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Itrakonazol to lek przeciwgrzybiczy, który jest stosowany w leczeniu różnych infekcji wywołanych przez grzyby. Mimo swojej skuteczności, nie każdy pacjent może go przyjmować bez ograniczeń. W niektórych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zabronione, w innych wymaga szczególnej ostrożności lub ścisłego nadzoru lekarza. Poznaj sytuacje, w których itrakonazol nie powinien być stosowany, a także te, w których konieczne jest zachowanie czujności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Itrakonazol to substancja czynna o szerokim zastosowaniu przeciwgrzybiczym, dostępna w postaci kapsułek. Stosowanie jej u dzieci wymaga jednak szczególnej ostrożności. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności itrakonazolu w tej grupie wiekowej są ograniczone, a decyzja o podaniu leku powinna być dobrze przemyślana i poparta oceną potencjalnych korzyści i ryzyka.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Itrakonazol to lek przeciwgrzybiczy, który może być stosowany w leczeniu różnych infekcji grzybiczych. Choć nie przeprowadzono szczegółowych badań nad jego wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, w ulotkach leków z itrakonazolem podkreśla się możliwość wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia czy nawet utrata słuchu. Objawy te mogą obniżać koncentrację i sprawność, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas wykonywania czynności wymagających pełnej uwagi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie itrakonazolu w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Substancja ta może wpływać na rozwijający się płód oraz przenikać do mleka matki, dlatego decyzja o jej zastosowaniu powinna być zawsze dokładnie przemyślana i oparta na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka. Poznaj kluczowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania itrakonazolu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Itrakonazol to substancja o szerokim zastosowaniu w leczeniu różnego rodzaju zakażeń grzybiczych. Dzięki swojemu działaniu przeciwgrzybiczemu jest stosowany zarówno w leczeniu zakażeń skóry, błon śluzowych, jak i poważnych grzybic układowych. Możliwości jego zastosowania różnią się w zależności od wieku pacjenta, rodzaju zakażenia oraz innych czynników zdrowotnych. Poznaj, kiedy i w jakich przypadkach itrakonazol jest stosowany oraz jakie są ograniczenia jego użycia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Itrakonazol to lek przeciwgrzybiczy, stosowany głównie w leczeniu różnych zakażeń wywołanych przez grzyby. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, jednak objawy zwykle są podobne do tych, które występują podczas prawidłowego stosowania. Ważne jest, aby wiedzieć, jak rozpoznać objawy przedawkowania i jak postępować w takiej sytuacji, ponieważ nie istnieje specyficzna odtrutka, a szybkie wsparcie medyczne może być kluczowe dla bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orungal, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum) w postaci granulatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka. Kapsułka składa się z części niebieskiej i różowej.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Orungal w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń: zakażenia narządów płciowych: grzybica pochwy i sromu; zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: grzybica skóry, łupież pstry, kandydoza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rogówki. grzybice paznokci wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki; grzybice układowe: aspergiloza układowa i kandydoza układowa, kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Orungal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, histoplazmoza, blastomikoza, sporotrychoza, w tym limfatyczno-skórna/skórna i pozaskórna, parakokcydioidomikoza, chromomikoza.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wskazanie Kandydoza sromu i pochwy Dawkowanie: 200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 1 dzień lub 3 dni Wskazanie Grzybica skóry Dawkowanie: 200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę 200 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 7 dni lub 15 dni, 7 dni lub 30 dni, 7 dni Kandydoza jamy ustnej Dawkowanie: 100 mg raz na dobę Okres stosowania: 15 dni U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniu produktu Orungal, kapsułki. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki Dawkowanie: 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 21 dni Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja grzybicy paznokci Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk Wyłącznie paznokcie rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 3. Leczenie ciągłe Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie: 200 mg raz na dobę Okres stosowania: 3 miesiące Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci. Grzybice układowe Wskazanie: Aspergiloza Kandydoza Kryptokokoza (bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Histoplazmoza Blastomikoza Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna Sporotrychoza pozaskórna Parakokcydioidomikoza Chromomikoza Dawkowanie 200 mg raz na dobę 100 do 200 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę 200 mg 2 razy na dobę od 200 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę od 100 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę 100 mg lub 200 mg raz na dobę (pojedyncze zmiany) lub 200 mg dwa razy na dobę (rozległe zmiany) 200 mg dwa razy na dobę 100 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Średni czas leczenia¹ 2 do 5 miesięcy 3 tygodnie do 7 miesięcy 2 miesiące do 1 roku 2 miesiące do 1 roku 8 miesięcy 6 miesięcy 3 miesiące do 6 miesięcy 12 miesięcy 6 miesięcy 6 miesięcy Uwagi: Zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących skuteczności stosowania kapsułek Orungal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS. ¹ Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Stosowanie u dzieci Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u dzieci są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Patrz punkt 4.4. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie produktu Orungal w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Patrz punkt 4.4.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Sposób podawania W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Orungal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Orungal kapsułki z niektórymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak przykłady wymienione poniżej. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes − arytmii mogącej zagrażać życiu (patrz punkty 4.4 i 4.5): Leki przeciwbólowe; Leki znieczulające alkaloidy sporyszu (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne; Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego izawukonazol Leki przeciwpasożytnicze; Leki przeciwpierwotniakowe halofantryna Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego astemizol mizolastyna terfenadyna Leki przeciwnowotworowe irynotekan Leki przeciwzakrzepowe wenetoklaks (u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową podczas fazy inicjacji i dostosowania dawki wenetoklaksu) dabigatran tikagrelor Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego ombitaswir / paritaprewir / rytonawir (z dazabuwirem lub bez) Układ sercowo-naczyniowy (leki działające na układ renina-angiotensyna; leki przeciwnadciśnieniowe; beta-adrenolityki; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki moczopędne) aliskiren beprydyl dyzopiramid dofetylid dronedaron eplerenon finerenon iwabradyna lerkanidypina nizoldypina chinidyna ranolazyna syldenafil (nadciśnienie płucne) Leki żołądkowo-jelitowe, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwinfekcyjne; Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; Leki na zaparcia; Leki stosowane w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego cyzapryd domperydon naloksegol Leki immunosupresyjne woklosporyna Leki modyfikujące stężenie lipidów lowastatyna lomitapid symwastatyna Psychoanaleptyki; Psycholeptyki (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne) lurazydon pimozyd sertindol midazolam (doustny) kwetiapina triazolam Leki urologiczne awanafil dapoksetyna Różne leki i inne substancje kolchicyna (u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby) daryfenacyna fezoterodyna (u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby). eliglustat (u pacjentów ze słabym metabolizmem [PMs, poor metabolizers] CYP2D6, umiarkowanym metabolizmem [IMs, intermediate metabolizers] CYP2D6 lub intensywnym metabolizmem [EMs, extensive metabolizers], którzy przyjmują silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6). solifenacyna (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby) wardenafil (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
Produktu Orungal kapsułki nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive Heart Failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Orungal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia produktem Orungal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu Orungal.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem produktu Orungal. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Orungal nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyko. Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie produktu Orungal. Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca. Możliwe interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punktach 4.3 Przeciwwskazania i 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji. Nadwrażliwość krzyżowa Dostępne dane dotyczące występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone. Należy zachować ostrożność przepisując produkt Orungal, kapsułki, pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli. Neuropatia Leczenie produktem Orungal w postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Utrata słuchu Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol. W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 Przeciwwskazania i 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrata słuchu zwykle ustępuje po przerwaniu terapii, lecz u niektórych pacjentów może się utrzymywać. Oporność krzyżowa Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, nie można zakładać, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości. Wpływ produktu na czynność wątroby Podczas leczenia produktem Orungal bardzo rzadko obserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tych zaburzeń występowała u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem Orungal należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Orungal oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony czas połowicznej eliminacji, obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, u pacjentów z marskością wątroby.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować produktu Orungal, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2 Właściwości farkamokinetyczne, Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby). Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Orungal z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkty 4.5 i 5.2. Pacjenci z osłabioną odpornością U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów) biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona. Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z powodu właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) produktu Orungal w postaci kapsułek nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu. Pacjenci z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Mukowiscydoza U pacjentów z mukowiscydozą stwierdzono zmienność stężeń terapeutycznych itrakonazolu w stanie stacjonarnym podczas podawania roztworu doustnego itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę. Stężenia > 250 ng/ml w stanie stacjonarnym uzyskiwało około 50% osób w wieku ponad 16 lat, lecz żaden z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie produktem Orungal, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Orungal zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, inhibitorem glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein). Itrakonazol może modyfikować właściwości farmakokinetyczne innych substancji, które dzielą ten szlak metaboliczny lub szlaki transportu białka. Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Orungal.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach: podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu Orungal; podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i, w razie konieczności − zwiększenie dawki. Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawiono w tabeli 1 poniżej z podziałem na klasy leków. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawiono w tabeli 2 poniżej. Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian bezpieczeństwa lub skuteczności jednocześnie podawanych leków.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Lista przykładowych leków wchodzących w interakcje, wymienionych w poniższych tabelach, nie jest pełna, dlatego należy zapoznać się z odpowiednimi drukami informacyjnymi każdego leku podawanego jednocześnie z itrakonazolem, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolicznych, interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w związku z jednoczesnym podawaniem. Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako przeciwwskazane, niezalecane lub do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (dodatkowe informacje – patrz także punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki u ludzi z itrakonazolem i (lub) badań farmakokinetyki u ludzi z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
ketokonazolem) i (lub) danych in vitro: „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu; „niezalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania. W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku. „stosować ostrożnie”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku. Interakcje wymienione w tych tabelach zostały określone w badaniach, które przeprowadzono przy zalecanych dawkach itrakonazolu. Jednak zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy większej dawce lub przy krótszym odstępie między kolejnymi dawkami. Ekstrapolację wyników z innymi schematami dawkowania lub różnymi lekami należy wykonywać ostrożnie. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do prawie niewykrywalnego stężenia w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów otrzymujących inhibitory CYP3A4, spadek stężenia w osoczu może być jeszcze bardziej stopniowy. Jest to szczególnie ważne na początku terapii lekami, na których metabolizm wpływa itrakonazol (patrz punkt 5.2). Tabela 1.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków Przykłady produktów leczniczych (pojedyncza dawka doustna [p.o.], chyba że zaznaczono inaczej) w obrębie klasy Oczekiwany/potencjalny wpływ na stężenie itrakonazolu (↑ = wzrost; ↔ = bez zmian; ↓ = spadek) Komentarz kliniczny (patrz powyżej, aby uzyskać dodatkowe informacje, a także punkty 4.3 i 4.4)
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu Orungal nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomowe i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad, a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania produktu Orungal w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem Orungal, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu Orungal. Karmienie piersi? Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Orungal kapsułki, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią. Płodność Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównywana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej. Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badaniach z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Z 8499 pacjentów przyjmujących produkt Orungal, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę produktu Orungal, kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 3 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie badań klinicznych. Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, Ból brzucha Orungal, kapsułki: % (n=8499) 1,6, 1,6, 1,3 Tabela 4 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal, kapsułki, w trakcie badań klinicznych. Tabela 4.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie błony śluzowej nosa, Zapalenie zatok, Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Zaburzenia smaku, Niedoczulica, Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika: Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit: Zaparcie, Biegunka, Niestrawność, Wzdęcia, Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd, Wysypka, Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia erekcji, Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepą próbą).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Orungal w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych produktu Orungal przedstawiono w Tabeli 5.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu Orungal do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne: Bardzo rzadko pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko drżenie Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca: Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko Badania laboratoryjne: bardzo rzadko toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko: zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Leczenie Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum. Wskazane jest skontaktowanie się z centrum kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02A C02. Mechanizm działania Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze. Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane. Działanie farmakodynamiczne Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania. Punkty graniczne Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono w punktach granicznych dla leków przeciwgrzybiczych Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0, ważna od 2020-02-04.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gatunki z rodzaju Candida Punkt graniczny MIC (mg/l) Candida albicans Candida dubliniensis Candida parapsilosis Candida tropicalis Aspergillus flavus¹,² Aspergillus fumigatus¹,² Aspergillus nidulans¹,² Aspergillus terreus¹,² ≤ S (wrażliwy) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1 > R (oporny) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1 1. Obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne punkty graniczne dla Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans, oraz punkty graniczne niezwiązane z gatunkami dla Candida. Obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne punkty graniczne dla Aspergillus niger⁴,⁵ oraz punkty graniczne niezwiązane z gatunkami dla Aspergillus spp⁵. ¹ Zaleca się monitorowanie spadków stężeń azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażenia grzybiczego. ² Obszar niepewności technicznej (ATU) wynosi 2.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszenie jako R z następującym komentarzem: „W niektórych sytuacjach klinicznych (nieinwazyjne postacie zakażeń) można stosować itrakonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. ³ Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. ⁴ Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla tych gatunków są na ogół o jedno-dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. ⁵ Wartości MIC dla izolatów A. niger i A. versicolor są generalnie wyższe niż dla A. fumigatus. Nie wiadomo, czy przekłada się to na gorszą odpowiedź kliniczną. Interpretacyjnych punktów granicznych dla itrakonazolu nie ustalono dla gatunków z rodzaju Candida i grzybów strzępkowych z zastosowaniem metod zgodnych z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2nd edition, 2020.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol, zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 μg/ml, hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym: Candida spp. (w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis) Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Cladosporium spp. Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Geotrichum spp. Histoplasma spp., w tym H. capsulatum Paracoccidioides brasiliensis Talaromyces (wcześniej Penicillium) marneffei Sporothrix schenckii Trichosporon spp. Itrakonazol wykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. oraz różnym innym drożdżakom i grzybom. Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków: Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp. Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11, prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml i 2,0 μg/ml po doustnym podaniu dawek, odpowiednio, 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu w żołądku (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli produkt Orungal podawany jest z kwaśnym napojem (np.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy produkt Orungal podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego produktu Orungal (Patrz punkt 4.5). Dystrybucja Itrakonazol w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolit hydroksylowany − w 99,6%). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci wolnego leku. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2 do 3 razy większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4 razy większy.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze. Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu. Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%), w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu − hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6 zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą, ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m², ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs. 48 godzin, odpowiednio, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio, o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawane raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Itrakonazol w postaci dożylnej podawany był albo w dawce 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej albo w dawce 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem, a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa. Itrakonazol nie jest pierwotnym czynnikiem rakotwórczym u szczurów w dawkach do 13 mg/kg/dobę (samce) i 52 mg/kg/dobę (samice) lub u myszy w dawkach do 80 mg/kg/dobę (1-krotność MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose w oparciu o mg/m²/dobę). Przedkliniczne dane dotyczące itrakonazolu nie wykazały genotoksyczności, pierwotnego działania rakotwórczego ani upośledzenia płodności. W dużych dawkach, 40 i 80 mg/kg/dobę u szczurów (1- krotność i 2-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę) stwierdzono oddziaływanie na korę nadnerczy, wątrobę i układ fagocytów jednojądrzastych, ale działanie to wydaje się mieć niewielkie znaczenie dla proponowanego zastosowania klinicznego. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy, stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazano odwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych. U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano ogólną niższą gęstość mineralną kości (nie zaobserwowano toksyczności do 20 mg/kg/dobę [2-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę]).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trzech badaniach toksykologicznych, przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek kości, zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich oraz stwierdzono zwiększoną łamliwość kości. Rakotwórczość i mutagenność Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej, w następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej. Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Stwierdzono, że itrakonazol powodował, zależny od dawki, wzrost toksyczności dla matek, embriotoksyczności i teratogenności u szczurów przy dawkach od 40 mg/kg/dobę (1-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę) i myszy w dawkach od 80 mg/kg/dobę (1-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę).
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne u szczurów objawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego; u myszy prowadziło do powstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka). Nie stwierdzono działania teratogennego u królików w dawce do 80 mg/kg/dobę (4-krotność MRHD w oparciu o mg/m²/dobę). Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.
CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kulki cukrowe 25-30 mesh (skrobia kukurydziana, zhydrolizowany syrop skrobiowy, sacharoza) Hypromeloza Glikol polioksyetylenowy Skład kapsułki Część niebieska: sól sodowa dwusulfonianu indygotyny (E 132), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna. Część różowa: sól sodowa erytrozyny (E 127), żelatyna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/LDPE/PVDC/Al, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają: 4 kapsułki, 15 kapsułek lub 28 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trioxal, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 0), wypełnione żółtobeżowymi kulistymi mikrogranulkami. Wieczko i część dolna kapsułki są nieprzezroczyste, barwy zielonej.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trioxal w postaci kapsułek twardych jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń: zakażenia narządów płciowych: grzybica pochwy i sromu; zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: grzybica skóry, łupież pstry, ciężkie lub nawrotowe łojotokowe zapalenie skóry, kandydoza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rogówki; grzybice paznokci, wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki; grzybice układowe: aspergiloza układowa i kandydoza układowa, kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Trioxal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, histoplazmoza, blastomikoza, sporotrychoza, parakokcydioidomikoza, inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Trioxal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości. Zakażenia narządów płciowych Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Kandydoza pochwy i sromu 200 mg dwa razy na dobę lub 200 mg raz na dobę 1 dzień lub 3 dni Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Grzybica skóry 200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę 7 dni lub 15 dni Zakażenie okolic o zwiększonej keratynizacji, takie jak grzybica podeszwystóp i dłoni 200 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę 7 dni lub 30 dni Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni Łojotokowe zapalenie skóry (ciężkie lub nawrotowe) 200 mg raz na dobę 7 dni Kandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę 15 dni U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniu produktu Trioxal, kapsułki twarde. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę 21 dni Długość leczenia zależy od reakcji pacjenta na leczenie. Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której produkt nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja grzybicy paznokci Tydzień 1. Tydzień 2. Tydzień 3. Tydzień 4. Tydzień 5. Tydzień 6. Tydzień 7. Tydzień 8. Tydzień 9.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 3. Wyłącznie paznokcie rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Leczenie ciągłe Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk 200 mg raz na dobę 3 miesiące Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci. Grzybice układowe Wskazanie Dawkowanie Średni okres stosowania Uwagi Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy Zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kandydoza 100 mg do 200 mg raz na dobę 3 tygodnie do 7 miesięcy Zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kryptokokoza (bez zaplenia opon mózgowo-rdzeniowych) 200 mg raz na dobę 2 miesiące do 1 roku Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 200 mg 2 razy na dobę 2 miesiące do 1 roku Leczenie podtrzymujące: patrz punkt 4.4 Histoplazmoza od 200 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę 8 miesięcy Blastomikoza od 100 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę 6 miesięcy Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna 100 mg raz na dobę 3 miesiące Parakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy Brak danych dotyczących skuteczności stosowania kapsułek Trioxal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS Chromomikoza 100 do 200 mg raz na dobę 6 miesięcy Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci w postaci kapsułek są ograniczone. Nie zaleca się stosowania itrakonazolu u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Patrz punkt 5.2. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Patrz punkt 5.2. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Patrz punkt 5.2.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z produktem Trioxal niektórych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – arytmii mogącej zagrażać życiu. (Przykłady wyszczególniono w punkcie 4.5). Produktu Trioxal kapsułki twarde nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
congestive heart failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń, patrz punkt 4.4. Stosowanie produktu Trioxal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), patrz punkt 4.6. Kobiety w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia produktem Trioxal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Trioxal.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych produktu. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem itrakonazolu. W doniesieniach spontanicznych, niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyka. Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Trioxal. Możliwe interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem. Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5. Nadwrażliwość krzyżowa Nie są dostępne informacje dotyczące nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Trioxal pacjentom z nadwrażliwością na inne leki z grupy azoli.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Neuropatia Leczenie produktem Trioxal w postaci kapsułek twardych należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem produktu. Utrata słuchu Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po przerwaniu terapii, ale u niektórych pacjentów się może utrzymywać. Oporność krzyżowa Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, nie można założyć, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości. Wpływ na czynność wątroby Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość z tych zaburzeń występowała u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trioxal i przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Trioxal z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkty 4.5 i 5.2. Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną odporności? U niektórych pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów), biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona. Stosowanie u pacjentów z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), produktu Trioxal nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego. Substancje pomocnicze Produkt Trioxal zawiera sacharozę i dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. W skład 1 kapsułki twardej wchodzi 265,3 mg sacharozy w ziarenkach, zawierających 80,0-91,5% sacharozy.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne substancje, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych substancji metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego jednocześnie w celu sprawdzenia sposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki. Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych i itrakonazolu w kapsułkach. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach: podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed zażyciem lub 2 godziny po przyjęciu produktu Trioxal; podczas jednoczesnego stosowania należy kontrolować działanie przeciwgrzybicze itrakonazolu i w razie konieczności zwiększyć jego dawkę. Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym znacznie zmniejszyć skuteczność itrakonazolu.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Przykładami takich leków są: leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), ryfampicyna; leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), fenobarbital, fenytoina; leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zaleca się, aby nie stosować tych leków przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapii itrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności − zwiększenie dawki.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np.: leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem. Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmować itrakonazol jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszenie dawki i (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol Itrakonazol i jego główny metabolit – hydroksyitrakonazol, mogą hamować metabolizm leków zachodzący z udziałem CYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tych leków i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie z itrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tych leków. Stosowanie razem z itrakonazolem leków metabolizowanych przez CYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes − arytmii mogącej zagrażać życiu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu zmniejsza się do prawie nieoznaczalnego w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
