Irynotekan – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMPTO, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (Irinotecani hydrochloridum, trihydrate), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 34,66 mg irynotekanu. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 86,65 mg irynotekanu. Każda fiolka o pojemności 15 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 259,95 mg irynotekanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sorbitol (E 420) Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 2 ml zawiera 90 mg sorbitolu (E 420). Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 5 ml zawiera 225 mg sorbitolu (E 420).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 15 ml zawiera 675 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt CAMPTO jest stosowany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium raka jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy): w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem. Produkt CAMPTO w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt CAMPTO w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy) (patrz punkt 5.1). Produkt CAMPTO w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wyłącznie u dorosłych. Roztwór do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Zalecane dawkowanie Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 350 mg/m² pc. (powierzchnia ciała) podawana raz na trzy tygodnie, we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 6.6 i 4.4). Terapia wielolekowa (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo i skuteczność produktu CAMPTO w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1): Produkt CAMPTO z 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie: Zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 180 mg/m² pc. podawana raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po którym podaje się we wlewie dożylnym kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

Irynotekan w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną w schemacie podawania co 2 tygodnie: Zalecane jest stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i leukoworyną w leczeniu pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. We wszystkich schematach dawkę leukoworyny należy podać bezpośrednio po podaniu irynotekanu, a 5-FU bezpośrednio po podaniu leukoworyny. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu CAMPTO jednocześnie z cetuksymabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla cetuksymabu. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla tego produktu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu CAMPTO w skojarzeniu z kapecytabiną (patrz punkt 5.1) można znaleźć w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Produkt CAMPTO można podać po zmniejszeniu się nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i po całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej z podawaniem leku. Dawkę produktu CAMPTO i 5-FU można zmniejszyć w kolejnym cyklu chemioterapii, w zależności od nasilenia działań niepożądanych podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie można opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić działania niepożądane związane z podawaniem leku. Dawkę produktu CAMPTO i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczności hematologicznej – neutropenia stopnia 4., neutropenia z gorączką (neutropenia stopnia 3.- 4.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

i gorączka stopnia 2.- 4.), trombocytopenia i leukopenia stopnia 4.; toksyczności niehematologicznej (stopnia 3.- 4.). W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu, zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego produktu. W przypadku równoczesnego stosowania bewacyzumabu z produktem CAMPTO w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (CAMPTO/5-FU/FA), należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania, zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. W przypadku stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z produktem CAMPTO u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w schemacie dawkowania skojarzonego, przedstawionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Czas trwania leczenia Leczenie produktem CAMPTO należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji procesu nowotworowego lub znacznego nasilenia działań niepożądanych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W monoterapii: Dawkę początkową produktu CAMPTO u pacjentów ze stanem ogólnym ≤ 2 wg klasyfikacji WHO należy dostosować do stężenia bilirubiny [do chwili osiągnięcia 3-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN)]. U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego jest większe. W tej grupie pacjentów zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych badań krwi obwodowej (badanie morfologii krwi z rozmazem).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 raza większe niż GGN, zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 200 mg/m² pc. Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy leczyć produktem CAMPTO. Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych produktem CAMPTO w chemioterapii skojarzonej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu CAMPTO, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie irynotekanu nie jest zalecane u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów w tej grupie pacjentów, dawkę leku należy dobrać szczególnie ostrożnie. Pacjenci z tej grupy wymagają szczególnie dokładanego monitorowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita grubego (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na irynotekanu chlorowodorek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Stężenie bilirubiny w surowicy ponad 3 razy większe od GGN (patrz punkt 4.4). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Stan sprawności wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w Charakterystykach Produktu Leczniczego dotyczących tych produktów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt CAMPTO należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, produkt CAMPTO może być stosowany jedynie wtedy, gdy przewidywane korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w niżej wymienionych przypadkach: u pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza u osób klasyfikowanych w stopniu 2. skali sprawności WHO. w rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie późnej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt CAMPTO w monoterapii stosuje się zwykle w schemacie leczenia co trzy tygodnie, jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Późna biegunka Przedłużanie się późnej biegunki (występującej później niż 8 godzin po podaniu irynotekanu) może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych lub posocznicy, co może stanowić zagrożenie życia. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia biegunki po ponad 24 godzinach od podania produktu CAMPTO lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5. dniu po infuzji produktu CAMPTO. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć jej leczenie.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha (miednicy), pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, gdy jednocześnie występuje neutropenia. Należy kontrolować stan pacjentów w wieku ≥ 65 lat w związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wczesnej biegunki w tej grupie pacjentów. W powiązaniu z biegunką wywołaną przez irynotekan obserwowano owrzodzenie okrężnicy, czasami z towarzyszącym krwawieniem. Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Pacjent powinien otrzymać szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego od lekarza podającego produkt CAMPTO.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). W ciągu nocy, pacjenci mogą stosować 4 mg loperamidu co 4 godziny. Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie może ono być jednak stosowane dłużej niż przez 48 godzin z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit, ani krócej niż przez 12 godzin. Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza w tych przypadkach, kiedy występuje biegunka i ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500/mm³).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjent powinien być poddany leczeniu szpitalnemu (poza antybiotykoterapią), gdy: biegunce towarzyszy gorączka, wystąpiła ciężka biegunka (jeśli konieczne jest dożylne uzupełnianie płynów), wystąpiły wymioty powiązane z późną biegunką, biegunka utrzymuje się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu. Po podaniu pierwszej dawki produktu, podanie kolejnych dawek chemioterapii należy opóźnić do powrotu prawidłowej czynności przewodu pokarmowego. Stan bez biegunki powinien utrzymywać się przez co najmniej 24 h bez konieczności podawania leków przeciwbiegunkowych. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2., 3. lub 4. według NCI, w danym cyklu należy zmniejszyć kolejne dawki irynotekanu. Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których późne biegunki występowały w czasie poprzednich kursów leczenia irynotekanem.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Produkt CAMPTO powoduje neutropenię, małopłytkowość, leukopenię i niedokrwistość; wszystkie z powyższych mogą być ciężkie, w związku z czym nie należy podawać produktu pacjentom z ciężką niewydolnością szpiku kostnego. W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem CAMPTO zaleca się wykonywanie co tydzień kontrolnego badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z zagrożeń związanych z neutropenią oraz związanego z tym znaczenia gorączki. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym kursie chemioterapii (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone. U pacjentów tych należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych zaburzenia dotyczące aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3. i 4.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

według NCI CTC obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Te zdarzenia typowo występują u pacjentów z potwierdzonymi przerzutami do wątroby i nie są jednoznacznie związane z podawaniem irynotekanu. Badania czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem i przed każdym cyklem chemioterapii. Nudności i wymioty Co najmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu CAMPTO zalecane jest profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych. Po podaniu irynotekanu często obserwowano nudności i wymioty. Pacjentów, u których wystąpią łącznie wymioty i późna biegunka, należy jak najszybciej hospitalizować. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka i różne inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, łzawienie, zwężenie źrenic, zaczerwienienie, bradykardia, pocenie się oraz nadmiernie nasilona perystaltyka jelit, która może powodować skurcze brzucha i wczesną biegunkę (tj.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

biegunkę zwykle występującą w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 8 godzin po jego podaniu), należy podskórnie podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg), jeżeli nie ma ku temu klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8). Takie objawy mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek produktu CAMPTO. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (CSF, ang. colony stimulating factor). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego. Obserwowano duszność stopnia 3. lub 4. według NCI CTC. Stopień, w jakim zajęcie płuc przez proces nowotworowy lub inna wcześniej występująca choroba płuc mogły przyczynić się do występującej duszności, jest nieznany. We wczesnych badaniach japońskich, u niewielkiego odsetka pacjentów chorych na raka płuc obserwowano zespół płucny, obejmujący duszność, gorączkę i siateczkowo-guzkowe zmiany w zdjęciu rentgenowskim płuc, który potencjalnie stanowił zagrożenie życia.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Stopień, w jakim irynotekan mógł przyczynić się do wystąpienia tych początkowych objawów jest trudny do oceny ze względu na nowotwór płuc oraz wcześniej występujące choroby płuc, inne niż nowotwór, które obserwowano u tych pacjentów. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Reakcje nadwrażliwości Odnotowano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano zawroty głowy, które czasami mogą być objawem hipotonii ortostatycznej u odwodnionych pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych organizmu, a w szczególności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność planując dawkę produktu CAMPTO przewidzianą do podania (patrz punkt 4.2). Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Nie wolno podawać produktu CAMPTO do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia > 25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Efekt immunosupresyjny, zwiększona podatność na zakażenia i uogólnioną reakcję alergiczn? Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionki przeciwko żółtej febrze) pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej, mogących prowadzić do zgonu. Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Inne Pacjenci otrzymujący irynotekan powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem) i produktami silnie indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem, apalutamidem), gdyż produkty te mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sorbitol Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (patrz punkt 2). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Należy przedsięwziąć środki ostrożności u pacjentów stosujących jednocześnie leki należące do inhibitorów cytochromu P-450 3A4 (np. ketokonazol) lub indukujące cytochrom P-450 3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid). Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami hamującymi lub indukującymi ten szlak metaboliczny, ponieważ może to zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 i (lub) UGT1A1 Irynotekan i jego czynny metabolit SN-38 są metabolizowane przez izoenzym ludzkiego cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) oraz transferazę urydynowo-difosfoglukuronianową 1A1 (UGT1A1) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie irynotekanu z inhibitorami CYP3A4 i (lub) UGT1A1 może powodować zwiększenie układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. Ketokonazol Badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia AUC pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Siarczan atazanawiru Jednoczesne podawanie irynotekanu i siarczanu atazanawiru, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1, może zwiększyć układową ekspozycję na SN-38, czynny metabolit irynotekanu. Należy wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym podawaniu tych leków. Induktory CYP3A4 Leki przeciwdrgawkowe W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina), osłabia działanie irynotekanu, metabolitu irynotekanu SN-38 i glukuronidu SN-38 oraz zmniejsza efekt farmakodynamiczny. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych powodował zmniejszenie AUC SN-38 i glukuronidu SN-38 o ponad 50%.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Dodatkowo, indukcja enzymów cytochromu P-450 3A wpływała na nasilenie procesu glukuronidacji oraz wydzielania z żółcią. Procesy te mogą odgrywać rolę w osłabieniu działania irynotekanu oraz jego metabolitów. Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca Ziele dziurawca zwyczajnego: zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. oraz dziurawiec (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w surowicy. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z zielem dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.3). Żywe atenuowane szczepionki Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej na szczepionki, która może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Inne połączenia Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Produkt CAMPTO wykazuje aktywność antycholinoesterazy; leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. 5-FU/FA Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu) Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja i biegunka, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych. Deksametazon U pacjentów otrzymujących irynotekan odnotowano limfocytopenię. Istnieje możliwość, że stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia limfocytopenii. Implikacje kliniczne limfocytopenii mają wątpliwe znaczenie. Limfocytopenii nie przypisywano żadnych specyficznych powikłań. U pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub cechami nietolerancji glukozy przed podaniem irynotekanu obserwowano hiperglikemię. Istnieje możliwość, że u niektórych pacjentów stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło przyczynić się do wystąpienia hiperglikemii.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Leki przeczyszczające Należy oczekiwać, że stosowanie leków przeczyszczających w trakcie leczenia irynotekanem zwiększy częstość występowania lub nasilenie biegunki. Leki moczopędne Irynotekan może powodować odwodnienie wtórne do wymiotów i (lub) biegunki. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu podawania leków moczopędnych w trakcie leczenia irynotekanem i w okresie wymiotów lub biegunki. Cetuksymab Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. Bewacyzumab Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. U królików i szczurów udowodniono embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu. Produkt CAMPTO nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, ponieważ może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcyjnej w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. W razie zajścia w ciążę powinny one niezwłocznie zawiadomić o tym lekarza prowadzącego leczenie irynotekanem.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. Karmienie piersi? Dostępne dane ograniczone są tylko do jednej pacjentki. Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 zostały wykryte w mleku jednej pacjentki w okresie laktacji. Wpływ na noworodki / niemowlęta jest nieznany. Dlatego, z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem. W badaniach prowadzonych na samicach szczurów otrzymujących znakowany ¹⁴C irynotekan, stwierdzono jego przenikanie do mleka.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ irynotekanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany. Jednakże pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn w razie rozwinięcia się tych objawów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w raku okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to późna biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to, czy produkt był stosowany w monoterapii, czy w terapii skojarzonej. Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy to wczesna biegunka oraz ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po jego podaniu. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Monoterapia Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem produktu CAMPTO, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących produkt CAMPTO w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane po podaniu produktu CAMPTO w monoterapii (350 mg/m² pc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w schemacie co 3 tygodnie) Zakażenie Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Łysienie (odwracalne) Zapalenie błony śluzowej Gorączka Astenia Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Zwiększone stężenie bilirubiny Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po wlewie CAMPTO. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych produktami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm³. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm³ i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne. U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjentom z różnymi nowotworami podawano pojedyncze dawki irynotekanu (do 750 mg/m²). Działania niepożądane występujące u tych pacjentów były podobne do zdarzeń odnotowanych przy stosowaniu produktu w zalecanych dawkach i schematach podawania. Opisano przypadki przedawkowania produktu CAMPTO po podaniu dawek 2 razy większych od zalecanej dawki leczniczej. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania należy zapobiegać odwodnieniu związanemu z biegunką oraz rozpocząć leczenie antybiotykami.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02. Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest środkiem przeciwnowotworowym, działającym jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek przez karboksyesterazę do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących widełki replikacyjne DNA i odpowiedzialnych za cytotoksyczne właściwości leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