U pacjentów z marskością wątroby lub osób otrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszanie się stężeń w osoczu może nawet przebiegać wolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna się stosowanie leków, których metabolizm jest zaburzany przez itrakonazol. Leki, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco: „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu; „nie zalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; „stosowanie z ostrożnością”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną; czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Przykłady leków, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem itrakonazolu, uszeregowane wg grup leków, z zaleceniem dotyczącym skojarzonego stosowania z itrakonazolem. Grupa leków Alfa-adrenolityki: tamsulozyna Leki przeciwbólowe: lewacetylmetadol (lewometadyl), metadon, fentanyl, alfentanyl, buprenorfina iv. i podjęzykowo, oksykodon Leki przeciwarytmiczne: dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, chinidyna, digoksyna Leki przeciwbakteryjne: ryfabutyna Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: rywaroksaban, kumaryny, cylostazol, dabigatran Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina Leki przeciwcukrzycowe: repaglinid, saksagliptyna Leki przeciwrobacze i przeciwpierwotniakowe: halofantryna, prazikwantel Leki przeciwhistaminowe: astemizol, mizolastyna, terfenadyna, ebastyna Leki przeciwmigrenowe: alkaloidy sporyszu, takie jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina, metyloergometryna (metyloergonowina), eletriptan Leki przeciwnowotworowe: irynotekan, dasatynib, nilotynib, trabektedin, bortezomib, busulfan, docetaksel, erlotynib, iksabepilon, lapatynib, trimetreksat, alkaloidy barwinka Leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne: lurazydon, midazolam podawany doustnie, pimozyd, sertyndol, triazolam, alprazolam, arypiprazol, brotyzolam, buspiron, haloperydol, midazolam iv., perospiron, kwetiapina, ramelteon, rysperydon Leki przeciwwirusowe: marawirok, indynawir, rytonawir, sakwinawir Beta-adrenolityki: nadolol Antagoniści wapnia: beprydyl, felodypina, lerkanidypina, nizoldypina, inne dihydropirydyny, w tym werapamil Leki działające na układ krążenia, różne: iwabradyna, ranolazyna, aliskiren Diuretyki: eplerenon Leki żołądkowo-jelitowe: cyzapryd, aprepitant, domperydon Leki immunosupresyjne: ewerolimus, budezonid, cyklezonid, cyklosporyna, deksametazon, flutykazon, metyloprednizolon, syrolimus (czyli rapamycyna), takrolimus, temsyrolimus Leki zmniejszające stężenie lipidów: lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna Leki działające na układ oddechowy: salmeterol Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe i inne odpowiednie leki przeciwdepresyjne: reboksetyna Leki urologiczne: wardenafil, fezoterodyna, imidafenacyna, syldenafil, solifenacyna, tadalafil, tolterodyna Inne leki: kolchicyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, kolchicyna, alitretynoina (postać doustna), cynakalcet, mozawaptan, tolwaptan Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane Stosowanie z ostrożności?
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje
a Patrz również: Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu b Patrz również: Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu Leki, których stężenie w osoczu może zmniejszać itrakonazol Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym – meloksykamem, może zmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniu z itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykam jest podawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu leczniczego Trioxal nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu podczas pierwszych trzech miesięcy ciąży (głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała żadnego leku o znanych właściwościach teratogennych.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem leczniczym Trioxal, powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania tego produktu. Karmienie piersi? Do mleka ludzkiego przenika niewielka ilość itrakonazolu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Trioxal w stosunku do ryzyka związanego z karmieniem piersią. W razie wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią w okresie leczenia. Płodność Patrz punkt 5.3. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas przyjmowania itrakonazolu mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej. Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z 8499 pacjentów przyjmujących itrakonazol, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę itrakonazolu, kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych w trakcie badań klinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Itrakonazol, w postaci kapsułek % (n=8499) Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności 1,6 Ból brzucha 1,3 Tabela 2 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych w trakcie badań klinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatok Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg żółciowych Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania kapsułek z itrakonazolem oceniono u 165 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepą próby).
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych przedstawiono w Tabeli 3.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Tabela 3 Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia oka Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Badania laboratoryjne Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Zasadniczo objawy niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi notowanymi podczas leczenia itrakonazolem (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas przyjmowania itrakonazolu mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej. Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Z 8499 pacjentów przyjmujących itrakonazol, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę itrakonazolu, kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych w trakcie badań klinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Itrakonazol, w postaci kapsułek % (n=8499) Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności 1,6 Ból brzucha 1,3 Tabela 2 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych w trakcie badań klinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatok Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg żółciowych Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania kapsułek z itrakonazolem oceniono u 165 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepą próby).
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych przedstawiono w Tabeli 3.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Tabela 3 Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia oka Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Badania laboratoryjne Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zasadniczo objawy niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi notowanymi podczas leczenia itrakonazolem (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu; kod ATC: J02AC02 Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zakłócenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 μg/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym: dermatofitów (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdżaków (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp. w tym H.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsaecaea spp.; Cladosporium spp; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz różnych innych drożdżaków i grzybów. Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro. Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków: Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp. Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14-α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml i 2,0 μg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwaśnym napojem (np.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
typu „cola” niedietetyczna). Gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, jego wchłanianie było podobne jak po podaniu samego itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Itrakonazol wiąże się z białkami osocza w 99,8%, zwłaszcza z albuminami (metabolit hydroksylowany − w 99,6%). Itrakonazol wykazuje również wyraźne powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% substancji czynnej występuje w osoczu w postaci wolnej. Pozorna objętość dystrybucji itrakonazolu w organizmie wynosi ponad 700 l, co wskazuje na znaczne przenikanie do tkanek. Stężenia oznaczone w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2-3-krotnie większe niż stężenia w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są dużo mniejsze niż w osoczu, ale wykazano skuteczność w zakażeniach występujących w płynie mózgowo rdzeniowym. Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniach in vitro stwierdzono, że izoenzym CYP3A4 odgrywa ważną rolę w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który w warunkach in vitro wykazuje działanie przeciwgrzybicze porównywalne do itrakonazolu. Stężenia hydroksymetabolitu w osoczu są około dwukrotnie większe od stężeń itrakonazolu. Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu − hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończeniu trzymiesięcznej kuracji.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa. Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnek morskich i psów, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa. Badania dotyczące przewlekłej (i podprzewlekłej) toksyczności podawanego doustnie itrakonazolu u szczurów i psów wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach: korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytów jednojądrzastych. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych. Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy, stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazano odwracalne zmiany w wątrobie.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych. U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości. Rakotwórczość i mutagenność Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy stwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej w następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej. Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Po podaniu w dużych dawkach u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał zależny od dawki wzrost działania toksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurów objawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło do powstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka). Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.
CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana, woda oczyszczona) Poloksamer 188 Hypromeloza Poloksamer 188 (mikronizowany) Skład otoczki kapsułki Indygokarmina (E132) Żółcień chinolinowa (E104) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 4, 14, 15, 28 i 84 kapsułki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie dotyczy.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Itragen, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera do 179,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Podłużne, czerwone, nieprzezroczyste kapsułki z twardej żelatyny.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kandydoza sromu i pochwy Kandydoza jamy ustnej Grzybice skóry (np. grzybica tułowia, grzybica pachwin, grzybica stóp, grzybica dłoni) Grzybice paznokci (wywołane przez dermatofity i drożdżaki) Łupież pstry Sporotrychoza limfatyczno-skórna, parakokcydioidomikoza, blastomikoza (u osób z prawidłową odpornością) oraz histoplazmoza Itrakonazol może być stosowany w leczeniu pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję na standardowe leczenie amfoterycyną B. Podczas przepisywania leków przeciwgrzybiczych należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież Kandydoza sromu i pochwy: 200 mg rano i 200 mg wieczorem przez 1 dobę lub 200 mg raz na dobę przez 3 dni. Kandydoza jamy ustnej: 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Grzybica tułowia, grzybica pachwin: 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Grzybica stóp, grzybica dłoni: 100 mg raz na dobę przez 4 tygodnie. Łupież pstry: 200 mg raz na dobę przez 1 tydzień. Grzybica paznokci: Leczenie cykliczne: Jeden cykl obejmuje podawanie 200 mg dwa razy na dobę przez 1 tydzień (400 mg na dobę), po czym następuje okres trzech tygodni bez leczenia. Trzy cykle stosuje się w leczeniu grzybicy paznokci stóp, dwa cykle zaleca się w leczeniu grzybicy paznokci rąk. Leczenie ciągłe: 200 mg jeden raz na dobę przez 3 miesiące. Skutki leczenia będą widoczne również po zakończeniu stosowania leku, w miarę wzrostu paznokcia. Sporotrychoza limfatyczno-skórna*: 100 mg jeden raz na dobę przez 3 miesiące.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Parakokcydioidomikoza*: 100 mg jeden raz na dobę przez 6 miesięcy. Brak danych dotyczących skuteczności itrakonazolu w kapsułkach u pacjentów z AIDS stosujących taką dawkę. Blastomikoza*: 100 mg jeden raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy. Histoplazmoza*: 200 mg jeden raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę przez 8 miesięcy. Aspergiloza ogólnoustrojowa: 200 mg raz na dobę do momentu uzyskania ujemnego wyniku posiewu lub ustąpienia zmian chorobowych. Przy zakażeniach inwazyjnych początkowa dawka 200 mg trzy razy na dobę przez 4 dni, a następnie 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania ujemnego wyniku posiewu lub ustąpienia zmian chorobowych (przez okres 2 do 5 miesięcy) lub do ustąpienia neutropenii. * Podano średni czas leczenia, który może się różnić w zależności od nasilenia dolegliwości oraz ustąpienia zmian klinicznych i mikologicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
W zakażeniach grzybiczych skóry optymalne wyniki kliniczne uzyskuje się po 2 do 4 tygodni od zakończenia leczenia, w zakażeniach paznokci po 6 do 9 miesięcy od zakończenia leczenia. Jest to spowodowane wolniejszym usuwaniem itrakonazolu ze skóry i paznokci niż z osocza krwi. Stosowanie u pacjentów z osłabioną motoryką przewodu pokarmowego W przypadku stosowania w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami grzybiczymi lub podawania produktu Itragen w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej u pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego konieczne jest uważne monitorowanie stanu pacjentów, a w miarę możliwości należy rozważyć monitorowanie stężeń terapeutycznych leku. Dzieci (w wieku poniżej 12 lat) Dane dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci są ograniczone, z tego powodu nie zaleca się jego stosowania, o ile potencjalne korzyści nie przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu u tych pacjentów tylko po ustaleniu, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Itrakonazol jest metabolizowany głównie w wątrobie. U niektórych pacjentów z marskością wątroby zaobserwowano mniejszą dostępność biologiczną po podaniu doustnym, choć nie było to statystycznie znaczące. Okres półtrwania itrakonazolu nieznacznie, choć statystycznie znacząco, wzrastał. W razie konieczności należy modyfikować dawkowanie leku. Może być konieczne kontrolowanie stężenia itrakonazolu w osoczu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Niewydolność nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu podawanego doustnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. U tych pacjentów obserwowano znaczącą zmienność międzyosobniczą w przypadku stosowania leku w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2). Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Można rozważyć modyfikację dawki lub zamianę na inny lek przeciwgrzybiczy na podstawie oceny skuteczności klinicznej. Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona, zmniejsza się wchłanianie itrakonazolu. Informacje dotyczące pacjentów z achlorhydrią i pacjentów ze zmniejszonym wydzielaniem soku żołądkowego lub przyjmujących leki zobojętniające kwas (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dawkowanie
Zmniejszone wchłanianie u chorych na AIDS i u pacjentów z neutropenią może prowadzić do małego stężenia itrakonazolu we krwi i w rezultacie do braku jego skuteczności. W takich przypadkach może być wskazane kontrolowanie stężenia i w razie konieczności modyfikacja dawki. Sposób podawania Itragen w kapsułkach jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy przyjmować w trakcie lub bezpośrednio po posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z itrakonazolem następujących leków (patrz punkt 4.5): leków metabolizowanych przez CYP3A4, które mogą wydłużać odstęp QT, np.: astemizol, beprydyl, cyzapryd, chinidyna, pimozyd, mizolastyna, dofetylid, lewacetylmetadol (lewometadyl), sertindol i terfenadyna. Jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko wystąpienia torsade des pointes leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A-4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna midazolam i triazolam podawanych doustnie alkaloidów sporyszu, takich jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina) eletryptan nizoldypina.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przeciwwskazania
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Itrakonazolu nie należy stosować w okresie ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia) (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym stosując itrakonazol powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Należy ją kontynuować, aż do okresu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania itrakonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u pacjentów z osłabioną motoryką przewodu pokarmowego W przypadku stosowania w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami grzybiczymi lub podawania produktu Itragen w kapsułkach w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej u pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego konieczne jest uważne monitorowanie stanu pacjentów, a w miarę możliwości należy rozważyć monitorowanie stężeń terapeutycznych leku. Nadwrażliwość krzyżowa Brak jest informacji dotyczących nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybicznymi z grupy azoli, jednakże należy zachować ostrożność przy przepisywaniu itrakonazolu pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnego wlewu dożylnego. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku z jego stosowaniem. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca była stwierdzana częściej po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko wystąpienia niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu. Nie stosować itrakonazolu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Podczas oceny korzyści i ryzyka u danego pacjenta należy uwzględnić takie indywidualne czynniki jak ciężkość choroby, dawkowanie leku oraz indywidualne czynniki ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Te czynniki ryzyka obejmują choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna i choroby zastawek serca, ciężkie choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek oraz inne choroby przebiegające z obrzękami. Takiego pacjenta należy poinformować o objawach zastoinowej niewydolności serca oraz leczyć ostrożnie i obserwować, czy w czasie leczenia nie występują objawy zastoinowej niewydolności serca. Jeśli takie objawy wystąpią, należy przerwać stosowanie itrakonazolu. Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z inotropowo-ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów kanałów wapniowych (patrz punkt 4.5), gdyż zwiększa się ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonych zgonem. Większość z tych przypadków miało miejsce u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne hepatotoksyczne produkty lecznicze. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Pacjentów należy poinformować, by niezwłocznie powiadomili lekarza, jeśli wystąpią u nich objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów zgłaszających takie objawy należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby. Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu z kapsułek jest słabsze w przypadku zmniejszonej kwaśności soku żołądkowego. Pacjenci przyjmujący leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) powinni stosować je co najmniej 2 godziny po podaniu produktu Itragen, kapsułki twarde. Pacjentom z achlorhydrią, występującą u niektórych pacjentów z AIDS oraz u pacjentów przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej), zaleca się podawanie produktu Itragen, kapsułki twarde z napojami gazowanymi o niskim pH. Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Z tego powodu nie należy stosować itrakonazolu w kapsułkach u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem przypadków, w których spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie produktu Itragen w kapsułkach u tych pacjentów tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być uważnie monitorowani w czasie przyjmowania itrakonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 zaleca się uwzględnienie wydłużonego okresu półtrwania itrakonazolu w fazie eliminacji obserwowanego w badaniu klinicznym z zastosowaniem itrakonazolu w kapsułkach podawanego w pojedynczej dawce doustnej u pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych lub z czynną chorobą wątroby, albo u osób, u których po podaniu innych leków wystąpiły działania hepatotoksyczne, zdecydowanie odradza się stosowanie itrakonazolu w kapsułkach, o ile nie zachodzą poważne lub zagrażające życiu okoliczności, w których spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej nieprawidłowymi zmianami czynności wątroby albo u osób, u których po podaniu innych leków wystąpiły działania hepatotoksyczne (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z niewydolnością nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. U tych pacjentów obserwowano znaczącą zmienność międzyosobniczą w przypadku stosowania leku w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas podawania itrakonazolu w postaci doustnej w tej grupie pacjentów. U pacjentów z niewydolnością nerek biodostępność itrakonazolu po zastosowaniu doustnym może być obniżona. Można rozważyć modyfikację dawkowania lub zamianę na inny lek przeciwgrzybiczy na podstawie oceny skuteczności klinicznej. Utrata słuchu U niektórych pacjentów leczonych itrakonazolem stwierdzano przemijającą lub stałą utratę słuchu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Kilka z tych doniesień dotyczyło jednoczesnego stosowania chinidyny, która jest przeciwwskazana (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zwykle ustępuje po zakończeniu leczenia, ale u części pacjentów może utrzymywać się. Pacjenci z osłabioną odporności? U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepach narządów) intensywnie leczonych chemioterapeutykami i antybiotykami, biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona. Dlatego u tych pacjentów należy kontrolować stężenie itrakonazolu w osoczu i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z powodu swoich właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) itrakonazol nie jest zalecany do rozpoczynania leczenia bezpośrednio zagrażających życiu grzybic układowych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego. Neuropatia Leczenie itrakonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Oporność krzyżowa W przypadku kandydoz układowych wywołanych szczepami Candida podejrzanymi o oporność na flukonazol należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia w badaniach laboratoryjnych wrażliwość tych szczepów na itrakonazol. Możliwość interakcji Itrakonazol ma zdolność wywoływania klinicznie istotnych interakcji lekowych (patrz punkt 4.5). Itrakonazolu nie należy stosować w okresie 2 tygodni od odstawienia leków indukujących aktywność cytochromu CYP3A4 (ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, Hypericum Perforatum (preparaty dziurawca)).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie itrakonazolu z którymś z wyżej wymienionych produktów leczniczych może prowadzić do zmniejszenia stężenia itrakonazolu w osoczu poniżej stężenia terapeutycznego, a co za tym idzie – do niepowodzenia leczenia. Możliwość stosowania zamiennie Nie zaleca się stosowania zamiennie produktu Itragen w kapsułkach i innych preparatów zawierających roztwór doustny itrakonazolu. Wynika to z większego narażenia organizmu na lek po podaniu tej samej dawki w postaci roztworu doustnego niż w postaci kapsułek. Nie zaleca się długotrwałego stosowania (dłużej niż 6 kolejnych miesięcy lub łącznie dłużej niż 6 miesięcy), chyba że nie są dostępne terapie alternatywne. Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Produkt leczniczy Itragen zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy, nie powinni stosować tego leku.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 1. Produkty lecznicze wpływające na wchłanianie itrakonazolu Produkty lecznicze zmniejszające kwaśność soku żołądkowego zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Itragen (patrz punkt 4.4). 2. Produkty lecznicze wpływające na metabolizm itrakonazolu Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Badania interakcji prowadzono z ryfampicyną, ryfabutyną i fenytoiną, które są silnymi induktorami CYP3A4. Dostępność biologiczna itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu zmniejszała się do tego stopnia, że ich skuteczność może być znacząco zmniejszona. Podawanie itrakonazolu razem z silnymi induktorami aktywności enzymu nie jest zalecane. Podobnego działania można się spodziewać podczas stosowania innych induktorów enzymatycznych, takich jak karbamazepina, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), fenobarbital czy izoniazyd.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Silne inhibitory tego enzymu takie jak: rytonawir, indynawir, klarytromycyna i erytromycyna mogą zwiększać dostępność biologiczną itrakonazolu. 3. Wpływ itrakonazolu na metabolizm innych produktów leczniczych 3.1 Itrakonazol może hamować metabolizm leków, które są metabolizowane przez grupę cytochromów 3A, co może prowadzić do nasilenia i (lub) przedłużenia efektów działania, w tym działań niepożądanych. Przy zastosowaniu leczenia skojarzonego należy sprawdzić odpowiednie informacje dołączone do leków odnośnie ich szlaków metabolizmu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu w surowicy krwi obniża się stopniowo w zależności od dawki i czasu leczenia (patrz punkt 5.2). Należy to wziąć pod uwagę rozważając hamujący wpływ itrakonazolu na jednocześnie zastosowane produkty lecznicze.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Poniżej podano przykłady interakcji: Stosowanie następujących produktów leczniczych równocześnie z itrakonazolem jest przeciwwskazane: Stosowanie astemizolu, beprydylu, cyzaprydu, dofetylidu, chinidyny, lewacetylmetadolu (lewometadylu), mizolastyny, pimozydu, sertindolu i terfenadyny z itrakonazolem jest przeciwwskazane, gdyż przy jednoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych może dojść do zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4, takie jak atorwastatyna, lowastatyna i symwastatyna. Triazolam i podawany doustnie midazolam. Alkaloidy sporyszu, takie jak: dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina). Eletryptan. Nizoldypina.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów kanałów wapniowych z powodu zwiększonego ryzyka zastoinowej niewydolności serca. Poza możliwymi interakcjami farmakokinetycznymi, obejmującymi enzymy cytochromu CYP3A4 uczestniczące w metabolizmie tych leków, antagoniści kanałów wapniowych mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z takim działaniem itrakonazolu. Następujące leki należy stosować z ostrożnością, wraz z monitorowaniem ich stężenia w surowicy, działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę tych leków, gdy podawane są jednocześnie z itrakonazolem: Doustne leki przeciwzakrzepowe. Inhibitory proteazy wirusa HIV, takie jak: indynawir, rytonawir, sakwinawir. Niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak: busulfan, docetaksel, trimetreksat i alkaloidy barwinka.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, metabolizowane przez cytochrom CYP3A4, takie jak: pochodne dihydropirydyny i werapamil. Niektóre leki immunosupresyjne: cyklosporyna, syrolimus (znany także jako rapamycyna), takrolimus. Niektóre glikokortykosteroidy, takie jak: budezonid, deksametazon, flutykazon i metyloprednizolon. Digoksyna (poprzez hamowanie glikoproteiny P). Inne: alfentanyl, alprazolam, brotyzolam, buspiron, karbamazepina, cilostazol, dizopiramid, ebastyna, fentanyl, halofantryna, dożylnie podawany midazolam, reboksetyna, repaglinid, ryfabutyna. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i loperamidu, substratów dla CYP3A4, CYP2C8 i P-glikoproteiny, spowodowało 3 do 4-krotny wzrost stężenia loperamidu w osoczu. Ponieważ wzrost ten nie był związany z mierzalnym wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, znaczenie kliniczne tej interakcji farmakokinetycznej jest nieznane. 3.2 Nie obserwowano interakcji itrakonazolu z zydowudyną (AZT) i fluwastatyną.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Interakcje
Nie obserwowano indukującego wpływu itrakonazolu na metabolizm etynyloestradiolu i noretysteronu. W badaniu farmakokinetycznym interakcji itrakonazolu (200 mg na dobę przez 16 dni) z podanym jednokrotnie (w dniu 15) doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 1 mg noretysteronu i 0,035 mg etynyloestradiolu wykazano, że Cmax tych składników nie było istotnie podwyższone; AUC zwiększyło się odpowiednio o około 37% i 25%. Oznacza to, że nie przewiduje się zmiany działania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i noretysteron stosowanych w skojarzeniu z itrakonazolem. 4. Wpływ na wiązanie z białkami W badaniach in vitro nie wykazano interakcji na poziomie wiązania z białkami osocza pomiędzy itrakonazolem a imipraminą, propranololem, diazepamem, cymetydyną, indometacyną, tolbutamidem i sulfametazyną.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których możliwa korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że itrakonazol wywiera szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, jak również liczne aberracje chromosomalne. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek stosujących go krótkotrwale z powodu grzybicy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia deformacji u płodu w porównaniu z grupą kontrolną nie otrzymującą żadnych leków o działaniu teratogennym.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym stosujące itrakonazol powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Odpowiednie środki antykoncepcyjne należy stosować po zakończeniu stosowania itrakonazolu, aż do wystąpienia następnej miesiączki. Karmienie piersi? Itrakonazol przenika w bardzo małych ilościach do mleka kobiecego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu w stosunku do potencjalnego ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy jednak brać pod uwagę możliwość wystąpienia objawów niepożądanych takich jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w związku z przyjmowaniem itrakonazolu w kapsułkach, które odnotowano w badaniach klinicznych i (lub) w spontanicznych zgłoszeniach, były bóle głowy, ból brzucha i nudności. Najcięższymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca/zastoinowa niewydolność serca/obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ostre objawy hepatotoksyczne (w tym pewne śmiertelne przypadki ostrej niewydolności wątroby) oraz ciężkie odczyny skórne. Częstość występowania oraz pozostałe zaobserwowane działania niepożądane podano w tabeli dotyczącej działań niepożądanych. Dodatkowe informacje o innych ciężkich działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane wymienione w tabeli poniżej pochodzą z badań klinicznych przeprowadzonych metodą otwartej próby i podwójnie ślepej próby z zastosowaniem itrakonazolu w kapsułkach u 8499 pacjentów leczonych z powodu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci oraz ze zgłoszeń spontanicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często nadwrażliwość*; Rzadko reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, zespół choroby posurowiczej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Często ból głowy; Rzadko parestezje, hipoestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i przymglone widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Rzadko szumy uszne, przemijająca lub trwała utrata słuchu* Zaburzenia serca: Rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Często ból brzucha, nudności; Niezbyt często wymioty, biegunka, zaparcia, niestrawność, wzdęcia; Rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często Nieprawidłowa czynność wątroby; Rzadko Ostre objawy hepatotoksyczne (w tym pewne śmiertelne przypadki ostrej niewydolności wątroby)*, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka; Niezbyt często pokrzywka, świąd; Rzadko martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwość na światło, łysienie, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Rzadko częstomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często zaburzenia miesiączkowania; Rzadko zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Rzadko obrzęk Badania diagnostyczne: Rzadko Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem itrakonazolu zgłoszone w badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem itrakonazolu w syropie i w postaci zastrzyków dożylnych, z wyjątkiem „odczynu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia”, który jest właściwy dla postaci przeznaczonej do wstrzyknięć. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: granulocytopenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne: stan splątania Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, ospałość, drżenie Zaburzenia serca: niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa serca, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie (hipotensja) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk płuc, zaburzenia głosu (dysfonia), kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni, ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, dolegliwości bólowe, zmęczenie, dreszcze Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe zmiany w analizie moczu * Patrz punkt 4.4 Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu w kapsułkach oceniano u 165 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat uczestniczących w 14 badaniach klinicznych (czterech badaniach z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo; dziewięciu badaniach z otwartą próbą i jednym badaniu z fazą leczenia metodą otwartej próby i następującą po niej fazą leczenia metodą podwójnie ślepej próby).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
Pacjenci ci otrzymali przynajmniej jedną dawkę itrakonazolu w kapsułkach w leczeniu zakażeń grzybiczych i zebrano od nich dane dotyczące bezpieczeństwa terapii. Na podstawie zgromadzonych danych o bezpieczeństwie pochodzących z tych badań klinicznych ustalono, że działaniami niepożądanymi często zgłaszanymi u dzieci i młodzieży były bóle głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), nieprawidłowa czynność wątroby (1,2%), niedociśnienie (1,2%), nudności (1,2%) i pokrzywka (1,2%). Ogólnie rzecz biorąc, charakter działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży był zbliżony do charakteru działań obserwowanych u dorosłych, ale częstość ich występowania jest większa u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Obserwowane działania niepożądane po przedawkowaniu były zasadniczo zgodne z tymi przedstawionymi przy stosowaniu itrakonazolu (patrz punkt 4.8). Leczenie W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Płukanie żołądka można wykonać w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia leku. Można podać węgiel aktywowany, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02A C02 Itrakonazol jest syntetycznym związkiem triazolowym o działaniu grzybobójczym na dermatofity, drożdżaki, Aspergillus spp. oraz inne grzyby chorobotwórcze. Mechanizm działania Itrakonazol hamuje biosyntezę ergosterolu, najważniejszego sterolu błony komórkowej drożdżaków i grzybów, zazwyczaj w stężeniu pomiędzy ≤0,025 i 0,8 µg/ml. Powoduje to zmiany przepuszczalności i składu lipidów i błony komórkowej. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Związek między farmakokinetyką i farmakodynamiką itrakonazolu, który jest podobny do innych triazoli, jest słabo poznany z powodu niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybiczych. Mechanizmy oporności Wydaje się, że oporność grzybów na azole rozwija się powoli i często jest wynikiem kilku mutacji genetycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
Do opisanych mechanizmów należą: nadmierna ekspresja ERG11, genu, który koduje 14-alfa-demetylazę (enzym docelowy) mutacje punktowe w ERG11, które prowadzą do zmniejszonego powinowactwa 14-alfademetylazy do itrakonazolu nadmierna ekspresja nośnika leku, powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba (tj. prowadząca do zmniejszenia docelowego powinowactwa) oporność krzyżowa. Oporność krzyżowa wśród substancji azolowych obserwowano w obrębie rodzaju Candida, lecz oporność na jedną substancję z tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole Wartości graniczne Stężenia graniczne określające wrażliwość grzybów na itrakonazol nie zostały jeszcze ustalone metodami EUCAST. Metodami CLSI ustalono jedynie stężenia graniczne określające wrażliwość gatunków Candida wywołujących powierzchowne zakażenia grzybicze. Stężenia graniczne wg CLSI są następujące: wrażliwe ≤0,125 mg/l i oporne ≥1 mg/l.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania nabytej oporności niektórych gatunków może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli to konieczne, należy poradzić się eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności przydatność leku co najmniej w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwość. Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol zależy od wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów i rodzaju użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące itrakonazolu może być znacznie zróżnicowane. Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC90 <1 mg itrakonazolu/l. Nie ma korelacji pomiędzy wrażliwością in vitro a skutecznością kliniczną. Gatunki zwykle wrażliwe Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakodynamiczne
Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (formerly Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Gatunki, w których może wystąpić problemem oporności nabytej Candida glabrata Candida krusei Candida tropicalis Gatunki o oporności naturalnej Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium prolificans Scopulariopsis spp. 1 Te organizmy mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę. 2 Opisywano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus. 3 Naturalna pośrednia wrażliwość.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie produktu leczniczego w postaci niezmienionej w osoczu osiągane jest w ciągu 2-5 godzin po podaniu dawki doustnej (kapsułki). Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji itrakonazol kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stężenie stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 15 dni, przy czym wartość Cmax wynosi 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml i 2,0 µg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i wydłuża się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas podawania wyższych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol szybko się wchłania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu jest osiągane w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym w kapsułkach. Obserwowana bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym itrakonazolu wynosi około 55%. Maksymalna dostępność biologiczna po podaniu doustnym występuje, jeśli itrakonazol przyjęty jest natychmiast po posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u osób z obniżoną kwasowością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagonistów receptora H2, inhibitory pompy protonowej) albo u osób z achlorhydrią (bezkwaśnością) stanowiącą następstwo pewnych stanów chorobowych (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol w kapsułkach podawany jest z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy itrakonazol w kapsułkach podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną (antagonistą receptora H2), wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z obserwowanym po podaniu samego itrakonazolu w kapsułkach (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Itrakonazol wiąże się z białkami osocza w 99,8%, głównie z albuminą jako główny składnik wiążący (99,6% hydroksymetabolitu). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu występuje w osoczu w postaci wolnej frakcji. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2- do 3-krotnie większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu, wykazano jednak skuteczność działania przeciwinfekcyjnego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do wielu metabolitów. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie osoczowe aktywnego metabolitu itrakonazolu, hydroksyitrakonazolu, jest około dwukrotnie wyższe niż stężenie itrakonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalany przez nerki itrakonazol i jego aktywny metabolit hydroksyitrakonazol stanowią mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki. Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończeniu trzymiesięcznej kuracji.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby Itrakonazol jest metabolizowany głównie w wątrobie. Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u 6 zdrowych osób i 12 osób z marskością wątroby. Osobom tym podano pojedynczą dawkę 100 mg w kapsułkach. Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax (47%) i dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania (37 ± 17 w porównaniu z 16 ± 5 godzin) itrakonazolu obserwowano u osób z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było jednak zbliżone u pacjentów z marskością i u zdrowych osób. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność nerek Itrakonazol jest metabolizowany w znacznym stopniu, a mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej i jako aktywny hydroksymetabolit.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym nie przewiduje się znaczącego wpływu zmniejszonej czynności nerek na farmakokinetykę. Jednakże dane odnoszące się do stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeżeli produkt leczniczy jest podawany w tej populacji pacjentów. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był mały w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8h).
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były porównywalne z tymi, które wykazano u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin w porównaniu z 48 godzinami, odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze odpowiednio o około 30% i 40% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wahające się w przedziale od 1,5 do 12,5 mg/kg mc./dobę podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Właściwości farmakokinetyczne
Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i szybkością eliminacji w końcowej fazie. Wydaje się, że pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji są zależne od masy ciała.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały działania niepożądane na nadnercza, wątrobę i jajniki samic szczura. Metabolizm tłuszczów u szczurów był zaburzony. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazały na możliwość rozwoju mutacji genetycznych. Działania toksyczne występowały przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu. Kliniczne znaczenie działań obserwowanych w badaniach na zwierzętach nie jest znane. W badaniach nieklinicznych u samców szczura, częściej występował mięsak tkanki miękkiej pod koniec 2-letniego okresu leczenia. Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Nie ma dowodów na bezpośredni wpływ na płodność w czasie leczenia itrakonazolem. Stwierdzono, że itrakonazol w dużych dawkach ma zależne od dawki działanie toksyczne u ciężarnych samic myszy i szczurów, ma też działanie embriotoksyczne i teratogenne.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów teratogenność przejawia się poważnymi defektami kośćca, zaś u płodów myszy występuje przepuklina mózgowa i przerost języka.
CHPL leku o rpl_id: 100162863
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Sacharoza ziarenka Hypromeloza Sorbitanu stearynian Krzemionka koloidalna uwodniona Kapsułka: Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Al, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają: 4, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 140, 150, 200, 250, 280, 300, 500 oraz 1000 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w sprzedaży. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Itrax, 100 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza. Jedna kapsułka zawiera 216,6 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki barwy białej, składające się z dwóch części.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Itrax w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń: zakażenia narządów płciowych: grzybica pochwy i sromu; zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: grzybica skóry, łupież pstry, kandydoza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rogówki; grzybice paznokci, wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki; grzybice układowe: aspergiloza układowa i kandydoza układowa, kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego itrakonazol jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, histoplazmoza, blastomikoza, sporotrychoza, parakokcydioidomikoza, inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zakażenia narządów płciowych Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Kandydoza sromu i pochwy 200 mg dwa razy na dobę lub 200 mg raz na dobę 1 dzień lub 3 dni Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Grzybica skóry 200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę 7 dni lub 15 dni Zakażenia okolic o zwiększonej keratynizacji, takie jak grzybica podeszw stóp i dłoni 200 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę 7 dni lub 30 dni Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni Kandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę 15 dni U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniu itrakonazolu. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę przez 21 dni. Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której produkt leczniczy nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja grzybicy paznokci Tydzień 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 3. Wyłącznie paznokcie rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Leczenie ciągłe Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk 200 mg raz na dobę 3 miesiące Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci. Grzybice układowe Wskazanie Dawkowanie Średni okres stosowania Uwagi Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy Zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kandydoza 100 mg do 200 mg raz na dobę 3 tygodnie do 7 miesięcy Zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kryptokokoza (bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) 200 mg raz na dobę 2 miesiące do 1 roku Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 200 mg dwa razy na dobę 2 miesiące do 1 roku Leczenie podtrzymujące: patrz punkt 4.4 Histoplazmoza od 200 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę 8 miesięcy Blastomikoza od 100 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę 6 miesięcy Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna 100 mg raz na dobę 3 miesiące Parakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy Brak danych dotyczących skuteczności stosowania itrakonazolu w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS Chromomikoza 100 mg do 200 mg raz na dobę 6 miesięcy Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy jest stosowany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2, „Szczególne grupy pacjentów”, „Pacjenci z niewydolnością wątroby”). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Sposób podawania W celu uzyskania najlepszego wchłaniania itrakonazolu należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z itrakonazolem niektórych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – arytmii mogącej zagrażać życiu (przykłady wyszczególniono w punkcie 4.6). Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
congestive heart failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Stosowanie itrakonazolu jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia) (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia itrakonazolem. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania itrakonazolu.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem itrakonazolu. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie itrakonazolu. Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie niektórych produktów leczniczych z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego produktu leczniczego, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem. Produkty lecznicze przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5. Nadwrażliwość krzyżowa Dostępne dane dotyczące występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone. Należy zachować ostrożność przepisując itrakonazol pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Neuropatia Leczenie itrakonazolem w postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Utrata słuchu Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol. W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zwykle ustępuje po przerwaniu terapii, lecz u niektórych pacjentów może się utrzymywać. Oporność krzyżowa Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, nie można zakładać, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości. Wpływ produktu na czynność wątroby Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość z tych zaburzeń występowała u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony czas połowicznej eliminacji obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków wystąpiły objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować itrakonazolu, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2, „Szczególne grupy pacjentów”, „Pacjenci z niewydolnością wątroby”).
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego jednocześnie, w celu sprawdzenia sposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu Produkty lecznicze zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek produktu leczniczego.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z itrakonazolem w kapsułkach: podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu leczniczego Itrax; podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności – zwiększenie dawki. Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym zmniejszyć skuteczność itrakonazolu, np.: leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), ryfampicyna; leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), fenobarbital, fenytoina; leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zaleca się, aby nie stosować tych produktów leczniczych 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapii itrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności – zwiększenie dawki. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np.: leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol) i telaprewir. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z itrakonazolem.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmować itrakonazol jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszenie dawki i (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu. Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol Itrakonazol i jego główny metabolit – hydroksyitrakonazol mogą hamować metabolizm leków przez CYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tych produktów leczniczych i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie z itrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tych leków.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Stosowanie razem z itrakonazolem produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – artytmii mogącej zagrażać życiu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu zmniejsza się do prawie nieoznaczalnego w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub osób otrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszanie się stężeń w osoczu może nawet przebiegać wolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna się stosowanie leków, których metabolizm jest zaburzany przez itrakonazol. Produkty lecznicze, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco: „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu; „niezalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; „stosowanie z ostrożnością”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy produkt leczniczy jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną; czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Przykłady produktów leczniczych, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem itrakonazolu, uszeregowane według grup leków, z zaleceniem dotyczącym skojarzonego stosowania z itrakonazolem. Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane Stosowanie z ostrożności? Alfa-adrenolityki: tamsulozyna Leki przeciwbólowe: lewacetylmetadol (lewometadyl), metadon, fentanyl, alfentanyl, buprenorfina i.v. i podjęzykowo, oksykodon, sufentanyl Leki przeciwarytmiczne: dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, chinidyna, digoksyna Leki przeciwbakteryjne: telitromycyna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby, ryfabutyna, telitromycyna Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: tykagrelor, apiksaban, rywaroksaban, kumaryny, cylostazol, dabigatran Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina Leki przeciwcukrzycowe: repaglinid, saksagliptyna Leki przeciwrobacze i przeciwpierwotniakowe: halofantryna, prazikwantel Leki przeciwhistaminowe: astemizol, mizolastyna, terfenadyna, bilastyna, ebastyna Leki przeciwmigrenowe: alkaloidy sporyszu, takie jak: dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina, metyloergometryna (metyloergonowina), eletryptan Leki przeciwnowotworowe: irynotekan, aksytynib, dabrafenib, dazatynib, ibrutynib, nilotynib, sunitynib, trabektedyna, bortezomib, busulfan, docetaksel, erlotynib, gefitynib, imatynib, iksabepilon, lapatynib, ponatynib, trimetreksat, alkaloidy barwinka Leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne: lurazydon, midazolam podawany doustnie, pimozyd, sertyndol, triazolam, alprazolam, arypiprazol, brotyzolam, buspiron, haloperydol, midazolam i.v., perospiron, kwetiapina, ramelteon, rysperydon Leki przeciwwirusowe: symeprewir, marawirok, indynawir, rytonawir, sakwinawir Beta-adrenolityki: nadolol Antagoniści wapnia: beprydyl, felodypina, lerkanidypina, nizoldypina, inne dihydropirydyny, werapamil Leki działające na układ krążenia, różne: iwabradyna, ranolazyna, aliskiren, syldenafil w leczeniu nadciśnienia płucnego, bozentan, riocyguat Diuretyki: eplerenon Leki żołądkowo-jelitowe: cyzapryd, domperydon, aprepitant Leki immunosupresyjne: ewerolimus, budezonid, cyklezonid, cyklosporyna, deksametazon, flutykazon, metyloprednizolon, syrolimus (czyli rapamycyna), takrolimus, temsyrolimus Leki zmniejszające stężenie lipidów: lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna Leki działające na układ oddechowy: salmeterol Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe i inne odpowiednie leki przeciwdepresyjne: reboksetyna Leki urologiczne: fezoterodyna – u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, solifenacyna u osób z ciężkimi zaburzeniami, daryfenacyna, wardenafil, fezoterodyna, imidafenacyna, oksybutynina, syldenafil w leczeniu zaburzeń erekcji, solifenacyna, tadalafil Inne leki: kolchicyna u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, kolchicyna, koniwaptan, tolwaptan, alitretynoina (postać doustna), cynakalcet, mozawaptan a Patrz również: Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu b Patrz również: Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zmniejszane przez itrakonazol Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym – meloksykamem, może zmniejszać jego stężenie w osoczu.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniu z itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykam jest podawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania itrakonazolu w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych. W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone itrakonazolem, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Itrax. Karmienie piersi? Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka matki. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Płodność Patrz punkt 5.3. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą. Z 8499 pacjentów przyjmujących itrakonazol, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę itrakonazolu, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych itrakonazolem w trakcie badań klinicznych Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy 1,6% Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności 1,6%, Ból brzucha 1,3% Tabela 2. Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych itrakonazolem w trakcie badań klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie błony śluzowej nosa, Zapalenie zatok, Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Zaburzenia smaku, Niedoczulica, Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika: Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit: Zaparcie, Biegunka, Niestrawność, Wzdęcia, Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd, Wysypka, Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg żółciowych: Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia erekcji, Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby).
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych itrakonazolu przedstawiono w Tabeli 3.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu według kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko drżenie Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca: Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Badania laboratoryjne: Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49 -21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Zasadniczo zdarzenia niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania itrakonazolu w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone itrakonazolem, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Itrax. Karmienie piersi? Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka matki. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią. Płodność Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej. Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Z 8499 pacjentów przyjmujących itrakonazol, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę itrakonazolu, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych itrakonazolem w trakcie badań klinicznych Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy 1,6% Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności 1,6%, Ból brzucha 1,3% Tabela 2. Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych itrakonazolem w trakcie badań klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie błony śluzowej nosa, Zapalenie zatok, Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Zaburzenia smaku, Niedoczulica, Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika: Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit: Zaparcie, Biegunka, Niestrawność, Wzdęcia, Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby, Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd, Wysypka, Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg żółciowych: Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia erekcji, Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby).