In vitro, irynotekan i SN-38 nie są w znaczący sposób rozpoznawane przez glikoproteinę PMDR (odpowiedzialną za oporność wielolekową komórek nowotworowych) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych odpornych na doksorubicynę i winblastynę. Dodatkowo, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo przeciwko modelowym guzom mysim (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny PMDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne Irynotekan stosowany w terapii skojarzonej w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego. Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem. Badanie kliniczne III fazy przeprowadzono w grupie wcześniej nieleczonych 385 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, którzy otrzymali produkt CAMPTO w dwutygodniowym albo tygodniowym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). W schemacie co dwa tygodnie podawano: dzień 1. – produkt CAMPTO w dawce 180 mg/m² pc. (raz na 2 tygodnie), potem kwas folinowy w dawce 200 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym i 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m² pc. w szybkim wlewie dożylnym (bolus), a następnie w dawce 600 mg/m² pc. w 22-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 2. – kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz wg tego samego schematu dawkowania, jak w 1. dniu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W schemacie tygodniowym podawano w ciągu 6 tygodni produkt CAMPTO w dawce 80 mg/m² pc., następnie kwas folinowy w dawce 500 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym i później 5-fluorouracyl w dawce 2300 mg/m² pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym. Skuteczność produktu CAMPTO stosowanego w chemioterapii wielolekowej w dwóch podanych wyżej schematach dawkowania, oceniano w grupie 198 pacjentów. 18. ORR % (95%CI) plus FOLFIRI (N=599) 46,9 (42,9; 51,0) (N=599) 38,7 (34,8; 42,8) plus FOLFIRI (N=172) 59,3 (51,6; 66,7) (N=176) 43,2 (35,8; 50,9) wartość p PFS współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 0,0038 0,85 (0,726; 0,998) 0,0479 0,0025 0,68 (0,501; 0,934) 0,0167 CI (ang. Confidence Interval)=przedział ufności, FOLFIRI=irynotekan plus 5-FA/FA we wlewie, ORR (ang. Objective Response Rate)=odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS (ang.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Progression Free Survival)=okres przeżycia bez progresji choroby Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego, którego komórki wykazywały ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne zawierające irynotekan zakończyło się niepowodzeniem, i których ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60; a dla większości chorych była równa lub większa niż 80. Badanie EMR 62 202-007: badanie randomizowane, porównujące stosowanie terapii skojarzonej obejmującej cetuksymab i irynotekan (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów). Badanie IMCL CP02-9923: próba otwarta bez grupy kontrolnej oceniająca terapię skojarzoną u 138 pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności pochodzące z wymienionych badań podsumowano w poniższej tabeli: Badanie Liczba chorych Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) Odsetek pacjentów z chorobą kontrolowaną (DCR) Przeżycie bez progresji choroby (PFS) (miesiące) Całkowity czas przeżycia (OS) (miesiące) Cetuksymab+ irynotekan EMR 62 202-007: 218 pacjentów IMCLCP 02-9923: 138 pacjentów 50 (22,9%) 95% CI: 17,5; 29,1 21 (15,2%) 95% CI: 9,7; 22,3 121 (55,5%) 95% CI: 48,6; 62,2 84 (60,9%) 95% CI: 52,2; 69,1 4,1 95% CI: 2,9; 4,3 2,8 95% CI: 2,6; 4,1 8,6 95% CI: 7,6; 9,6 7,2 95% CI: 5,6; 9,1 CI= przedział ufności, DCR (ang. Disease Control Rate) = odsetek pacjentów z chorobą kontrolowaną (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilizacją choroby przez okres co najmniej 6 tygodni), ORR= odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą odpowiedzią lub częściową odpowiedzią), OS (ang.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Overall Survival) = całkowity czas przeżycia, PFS= przeżycie bez progresji choroby 19. Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu była większa niż monoterapii cetuksymabem pod względem wartości odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowity czas przeżycia (ryzyko względne 0,91, p=0,48). Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z bewacyzumabem W aktywnie kontrolowanym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jako leczenie pierwszego rzutu w rozsianym raku okrężnicy i odbytnicy (badanie AVF2107g).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu do skojarzenia irynotekanu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym istotnie statystycznie wydłużało całkowity czas przeżycia. Korzyść kliniczna, wyrażona czasem całkowitego przeżycia, była widoczna we wszystkich zdefiniowanych uprzednio podgrupach pacjentów, włączając te zdefiniowane w oparciu o wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów i czas trwania uogólnionej fazy procesu nowotworowego. Dane dostępne są także w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Wyniki skuteczności leczenia uzyskane w badaniu AVF2107g podsumowano w poniższej tabeli. AVF2107g Grupa 1 Grupa 2 Liczba pacjentów Całkowity czas przeżycia Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% przedział ufności (CI) Ryzyko względneᵇ Wartość p Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu przeżycia (miesiące) Ryzyko względne Wartość p Całkowity odsetek odpowiedzi Odsetek (%) 95% przedział ufności (CI) Wartość p Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) 25–75 percentyl (miesiące) ᵃ.5 mg/kg mc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 2 tygodnie. ᵇ.W stosunku do grupy kontrolnej. CAMPTO/5FU/FA + Placebo: 411 15,6 14,29–16,99 6,2 34,8 30,2–39,6 7,1 4,7–11,8 CAMPTO/5FU/FA + Avastinᵃ: 402 20,3 18,46–24,18 0,660 0,00004 10,6 0,54 0,0001 44,8 39,9–49,8 0,0036 10,4 6,7–15,0 Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczenia drugiego rzutu irynotekanem (350 mg/m² pc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dnia 1.) oraz leczenia trzeciego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.). Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² pc. dnia 1.) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dnia 1.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie). Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Odsetek odpowiedzi ogółem (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab). Irynotekan stosowany w monoterapii w leczeniu drugiego rzutu rozsianej postaci raka jelita grubego Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad 980 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których wcześniejsza chemioterapia z udziałem 5-fluorouracylu (5-FU) okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5-FU. Faza III CAMPTO vs.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

leczenie podtrzymujące CAMPTO vs. 5-FU CAMPTO Leczenie podtrzymujące Wartość p CAMPTO 5-FU Wartość p Przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach (%) Przeżycie po 12 miesiącach (%) n=183 Nie dotyczy 36,2 * n=90 Nie dotyczy 13,8 p=0,0001 n=127 33,5 * 44,8 * n=129 26,7 32,4 p= 0,03 p=0,0351 Mediana przeżycia (w miesiącach) 9,2 * 6,5 p=0,0001 10,8 * 8,5 p=0,0351 *: Różnica statystycznie znamienna vs. – w porównaniu z W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących produkt CAMPTO w 3-tygodniowym schemacie chemioterapii, przeżycie bez progresji choroby wynosiło 30% po 6 miesiącach leczenia, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono badanie II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych produktem CAMPTO z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m² pc. przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Obserwowano podobny profil bezpieczeństwa podczas zastosowania tygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m² pc., w porównaniu z zastosowanym 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 11 dni. Dane farmakokinetyczno – farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych produktu CAMPTO (tj. neutropenii i biegunki) było zależne od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano istotną korelację między toksycznym wpływem leku na układ krwiotwórczy (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby neutrofilów) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i SN-38 w monoterapii.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U 60 pacjentów w trakcie badań I fazy stosowano następujący schemat dawkowania: dawki od 100 do 750 mg/m² pc. podawane w 30-minutowych wlewach dożylnych, powtarzanych co trzy tygodnie. Irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji z osocza. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/h/m², a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) była względnie duża i wynosiła 157 l/m². Średni okres półtrwania w osoczu irynotekanu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 13,8 godzin. Średnie stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu, osiągane pod koniec wlewu zalecanej dawki 350 mg/m² pc., wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, a średnie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) odpowiednio 34 µg⋅h/ml i 451 ng⋅h/ml.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38. Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono w badaniach klinicznych II fazy w grupie 148 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, leczonych wg różnych schematów dawkowania i różnymi dawkami leku. Parametry farmakokinetyczne oszacowane na podstawie modelu trójkompartmentowego były zbliżone do parametrów stwierdzanych w badaniach klinicznych I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że stężenia w osoczu irynotekanu (CPT-11) i jego metabolitu SN-38 zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11 oraz że parametry farmakokinetyczne CPT-11 i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań metabolicznych, w których stosowano irynotekan znakowany węglem radioaktywnym ¹⁴C wykazały, że ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydala się w postaci niezmienionej, 33% jest eliminowane z kałem (w żółci), a 22% w moczu. Irynotekan (CPT-11) jest intensywnie metabolizowany przy udziale różnych enzymów, w tym esterazy, w wyniku czego powstaje aktywny metabolit SN-38, który ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym przy udziale enzymu UGT1A1, co prowadzi do powstania nieaktywnej pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 (SN-38G). Irynotekan (CPT-11) może również podlegać oksydacyjnej przemianie z udziałem enzymów CYP3A4, w wyniku której powstaje kilka nieaktywnych farmakologicznie metabolitów. Jeden z nich może ulec hydrolizie przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny, co powoduje zmienność metaboliczną u poszczególnych osób. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te, jak również inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta oraz Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce > 180 mg/m2.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji z Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku *6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji z Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6. W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, w postaci pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 oraz w postaci samego metabolitu SN-38. Tylko metabolit SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny od 1,5 do 3 razy przekracza górny poziom normy, klirens irynotekanu jest zmniejszony o około 40%.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc. prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów chorych na raka z prawidłowymi parametrami czynności wątroby, którym podawano irynotekan w dawce 350 mg/m² pc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W warunkach in vitro wykazano działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), jak również in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano jednak działania mutagennego w teście Amesa. U szczurów, którym podawano lek raz w tygodniu przez 13 tygodni w maksymalnej dawce 150 mg/m² pc. (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi), nie stwierdzono nowotworów będących następstwem podawania leku w trakcie 91 tygodniowej obserwacji po zakończeniu podawania irynotekanu. Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym produktu CAMPTO przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne obejmowały układ krwiotwórczy i limfatyczny. U psów obserwowano późną biegunkę, połączoną z zanikiem i ogniskową martwicą błon śluzowych jelit oraz wyłysienie. Nasilenie wymienionych objawów zależało od dawki, a objawy były przemijające.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych D-sorbitol (E 420) Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek (do uzyskania pH 3,5) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 24 miesiące [fiolka o pojemności 2 ml (40 mg/2 ml)] lub 36 miesięcy [fiolka o pojemności 5 ml (100 mg/5 ml) oraz 15 ml (300 mg/15 ml)]. Roztwór produktu CAMPTO należy zużyć bezpośrednio po rozcieńczeniu, ponieważ nie zawiera on żadnych środków konserwujących. Jeżeli przygotowanie roztworu odbywa się w ściśle aseptycznych warunkach (tj. w komorze z nawiewem laminarnym), to roztwór produktu należy podać pacjentowi (zakończyć wlew dożylny) najpóźniej w ciągu 12 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej lub po 24 godzinach, jeśli roztwór przechowywano od momentu przygotowania w temperaturze od 2°C do 8°C (wliczając czas trwania wlewu).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki z koncentratem do sporządzenia roztworu do infuzji należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brązowa polipropylenowa fiolka zamknięta korkiem z gumy butylowej pokrytym od wewnątrz warstwą Fluoro-Tec i uszczelniona jednokolorowym, aluminiowym kapslem oraz matowym, kolorowym wieczkiem typu flip-off w tekturowym pudełku. Dostępne opakowania: 1 fiolka o pojemności 2 ml (40 mg/ 2 ml), 1 lub 5 fiolek o pojemności 5 ml (100 mg/ 5 ml) oraz 1 fiolka o pojemności 15 ml (300 mg/ 15 ml). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, roztwór produktu CAMPTO należy sporządzać i przechowywać z zachowaniem szczególnych środków ostrożności.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wymagane jest używanie ochronnych okularów, masek i rękawiczek. Jeżeli koncentrat produktu CAMPTO lub roztwór rozcieńczony płynem do infuzji dostanie się przypadkowo na skórę, należy go natychmiast dokładnie zmyć wodą z mydłem. W razie dostania się leku na błony śluzowe, należy je natychmiast przepłukać wodą. 24. Przygotowanie roztworu do infuzji Tak jak inne leki do podawania dożylnego, roztwór produktu CAMPTO musi być przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki (patrz punkt 6.3). W sposób aseptyczny pobrać za pomocą kalibrowanej strzykawki wymaganą ilość produktu CAMPTO z fiolki i dodać do 250 ml płynu infuzyjnego w butelce, lub pojemnika zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu, lub 5% roztwór glukozy, i powstały roztwór dokładnie wymieszać. W razie pojawienia się osadu w fiolce lub w przygotowanym roztworze do wlewu, leku nie należy podawać pacjentowi, ale usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi odpadów po środkach cytotoksycznych.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie pozostałości leku i opakowań: Wszystkie materiały i sprzęt używane do przygotowania i podania leku należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczących usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka po 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każdy ml zawiera 45 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Jasnożółty roztwór pH: 3,0-3,7