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych itrakonazolu przedstawiono w Tabeli 3.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu według kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko drżenie Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca: Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Badania laboratoryjne: Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49 -21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zasadniczo zdarzenia niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC02. Mechanizm działania Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane. Działanie farmakodynamiczne Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania. Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono tylko wg CLSI dla Candida spp. z powierzchniowych zakażeń grzybiczych (CLSI M27-A2). Punkty graniczne CLSI wynoszą: wrażliwość ≤0,125, wrażliwość zależna od dawki 0,25-0,5 i oporność ≥1 µg/ml. Nie ustalono interpretacyjnych punktów granicznych wg CLSI dla grzybów filamentowych.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkty graniczne EUCAST dla itrakonazolu ustalone dla: Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans i A. terreus wynoszą: wrażliwość ≤1 mg/l, oporność >2 mg/l. Nie ustalono jeszcze punktów granicznych EUCAST dla itrakonazolu i Candida spp. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 µg/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym: Candida spp. (w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis) Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Cladosporium spp. Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Geotrichum spp. Histoplasma spp. (w tym H. capsulatum) Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Sporothrix schenckii Trichosporon spp. Itrakonazol wykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. oraz różne inne drożdżaki i grzyby.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro. Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków: Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp. Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml i 2,0 µg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwaśnym napojem (np.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Itrakonazol w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolit hydroksylowany – w 99,6%). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci wolnego leku. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2- do 3-krotnie większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze. Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu. Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6 zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m², ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób).
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Itrakonazol w postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową, podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa. Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnek morskich i psów, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa. Badania dotyczące przewlekłej (i podprzewlekłej) toksyczności podawanego doustnie itrakonazolu u szczurów i psów wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach: korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytów jednojądrzastych. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych. Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy, stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazano odwracalne zmiany w wątrobie.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych. U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości. Rakotwórczość i mutagenność Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców myszy stwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej w następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej. Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Po podaniu w dużych dawkach u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał zależny od dawki wzrost działania toksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurów objawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło do powstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka). Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.
CHPL leku Itrax, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hypromeloza Eudragit E-100 Sacharoza Makrogol 20000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/Al uminium w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają: 4 kapsułki (1 blister) lub 28 kapsułek (7 blistrów po 4 kapsułki). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ipozumax, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 224,31 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Twarde kapsułki żelatynowe nr 0, nieprzezroczyste zielone wieczko i korpus zawierający żółtawobeżowe kuliste mikrogranulki.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kandydoza pochwy i sromu. Kandydoza jamy ustnej i gardła. Grzybice skórne wywołane przez organizmy wrażliwe na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), np. grzybica stóp, grzybica goleni, grzybica skóry gładkiej, grzybica rąk. Łupież pstry. Grzybice paznokci spowodowane przez dermatofity i (lub) drożdżaki. Leczenie histoplazmozy. Itrakonazol w postaci kapsułek jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach układowych, w przypadkach, gdy leczenie ogólnoustrojowymi lekami przeciwgrzybiczymi pierwszego rzutu jest nieodpowiednie lub nieskuteczne. Może to wynikać z choroby podstawowej, niewrażliwości patogenu lub toksyczności leku. Leczenie kryptokokozy (w tym kryptokokowego zapalenia opon mózgowych). Leczenie pacjentów z osłabioną odpornością chorych na kryptokokozę i wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie aspergilozy i kandydozy. Leczenie podtrzymujące u pacjentów z AIDS (ang.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
Acquired Immunodeficiency Syndrome) w celu zapobiegania nawrotowi istniejącego zakażenia grzybiczego. Itrakonazol w postaci kapsułek jest także wskazany do stosowania w zapobieganiu zakażeniom grzybiczym podczas długotrwałej neutropenii, jeśli standardowe leczenie jest uznane za nieodpowiednie.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Schematy leczenia dla poszczególnych wskazań u dorosłych są następujące: WSKAZANIA DAWKA CZAS LECZENIA UWAGI Kandydoza pochwy i sromu 200 mg dwa razy na dobę 1 dzień Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni Grzybica skóry gładkiej, grzybica goleni 100 mg raz na dobę lub 200 mg raz na dobę 15 dni lub 7 dni Grzybica stóp, grzybica rąk 100 mg raz na dobę 30 dni Kandydoza jamy ustnej i gardła 100 mg raz na dobę 15 dni U pacjentów z AIDS lub neutropenią, dawkę należy zwiększyć do 200 mg raz na dobę przez 15 dni, ze względu na zaburzenia wchłaniania występujące u tych grup pacjentów. Grzybica paznokci (paznokci stóp z lub bez zajęcia paznokci dłoni) 200 mg raz na dobę 3 miesiące W przypadku zakażeń skóry, pochwy i sromu lub jamy ustnej i gardła, optymalne działania kliniczne i mykologiczne są osiągane po 1. do 4. tygodni od zakończenia leczenia, a w przypadku grzybicy paznokci, po 6. do 9.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
miesiącach od zakończenia leczenia, ponieważ eliminacja itrakonazolu ze skóry, paznokci i błon śluzowych jest wolniejsza niż z osocza. Długość leczenia układowych zakażeń grzybiczych należy uzależnić od mikologicznej i klinicznej odpowiedzi na leczenie: WSKAZANIA DAWKA ŚREDNI CZAS LECZENIA UWAGI Grzybica kropidlakowa 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy Zwiększenie dawki do 200 mg dwa razy na dobę, jeżeli zmiany chorobowe są inwazyjne lub rozsiane. Kandydoza 100 do 200 mg raz na dobę 3 tygodnie do 7 miesięcy Kryptokokoza nie obejmująca opon mózgowo-rdzeniowych 200 mg raz na dobę 10 tygodni Kryptokokoza opon mózgowo-rdzeniowych 200 mg dwa razy na dobę 2 miesiące do 6 miesięcy Patrz punkt 4.4 Histoplazmoza 200 mg raz na dobę lub 200 mg dwa razy na dobę 8 miesięcy Leczenie podtrzymujące 200 mg raz na dobę. Patrz uwaga o zaburzeniach wchłaniania poniżej.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie profilaktyczne u pacjentów z neutropenią 200 mg raz na dobę Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Zmniejszenia wchłaniania u pacjentów z AIDS oraz u pacjentów z neutropenią może powodować zmniejszone stężenia itrakonazolu we krwi i brak skuteczności. W takich przypadkach wskazane jest monitorowanie stężenia itrakonazolu we krwi, i jeśli to konieczne zwiększenie dawki itrakonazolu do 200 mg dwa razy na dobę. Specjalna grupa pacjentów Pacjenci z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego Podczas stosowania produktu leczniczego w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych lub w profilaktyce zakażeń grzybiczych u pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego, należy dokładnie kontrolować stan pacjenta, a, w miarę możliwości, rozważyć monitorowanie stężeń terapeutycznych leku. Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży są ograniczone.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba, że stwierdzono, że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych pacjentów tylko, jeśli stwierdzono, że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ogólnie, zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Patrz punkt 4.4. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Dane na temat stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, gdy lek ten jest podawany tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Dostępne dane na temat stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawki. Sposób podawania Itrakonazol jest przeznaczony do podawania doustnego i w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania musi być przyjmowany bezpośrednio po posiłku. Kapsułki należy połykać w całości popijając małą ilością wody.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ipozumax, 100 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na itrakonazol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie wielu substratów cytochromu CYP3A4 z itrakonazolem w postaci kapsułek. Zwiększone stężenie w osoczu tych leków, spowodowane jednoczesnym ich podawaniem z itrakonazolem może nasilać lub wydłużać zarówno ich działanie lecznicze, jak niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład, zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – arytmii mogącej zagrażać życiu. Przykłady wyszczególniono w punkcie 4.5. Itrakonazolu nie należy podawać pacjentom z objawami zaburzenia czynności komór, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (ang.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
Congestive Heart Failure, CHF) lub z CHF stwierdzonym w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zagrażających życiu lub ciężkich zakażeń. (Patrz punkt 4.4). Stosowanie itrakonazolu jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), patrz punkt 4.6. Jeśli leczona itrakonazolem kobieta jest w wieku rozrodczym, powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji, którą należy ją kontynuować aż do wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania itrakonazolu.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość krzyżowa Nie ma danych dotyczących występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując itrakonazol w postaci kapsułek pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli. Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dożylnie itrakonazol, obserwowano przemijające bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Ustępowało ono przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych wyników w odniesieniu do podawania doustnego jest nieznane. Wykazano, że itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, a w związku z podawaniem 100 mg itrakonazolu notowano zastoinową niewydolność serca.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność serca w raportach spontanicznych częściej zgłaszano podczas podawania całkowitej dawki dobowej 400 mg niż mniejszych dawek dobowych, co sugeruje, że ryzyko niewydolności serca może się zwiększać wraz ze wzrostem całkowitej dawki dobowej itrakonazolu. Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przeważają ryzyko. Oceniając, indywidualnie dla każdego pacjenta, stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: stopień ciężkości choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (np. całkowita dawka dobowa) oraz występowanie poszczególnych czynników ryzyka zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, choroba zastawek serca, znacząca choroba płuc, taka jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby mogące powodować obrzęki.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenta należy wówczas poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach zastoinowej niewydolności serca. Leczenie tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie. Podczas leczenia należy obserwować szczególnie wnikliwie, czy nie występują u pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie itrakonazolu. Wpływ na wątrobę Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko występowała ciężka hepatotoksyczność, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. W większości przypadków dotyczyło to pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony okresu półtrwania eliminacji obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować itrakonazolu w postaci kapsułek, chyba że w występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2). Zmniejszona kwasowość soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwasowość soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwasowością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego), zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkt 4.5 Stosowanie u dzieci i młodzieży Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży są ograniczone. Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba że możliwe korzyści przeważają ryzyko. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w kapsułkach u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U tych pacjentów itrakonazol można podawać tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Ogólnie, podczas wyboru dawki u pacjenta w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zwiększoną częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek oraz serca, jak również choroby współistniejące oraz leczenie innymi lekami.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na itrakonazol może być mniejsza. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów i należy rozważyć konieczność dostosowania dawki. Utrata słuchu U pacjentów leczonych itrakonazolem notowano przemijające lub trwałe uszkodzenie słuchu. Kilku z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie chinidynę, co jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia, ale może utrzymywać się u niektórych pacjentów. Pacjenci z osłabioną odporności? U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów) może zmniejszyć się biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z uwagi na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), itrakonazolu w postaci kapsułek nie zaleca się w początkowym leczeniu zagrażających życiu grzybic układowych. Pacjenci chorzy na AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej (jak sporotrychoza, blastomykoza, histoplazmoza lub kryptokokoza – postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu grzybicy, należy brać pod uwagę konieczność zastosowania leczenia podtrzymującego. Neuropatia Leczenie itrakonazolem postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, związanymi z nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Oporność krzyżowa Jeśli układowa kandydoza jest przypuszczalnie wywołana szczepem Candida opornym na flukonazol, nie można zakładać, że szczep ten będzie wrażliwy na itrakonazol, a jego wrażliwość należy określić przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem. Wymienność Nie zaleca się wymiennego stosowania itrakonazolu w kapsułkach i doustnego roztworu itrakonazolu. Ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego jest większa niż w przypadku kapsułek, nawet jeśli podawana dawka leku jest taka sama. Możliwe interakcje Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem. Leki przeciwwskazane, są niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie, itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego stosowanego jednocześnie, w celu sprawdzenia sposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki. Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w postaci kapsułek: Podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwasowość soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); Zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu itrakonazolu w kapsułkach; Podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności zwiększenie dawki. Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym zmniejszyć skuteczność itrakonazolu, np.: Leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także „Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol”), ryfampicyna; Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także „Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol”), fenobarbital, fenytoina; Leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina; Leki roślinne: Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zaleca się, aby nie stosować tych leków 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapii itrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności zwiększenie dawki. Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np.: Leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; Leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir (patrz także „Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol”), rytonawir (patrz także „Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol”) i telaprewir.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem. Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmować itrakonazol jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszenie dawki i (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu. Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol Itrakonazol i jego główny metabolit- hydroksyitrakonazol mogą hamować metabolizm leków przez CYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tych leków i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie z itrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tych leków.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Stosowanie razem z itrakonazolem leków metabolizowanych przez CYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – arytmii mogącej zagrażać życiu. Leki, których stężenie w osoczu może zmniejszać itrakonazol Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, meloksykamem, może zmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniu z itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykam jest podawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie jego dawki w razie konieczności. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, w których możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu w pierwszym trymestrze ciąży – głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu – nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta wieku rozrodczym przyjmuje itrakonazol, powinna stosować antykoncepcję. Skuteczną antykoncepcję należy stosować do czasu wystąpienia miesiączki po zakończeniu leczenia itrakonazolem. Karmienie piersi? Bardzo mała ilości itrakonazolu przenika do mleka kobiecego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania kapsułek itrakonazolu w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, zidentyfikowane podczas badań klinicznych i (lub) zgłoszeń spontanicznych były to ból głowy, ból brzucha oraz nudności. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca i (lub) zastoinowa niewydolność serca i (lub) obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem) i ciężkie reakcje skórne. Częstość występowania oraz inne zaobserwowane działania niepożądane – patrz tabelaryczne zestawienie poniżej. Dodatkowe informacje dotyczące innych ciężkich działań niepożądanych – patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podane w tabeli poniżej odnoszą się do otwartych badań klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą, w których stosowano itrakonazol w postaci kapsułek u 8499 pacjentów leczonych z powodu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
W tabeli podano także działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość* Rzadko: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, objawy choroby posurowiczej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: Hipertriglycerydemia Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Rzadko: Niedoczulica, parestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: Szumy uszne, przemijająca lub całkowita utrata słuchu* Zaburzenia serca Rzadko: Zastoinowa niewydolność serca* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, nudności Niezbyt często: Wymioty, biegunka, zaparcie, niestrawność, wzdęcia Rzadko: Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zaburzenia czynności wątroby Rzadko: Ciężka hepatotoksyczność (w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem)*, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Świąd, wysypka, pokrzywka Rzadko: Toksyczna nekroliza naskórka (ang.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. Acute Generalised Exhanthematous Pustulosis, AGEP), rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Częstomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia miesiączkowania Rzadko: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Obrzęk Badania laboratoryjne Rzadko: Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej podana lista działań niepożądanych związanych z itrakonazolem obejmuje przypadki zgłoszone podczas badań klinicznych itrakonazolu w postaci roztworu doustnego i itrakonazolu podawanego dożylnie, poza działaniem „Zakażenie w miejscu podania leku”, które jest swoiste dla drogi podania w iniekcji.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: granulocytopenia, małopłytkowość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja rzekomoanafilaktyczna; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia; Zaburzenia psychiczne: dezorientacja; Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4.), zawroty głowy, senność, drżenie; Zaburzenia serca: niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa, tachykardia; Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk płuc, bezgłos, kaszel; Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia żołądkowo-jelitowe; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4.), zapalenie wątroby, żółtaczka; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierne pocenie się; Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni, ból stawów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenie czynności nerek, nietrzymanie moczu; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, uczucie zmęczenia, dreszcze; Badania laboratoryjne: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenia Gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w postaci kapsułek w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). Leczenie W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02A C02 Mechanizm działania Itrakonazol hamuje 14α-demetylazę grzyba, co wywołuje niedobór ergosterolu i zaburzenia syntezy ściany komórkowej grzyba. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Związek między farmakokinetyką i farmakodynamiką itrakonazolu, a także ogólnie − triazoli, jest słabo poznany i złożony z powodu niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybiczych. Mechanizmy oporności Wydaje się, że oporność grzybów na azole rozwija się powoli i często jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Do opisanych mechanizmów należą: nadmierna ekspresja ERG11, genu, który koduje 14-alfa-demetylazę (enzym docelowy) mutacje punktowe w ERG11, które prowadzą do zwiększonego powinowactwa 14-alfa-demetylazy do itrakonazolu nadmierna ekspresja nośnika leku, powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba (tj.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
usunięcie itrakonazolu z docelowego miejsca jego działania) oporność krzyżowa. Oporność krzyżowa wśród substancji azolowych obserwowano w obrębie rodzaju Candida, lecz oporność jednej substancji z tej grupy niekoniecznie oznacza oporność na inne azole. Wartości graniczne Stężenia graniczne, określające wrażliwość grzybów na itrakonazol, nie zostały jeszcze ustalone metodami EUCAST. Metodami CLSI ustalono jedynie stężenia graniczne określające wrażliwość gatunków Candida wywołujących powierzchowne zakażenia grzybicze. Stężenia graniczne wg CLSI są następujące: wrażliwe ≤0,125 µg/mL, wrażliwe zależne od dawki 0,25-0,5 µg/mL i oporne ≥1 µg/mL. Nie ustalono jeszcze punktów granicznych dla grzybów nitkowatych. Częstość występowania nabytej oporności niektórych gatunków może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeżeli to konieczne, należy poradzić się eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności przydatność leku co najmniej w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwość. Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol Wrażliwość in vitro grzybów na itrakonazol zależy od wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów i rodzaju użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące itrakonazolu może być znacznie zróżnicowane. Wrażliwość przedstawiona w tabeli poniżej jest oparta na wartości MIC90 <1 mg itrakonazolu/L. Nie ma korelacji pomiędzy wrażliwością in vitro a skutecznością kliniczną. Gatunki zwykle wrażliwe Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (dawniej Pityrosporum) spp. Microsporum spp.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Gatunki, w których może wystąpić problemem oporności nabytej Candida glabrata Candida krusei Candida tropicalis Gatunki o oporności naturalnej Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. Te organizmy mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę. Opisywano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus. Naturalna pośrednia wrażliwość.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/mL, 1,1 μg/mL i 2,0 μg/mL po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 mL/min.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Wchłanianie Itrakonazol szybko się wchłania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego leku występuje w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu dawki doustnej. Obserwowana bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi około 55%. Biodostępność po podaniu doustnym jest maksymalna, gdy kapsułki podaje się bezpośrednio po pełnym posiłku. Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku, gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z napojem typu „cola” niedietetyczna, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Ekspozycja na itrakonazol w postaci kapsułki jest mniejsza niż ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego po podaniu takiej samej dawki (patrz punkt 4.4). Dystrybucja Większość (99,8%) itrakonazolu w osoczu jest związana z białkami, głównie z albuminą jako główny składnik wiążący (99,6% hydroksymetabolitu). Wykazuje również znaczące powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci niezwiązanej. Pozorna objętość dystrybucji itrakonazolu w organizmie jest wysoka (>700 L), co świadczy o intensywnym przenikaniu do tkanek: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, śledzionie i mięśniach były dwa do trzech razy większe niż stężenie w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy niż przez osocze.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze, ale wykazano skuteczność itrakonazolu w przypadku zakażeń płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm Itrakonazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do wielu metabolitów. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu. Eliminacja Itrakonazol jest wydalany w postaci nieczynnych metabolitów: z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (jedna kapsułka 100 mg) przeprowadzono u 6 zdrowych osób i 12 osób z marskością wątroby. Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie okresu półtrwania (37 ± 17 w porównaniu z 16 ± 5 godzin) itrakonazolu obserwowano u osób z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych na temat długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(Patrz punkty 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” oraz 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Niewydolność nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h).
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu. (Patrz punkty 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” i 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeśli taką samą dawkę dobową, podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne dane na temat itrakonazolu nie ujawniły toksyczności genowej, pierwotnej karcinogenności ani zaburzeń płodności. Podczas podawania w dużych dawkach obserwowano wpływ na korę nadnerczy, wątrobę i jednojądrowy układ fagocytarny, lecz wydaje się, że ma to mały związek z proponowanym zastosowaniem klinicznym. Stwierdzono, że itrakonazol wykazuje zależne od dawki zwiększanie się toksyczności dla matek, embriotoksyczność i teratogenność u szczurów i myszy po podaniu w dużych dawkach. Ogólną mniejszą gęstość mineralną kości obserwowano u młodych psów po długotrwałym podawaniu itrakonazolu, a u szczurów obserwowano zmniejszoną aktywność płytki kostnej, zmniejszenie grubości strefy spoistej dużych kości i zwiększoną łamliwość kości.
CHPL leku Ipozumax, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kulki cukrowe (skrobia kukurydziana i sacharoza) Poloksamer 188 Hypromeloza 6 cP Otoczka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E 132) Żółcień chinolinowa (E 104) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania po 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32, 60 i 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 221 mg sodu. Każda fiolka zawiera 3200 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby VFEND był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND. – Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). – Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera 221 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang . recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml, patrz punkty 2 oraz 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentówo masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru(100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentówpod kątem wystąpienia objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skutecznościworykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumarynyw osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcjiniepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7-krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązanoz jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31%R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53% Worykonazol Cmax  14%Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl).Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statynmetabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić dorabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększaćw osoczu stężenie alkaloidów Vincai prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazyHIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizmworykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzykoreakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH wżołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i poodstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia układuimmunologi- cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki,zapalenie brzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy,szum w uszach

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypkapolekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej produktu leczniczego VFEND (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność. Przedkliniczne dane dotyczące SBECD (substancji pomocniczej dożylnej postaci leku) wskazują, że głównym jej działaniem, ujawnionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na pozytywny wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang. guinea pig maximisation test – GPMT ), lekarze powinni zdawać sobie sprawę, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały zagrożenia dla ludzi. Badania rakotwórczości SBECD nie zostały przeprowadzone. Wykazano natomiast, że znajdujące się w SBECD zanieczyszczenie jest mutagennym środkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Zanieczyszczenie to należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. W świetle powyższych danych przyjmuje się, że okres leczenia postacią dożylną nie powinien przekraczać 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Należy skontrolować worek, aby upewnić się, że infuzja zakończyła się. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego VFEND, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego VFEND nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego VFEND. Do rozcieńczania produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
2ºC – 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2ºC – 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania fiolek niepoddanych rozpuszczeniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem oraz zabezpieczona aluminiowym kapslem z plastikową osłonką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego VFEND należy wyrzucić. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniższa tabela).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań roztworze mleczanu sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do infuzji dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona. Wymagane objętości koncentratu VFEND 10 mg/ml

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg) Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10 – 4,0 ml (1) – 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 – 6,0 ml (1) – 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 – 8,0 ml (1) – 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 – 10,0 ml (1) – 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) – –
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) – –
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) – –
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) – –
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) – –
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) – –
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) – –