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Irinotecan Kabi jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem. Irinotecan Kabi w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem RAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1). Irinotecan Kabi w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do stosowania wyłącznie u dorosłych pacjentów. Roztwór irynotekanu należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub centralnej. Zalecane dawkowanie: Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m² pc. podawana w infuzji dożylnej przez 30 do 90 minut, co 3 tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6). Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano za pomocą następującego schematu (patrz punkt 5.1): Irynotekan z 5FU/FA w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 180 mg/m² pc. podawana raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej, przez 30 do 90 minut, po której podaje się w infuzji dożylnej kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje dotyczące dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych opracowanych do cetuksymabu. Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu wcześniejszego schematu zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną – patrz punkt 5.1 oraz odpowiednie punkty Charakterystyki Produktu Leczniczego kapecytabiny. Dostosowanie dawkowania Irinotecan Kabi powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z terapią.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Na początku kolejnej infuzji w ramach terapii, dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna być zmniejszona odpowiednio do najcięższego stopnia działań niepożądanych zaobserwowanych we wcześniejszej infuzji. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby umożliwić wyleczenie działań niepożądanych związanych z terapią. Dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi i (lub) 5FU (o ile jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4., gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3.–4. oraz gorączka stopnia 2.–4.), trombocytopenia i leukopenia (stopnia 4.)); toksyczność niehematologiczna (stopnia 3.–4.). W przypadku skojarzonego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego cetuksymabu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny zaleca się zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawek w schemacie dawkowania leczenia skojarzonego w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy kontynuować do czasu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W monoterapii: U pacjentów o stanie sprawności ≤2 początkową dawkę irynotekanu należy określić na podstawie stężeń bilirubiny we krwi (do trzykrotności górnej granicy normy – GGN).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), stąd ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksyczności jest większe. Dlatego też w tej populacji należy co tydzień przeprowadzać monitorowanie morfologii krwi. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 200 mg/m² pc. Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN, nie należy leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi (patrz punkty 4.3 i 4.4). Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych produktem leczniczym Irinotecan Kabi w terapii skojarzonej.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak w tej populacji dawkę należy dobierać ostrożnie ze względu na większą częstość pogorszenia funkcji biologicznych. Populacja ta wymaga intensywniejszej obserwacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przed przygotowaniem lub zastosowaniem produktu leczniczego. Informacje na temat rozcieńczania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna górna granica normy (patrz punkt 4.4). Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca (patrz punkt 4.5). Szczepionki żywe, atenuowane. Informacje o dodatkowych przeciwwskazaniach dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu, lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu leczniczego Irinotecan Kabi powinno być ograniczone do jednostek specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, Irinotecan Kabi w przypadkach opisanych poniżej należy przepisywać wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści w odniesieniu do zagrożeń terapeutycznych: u pacjentów, u których występuje czynnik ryzyka, szczególnie u tych o stanie sprawności 2 wg WHO; w bardzo nielicznych przypadkach, gdy prawdopodobne jest, że pacjenci nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność niezwłocznej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej połączonej z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie rozpoczęcia opóźnionej biegunki); u takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w monoterapii, zazwyczaj przepisuje się go zgodnie ze schematem dawkowania co 3 tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub u których występuje duże ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie, przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej i (lub) miednicy, u pacjentów ze zwiększoną leukocytozą w badaniu początkowym, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Terapię przeciwbiegunkową przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze tak, aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecaną terapią przeciwbiegunkową są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin. Poza terapią przeciwbiegunkową należy stosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania w przypadkach, gdy biegunka jest powiązana z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³). Poza antybiotykoterapią w przedstawionych poniżej przypadkach zaleca się hospitalizację w celu leczenia biegunki: biegunka powiązana z gorączką; ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawadniania); biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu. Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hematologia W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl. W trakcie leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C oraz liczba neutrofili ≤1 000 komórek/mm³), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest większe. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać w ramach badań wstępnych oraz przed każdym cyklem. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy, przeprowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej populacji. Pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 razy GGN nie wolno podawać irynotekanu (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² pc. lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu leczniczego Irinotecan Kabi zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwwymiotnymi produktami leczniczymi. Często zgłaszano nudności i wymioty. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni jak najszybciej zostać poddani hospitalizacji w celu leczenia. Ostry zespół cholinergiczny Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8). Takie objawy mogą pojawić się w trakcie infuzji irynotekanu lub wkrótce po jej zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Zaburzenia ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki w płucach występuje niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc to m.in. stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, należy przed terapią irynotekanem i w trakcie terapii ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia produktu leczniczego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować miejsce infuzji w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu leczniczego zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, a szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie ustalać dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi (patrz punkt 4.2). Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi przed wyleczeniem niedrożności jelit (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Inne Rzadko stwierdzano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolność krążeniowej u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami albo z posocznicą. Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn: Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6). Karmienie piersi? Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.6). Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, apalutamidu) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Ten produkt leczniczy zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i nie powinny być u nich stosowane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. stosowano jednocześnie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem. Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4): Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze. Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie. Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne. Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio). Należy rozważyć jednoczesne stosowanie Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowo-mięśniową.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Inne połączenia 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Leki przeciwnowotworowe: (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, produktu leczniczego Irinotecan Kabi nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Karmienie piersi? Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego, karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi jest przeciwwskazane, w związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt (patrz punkty 4.3 i 4.4). Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy rozważyć zasięgnięcie porady dotyczącej konserwacji gamet.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Irynotekan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy im także poradzić, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią takie objawy.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to czy produkt leczniczy był stosowany w monoterapii czy w terapii skojarzonej. Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie jak, ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu w infuzji. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). MONOTERAPIA Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w monoterapii (350 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w schemacie co 3 tygodnie) Zakażenia Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Łysienie (odwracalne) Zapalenie błony śluzowej Gorączka Astenia Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm³. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% (1,1% cykli) pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm³ i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. TERAPIA SKOJARZONA Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak trądzikowe zapalenie skóry, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i(lub) zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: nadwrażliwość, niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i(lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu. Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekanu 5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. W badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane z badań klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu dotyczyły zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA. Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w schemacie co 2 tygodnie) Zakażenia Małopłytkowość Neutropenia Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Łysienie (odwracalne) Zapalenie błony śluzowej Astenia Gorączka Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 500 komórek/mm³. W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego. Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli. Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w 1 przypadku nastąpił zgon. Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm³). Ostry zespół cholinergiczny. Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Badania diagnostyczne U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH, W KTÓRYCH IRYNOTEKAN BYŁ PODAWANY W SCHEMACIE TYGODNIOWYM Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytu i odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic obwodowych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) posocznica zakażenia grzybicze* zakażenia wirusowe† małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi nadwrażliwość reakcje anafilaktyczne odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) hipowolemia przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu parestezje mikowolne skurcze mięśni nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji); zapaść krążeniowa†* niedociśnienie†* śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy takie jak duszność (patrz punkt 4.4) duszność (patrz punkt 4.4) czkawka niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego okrężnica olbrzymia krwotok z przewodu pokarmowego zapalenie okrężnicy; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania badania diagnostyczne niedokrwienne zapalenie okrężnicy wrzodziejące zapalenie okrężnicy zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów perforacja jelit stłuszczeniowe zapalenie wątroby stłuszczenie wątroby reakcja skórna skurcze mięśni zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z infekcją i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny żołądkowo-jelitowe‡ niewydolność nerek‡ reakcja w miejscu infuzji zwiększenie aktywności amylazy zwiększenie aktywności lipazy hipokaliemia hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów zwiększenie aktywności aminotransferaz (t.j.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, ogólnoustrojowa kandydoza. † np. półpasiec, grypa, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane wirusem cytomegalii. ‡ Niezbyt częste przypadki niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub zapaści sercowo-naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów lub posocznica. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania w dawkach stanowiących maksymalnie dwukrotność zalecanej dawki terapeutycznej. Przedawkowania takie mogą być śmiertelne. Najbardziej istotnymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Leczenie Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy wprowadzić jak najszerszy zakres leczenia podtrzymującego, aby zapobiec odwodnieniu wskutek biegunki oraz aby wyleczyć wszelkie powikłania zakaźne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02 Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Jest metabolizowany przez karboksyesterazę w większości tkanek do SN-38. Stwierdzono, że SN-38 jest bardziej aktywny niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz że jest bardziej cytotoksyczny niż irynotekan w stosunku do różnych linii komórkowych guzów ludzkich i mysich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 indukuje zmiany w pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za cytotoksyczność. Stwierdzono, że takie działanie cytotoksyczne zależy od czasu i jest specyficzne dla fazy S.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro nie stwierdzono, by irynotekan oraz SN-38 były w znaczącym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (odporności wielolekowej, MDR) oraz by wykazywały działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo na modelach guza mysiego (gruczolak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan działa także na guzy z ekspresją glikoproteiny–P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne W leczeniu skojarzonym w ramach terapii pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami W leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem U 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami przeprowadzono badanie III fazy. Pacjenci leczeni byli w schemacie z podawaniem produktu leczniczego co 2 tygodnie lub co tydzień (patrz punkt 4.2). W przypadku schematu podawania co 2 tygodnie w dniu 1. podawano irynotekan w dawce 180 mg/m² pc. co 2 tygodnie, a następnie podawano kwas folinowy (w dawce 200 mg/m² pc. podczas trwającej 2 godziny infuzji dożylnej) oraz 5-fluorouracyl (w dawce 400 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, a następnie w dawce 600 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 22 godziny). W dniu 2. kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w takich samych dawkach i wg tego samego schematu dawkowania.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku schematu podawania co tydzień po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² pc., wykonano infuzję kwasu folinowego (w dawce 500 mg/m² pc. w ciągu trwającej 2 godziny infuzji dożylnej), a następnie 5-fluorouracylu (w dawce 2300 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny) przez okres 6 tygodni. W badaniu leczenia skojarzonego przy 2 schematach opisanych powyżej, skuteczność irynotekanu oceniono u 198 pacjentów poddanych terapii.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pod koniec infuzji, po zastosowaniu zalecanej dawki 350 mg/m2 pc., średnie stężenie irynotekanu oraz SN-38 w osoczu wyniosło odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, a średnie pole pod krzywą (AUC) wyniosło odpowiednio 34 µg godz./ml i 451 ng godz./ml. Dla SN-38 na ogół obserwuje się duże międzyosobnicze zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych. Dystrybucja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawce od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) wyniosła 157 l/m² pc. W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu z białkami osocza wyniosło około 65%, a wiązanie z SN-38 95%. Biotransformacja Na podstawie bilansu masy oraz badań metabolizmu z wykorzystaniem produktu leczniczego znakowanego ¹⁴C wykazano, że ponad 50% dożylnie podanej dawki irynotekanu jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, z czego 33% wydalane jest z kałem (głównie z żółcią), a 22% w moczu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Każdy z następujących dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za co najmniej 12% dawki: Hydroliza za pomocą karboksyloesterazy do metabolitu czynnego SN-38; SN-38 jest głównie eliminowany przez glukuronidację, a następnie wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Następnie glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany w jelitach. Utlenianie zależne od enzymów cytochromu P450 3A powodujące otwarcie zewnętrznego pierścienia piperydyny z utworzeniem APC (pochodna kwasu aminopentanowego) oraz NPC (pochodna aminy pierwszorzędowej) (patrz punkt 4.5). W osoczu występuje głównie niezmieniona postać irynotekanu, a następnie APC, glukuronid SN-38 oraz SN-38. Jedynie SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne. Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/godz./m² pc., Średni okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wyniósł 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a w fazie końcowej okres półtrwania wyniósł 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji przy średnim okresie półtrwania w końcowej fazie wydalania na poziomie 13,8 godzin. Klirens irynotekanu jest obniżony o około 40% u pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym od górnej granicy normy. U pacjentów tych dawka 200 mg/m² pc. irynotekanu pozwala na uzyskanie ekspozycji osocza na produkt leczniczy porównywalnej do ekspozycji stwierdzanej po dawce 350 mg/m² pc. u osób chorych na raka o normalnych parametrach wątrobowych. Liniowość/nieliniowość U 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach, przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki irynotekanu w ramach badań II fazy.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były podobne do parametrów stwierdzanych w badaniach I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11; farmakokinetyka CPT-11 i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani od schematu podawania produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np. leukoneutropenii i biegunki) jest powiązane z ekspozycją (AUC – pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Stwierdzono znaczące korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Gilberta czy Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m² pc. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku *6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W warunkach in vitro w badaniu aberracji chromosomalnych na komórkach CHO oraz w warunkach in vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano mutagenne działanie irynotekanu oraz SN-38. Jednakże w teście Amesa wykazano brak jakiegokolwiek potencjału mutagennego. U szczurów leczonych raz w tygodniu przez 13 tygodni przy maksymalnej dawce 150 mg/m² pc. (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi) w ciągu 91 tygodni po zakończeniu terapii, nie zgłoszono żadnych guzów związanych z leczeniem. Badania toksyczności irynotekanu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym przeprowadzono u myszy, szczurów i psów. Główne działania toksyczne obserwowano w układach krwiotwórczym i chłonnym. U psów zgłaszano opóźnioną biegunkę powiązaną z zanikiem i nekrozą ogniskową błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie. Nasilenie tych działań zależało od dawki. Działania te były odwracalne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo rodziców otrzymujących irynotekan z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sorbitol (E420) kwas mlekowy woda do wstrzykiwań sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 2 lata. Po rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast wykorzystany, wówczas za czas i warunki przechowywania produktu leczniczego przed jego zastosowaniem odpowiada użytkownik.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Irinotecan Kabi, 40 mg/2 ml i 100 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 6 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm. Irinotecan Kabi, 300 mg/15 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 20 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Irinotecan Kabi, 500 mg/25 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 30 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm. Irinotecan Kabi, 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostępny w wielkościach 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml i 500 mg/25 ml, w opakowaniu po jednej fiolce. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Podobnie jak w przypadku innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych, podczas przygotowywania produktu leczniczego Irinotecan Kabi należy zachować ostrożność. Wymagane jest stosowanie okularów ochronnych, maski ochronnej oraz rękawiczek.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczenie powinno być przeprowadzane w warunkach aseptycznych przez wykwalifikowany personel w ściśle wyznaczonym w tym celu miejscu. Należy podjąć środki ostrożności w celu uniknięcia kontaktu roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji chlorowodorku irynotekanu ze skórą, obszar ten należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji irynotekanu z błonami śluzowymi, należy je natychmiast przemyć wodą. Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej Podobnie jak inne produkty lecznicze do wstrzykiwań, ROZTWÓR IRYNOTEKANU MUSI BYĆ PRZYGOTOWANY Z ZACHOWANIEM ZASAD ASEPTYKI (patrz punkt 6.3). Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej jedynie po rozcieńczeniu przed podaniem za pomocą zalecanych rozcieńczalników, albo 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji albo 5% roztworem glukozy do infuzji.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy pobrać aseptycznie wymaganą ilość produktu leczniczego Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka infuzyjnego lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml. Płyn infuzyjny należy następnie dokładnie wymieszać, obracając worek lub butelkę rękoma. Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koloru, bez widocznych cząstek stałych. Jeśli w fiolkach lub po rozcieńczeniu stwierdzi się jakikolwiek osad, produkt leczniczy należy wyrzucić zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Instrukcje zabezpieczenia przy przygotowywaniu roztworu irynotekanu do infuzji Należy używać komory ochronnej oraz nosić rękawice ochronne jak i fartuch ochronny. Jeśli komora ochronna nie jest dostępna, należy używać maski ochronnej oraz okularów ochronnych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Otwarte pojemniki, takie jak fiolki do infuzji oraz butelki infuzyjne oraz zużyte kaniule, strzykawki, cewniki, rurki oraz pozostałości cytostatycznych produktów leczniczych powinny być uznawane za odpady niebezpieczne i należy je usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI. W przypadku rozlania postępować zgodnie z następującą instrukcją: należy ubrać odzież ochronną; należy zebrać stłuczone szkło i umieścić w pojemniku na ODPADY NIEBEZPIECZNE; należy odpowiednio spłukać skażone powierzchnie obfitą ilością zimnej wody; następnie należy dokładnie wytrzeć spłukane powierzchnie, materiały użyte do wycierania usunąć jako ODPADY NIEBEZPIECZNE. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Irinotecan Kabi ze skórą, obszar skóry należy spłukać dużą ilością bieżącej wody, a następnie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi przemyć dokładnie wodą obszar kontaktu. W razie uczucia dyskomfortu skontaktować się z lekarzem.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku kontaktu produktu leczniczego Irinotecan Kabi z oczami, dokładnie przemyć oczy dużą ilością wody. Niezwłocznie skontaktować się z lekarzem okulistą. Usuwanie Wszystkie materiały stosowane do przygotowania, podania lub w inny sposób wchodzące w kontakt z irynotekanem, powinny być usuwane zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irinotecan Accord, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. 2 ml fiolka zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (40 mg/2 ml) 5 ml fiolka zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (100 mg/5 ml) 15 ml fiolka zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (300 mg/15 ml) 25 ml fiolka zawiera 500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (500 mg/25 ml) 50 ml fiolka zawiera 1000 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (1000 mg/50 ml) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml zawiera 45 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty, bladożółty roztwór bez widocznych cząstek, o wartości pH w zakresie od 3,0 do 3,8 i osmolalności od 270 do 330 mOsmol/kg.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Irinotecan Accord jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby, w monoterapii u pacjentów, u których ustalony schemat terapeutyczny z 5-fluorouracylem zakończył się niepowodzeniem. Irinotecan Accord w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, wykazującym ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) i bez mutacji genu RAS, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z użyciem irynotekanu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Irinotecan Accord w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Irinotecan Accord w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem (lub bez niego) jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do stosowania wyłącznie u osób dorosłych. Roztwór irynotekanu należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub głównej. Zalecane dawkowanie Monoterapia (u wcześniej leczonych pacjentów) Zalecana dawka produktu Irinotecan Accord to 350 mg/m²pc., podawana w infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut, co trzy tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6). Leczenie skojarzone (u wcześniej nieleczonych pacjentów) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Irinotecan Accord w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1). Irinotecan Accord z 5FU/FA co 2 tygodnie Zalecana dawka produktu Irinotecan Accord to 180 mg/m²pc., podawana co 2 tygodnie w infuzji dożylnej, trwającej od 30 do 90 minut, po zakończeniu której podaje się w infuzji kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych dla tego produktu. Zwykle podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jaka była stosowana w ostatnich cyklach wcześniejszego leczenia z zastosowaniem irynotekanu. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego produktu. Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania kapecytabiny w skojarzeniu z irynotekanem można znaleźć w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Irinotecan Accord należy podawać po zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Na początku kolejnego kursu leczenia należy zmniejszyć dawkę produktu Irinotecan Accord i 5FU (jeśli to wskazane) zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, w celu ustąpienia działań niepożądanych, związanych z zastosowanym leczeniem. W przypadku wystąpienia wymienionych niżej działań niepożądanych, dawkę produktu Irinotecan Accord i (lub) 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%: objawy toksyczności hematologicznej [neutropenia 4 stopnia, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3 do 4 i gorączka stopnia 2 do 4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)], objawy toksyczności niehematologicznej (stopnia 3 do 4). Konieczne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu stosowanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w drukach informacyjnych dotyczących cetuksymabu.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje na temat sposobów postepowania jakie należy podjąć w przypadku działań niepożądanych bewacyzumabu zawarte są w Chrakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą kapecytabiny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Patrz też: zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania dla schematu skojarzonego, zamieszczone w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Czas trwania leczenia Leczenie produktem Irinotecan Accord należy kontynuować do momentu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Monoterapia: U pacjentów w stanie ogólnym ≤2 wg klasyfikacji WHO parametrem określającym dawkę początkową produktu Irinotecan Accord powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy – GGN).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), w związku z czym wzrasta ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksyczności. W związku z tym, w tej populacji pacjentów należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny nie przekracza 1,5 razy wartość górnej granicy normy, zalecana dawka produktu Irinotecan Accord wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów u których stężenie bilirubiny wynosi od 1,5 do 3 razy wartości górnej granicy normy, zalecana dawka produktu Irinotecan Accord wynosi 200 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3 razy wartość górnej granicy normy, nie należy stosować produktu Irinotecan Accord (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych produktem Irinotecan Accord w skojarzeniu z innymi lekami.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Irinotecan Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono swoistych badań farmakokinetyki. W tej populacji dawkę należy jednak ustalać ostrożnie ze względu na zwiększoną częstość pogorszenia czynności biologicznych. Populacja ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Irinotecan, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest lekiem cytotoksycznym.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje na temat rozcieńczania oraz specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania: patrz punkt 6.6.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Okres karmienia piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Stężenie bilirubiny > 3 razy górna granicy normy (patrz punkt 4.4). Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan ogólny pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5). Żywe, atenuowane szczepionki (patrz punkt 4.5). Informacje na temat dodatkowych przeciwwskazań dotyczących stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych dotyczących tych produktów leczniczych.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Irinotecan Accord należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w stosowaniu leków cytostatycznych. Podawanie leku powinien nadzorować wyłącznie lekarz posiadający odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, Irinotecan Accord można przepisywać w wymienionych poniżej przypadkach, wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka, związanych z terapią: U pacjentów z dużym ryzykiem, szczególnie u pacjentów w stanie ogólnym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO. W nielicznych przypadkach, kiedy pacjent nie będzie w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego rozpoczęcia i długotrwałego kontynuowania leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia opóźnionej biegunki).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Jeśli Irinotecan Accord jest stosowany w monoterapii, zwykle jest zlecany w schemacie dawkowania co 3 tygodnie. Można jednak rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5.1) u pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią. Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może wystąpić po upływie 24 godziny po podaniu produktu Irinotecan Accord lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. Kiedy produkt leczniczy stosowany jest w monoterapii, mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po podaniu produktu Irinotecan Accord. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki to pacjenci uprzednio poddawani radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, pacjenci w stanie ogólnym ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Jeśli nie podejmie się odpowiedniego leczenia, biegunka może zagrażać życiu, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii. W momencie wystąpienia pierwszego płynnego stolca, pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe zleca lekarz oddziału, na którym podany został produkt Irinotecan Accord. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien wykupić zapisane mu produkty lecznicze, aby mógł rozpocząć leczenie biegunki, natychmiast po jej wystąpieniu.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, pacjent musi niezwłocznie poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymuje produkt Irinotecan Accord o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować tego leczenia. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit loperamidu nie wolno w żadnym przypadku podawać dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin. Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili <500/mm³), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii, zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta: jeśli biegunce towarzyszy gorączka, w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego), w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 godzin od rozpoczęcia stosowania loperamidu w dużych dawkach.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Hematologia W badaniach klinicznych, częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha/miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4, niż u osób ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl. Podczas leczenia produktem Irinotecan Accord zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gorączkę neutropeniczną (temperatura > 38°C i liczba neutrofili ≤ 1000/mm³) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy oznaczać morfologię krwi obwodowej. Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy oznaczać parametry czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5 – 3 razy powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produktu Irinotecan Accord nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3 razy górną granicę normy (patrz punkt 4.3). Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty są często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego, jako wystąpienie wczesnej biegunki i innych objawów podmiotowych i przedmiotowych, takich jak nasilone pocenie, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy te mogą być obserwowane podczas lub krótko po infuzji irynotekanu i są uważane za związane z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu; uważa się, że występują częściej w przypadku stosowania większych dawek irynotekanu. U pacjentów chorujących na astmę należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie pneumotoksycznych produktów leczniczych, radioterapię i stosowanie czynników pobudzających wzrost kolonii komórkowych.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy ściśle obserwować w kierunku objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Wynaczynienie Choć irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzający tkanki, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku oraz kontrolować miejsce wkłucia czy nie występują objawy zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku, zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na wzrost częstości występowania pogorszenia funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawki produktu Irinotecan Accord w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentom nie wolno podawać produktu Irinotecan Accord zanim nie ustąpi niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha/miednicy, mają zwiększone ryzyko ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca Incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca oraz u pacjentów uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle kontrolować oraz podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemia). Zaburzenia naczyniowe Podawanie irynotekanu rzadko było związane z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Inne U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź posocznica, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia. Należy unikać stosowania irynotekanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem), gdyż mogą one zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/ u mężczyzn Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na możliwość genotoksyczności należy doradzić pacjentom mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6). Karmienie piersi?