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dodatkowe informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego znajdują się na końcu Ulotki dla pacjenta.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diflucan, 2 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 2 mg flukonazolu. 1 fiolka z 25 ml roztworu do infuzji zawiera 50 mg flukonazolu. 1 fiolka z 50 ml roztworu do infuzji zawiera 100 mg flukonazolu. 1 fiolka lub worek PVC ze 100 ml roztworu do infuzji zawiera 200 mg flukonazolu. 1 fiolka lub worek PVC ze 200 ml roztworu do infuzji zawiera 400 mg flukonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 9 mg chlorku sodu (co odpowiada 0,154 mmol sodu) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Diflucan jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Diflucan jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej związane ze stosowaniem protezy) w przypadku, gdy stosowana higiena dentystyczna lub miejscowe leczenie są niewystarczające. Diflucan jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zakażenia błon śluzowych jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (patrz punkt 5.1)]. Diflucan jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Diflucan stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Diflucan można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu, leczenie zakażenia należy odpowiednio dostosować. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Kryptokokoza Wskazanie: Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów Dawkowanie: Dawka nasycająca: 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Czas trwania leczenia: Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Kokcydioidomikoza Dawkowanie: 200 mg do 400 mg raz na dobę Czas trwania leczenia: 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę. Kandydozy inwazyjne Leczenie kandydozy błon śluzowych: Dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 400 mg raz na dobę. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę. W przypadku innych kandydoz: Dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę. Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym produkt Diflucan w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 40 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Po rozcieńczeniu proszku wodą, 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg worykonazolu. Każda butelka zawiera 3 g worykonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiesiny zawiera 0,54 g sacharozy. Każdy ml zawiesiny zawiera 2,40 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały lub zbliżony do białego proszek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%, patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 10 ml (400 mg)co 12 godzin 5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 7,5 ml (300 mg) dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 3,75 ml (150 mg) dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 1,25 ml (50 mg) aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę [lub 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg]. W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 0,225 ml/kg mc. (9 mg/kg mc.) dwa razy na dobę [maksymalna dawka 8,75 ml(350 mg) dwa razy na dobę]

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie dawkę można zwiększać stopniowo o 0,025 ml/kg mc. (1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 0,025 ml/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
(1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 5 ml (200 mg) do 10 ml (400 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 5 ml (200 mg) do 8,75 ml (350 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 10 ml (400 mg) podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child – Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND w postaci zawiesiny doustnej powinien być przyjmowany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucofast, 50 mg, kapsułki, twarde Flucofast, 100 mg, kapsułki, twarde Flucofast, 150 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Flucofast, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda kapsułka zawiera 48,72 mg laktozy jednowodnej. Flucofast, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, żółcień pomarańczowa (E 110). Każda kapsułka zawiera 97,43 mg laktozy jednowodnej i 0,004 mg żółcieni pomarańczowej. Flucofast, 150 mg Każda kapsułka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda kapsułka zawiera 146,15 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Flucofast, 50 mg Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 3. Flucofast, 100 mg Kapsułki, zawierające białe granulki, o białym denku i ametystowym wieczku; rozmiar nr 2. Flucofast, 150 mg Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 1.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Flucofast jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)]. Flucofast jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Flucofast stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
Flucofast można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dla dawek, których nie można uzyskać z pomocą kapsułek o tej mocy, na rynku dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Dorośli Kryptokokoza Wskazanie Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawkowanie Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Czas trwania leczenia Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg Kokcydioidomikoza Dawkowanie Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Następna dawka: 400 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kandydozy inwazyjne Dawkowanie Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg. Można stosować dłużej Kandydoza przełyku: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg. Można stosować dłużej Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Grzybice skóry Grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień Grzybica tułowia: 150 mg raz na tydzień Grzybica podudzi: 150 mg raz na tydzień Drożdżyca skóry: 150 mg raz na tydzień Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropeni?
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Grzybica paznokci (onychomikoza): 50 mg raz na dobę Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny [ml/min] Procent dawki zalecanej 100% dla >50 50% dla ≤50 (bez dializ) 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flucofast podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Kandydoza błon śluzowych Kandydozy inwazyjne Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawkowanie Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę. 6 do 12 mg/kg mc. na dobę Zalecenia: Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W zależności od ciężkości choroby. Leczenie podtrzymujące: 6 mg/kg mc. na dobę w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu. W zależności od ciężkości choroby. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę. W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz „Dawkowanie u dorosłych”). Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Noworodki (do 14 dni): Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny. Noworodki (od 15 do 27 dni): Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin. Zalecenia: Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. Sposób podawania: Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną lub odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawki dobowej. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć kapsułki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycosyst, 50 mg, kapsułki Mycosyst, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mycosyst, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (49,5 mg). Mycosyst, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (99 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka. Mycosyst, 50 mg Żelatynowa kapsułka barwy białej, z jasnoniebieskim wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 4. Mycosyst, 100 mg Żelatynowa kapsułka barwy białej, z turkusowym wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 2.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu: kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomykozy (patrz punkt 4.4); inwazyjnych kandydoz; drożdżakowych zakażeń błon śluzowych, w tym: zakażenia gardła, przełyku, występowania drożdżaków w moczu oraz przewlekłego drożdżakowego zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłego zanikowego drożdżakowego zapalenia jamy ustnej (związanego ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżycy pochwy, ostrej lub nawracającej, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybic skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupieżu pstrego, zakażeń drożdżakowych skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybicy paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu: nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów; w celu zmniejszenia częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); w zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (takich jak pacjenci z nowotworami krwi, otrzymujący chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)). Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Produkt leczniczy Mycosyst stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Mycosyst można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych; jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeżeli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia objawów klinicznych i mikrobiologicznych zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazania Kryptokokoza Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów Dawkowanie Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: od 200 mg do 400 mg raz na dobę. 200 mg raz na dobę. Od 200 mg do 400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia Zwykle co najmniej od 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”). Zaburzenia czynności nerek Mycosyst jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać od 50 do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (mL/min) >50 ≤50 (bez hemodializ) Hemodializy Procent dawki zalecanej 100% 50% 100% po każdej hemodializie Pacjentom hemodializowanym należy po każdej hemodializie podawać 100% zalecanej dawki.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
W dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, czas leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Mycosyst podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Zaburzenia czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (od 0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej).
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Kandydoza błon śluzowych Kandydozy inwazyjne Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawkowanie Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawka: od 6 do 12 mg/kg mc. raz na dobę Zalecenia Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. W zależności od ciężkości choroby. 4.4 Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Noworodki (od 0 do 14 dni) Noworodki (od 15 do 27 dni) Dawkowanie Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Zalecenia Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. 4.5 Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Lekarz powinien przepisać produkt o najbardziej odpowiedniej postaci farmaceutycznej i mocy w zależności od wieku i masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Kapsułka nie jest odpowiednia do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Płynne preparaty doustne flukonazolu są bardziej odpowiednie dla tej populacji. Lek Mycosyst nie jest dostępny w postaci płynnej. U niemowląt i małych dzieci powinien być zastosowany alternatywny produkt zawierający tę samą substancję czynną (flukonazol).
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub więcej. Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazol Polpharma, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim zakresie działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt Voriconazol Polpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu, zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). 1. Zaleca się, aby Voriconazol Polpharma był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Voriconazol Polpharma jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 200 mg. Na rynku jest dostępny także worykonazol w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml pod inną nazwą. Nie wszystkie dawki mogą być wprowadzone do obrotu. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zamiana drogi dożylnej na doustną drogę podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie Doustnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* 400 mg co 12 godzin 200 mg dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę *Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki (Dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. 2. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 godzin 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Doustnie Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych należy stosować doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie większe niż wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży hydroksypropylobetadeksu, podawanego dożylnie. 4. Sposób podawania Voriconazol Polpharma wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako szybkie wstrzyknięcie (bolus).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazol Polpharma pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln?
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej przemijające po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazol Polpharma muszą być dokładnie monitorowani pod względem hepatotoksyczności.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne Fototoksyczność Ponadto, leczenie worykonazolem związane było z występowaniem reakcji fototoksycznych, jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazol Polpharma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). Ciężkie skórne reakcje niepożądane U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka powinien być ściśle kontrolowany. Jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących inne azole (np. ketokonazol) zgłaszano przypadki niedoczynności nadnerczy. U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazol Polpharma. Reakcje niepożądane dotyczące oka Zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają podobne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. 7. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Naloksegol (substrat CYP3A4) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie naloksegolu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono w jakim stopniu należy zmniejszyć dawki i (lub) częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Voriconazol Polpharma zawiera hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu, co odpowiada 200 mg/kg mc. na dobę przy podaniu worykonazolu w dawce 15,4 mg/kg mc. na dobę. Brak jest wystarczających danych dotyczących skutków stosowania cyklodekstryn u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Dawkowanie powyżej 15,4 mg worykonazolu/kg mc. na dobę stosowane dłużej niż 2 tygodnie: U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). 9. Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Interakcje: Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu 400 mg QD lub wyższą jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem dawka początkowa efawirenzu powinna być przywrócona (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID*) 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID*) Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32% Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87% Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID*) Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Wenetoklaks [substrat CYP3A] Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat P-gp] Naloksegol [substrat CYP3A4] Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ ↓ 69% Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ brak jest wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39% Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51% Około dwukrotne maksymalne zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Zaleca się dokładne wydłużenie czasu protrombinowego. monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4] Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Mimo, że nie badano tego w warunkach klinicznych, worykonazol prawdopodobnie znacznie zwiększy stężenie tolwaptanu w osoczu. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z tolwaptanem, zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu. Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki przewlekle przyjmujących cyklosporynę) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Długo działające opioidy [substrat CYP3A4] Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70% Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221% Opublikowane wyniki niezależnych Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 µg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.) Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Alkaloidy Vinca (np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się długotrwałe oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] Kortykosteroidy Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Zmiana dawki nie jest konieczna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Karmienie piersi? Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voriconazol Polpharma wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i ustępujące zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną lub zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu; kod ATC: J02AC03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono dodatniego związku pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, zakażeń Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń gatunkami: Alternaria Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus różnymi gatunkami Penicilium w tym P. marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis różnymi gatunkami Trichosporon w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany – szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). EUCAST stężenia graniczne Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l) Candida albicans¹ Candida dubliniensis¹ Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis¹ Candida tropicalis¹ Candida guilliermondii² Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida³ Aspergillus fumigatus⁴ Aspergillus nidulans⁴ Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 <S (wrażliwe) 0,06 0,06 IE IE 0,125 0,125 IE >R (oporne) 0,25 0,25 IE IE 0,25 0,25 IE ¹ Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. 3.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem. W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z zaburzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez co najmniej siedem dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2-232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Zakażenia Candida u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i pięciu z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano, że nie odpowiedzieli na zastosowane leczenie. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B →flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%) 2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%) 6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%) 12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%) Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 pacjentów uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Worykonazolem leczono również 4 pacjentów z fusariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u dwóch z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej: Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 120 (53,6%) 94 (39,0%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 184 (82,1%) 197 (81,7%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania 3 (1,3%) 5 (2,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 15,4% (6,6%; 24,2%)** 14,6% (5,6%; 23,5%)** 0,4% (-6,6%; 7,4%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) Wartość P 0,0002** 0,0006** 0,0015 0,9107 0,5390 0,4589 0,0813 * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)** 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,5% (-3,7%; 2,7%)** 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy. Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. end of treatment) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z pojedynczą dawką typu crossover oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie było większe niż 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu QTc nie było większe od istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stanu stacjonarnych stężeń w osoczu. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc. na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, których leczono ze względu na istniejące okoliczności losowe wymagające podania leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności zmiany dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dożylną dawkę 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże, biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksylopropylobetadeksu (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu (substancja pomocnicza postaci dożylnej produktu Voriconazol Polpharma) ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie kumuluje się po podaniu kolejnych dawek dobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
U osób zdrowych oraz u pacjentów z lekką do ciężkiej niewydolnością nerek, większość (>85%) dawki hydroksypropylobetadeksu wynoszącej 8 g, jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania zwiększał się, odpowiednio, dwu-, cztero- i sześciokrotnie ponad normę. U tych pacjentów, kolejne infuzje mogą powodować kumulację hydroksypropylobetadeksu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany za pomocą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców czy samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami w infuzji przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazol Polpharma, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii produktem Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (ang. Total Parenteral Nutrition – TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Voriconazol Polpharma nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania koncentratu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. 2°C – 8°C (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego przed rozpuszczeniem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu „flip- off”. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie (obniżone ciśnienie), fiolkę produktu leczniczego Voriconazol Polpharma należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu worykonazolu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Wymagane objętości koncentratu Voriconazol Polpharma 10 mg/ml Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazol Polpharma (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań Roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wyżej wymienione lub w punkcie 6.2, nie została określona.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucorta, 50 mg/10 ml, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 10 ml syropu zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu 10 ml syropu zawiera: 4 g sacharozy 3,5 g sorbitolu (E 420) 0,68 g glicerolu 164,8 mg glikolu propylenowego (E 1520) 20 mg benzoesanu sodu (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop Syrop o zapachu truskawkowym.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Flucorta jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Produkt leczniczy Flucorta stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg – Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni – Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy 150 mg Pojedyncza dawka – Drożdżakowe zapalenie żołędzi 150 mg Pojedyncza dawka – Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku) 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy Grzybice skóry – grzybica stóp 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica tułowia 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica podudzi 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – drożdżyca skóry 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni – grzybica paznokci (onychomikoza) 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Produkt leczniczy Flucorta podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia – Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi – Kandydozy inwazyjne – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę w zależności od ciężkości choroby – Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby – Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Syrop można stosować niezależnie od przyjmowanych posiłków.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucorta, 50 mg, tabletki Flucorta, 100 mg, tabletki Flucorta, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg, 100 mg lub 200 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka 50 mg zawiera 84 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 100 mg zawiera 80 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 200 mg zawiera 160 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki 50 mg i 100 mg są barwy białej lub jasnokremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez plam i uszkodzeń. Tabletki 200 mg są barwy białej lub jasnokremowej, podłużne, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Flucorta jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat: Produkt leczniczy Flucorta stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg – Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni – Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy 150 mg Pojedyncza dawka – Drożdżakowe zapalenie żołędzi 150 mg Pojedyncza dawka – Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku) 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy Grzybice skóry – grzybica stóp 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica tułowia 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica podudzi 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – drożdżyca skóry 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni – grzybica paznokci (onychomikoza) 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Flucorta podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Dzieci (w wieku od 3 do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia – Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi – Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby – Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby – Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Tabletki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć tabletki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, na rynku dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluconazole Aurobindo, 50 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka, twarda zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 50,56 mg laktozy/kapsułkę, twardą. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „4”, wypełnione białym lub prawie białym proszkiem, z nadrukiem „FL” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym wieczku kapsułki i „50” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym korpusie kapsułki, wykonanym żółtym tuszem.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Fluconazole Aurobindo jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Wskazania do stosowania
Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Fluconazole Aurobindo stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Wskazania do stosowania
Fluconazole Aurobindo można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę. Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg raz na dobę. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg. Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg raz na dobę. 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę. Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg raz na dobę. Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę. 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. – Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę. 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
– Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg raz na dobę. 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. – Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg raz na 14 dni. – Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg raz na dobę. Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej: 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. – Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy: 150 mg Pojedyncza dawka.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
– Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca: 150 mg raz na tydzień. Grzybice skóry – grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę. 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni. – łupież pstry: 300 mg do 400 mg raz na tydzień. 1 do 3 tygodni. – grzybica paznokci (onychomikoza): 150 mg raz na tydzień. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez hemodializ) 50% hemodializy 100% po każdej hemodializie Pacjentom hemodializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się hemodializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Fluconazole Aurobindo podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia – Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. – Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc., raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby. – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc., raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby. – Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc., raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
– Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. raz na dobę. W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz Dawkowanie u dorosłych). Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej (kapsułki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) lub dożylnej (roztwór do infuzji); droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluconazole Polfarmex, 50 mg/10 mL, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 10 mL syropu zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu 10 mL syropu zawiera: 4 g sacharozy 3,5 g sorbitolu (E 420) 0,68 g glicerolu 164,8 mg glikolu propylenowego (E 1520) 20 mg benzoesanu sodu (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg – Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni – Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy 150 mg Pojedyncza dawka – Drożdżakowe zapalenie żołędzi 150 mg Pojedyncza dawka – Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku) 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy Grzybice skóry – grzybica stóp 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica tułowia 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni – grzybica podudzi 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni – drożdżyca skóry 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni – łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni – grzybica paznokci (onychomikoza) 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (mL/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia – Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi – Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby – Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby – Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Syrop można stosować niezależnie od przyjmowanych posiłków.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Fluconazole Polfarmex nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głębokie grzybice endemiczne Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Nerki Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Halofantryna Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5). Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze sorbitol (E 420), sacharoza, glikol propylenowy (E 1520), benzoesan sodu (E 211), sód, glicerol i cytral (będący składnikiem aromatu truskawkowego, płynnego). Sorbitol 10 mL syropu zawiera ok. 3,5 g sorbitolu, który w dawce 10 g i większej może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna: 2,6 kcal/g sorbitolu. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Sacharoza 10 mL syropu zawiera 4 g sacharozy. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Glikol propylenowy (E 1520) 10 mL syropu zawiera 164,8 mg glikolu propylenowego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu rożnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Benzoesan sodu (E 211) Lek zawiera 20 mg benzoesanu sodu w każdych 10 mL syropu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Sól kwasu benzoesowego może zwiększać ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia). Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 10 mL, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glicerol Produkt leczniczy zawiera 0,68 g glicerolu w 10 mL syropu. Produkt leczniczy może powodować ból głowy, zaburzenia żołądkowe i biegunkę. Cytral Składnik aromatu truskawkowego, płynnego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane Halofantryna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki Wpływ innych leków na flukonazol Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające) np. midazolam, triazolam.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Syrolimus.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2). Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku samoistnego poronienia w pierwszym i (lub) drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane pochodzące od kilku tysięcy ciężarnych kobiet, którym w pierwszym trymestrze ciąży podawano flukonazol w łącznej dawce ≤150 mg, nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W jednym zakrojonym na szeroką skalę obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze powiązano z niewielkim zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami powyżej 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wynosiło 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla 150 mg flukonazolu podawanego doustnie oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek flukonazolu przekraczających 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży – w ramach leczenia kokcydioidomykozy – flukonazol w dużych dawkach (400 – 800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowoskutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazolu w standardowych dawkach i w ramach krótkiego leczenia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Flukonazolu w dużych dawkach zwłaszcza w długich schematach leczenia, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersi? Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Płodność Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Fluconazole Polfarmex (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często: niedokrwistość Niezbyt często: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, drżenie Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4), cholestaza (patrz punkt 4.4), żółtaczka (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.4), niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4), zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4), uszkodzenie komórek wątroby (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (patrz punkt 4.4), wysypka polekowa (patrz punkt 4.4), pokrzywka (patrz punkt 4.4), świąd, zwiększona potliwość, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4), zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka Dzieci i młodzież Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST – AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli: Lek przeciwgrzybiczy Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>) Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Flukonazol 2/4 — 2/4 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g. Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Eliminacja Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc. Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Toksyczny wpływ na reprodukcję Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sorbitol ciekły, niekrystalizujący (E 420) Glicerol (E 422) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas solny, rozcieńczony Sodu benzoesan (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C w oryginalnym opakowaniu. Chronić od światła. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z brunatnego szkła sodowo-wapniowego z zakrywką aluminiową lub butelka z tworzywa sztucznego (politereftalanu etylenu – PET) z nakrętką z tworzywa sztucznego (polietylenu – PE) lub nakrętką aluminiową, o pojemności 150 mL, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluconazole Polfarmex, 50 mg, tabletki Fluconazole Polfarmex, 100 mg, tabletki Fluconazole Polfarmex, 150 mg, tabletki Fluconazole Polfarmex, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka 50 mg zawiera 84 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 100 mg zawiera 80 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 150 mg zawiera 120 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 200 mg zawiera 160 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki 50 mg, 100 mg i 150 mg są barwy białej lub jasnokremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez plam i uszkodzeń. Tabletki 200 mg są barwy białej lub jasnokremowej, podłużne, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat: Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza – Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg – Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych – Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego – Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni – Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów – Kandydoza jamy ustnej: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego – Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych – Ostra drożdżyca pochwy: 150 mg Pojedyncza dawka – Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Grzybice skóry – grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica tułowia: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – grzybica podudzi: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – drożdżyca skóry: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni – łupież pstry: 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni – grzybica paznokci (onychomikoza): 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (mL/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Dzieci (w wieku od 3 do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia – Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi – Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby – Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby – Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby – Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Tabletki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć tabletki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, na rynku dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głębokie grzybice endemiczne Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nerki Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Halofantryna Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5). Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5). Substancje pomocnicze Tabletki zawierają laktozę jednowodną.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Fluconazol Polfarmex zawiera laktozę. Jedna tabletka zawiera: Fluconazole Polfarmex, 50 mg: 0,084 g laktozy (0,042 g glukozy i 0,042 g galaktozy). Fluconazole Polfarmex, 100 mg: 0,08 g laktozy (0,04 g glukozy i 0,04 g galaktozy). Fluconazole Polfarmex, 150 mg: 0,12 g laktozy (0,06g glukozy i 0,06 g galaktozy). Fluconazole Polfarmex, 200 mg: 0,16 g laktozy (0,08 g glukozy i 0,08 g galaktozy). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Produkt leczniczy zawiera w swoim składzie sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23mg) w jednej tabletce, co oznacza, że można go uznać za produkt wolny od sodu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane Halofantryna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki Wpływ innych leków na flukonazol Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające) np. midazolam, triazolam.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Syrolimus.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2). Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku samoistnego poronienia w pierwszym i (lub) drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane pochodzące od kilku tysięcy ciężarnych kobiet, którym w pierwszym trymestrze ciąży podawano flukonazol w łącznej dawce ≤ 150 mg, nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W jednym zakrojonym na szeroką skalę obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze powiązano z niewielkim zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami wynoszącymi ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami powyżej 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wynosiło 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla 150 mg flukonazolu podawanego doustnie oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek flukonazolu przekraczających 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży – w ramach leczenia kokcydioidomykozy – flukonazol w dużych dawkach (400 – 800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowoskutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazolu w standardowych dawkach i w ramach krótkiego leczenia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Flukonazolu w dużych dawkach zwłaszcza w długich schematach leczenia, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersi? Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Płodność Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często: niedokrwistość Niezbyt często: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, drżenie Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4), cholestaza (patrz punkt 4.4), żółtaczka (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia bilirubiny, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (patrz punkt 4.4), wysypka polekowa (patrz punkt 4.4), pokrzywka (patrz punkt 4.4), świąd, zwiększona potliwość, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4), zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka Dzieci i młodzież Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST – AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli: Lek przeciwgrzybiczy: Flukonazol Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>): 2/4 Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem: — Stężenia graniczne dla: Candida albicans: 2/4 Candida glabrata: 2/4 Candida krusei: 2/4 Candida parapsilosis: 2/4 Candida tropicalis: 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g. Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Eliminacja Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc. Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Toksyczny wpływ na reprodukcję Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tabletki 50 mg, 100 mg pakowane w pojemnik: 2 lata Tabletki 50 mg, 100 mg pakowane w blistry PVC/Aluminium: 3 lata Tabletki 150 mg: 3 lata Tabletki 200 mg pakowane w pojemnik: 18 miesięcy Tabletki 200 mg pakowane w blistry PVC/Aluminium: 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki 50 mg: blistry z folii aluminiowej i folii PVC lub pojemniki do tabletek z tworzywa sztucznego, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 3, 7 lub 14 tabletek. Tabletki 100 mg: blistry z folii aluminiowej i folii PVC lub pojemniki do tabletek z tworzywa sztucznego, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 7 tabletek (1 blister po 7 tabletek), 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek), 7 tabletek (1 pojemnik do tabletek po 7 tabletek). Tabletki 150 mg: blistry z folii PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 lub 3 tabletki. Tabletki 200 mg: blistry z folii PVC/Aluminium lub pojemniki z PE z zakrętką z PE, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7 lub 14 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