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Irinotecan Accord (patrz punkty 4.3 i 4.6). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych: Ten lek zawiera sorbitol (patrz punkt 2). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) nie wolno podawać tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie zostać zdiagnozowane w kierunku dziedzicznej nietolerancji fruktozy. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u osób z HFI i nie powinny być podawane w tej grupie pacjentów, chyba że istnieje nadrzędna potrzeba kliniczna i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia. Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie, które jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. stosowano jednocześnie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem. Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4): Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze. Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie. Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne. Inne inhibitory CYP3A4: (np.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowo-mięśniową. Inne skojarzenia 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość genotoksyczności należy doradzić pacjentom mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu uznaje się, że irynotekanu nie należy stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem do momentu wykluczenia ciąży.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Karmienie piersi? Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolity przenikają do mleka kobiet. W związku z tym, ze względu na możliwość występowania działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, podczas leczenia irynotekanem należy przerwać karmienie piersią (patrz punkty 4.3 i 4.4). Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Irinotecan Accord należy rozważyć zalecenie pacjentom zachowania gamet.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Irinotecan Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w okresie 24 godzin po podaniu produktu Irinotecan Accord, a także poradzić im, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia tych objawów.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane BADANIA KLINICZNE Dane dotyczące działań niepożądanych zostały zebrane podczas badań nad rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Częstość występowania została przedstawiona poniżej. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występuje ponad 24 godziny po podaniu) i zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do najmniejszej wartości liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny, występujące podczas infuzji irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po zakończeniu wlewu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). MONOTERAPIA Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m² pc. co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układ nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia): Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki. Ciężką biegunkę obserwowano w 14% ocenianych cykli leczenia. Mediana czasu pojawienia się pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty charakteryzowały się dużym nasileniem u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia obserwowana była u 78,7 % pacjentów, a u 22,6 % pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili <500/mm³). Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 1000/mm³, z czego w 7,6% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm³. Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano do 22. dnia cyklu. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2 % pacjentów (w 1,7 % cykli leczenia). Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl, a u 0,9% – mniejsze niż 6,5 g/dl).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤50 000/mm³. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22. dnia cyklu. Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych przy użyciu monoterapii. Badania laboratoryjne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2 % pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. LECZENIE SKOJARZONE Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby na profil bezpieczeństwa irynotekanu wpływał cetuksymab i vice versa. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (takie jak trądzikowe zapalenie skóry u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica/zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: nadwrażliwość, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku. Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii lub stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica/zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3. stopnia stanowiło główne, istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5-FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości działań niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii, podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5-FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5-FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Dane dotyczące bezpieczeństwa i działań niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

lub 4., zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MeDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem. Następujące działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m². Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m², co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układ nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Badania diagnostyczne Opis wybranych działań niepożądanych (leczenie skojarzone): Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosujących się do zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia biegunki.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W 3,9% kwalifikujących się do oceny cykli leczenia występowała ciężka biegunka. Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, a u 9,8% pacjentów była to neutropenia ciężka (liczba neutrofili <500/mm³). W 67,3% kwalifikujących się do oceny cyklach leczenia liczba neutrofili osiągała wartości mniejsze niż 1000/mm³, z czego w 2,7% liczba neutrofili spadła do wartości mniejszej niż 500/mm³. Całkowitą normalizację liczby neutrofili zwykle uzyskiwano w ciągu 7 – 8 dni. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli leczenia. Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia); epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 8 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000 /mm³). Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Silne osłabienie obserwowano u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu. Badania laboratoryjne: Obserwowano przemijające aktywności w surowicy (1 i 2 stopnia nasilenia) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny, u odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Przemijający stopień 3 obserwowano u odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano stopnia 4. Zwiększenie aktywności amylazy i(lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami. INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH DOTYCZĄCYCH TYGODNIOWEGO SCHEMATU IRINOTECANU W badaniach klinicznych irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe działania nieporządane związane z przyjmowaniem leku: ból, posocznica, zaburzenia odżywiania, zakażenie drożdżakowe przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, uderzenia gorąca, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie i zespół rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dusznica bolesna, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnicza, udar mózgu, zdarzenie naczyniowo-mózgowe, głębokie zakrzepowe zapalenie żył, zator kończyn dolnych, zator płucny, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica i nagły zgon) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

NADZÓR PO WPROWADZENIU PRODUKTU DO OBROTU Częstość występowania obserwowana po wprowadzeniu produktu do obrotu nie jest znana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układ nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zalecany termin: Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o udokumentowanej etiologii bakteryjnej (Clostridium difficile) Posocznica Zakażenia grzybicze* Zakażenia wirusowe† Małopłytkowość z przeciwciałami przeciwpłytkowymi Reakcja nadwrażliwości Reakcja anafilaktyczna Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) Hipowolemia Zaburzenia mowy zazwyczaj przemijające, w niektórych przypadkach zdarzenie to przypisano zespołowi cholinergicznemu obserwowanemu podczas infuzji irynotekanu lub krótko po nim Parestazje Mimowolne skurcze mięśni Nadciśnienie (podczas wlewu lub po zakończeniu) Niewydolność układu krążenia‡ Niedociśnienie tętnicze‡ Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc objawiająca się naciekiem w płucach; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Duszność (patrz punkt 4.4) Czkawka Niedrożność jelit Niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez poprzedzającego zapalenia jelita grubego Rozszerzenie okrężnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach zapalenie jelita grubego było powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub infekcją. Zapalenie kątnicze Niedokrwienne zapalenie jelita grubego Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Objawowe lub bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Perforacja jelit Stłuszczeniowe zapalenie wątroby Stłuszczenie wątroby Reakcje skórne Skurcze Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z zakażeniem i (lub) zmniejszoną objętością w wyniku ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej‡ Niewydolność nerek‡ Reakcje w miejscu podania Zwiększona aktywność amylazy Zwiększona lipaza Hipokaliemia Hiponatremia związana głównie z biegunką i wymiotami Zwiększona aktywność aminotransferaz (tj.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

AspAT i ALT) przy braku postępujących przerzutów do wątroby zgłaszano bardzo rzadko * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, grzybica ogólnoustrojowa † np. półpasiec, grypa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego ‡ Rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolność krążeniową zaobserwowano u pacjentów, u których wystąpiły przypadki odwodnienia związanego z biegunką i (lub) wymiotami, lub posocznicą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Opisywano przypadki przedawkowania po podaniu dawek około dwukrotnie większych od zalecanej dawki leczniczej, co może prowadzić do zgonu. Najistotniejszymi ze zgłaszanych działań niepożądanych były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Leczenie Nie jest znana odtrutka na Irinotecan Accord. Należy wdrożyć intensywne leczenie objawowe zapobiegające odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczenie powikłań związanych z zakażeniami.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe; inhibitor topoizomerazy I Kod ATC: L01X X19 Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan to półsyntetyczna pochodna kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania polega na swoistym hamowaniu topoizomerazy DNA typu I. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, związku, który wykazuje większą aktywność niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy typu I i większą cytotoksyczność niż irynotekan w stosunku do kilku linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy DNA typu I przez irynotekan lub SN-38 indukuje uszkodzenia jednoniciowego DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i odpowiada za cytotoksyczność leku. Działanie cytotoksyczne wykazuje zależność od czasu i swoistość w stosunku do fazy S.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie są w istotny sposób rozpoznawane przez glikoproteinę P MDR i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Irynotekan wykazuje również szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo w stosunku do mysich modeli nowotworowych (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-l, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan wykazuje również aktywność w stosunku do nowotworów, w których zachodzi ekspresja glikoproteiny P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym, najistotniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy. Dane kliniczne Terapia skojarzona w leczeniu pierwszego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem. Przeprowadzono badanie III fazy z udziałem 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w którym chemioterapię zastosowano w schemacie dwutygodniowym (patrz punkt 4.2) lub cotygodniowym. W grupie poddawanej chemioterapii w schemacie dwutygodniowym, chlorowodorek irynotekanu podawano w pierwszym dniu cyklu, w dawce 180 mg/m² pc. co 2 tygodnie, po którym podawano kwas folinowy we wlewie (w dawce 200 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym) oraz 5-fluorouracyl (w dawce 400 mg/m² pc. w postaci bolusa dożylnego, a następnie w dawce 600 mg/m² pc. w postaci 22-godzinnego wlewu dożylnego). W drugim dniu cyklu, kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w tych samych dawkach i według tych samych schematów podawania. W grupie poddawanej chemioterapii w schemacie cotygodniowym irynotekan podawano w dawce 80 mg/m² pc., po którym podawano kwas folinowy we wlewie (w dawce 500 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w 2-godzinnym wlewie dożylnym), a następnie 5-fluorouracyl (w dawce 2300 mg/m² pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym) przez 6 tygodni. W badaniu klinicznym, oceniającym leczenie skojarzone według opisanych powyżej dwóch schematów stosowania, skuteczność irynotekanu oceniano u 198 leczonych pacjentów: Schematy leczenia skojarzonego (n=198) Schemat leczenia w trybie cotygodniowym (n=50) Schemat leczenia w trybie dwutygodniowym (n=148) Odsetek odpowiedzi (%) Wartość p Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) Wartość p Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące) Wartość p Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie i stabilizacji choroby (miesiące) Wartość p Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (miesiące) Wartość p Mediana czasu przeżycia (miesiące) Irynotekan +5FU/FA 40,8 * p<0,001 6,7 p<0,001 9,3 NS 8,6 p<0,001 5,3 p=0,0014 16,8 5FU/FA 23,1 * 4,4 8,8 6,2 3,8 14,0 Irynotekan +5FU/FA 51,2 * p=0,045 7,2 NS 8,9 p=0,043 8,3 NS 5,4 NS 19,2 5FU/FA 28,6 * 6,5 6,7 6,7 5,0 14,1 Irynotekan +5FU/FA 37,5 * p=0,005 6,5 p=0,001 9,3 NS 8,5 p=0,003 5,1 p<0,001 15,6 5FU/FA 21,6 * 3,7 9,5 5,6 3,0 13,0 Wartość p p=0,028 NS p=0,041 5FU : 5-fluorouracyl FA : kwas folinowy NS : statystycznie nieznamienne *: analiza populacji zgodnej z protokołem) W przypadku stosowania schematu w trybie cotygodniowym, częstość występowania ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5FU/FA.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczby neutrofili <500/mm³) wynosiła 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 2,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5FU/FA. Ponadto mediana czasu do definitywnego pogorszenia się stanu sprawności była znamiennie większa w grupie otrzymującej irynotekan w skojarzeniu z 5FU/FA niż w grupie otrzymującej jedynie 5FU/FA (p = 0,046). Jakość życia oceniano w tym badaniu III fazy za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do definitywnego pogorszenia jakości życia był dłuższy w grupach otrzymujących irynotekan. Ewolucja ogólnego stanu zdrowia/jakości życia prezentowała się nieznacznie lepiej w grupie leczonej irynotekanem w skojarzeniu z innymi lekami, chociaż różnica nie była znamienna statystycznie. Świadczyło to o tym, że skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z innymi lekami można uzyskać bez wpływu na jakość życia.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu, oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA w leczeniu pierwszego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do leczenia skojarzonego: irynotekan, 5FU i FA prowadziło do znamiennej statystycznie poprawy w zakresie ogólnego przeżycia. Korzyści kliniczne, mierzone ogólnym czasem przeżycia, obserwowano we wszystkich wyróżnionych przed badaniem podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, stan ogólny, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów oraz czas trwania choroby przerzutowej. Patrz też: charakterystyka produktu leczniczego dla bewacyzumabu. Uzyskane w badaniu AVF2107g wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów Ogólne przeżycie Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% przedział ufności Współczynnik ryzykaᵇ Wartość p Przeżycie wolne od progresji choroby Ramię 1 Irynotekan/5FU/FA placebo 411 15,6 14,29 – 16,99 AVF2107g Ramię 2 Irynotekan/5FU/FA bewacyzumabᵃ 402 20,3 18,46 – 24,18 0,66 0,00004 Mediana czasu przeżycia (miesiące) Współczynnik ryzyka Wartość p Ogólny odsetek odpowiedzi Odsetek (%) 95% CI Wartość p Czas trwania odpowiedzi na leczenie Mediana czasu przeżycia (miesiące) 25 – 75 percentyl (miesiące) ᵃ 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie ᵇ względem grupy kontrolnej 6,2 34,8 30,2 – 39,6 7,1 4,7 – 11,8 10,6 0,54 <0,0001 44,8 39,9 – 49,8 0,0036 10,4 6,7 – 15,0 Leczenie skojarzone z cetuksymabem Badanie EMR 62 202-013: Było to badanie randomizowane z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, którzy nie byli poddawani wcześniejszemu leczeniu z powodu choroby przerzutowej, w którym porównywano skojarzoną terapię cetuksymabem, irynotekanem i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego (5FU/FA) (599 pacjentów) z pojedynczą chemioterapią (599 pacjentów).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z nowotworem bez mutacji genu KRAS w całej populacji pacjentów ocenianych pod kątem występowania tej mutacji wynosił 64%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu zestawiono w poniższej tabeli. Ogólna populacja Populacja bez mutacji genu KRAS Zmienna/statystyczna ORR % (95%CI) Wartość p PFS Cetuksymab plus FOLFIRI (N=599) 46,9 (42,9, 51,0) 0,0038 FOLFIRI (N=599) 38,7 (34,8, 42,8) Cetuksymab plus FOLFIRI (N=172) 59,3 (51,6, 66,7) 0,0025 FOLFIRI (N=176) 43,2 (35,8, 50,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p 0,85 (0,726, 0,998) 0,0479 0,68 (0,501, 0,934) 0,0167 CI = przedział ufności; FOLFIRI = irynotekan plus 5FU/FA w infuzji dożylnej; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (odsetek pacjentów z całkowitą lub częściową odpowiedzią na leczenie); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby. Leczenie skojarzone z kapecytabin?

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane z randomizowanego badania kontrolowanego III fazy (badaniu CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej wynoszącej 1000 mg/m²pc. przez 2 tygodnie w cyklach co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego wyboru pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu, 820 pacjentów randomizowano do grupy poddawanej leczeniu sekwencyjnemu (n = 410) lub do grupy poddawanej leczeniu skojarzonemu (n = 410). Leczenie sekwencyjne polegało na leczeniu pierwszego wyboru przy użyciu kapecytabiny (w dawce 1250 mg/m²pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczeniu drugiego wyboru przy użyciu irynotekanu (w dawce 350 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu) oraz leczeniu trzeciego wyboru za pomocą kapecytabiny (w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) podawanej w skojarzeniu z oksaliplatyną (w dawce 130 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone obejmowało leczenie pierwszego wyboru za pomocą kapecytabiny (w dawce 1000 mg/m²pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) podawanej w skojarzeniu z irynotekanem (w dawce 250 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu) (schemat XELIRI) oraz leczenie drugiego wyboru za pomocą kapecytabiny (w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) podawanej w skojarzeniu z oksaliplatyną (w dawce 130 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu). Wszystkie cykle leczenia prowadzone były w odstępach co 3 tygodnie. W leczeniu pierwszego wyboru, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (populacja ITT) wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI: 5,1-6,2 miesiąca) w monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI: 7,0-8,3 miesiąca) w schemacie XELIRI (p = 0,0002). Dane z analizy cząstkowej w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego, badania kontrolowanego II fazy (badanie AIO KRK 0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej wynoszącej 800 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

przez 2 tygodnie co 3 tygodnie, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego wyboru pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W ramach tego badania, 115 pacjentów randomizowano do grupy leczonej kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (schemat XELIRI) i bewacyzumabem (kapecytabina w dawce 800 mg/m²pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie 7-dniowy okres bez stosowania leku); irynotekan w dawce 200 mg/m²pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu, co 3 tygodnie; bewacyzumab w dawce 7,5 mg/m²pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut w pierwszym dniu cyklu co 3 tygodnie), a 118 randomizowano do grupy leczonej kapecytabiną w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem (kapecytabina w dawce 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę, przez dwa tygodnie, następnie 7-dniowy okres bez stosowania leku; oksaliplatyna w dawce 130 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w dwugodzinnym wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu co 3 tygodnie; bewacyzumab w dawce 7,5 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut w pierwszym dniu cyklu co 3 tygodnie). Odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby w 6 miesiącu w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosił 80% w grupie XELIRI plus bewacyzumab i 74% w grupie XELOX plus bewacyzumab. Ogólny odsetek odpowiedzi (odsetek odpowiedzi całkowitych plus odsetek odpowiedzi częściowych) wynosił 45% w grupie XELIRI plus bewacyzumab i 47% w grupie XELOX plus bewacyzumab. Monoterapia w leczeniu drugiego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Przeprowadzono badania kliniczne II/III fazy z udziałem ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia z użyciem 5FU. Skuteczność irynotekanu oceniono u 765 pacjentów z udokumentowaną progresją choroby w momencie włączania do badania, pomimo stosowania 5FU.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania III fazy Irynotekan w porównaniu z leczeniem podtrzymującym Irynotekan w porównaniu z 5FU Irynotekan n=183 Leczenie podtrzymujące n=90 Wartość p Irynotekan n=127 5FU n=129 Wartość p Przeżycie wolne od progresji choroby w 6 miesiącu (%) Przeżycie w 12 miesiącu (%) Mediana czasu przeżycia (miesiące) nd: nie dotyczy nd 36,2* 9,2* nd 13,8 6,5 p=0,0001 p=0,0001 33,5* 44,8* 10,8* 26,7 32,4 8,5 p=0,03 p=0,0351 p=0,0351 *: różnica statystycznie znamienna W badaniach II fazy z udziałem 455 pacjentów, poddawanych leczeniu w schemacie co 3 tygodnie, odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby po 6 miesiącach wynosił 30%, a mediana czasu przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 miesięcy. Przeprowadzono również nieporównawcze badania II fazy z udziałem 304 pacjentów poddawanych leczeniu w schemacie cotygodniowym, w których irynotekan podawano w dawce 125 mg/m²pc.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w 90-minutowym wlewie dożylnym przez 4 kolejne tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. W badaniach tych mediana czasu do progresji choroby wyniosła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa stwierdzono przy podawaniu irynotekanu w schemacie cotygodniowym u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową wynoszącą 125 mg/m² pc., i przy podawaniu irynotekanu w schemacie co 3 tygodnie. Mediana czasu do pojawienia się pierwszego płynnego stolca wyniosła 11 dni. Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem – w tym leczenie cytotoksyczne Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczeniu skojarzonemu poddano 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy wykazującym ekspresję EGFR, u których niedawno stwierdzono niepowodzenie leczenia cytotoksycznego, obejmującego stosowanie irynotekanu oraz u których stan sprawności oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky’ego (stan sprawności u większości pacjentów oceniono na ≥ 80 punktów w skali Karnofsky’ego).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie EMR 62 202-007: W tym badaniu randomizowanym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem (218 pacjentów) do cetuksymabu stosowanego w monoterapii (111 pacjentów). Badanie IMCL CP02-9923: W tym otwartym badaniu prowadzonym w pojedynczej grupie oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tych badaniach zestawiono w poniższej tabeli. Badani Ne ORR n (%) 95% CI DCR n (%) 95% CI PFS (miesiące) Mediana 95% CI OS (miesiące) Mediana 95% CI Cetuksymab + irynotekan EMR 62 202-007. IMCL CP02- 9923 218 138 50 (22,9) 21 (15,2) 17,5; 29,1 9,7; 22,3 121 (55,5) 84 (60,9) 48,6; 62,2 52,2; 69,1 4,1 2,9 2,8; 4,3 2,6; 4,1 8,6 8,4 7,6; 9,6 7,2; 10,3 Cetuksymab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI = przedział ufności; DCR = wskaźnik kontroli choroby (odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią na leczenie, częściową odpowiedzią na leczenie lub stabilizacją choroby od co najmniej 6 tygodni); ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (odsetek pacjentów z całkowitą lub częściową odpowiedzią na leczenie); OS = ogólny czas przeżycia; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność cetuksymabu w skojarzeniu z irynotekanem okazała się przewyższać skuteczność cetuksymabu w monoterapii pod względem wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). W tym badaniu randomizowanym nie wykazano żadnego wpływu na ogólne przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91; p = 0,48).

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Na koniec wlewu dożylnego zalecanej dawki 350 mg/m²pc., średnie szczytowe stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, a średnie wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wyniosły odpowiednio 34 µg/godz./ml i 451 ng/godz./ml. Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38. Dystrybucja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawce od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) wyniosła 157 l/m² pc. W warunkach in vitro wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Wyniki bilansu masowego i badań metabolicznych z użyciem irynotekanu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydalane jest w postaci niezmienionej, a czego 33% z kałem poprzez żółć, a 22% ulega wydaleniu w moczu. Hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do czynnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany z organizmu głównie poprzez glukuronidację, a następnie jest wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie podlega następnie hydrolizie w jelitach. Przemiany oksydacyjne z udziałem izoenzymów 3A cytochromu P450 prowadzące do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydynowego z wytworzeniem APC (pochodnej kwasu aminopentanowego) i NPC (pochodnej będącej aminą pierwszorzędową) (patrz punkt 4.5). W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci APC, w postaci glukuronidu SN-38 oraz w postaci samego SN-38.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną. Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/godz./m² pc. Średni okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wyniósł 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a w fazie końcowej okres półtrwania wyniósł 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji przy średnim okresie półtrwania w końcowej fazie wydalania na poziomie 13,8 godzin. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy, klirens irynotekanu ulega zmniejszeniu o około 40%. U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m²pc.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów z rakiem z prawidłowymi wartościami parametrów czynnościowych wątroby, którym podawano irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. Liniowość/nieliniowość U 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach, przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki irynotekanu w ramach badań II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były podobne do parametrów stwierdzanych w badaniach I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11; farmakokinetyka CPT-11 i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani od schematu podawania produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

leukoneutropenii i biegunki) jest powiązane z ekspozycją (AUC – pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Stwierdzono znaczące korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii. Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1 Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny, co powoduje zmienność metaboliczną u poszczególnych osób. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te, jak również inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta oraz Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce > 180 mg/m² (patrz punkt 4.4). W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji z Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku *6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji z Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W warunkach in vitro wykazano działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 w teście aberracji chromosomów na komórkach CHO, jak również in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano jednak działania mutagennego w teście Amesa. U szczurów, którym podawano lek raz w tygodniu przez 13 tygodni, w maksymalnej dawce 150 mg/m² pc. (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki u ludzi), podczas 91-tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia nie stwierdzono występowania nowotworów związanych ze stosowaniem leku. Badania toksyczności irynotekanu po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnym podaniu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne dotyczyły układu krwiotwórczego i chłonnego. U psów obserwowano opóźnioną biegunkę związaną z atrofią i ogniskową martwicą błony śluzowej jelit. U psów obserwowano też łysienie. Objawy te charakteryzowały się nasileniem proporcjonalnym do dawki i były odwracalne.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. U szczurów potomstwo leczonych rodziców z anomaliami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów oraz zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sorbitol (E420) Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 (patrz również punkt 4.2). 6.3 Okres ważności Okres ważności fiolek przed otwarciem wynosi 3 lata. Roztwór irynotekanu jest fizycznie i chemicznie stabilny w roztworach infuzyjnych (0,9% (w/v) roztwór chlorku sodu i 5% (w/v) roztwór glukozy) przez okres do 28 dni, przy przechowywaniu w pojemnikach z LDPE lub PWC w temperaturze 5°C lub 25°C, w warunkach ochrony przed światłem. W przypadku ekspozycji na światło, trwałość fizyko-chemiczna wynosi do 3 dni. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Prawidłowo okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. od 2ºC do 8ºC, z wyjątkiem sytuacji, gdy roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnej temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dla 2 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 5 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flip-off. Dla 5 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 5 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, czerwonym uszczelnieniem typu flip-off.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dla 15 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 20 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flip-off. Dla 25 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 30 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flip-off. Dla 50 ml Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: 50 ml fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym, pomarańczowym uszczelnieniem typu flip-off. Wielkość opakowań: 2 ml 5 ml 15 ml 25 ml 50 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowywania i stosowania leku Irinotecan Accord należy zachować ostrożność.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy korzystać z komory ochronnej oraz nosić rękawice i odzież ochronną. Jeśli nie ma dostępu do komory ochronnej, należy stosować maskę i okulary ochronne. W przypadku kontaktu produktu Irinotecan Accord lub roztworu do infuzji ze skórą, obszar ten należy natychmiast starannie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy natychmiast spłukać ten obszar wodą. Przygotowanie roztworu do infuzji: Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych dożylnie, roztwór irynotekanu musi być przygotowywany w warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.3). Jeżeli widoczny jest osad w fiolkach lub po rozcieńczeniu, produkt należy usunąć zgodnie ze standardową procedurą dla leków cytotoksycznych. Należy aseptycznie pobrać wymaganą ilość leku Irinotecan z fiolki przy użyciu skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do 250 ml worka infuzyjnego lub butelki zawierającej 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy.

CHPL leku Irinotecan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Uzyskany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie. Usuwanie: Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania leku powinny zostać usunięte zgodnie z obowiązującymi w danym szpitalu standardowymi procedurami dotyczącymi postępowania z lekami cytostatycznymi.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka 10 ml koncentratu zawiera 43 mg bezwodnego irynotekanu, wolnej zasady (w postaci soli siarczanu sacharozy i irynotekanu w pegylowanych liposomach). Jeden ml koncentratu zawiera 4,3 mg bezwodnego irynotekanu, wolnej zasady (w postaci soli siarczanu sacharozy i irynotekanu w pegylowanych liposomach). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1 ml koncentratu zawiera 0,144 mmol (3,31 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji. Biała lub żółtawa, nieprzezroczysta, izotoniczna dyspersja liposomowa. Koncentrat charakteryzuje się pH wynoszącym 7,2 i osmolalnością 295 mOsm/kg.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest wskazany: – w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (LV) w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami; – w połączeniu z 5-FU i LV w leczeniu gruczolakoraka trzustki z przerzutami u dorosłych pacjentów z progresją choroby po terapii opartej na gemcytabinie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal powinien być przepisywany i podawany pacjentom przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. ONIVYDE pegylated liposomal nie jest równoważny z nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. Dawkowanie Nie należy podawać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w monoterapii, stosowanie leku należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji produktu przez pacjenta. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal, oksaliplatynę, LV i 5-FU należy podawać w takiej właśnie kolejności. Zalecana dawka produktu ONIVYDE pegylated liposomal to 50 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut, następnie dawka oksaliplatyny wynosząca 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

podawana dożylnie w ciągu 120 minut, następnie dawka LV wynosząca 400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie dawka 5-FU wynosząca 2400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 46 godzin. Ten schemat dawkowania należy stosować co 2 tygodnie. W przypadku złej tolerancji można przerwać podawanie oksaliplatyny i kontynuować leczenie produktem ONIVYDE pegylated liposomal oraz 5-FU i LV. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 jest niezmieniona i wynosi 50 mg/m 2 pc., podawana dożylnie w ciągu 90 minut (patrz punkty 5.1 i 5.2). Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal, leukoworynę i 5-fluorouracyl należy podawać w takiej właśnie kolejności.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie i schemat podawania obejmuje podawanie w dwutygodniowych odstępach produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w dawce 70 mg/m 2 pc. dożylnie w ciągu 90 minut, następnie LV w dawce 400 mg/m 2 pc. dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m 2 pc. dożylnie w ciągu 46 godzin. U pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 (patrz punkty 4.8 i 5.1) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50 mg/m 2 pc. W następnych cyklach można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 70 mg/m 2 pc., o ile będzie ona tolerowana. Premedykacja Zaleca się stosowanie u pacjentów premedykacji standardowymi dawkami deksametazonu (lub równoważnego kortykosteroidu) w połączeniu z antagonistą 5-HT 3 (lub innym środkiem przeciwwymiotnym) co najmniej 30 minut przed infuzją produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacje dawek Wszelkie modyfikacje dawek powinny odbywać się w oparciu o najcięższe stwierdzone dotychczas działanie toksyczne. Dawka LV nie wymaga modyfikacji. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatyna/5-FU/LV

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE†	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem bezwzględnej liczby neutrofili na poziomie ≥2000 komórek/mm3 (2 x109/l).
Stopień 3 lubstopień 4 (< 1000 komórek/mm3) lub gorączka neutropeniczna	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 80% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o 20%.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 65% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE†	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU
	Trzecie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Czwarte wystąpienie	Przerwać leczenie.
Małopłytkowość Leukopenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem liczby płytek krwi na poziomie ≥100 000 płytek krwi/mm3 (100 x 109/l).Modyfikacje dawek w przypadku leukopenii i małopłytkowości opartesą na stopniu toksyczności według NCI CTCAE i są takie same jak zalecane powyżej w przypadku neutropenii.
Toksyczność niehematologiczna‡
Biegunka	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przedleczeniem).
Stopień 2	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniembiegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przedleczeniem).
Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 80% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o 20%.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 65% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Trzecie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Czwarte wystąpienie	Przerwać leczenie.
Wszystkie inne działaniatoksyczne⃰Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 80% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o 20%.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 65% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Trzecie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE†	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU
	Czwarte wystąpienie	Przerwać leczenie.
W przypadku nudnościi wymiotów stopnia ≥ 3	Zmniejszyć dawkę tylko wtedy, jeśli objawy wystąpią pomimooptymalnego leczenia przeciwwymiotnego.
Zespół dłoniowo- podeszwowy: Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Toksyczność neuromóżdżkowa dowolnego stopnia lub kardiotoksyczność stopnia≥ 2	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Reakcja anafilaktyczna	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

* Nie obejmuje astenii i jadłowstrętu. † NCI CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute (NCI), aktualna wersja. Pacjenci o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 powinni rozpoczynać stosowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w tej samej dawce i powinny obowiązywać te same wymagania dotyczące redukcji dawki. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal od dawki 50 mg/m 2 pc., u których dawka ta nie została zwiększona do 70 mg/m 2 pc., zalecana pierwsza redukcja dawki jest do poziomu 43 mg/m 2 pc., a druga redukcja dawki do poziomu 35 mg/m 2 pc. U pacjentów, u których konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, należy przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28, u których nie doszło do toksyczności związanej z podaniem leku w pierwszym cyklu terapii (dawka zmniejszona 50 mg/m 2 pc.) można w kolejnych cyklach zwiększyć całkowitą dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 70 mg/m 2 pc., w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów niehomozygotycznych pod względemallelu UGT1A1*28)
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem bezwzględnej liczby neutrofili na poziomie ≥1500 komórek/mm3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów niehomozygotycznych pod względemallelu UGT1A1*28)
Stopień 3 lubstopień 4 (< 1000 komórek/mm3) lub gorączka neutropeniczna	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m2 pc.).
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m2 pc.).
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
MałopłytkowośćLeukopenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem liczby płytek na poziomie ≥100 000 płytek krwi/mm3.Modyfikacje dawek w przypadku leukopenii i małopłytkowości oparte są na stopniu toksyczności według NCI CTCAE i są takie same jak zalecane powyżej w przypadku neutropenii.
Toksyczność niehematologiczna2
Biegunka	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem).
Stopień 2	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem).
Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m2 pc.).
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe25% (1350 mg/m2 pc.).
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
Nudności/wymioty	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem nudności/wymiotów do stopnia ≤1. lub poziomu wyjściowego.
Stopień 3 lub 4 (pomimo użycia leków przeciwwymiotnych)	Pierwsze wystąpienie	Zoptymalizować leczenieprzeciwwymiotne.Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów niehomozygotycznych pod względemallelu UGT1A1*28)
	Drugie wystąpienie	Zoptymalizować leczenieprzeciwwymiotne.Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
Toksyczność dotycząca wątroby, nerek, układu oddechowego lub inna2 Stopień 3 lub 4	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem działania niepożądanego do stopnia ≤1.
Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m2 pc.).
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m2 pc.).
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
Reakcja anafilaktyczna	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

1 NCI CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute (NCI), aktualna wersja. 2. Z wyłączeniem astenii i jadłowstrętu; astenia i jadłowstręt stopnia 3. nie wymagają modyfikacji dawki. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość)w oparciu o kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28bez wcześniejszego zwiększenia dawki3 do 70 mg/m2 pc.)
Działania niepożądane2,stopień 3 lub 4	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem działania niepożądanego do stopnia ≤1.
Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmiana dawki 5-FU taka jak w tabeli 2.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do35 mg/m2 pc.Zmiana dawki 5-FU taka jak w tabeli 2.
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Reakcja anafilaktyczna	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

1 NCI CTCAE — wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute (NCI), aktualna wersja. 2. Z wyłączeniem astenii i jadłowstrętu; astenia i jadłowstręt stopnia 3. nie wymagają modyfikacji dawki. 3. W przypadku zwiększenia dawki produktu ONIVYDE pegylated liposomal do 70 mg/m 2 pc. tolerowanej w kolejnych cyklach leczenia, modyfikacji zalecanej dawki należy dokonać zgodnie z tabelą 2. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oddzielnego badania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >2,0 mg/dl lub aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) >2,5 raza powyżej górnej granicy normy (GGN) lub > 5-krotnością GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oddzielnego badania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Modyfikacja dawki nie jest zalecana u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min). Pacjenci w podeszłym wieku Czterdzieści dziewięć procent (49,6%) pacjentów w badaniu NAPOLI -3 oraz czterdzieści jeden procent (41%) pacjentów w badaniu NAPOLI-1, leczonych produktem ONIVYDE pegylated liposomal, miało ≥65 lat. Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal przeznaczony jest do podania dożylnego.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem koncentrat musi zostać rozcieńczony, a następnie podany w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Aby uzyskać więcej informacji, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Podczas przygotowywania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal lub podawania go zaleca się stosowanie rękawic, okularów i odzieży ochronnej. Kobiety z personelu będące w ciąży nie powinny przygotowywać i (lub) podawać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona ciężka nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest liposomowym preparatem irynotekanu o innych właściwościach farmakokinetycznych niż irynotekan nieliposomowy. Stężenie dawki i moc są inne niż w przypadku preparatów irynotekanu nieliposomowego. ONIVYDE pegylated liposomal nie jest równoważny z innymi nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. U ograniczonej liczby osób leczonych wcześniej irynotekanem nieliposomowym nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Mielosupresja/neutropenia Podczas leczenia z zastosowaniem produktu ONIVYDE pegylated liposomal zaleca się monitorowanie pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni mieć świadomość ryzyka wystąpienia neutropenii oraz znaczenia wystąpienia gorączki.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gorączkę neutropeniczną (temperatura ciała >38°C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy w trybie pilnym poddać leczeniu szpitalnemu z dożylnym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. U pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami leczonych produktem ONIVYDE pegylated liposomal obserwowano przypadki posocznicy z gorączką neutropeniczną, a w konsekwencji wstrząsu septycznego o skutku śmiertelnym. U pacjentów, u których doszło do ciężkich zdarzeń hematologicznych, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością szpiku kostnego nie powinni być leczeni produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal. Wcześniejsza radioterapia w obrębie jamy brzusznej zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej po podaniu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi, a u pacjentów po radioterapii jamy brzusznej należy rozważyć użycie czynników wzrostu komórek szpiku. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia pacjentów produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal i przez napromieniowanie. U pacjentów z deficytem glukuronidacji bilirubiny, na przykład tych z zespołem Gilberta, ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego w wyniku leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal może być podwyższone. Działania immunosupresyjne i szczepionki Podawanie żywych lub żywych-atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością w wyniku stosowania leków chemioterapeutycznych, w tym produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal, może prowadzić do wystąpienia poważnych lub śmiertelnych zakażeń. W związku z powyższym należy unikać szczepienia pacjentów z użyciem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, ale odpowiedź na nie może być obniżona.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie należy podawać z silnymi induktorami enzymu CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina), ryfampina, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego, z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Nie określono odpowiedniej dawki początkowej do stosowania u pacjentów przyjmujących te leki przeciwdrgawkowe czy inne silne induktory. Należy rozważyć możliwość zastąpienia takiego leczenia metodami nieindukującymi enzymu na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.5). Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami UGT1A1 Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie należy podawać z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem). Silne inhibitory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie należy podawać z silnymi inhibitorami UGT1A (np. atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem), z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Biegunka Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal może powodować ciężkie i zagrażające życiu biegunki. Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie wolno podawać pacjentom z niedrożnością jelita i przewlekłą chorobą zapalną jelit. Biegunka może wystąpić jako reakcja wczesna (początek ≤24 godziny po rozpoczęciu leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal) lub późna (>24 godziny) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

O ile nie istnieją przeciwwskazania, u pacjentów z wczesną biegunką lub objawami cholinergicznymi, należy rozważyć profilaktyczne lub terapeutyczne użycie atropiny. Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki mogącej mieć skutki wyniszczające lub, w rzadkich przypadkach, zagrażające życiu w związku z faktem, że utrzymujący się rzadki lub wodnisty stolec może prowadzić do odwodnienia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zapalenia okrężnicy, owrzodzenia przewodu pokarmowego, zakażenia lub posocznicy. Gdy tylko wystąpi pierwszy płynny stolec, pacjent powinien zacząć pić duże ilości napojów zawierających elektrolity. Pacjenci powinni dysponować loperamidem (lub produktem równoważnym) w celu ewentualnego rozpoczęcia leczenia późnej biegunki. Leczenie loperamidem (maksymalna dawka 16 mg/dobę) należy włączyć po pierwszym wystąpieniu słabo zwartego lub luźnego stolca albo też przy pierwszym wystąpieniu częstszego niż zwykle oddawania stolca.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Loperamid należy stosować do momentu aż upłynie co najmniej 12 godzin bez biegunki. Aby uniknąć ciężkiej biegunki, należy odstawić wszystkie produkty zawierające laktozę, utrzymać nawodnienie organizmu i stosować dietę ubogotłuszczową. W przypadku utrzymywania się biegunki u pacjenta leczonego loperamidem przez okres dłuższy niż 24 godziny należy rozważyć dodanie wspomagających antybiotyków doustnych (np. fluorochinolonu przez 7 dni). Loperamidu nie wolno stosować przez czas dłuższy niż kolejne 48 godzin z uwagi na ryzyko wystąpienia porażennej niedrożności jelita. W przypadku utrzymywania się biegunki przez dłużej niż 48 godzin należy przerwać podawanie loperamidu, rozpocząć monitorowanie i uzupełnianie elektrolitów oraz kontynuować wspomagającą antybiotykoterapię aż do ustąpienia objawów towarzyszących. Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii, dopóki biegunka nie ustąpi do stopnia ≤ 1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem). Po wystąpieniu biegunki stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

należy zmniejszyć kolejną dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.2). Reakcje cholinergiczne Biegunce o wczesnym początku mogą towarzyszyć objawy cholinergiczne, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, zaczerwienienie, pocenie się, bradykardia, zwężenie źrenic i zbyt intensywna perystaltyka jelit. W przypadku objawów cholinergicznych należy podać atropinę. Reakcja nadwrażliwości, w tym ostre reakcje związane z infuzją U pacjentów leczonych produktem ONIVYDE pegylated liposomal zgłaszano przypadki występowania reakcji na infuzję przejawiających się głównie wysypką, pokrzywką, obrzękiem okołooczodołowym lub świądem. Nowe zdarzenia (wszystkie stopnia 1. lub 2.) występowały na ogół we wczesnym okresie leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal; zaledwie u 2 spośród 10 odnotowanych pacjentów zdarzenia te występowały po podaniu piątej dawki.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Istnieje możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym ostrej reakcji na infuzję, reakcji anafilaktycznej lub rzekomoanafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.2). Po operacji Whipple’a U pacjentów po operacji Whipple’a występuje większe ryzyko poważnych zakażeń po podaniu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w połączeniu z 5-FU i leukoworyną. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnych objawów zakażenia. Zaburzenia naczyniowe Stosowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal było związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna oraz zakrzepica zatorowa tętnic. Należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski w celu zidentyfikowania pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka występującymi dodatkowo oprócz istniejącego nowotworu.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zalecić niezwłoczne skontaktowanie się z lekarzem lub pielęgniarką w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu przedmiotowego lub podmiotowego. Toksyczność płucna U pacjentów przyjmujących irynotekan nieliposomowy obserwowano przypadki wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc prowadzących do zgonów. W badaniu NAPOLI-3 zapalenie płuc zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących produkt ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną i 5-FU/LV. Czynniki ryzyka obejmują wcześniejszą chorobę płuc, przyjmowanie pneumotoksycznych produktów leczniczych lub czynników stymulujących powstawanie kolonii oraz wcześniejszą radioterapię. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal w celu wykrycia ewentualnych objawów ze strony układu oddechowego.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U niewielkiego odsetka pacjentów włączonych do badania klinicznego irynotekanem w radiogramach klatki piersiowej stwierdzano obecność zmian siateczkowo-guzkowych. Wystąpienie lub nasilenie istniejącej duszności, kaszlu i gorączki powinno skutkować przerwaniem leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal do momentu wykonania badań diagnostycznych. U pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal należy odstawić (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z hiperbilirubinemią obserwowano wyższe stężenia całkowite SN-38 (patrz punkt 5.2), co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem neutropenii. W grupie pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny w zakresie 1,0–2,0 mg/dl należy często monitorować pełną morfologię krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >2 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; stężenie aminotransferaz >5 razy powyżej GGN).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami hepatotoksycznymi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z niedowagą (wskaźnik masy ciała <18,5 kg/m 2 pc.) W badaniu NAPOLI-1 u 5 z 8 pacjentów z niedowagą wystąpiły reakcje niepożądane stopnia 3. lub 4., przeważnie mielosupresja, natomiast u 7 na 8 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki, np. opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z wskaźnikiem masy ciała <18,5 kg/m 2 pc. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 33,1 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje na temat interakcji leków z produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal pochodzą z opublikowanej literatury naukowej dotyczącej irynotekanu nieliposomowego. Interakcje mające wpływ na stosowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal Silne induktory CYP3A4 U pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy oraz indukujące enzym CYP3A4 leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina) występuje znacząco mniejsza ekspozycja na irynotekan (redukcja AUC o 12% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 57–79% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny) i SN-38 (redukcja AUC o 42% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 36–92% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Interakcje

W związku z powyższym równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z induktorami CYP3A4 może zmniejszać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal. Silne inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory UGT1A1 U pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy i ketokonazol będący inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1 stwierdzano zwiększenie ekspozycji na SN-38 o 109%. W związku z powyższym równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi inhibitorami CYP3A4 (np. sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem) może zwiększać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal. W oparciu o interakcję między irynotekanem nieliposomowym a ketokonazolem równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi inhibitorami UGT1A1 (np.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Interakcje

atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem, regorafenibem) może również zwiększać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal. W oparciu o wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej równoczesne podawanie produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV nie zmienia farmakokinetyki produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prekursor 5-fluorouracylu) Działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być zaostrzone przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych. Nie są znane żadne interakcje produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia i 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni w trakcie przyjmowania leku ONIVYDE pegylated liposomal i przez 4 miesiące po jego zakończeniu powinni stosować prezerwatywy. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal podawany kobietom ciężarnym może uszkadzać płód, ponieważ wykazano embriotoksyczne i teratogenne działanie głównego składnika produktu, tj. irynotekanu, u zwierząt (patrz punkt 5.3). Dlatego w oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu nie należy stosować produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w okresie ciąży, o ile nie jest to wyraźnie konieczne.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w trakcie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal u karmionych piersią niemowląt, produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pacjentki nie powinny karmić piersią przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak wystarczających danych dotyczących wpływu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal na płodność ludzi. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego w dawkach wielokrotnych w badaniach na zwierzętach stwierdzano atrofię męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem stosowania produktu ONIVYDE pegylated liposomal należy rozważyć zalecenie pacjentom zachowanie komórek rozrodczych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną (NALIRIFOX) Następujące działania niepożądane, związane z podaniem produktu ONIVYDE pegylated liposomal, zgłaszano u 370 pacjentów leczonych w skojarzeniu z oksaliplatyną/5-FU/LV, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii w gruczolakoraku trzustki z przerzutami. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥20%) były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, zmęczenie, astenia, neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili i niedokrwistość. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5% stopień 3. lub 4.) były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, zmęczenie, astenia, neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość i hipokaliemia. Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: biegunka, nudności, wymioty i odwodnienie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po produkcie ONIVYDE pegylated liposomal, które prowadziły do trwałego zaprzestania leczenia, wystąpiły u 9,5% pacjentów; najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia była neutropenia. Zmniejszenie dawek produktu ONIVYDE pegylated liposomal z powodu działań niepożądanych (niezależnie od oceny przyczynowości) dotyczyło 52,4% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi zmniejszenia dawki (≥5%) były: biegunka, nudności, neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili. Podawanie produktu ONIVYDE pegylated liposomal było wstrzymane z powodu działań niepożądanych (niezależnie od oceny przyczynowości) u 1,9% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi przerwania leczenia były: nadwrażliwość oraz reakcje związane z infuzją, które wystąpiły u 0,5% pacjentów.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Poniższe działania niepożądane, związane z produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal, stwierdzono u 264 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami leczonych po progresji choroby po terapii opartej na gemcytabinie. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥20%) związanymi z produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5–FU/LV były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, neutropenia, zmęczenie, astenia, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) związanymi z terapią produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal były: biegunka, wymioty, gorączka neutropeniczna, nudności, gorączka, posocznica, odwodnienie, wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek i małopłytkowość.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych prowadzących do trwałego przerwania leczenia wynosiły 11% w przypadku grupy przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zakażenie i biegunka w przypadku grupy przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie pochodzą z wyników badań oraz doświadczenia po wprowadzeniu produktu ONIVYDE pegylated liposomal do obrotu. Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal podsumowano poniżej i przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania (tabela 4). W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania zastosowane w odniesieniu do działań niepożądanych są następujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)* oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość*	W skojrzeniu z oksaliplatyną/5-FU/LV (w badaniu NAPOLI-3)	W skojrzeniu z 5-FU/LV (w badaniu NAPOLI-1 i doświadczenie powprowadzeniu produktu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Posocznica, zakażenie dróg moczowych, zakażenie Candida, zapalenie nosogardzieli	Wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamyustnej
Niezbyt często	Zapalenie uchyłków, zapalenie płuc, ropień odbytu, zakażenie gorączkowe, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie błony śluzowej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, zakażenie Clostridium difficile, zapalenie spojówek, czyrak, opryszczka zwykła, zapalenie krtani, zapalenie przyzębia, wysypka krostkowa,zapalenie zatok, zakażenie zęba, zakażenie grzybicze sromu i pochwy	Posocznica dróg żółciowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Obrzęk okołoguzowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość	Neutropenia, leukopenia,niedokrwistość, małopłytkowość
Często	Gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia	Limfopenia
Niezbyt często	Pancytopenia, niedokrwistośćhemolityczna

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość	Nadwrażliwość
Nieznana		Reakcja anafilaktyczna/rzekomoanafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu	Hipokaliemia, hipomagnezemia,odwodnienie, zmniejszenie apetytu
Często	Odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hipokalcemia	Hipoglikemia, hiponatremia, hipofosfatemia
Niezbyt często	Zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperkalcemia, śmierć komórek, hipochloremia, dna moczanowa,hiperglikemia, hiperkaliemia, niedobór żelaza, niedożywienie
Zaburzenia psychiczne
Często		Bezsenność
Niezbyt często	Bezsenność, stan splątania, depresja,nerwica
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Neuropatia obwodowa, zaburzenie smaku, parestezje	Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego
Często	Drżenie, neurotoksyczność, dysestezja, zespół cholinergiczny, ból głowy, zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego	Zespół cholinergiczny, zaburzenie smaku
Niezbyt często	Napad drgawkowy, krwotok mózgowy, niedokrwienie mózgu, udar niedokrwienny, brak węchu, utrata smaku, zaburzenia równowagi, nadmierna senność, niedoczulica, upośledzenie umysłowe, letarg, zaburzenia pamięci, stan przedomdleniowy, omdlenie,przemijający napad niedokrwienny
Zaburzenia oka
Często	Niewyraźne widzenie
Niezbyt często	Podrażnienie oczu, zmniejszona ostrośćwzroku
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcz	Niedociśnienie tętnicze
Niezbyt często	Dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często	Niedociśnienie tętnicze, incydenty zakrzepowo-zatorowe	Zatorowość płucna, incydentyzakrzepowo-zatorowe
Niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze, uczucie zimnaw kończynach, krwiak, zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zatorowość płucna, czkawka, duszność,krwawienie z nosa	Duszność, dysfonia
Niezbyt często	Ból jamy ustnej i gardła, kaszel, hiperoksja, zapalenie błony śluzowej nosa, niedodma, dysfonia, zapalenie płuc	Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, ból	Biegunka, wymioty, nudności, ból

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

	brzucha/dyskomfort, zapalenie jamy ustnej	brzucha, zapalenie jamy ustnej
Często	Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, zaparcia, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, rozdęcie brzucha, niestrawność, choroba refluksowa przełyku,hemoroidy, dysfagia	Zapalenie jelita grubego, hemoroidy
Niezbyt często	Toksyczne działanie na przewód pokarmowy, niedrożność dwunastnicy, nietrzymanie odbytu, wrzód aftowy, dysestezja w jamie ustnej, ból jamy ustnej, zaburzenia języka, szczelina odbytu, zapalenie kątowe warg, dyschezja, parestezje w jamie ustnej, próchnica zębów, odbijanie, zaburzenia żołądkowe, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia dziąseł, ból dziąseł, obecność krwi w kale, przeczulica zębów, porażenna niedrożność jelit, obrzęk warg, owrzodzenie jamy ustnej, skurcz przełyku, choroba przyzębia,krwotok z odbytu	Zapalenie przełyku, zapalenie odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia	Hipoalbuminemia
Niezbyt często	Zapalenie dróg żółciowych, toksyczne zapalenie wątroby, cholestaza, cytoliza wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie	Łysienie
Często	Sucha skóra, zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka,nadmierna pigmentacja skóry	Świąd
Niezbyt często	Świąd, nadmierna potliwość, pęcherzowe zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień, toksyczne działanie na paznokcie, grudki, wybroczyny, łuszczyca, wrażliwa skóra, złuszczanie skóry,zmiany skórne, teleangiektazje, pokrzywka	Pokrzywka, wysypka, przebarwienie paznokci
Nieznana		Rumień
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Osłabienie mięśni, ból mięśni, kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów, ból pleców, ból kości, ból kończyny, zapalenie wielostawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerek	Ostra niewydolność nerek
Niezbyt często	Zaburzenie czynności nerek, niewydolność nerek, zaburzenie oddawania moczu, białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	Suchość sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Astenia, zapalenie błony śluzowej	Gorączka, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, astenia
Często	Gorączka, obrzęk, dreszcze	Reakcja związana z infuzją, obrzęk
Niezbyt często	Złe samopoczucie, ogólne pogorszenie stanu zdrowia, stan zapalny, zespół niewydolności wielonarządowej,

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

	choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból pod pachą, ból w klatce piersiowej, hipotermia, ból, obrzęk twarzy,nietolerancja temperatury, kseroza
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego
Niezbyt często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zmniejszenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenieliczby monocytów, zwiększenie stężeniatroponiny I
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcja związana z infuzją

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

* Na podstawie badania NAPOLI-1 nie można oszacować częstości występowania określonej jako „rzadko” ze względu na małą liczebność próby. Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną Zdarzeniami prowadzącymi do zgonu były: gorączka neutropeniczna lub pancytopenia, oba zdarzenia wystąpiły u 0,3% pacjentów z ramienia otrzymującego NALIRIFOX. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Mielosupresja (neutropenia/leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość) występowała częściej w grupie przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/LV. Neutropenia/leukopenia Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną U 0,8% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX wystąpiła leukopenia stopnia 3. i 4.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu NAPOLI-3, w którym ONIVYDE pegylated liposomal plus oksaliplatyna/5-FU/LV (NALIRIFOX) porównywano do gemcytabiny z nab-paklitakselem (Gem + NabP), dane dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania neutropenii w ramieniu otrzymującym Gem + NabP. Neutropenia stopnia 3. lub 4., zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka neutropeniczna wystąpiły odpowiednio u 14,1%, 9,7% i 1,9% pacjentów leczonych terapią NALIRIFOX. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Neutropenia/leukopenia była najistotniejszym skutkiem toksyczności hematologicznej. Neutropenia stopnia 3. lub wyższego występowała częściej u pacjentów leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (27,4%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi leczenie 5-FU/LV (1,5%).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Gorączka neutropeniczna/posocznica występowała częściej w grupie przyjmującej w skojarzeniu produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV [u 4 pacjentów (3,4%)] w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/L [u 1 pacjenta (0,7%)]. Mediana czasu do wystąpienia najniższego poziomu neutropenii ≥3. stopnia wynosi 23 (zakres 8-104) dni po przyjęciu pierwszej dawki produktu ONIVYDE pegylated liposomal. Małopłytkowość Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną U 0,5% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX wystąpiła małopłytkowość stopnia 3. i 4. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 2,6% pacjentów leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV oraz u 0% pacjentów przyjmujących leczenie 5-FU/LV.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Niedokrwistość Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną U 7,3% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. i 4. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 10,3% pacjentów leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5–FU/LV oraz u 6,7% pacjentów przyjmujących leczenie 5-FU/LV. Ostra niewydolność nerek Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, u pacjentów otrzymujących NALIRIFOX, zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 0,3% pacjentów i były stopnia 3. lub 4., niewydolność nerek stopnia 1. do 4. wystąpiła u 0,5% pacjentów, w tym u 0,3% pacjentów stopnia 3. lub 4., ostre uszkodzenie nerek stopnia 1. do 4. wystąpiło u 1,1% pacjentów, w tym u 0,8% pacjentów – stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi wszystkich stopni od 1. do 4. wystąpiło u 1,4% pacjentów, w tym u 0,3% pacjentów stopnia 3. lub 4., zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny stopnia 1. lub 2. wystąpiło u 0,3% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX. Wystąpił jeden przypadek (0,3%) niewydolności nerek zakończonej zgonem w ramieniu NALIRIFOX. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1 stwierdzono zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek, zazwyczaj u pacjentów, u których doszło do zmniejszenia objętości płynów w wyniku nudności/wymiotów i (lub) biegunki. Ostrą niewydolność nerek zgłoszono u 6 na 117 pacjentów (5,1%) w grupie przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Biegunka i powiązane działania niepożądane Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały większą częstość występowania biegunki zgłaszaną w ramieniu NALIRIFOX dla wszystkich stopni ciężkości oraz dla stopnia 3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

lub 4. Biegunka stopnia 1. do 4. wystąpiła u 64,3% pacjentów, a biegunka stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 19,5% pacjentów z ramienia NALIRIFOX. U pacjentów otrzymujących NALIRIFOX zgłaszano objawy reakcji cholinergicznej, takie jak nieżyt nosa, wyciek wodnisty z nosa, nadmierne wydzielanie śliny, nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, uderzenia gorąca, zwiększone łzawienie. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1, biegunka stopnia 3. lub stopnia 4. wystąpiła u 12,8% pacjentów przyjmujących produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła późna biegunka, mediana czasu do jej początku wynosiła 8 dni od poprzedniej dawki produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Może się pojawić biegunka o wczesnym początku, występująca najczęściej ≤24 godziny po podaniu dawki, która jest zazwyczaj przemijająca.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Biegunce o wczesnym początku mogą również towarzyszyć objawy cholinergiczne, do których mogą należeć: nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, zaczerwienienie twarzy, pocenie się, bradykardia, zwężenie źrenic i zbyt intensywna perystaltyka jelit mogąca powodować skurcze brzucha. Biegunka o wczesnym początku wystąpiła u 29,9% pacjentów, a zdarzenia cholinergiczne wystąpiły u 3,4% pacjentów przyjmujących produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Reakcje związane z infuzją Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, reakcja związana z infuzją wystąpiła u 1,4% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX. Wszystkie z tych reakcji były łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.). Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1 ostre reakcje związane z infuzją zgłoszono u 6,8% pacjentów w grupie przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ogólnie nie stwierdzono dużych różnic klinicznych w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres od 20 do 85), 50,1% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat, a 6,9% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w poszczególnych grupach wiekowych były zgodne z danymi z ramienia NALIRIFOX w całej populacji. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1 obserwowano wyższy odsetek przypadków przerwania leczenia pacjentów w wieku od ≥ 65 do < 65 lat leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (odpowiednio 14,8% względem 7,9%) , a w niektórych przypadkach reakcje niepożądane nie ustępowały.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Spowodowane leczeniem ciężkie reakcje niepożądane co najmniej stopnia 3. były częstsze u pacjentów w wieku <65 lat (84,1% i 50,8%) niż u pacjentów w wieku ≥65 lat (68,5% i 44,4%). Z kolei u leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV pacjentów z gruczolakorakiem trzustki będących w wieku >75 lat (n = 12) ciężkie reakcje niepożądane, przypadki opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerywania leczenia były częstsze niż u pacjentów w wieku ≤75 lat (n = 105). Pacjenci rasy żółtej W badaniu NAPOLI-1, w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej u pacjentów rasy żółtej zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania biegunki [biegunka ≥ stopnia 3. wystąpiła u 14 (19,2%) z 73 pacjentów rasy kaukaskiej oraz u 1 z 33 (3,3%) pacjentów rasy żółtej], neutropenia występowała jednak u nich częściej i z większym nasileniem. U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV częstość występowania