	Dożylnie	Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena), *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

Szczepy Candida i Aspergillus	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	IE	IE
Candida krusei	IE	IE
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	IE	IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3	IE	IE
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	IE5	IE5
Aspergillus niger	IE5	IE5
Aspergillus terreus	IE5	IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6	IE	IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

Punkty końcowe badania	Worykonazol N = 224	Itrakonazol N = 241	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)	Wartość P
Sukces w dniu 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Sukces w dniu 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Przeżycie do dnia 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 98)	Itrakonazol (N = 109)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 125)	Itrakonazol (N = 143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

Masa ciała (kg)	Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10	–	4,0 ml (1)	–	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	–	6,0 ml (1)	–	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	–	8,0 ml (1)	–	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	–	10,0 ml (1)	–	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	–	–
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	–	–
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	–	–
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	–	–
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	–	–
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	–	–
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	–	–

	Dożylnie	Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	10 ml (400 mg)co 12 godzin	5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	5 ml (200 mg) dwa razy na dobę	2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

Itrakonazol – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Itrakonazol – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie u osób starszych

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie: Bezpieczeństwo itrakonazolu w różnych grupach pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy itrakonazol można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia itrakonazolem można prowadzić samochód?

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania itrakonazolu?

Czy itrakonazol można stosować u osób z niewydolnością nerek?

Czy itrakonazol można przyjmować razem z innymi lekami?

Najczęstsze działania niepożądane itrakonazolu

Leki przeciwwskazane podczas terapii itrakonazolem

Sposób przyjmowania itrakonazolu – co wpływa na skuteczność leczenia?

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Orungal, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Trioxal, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację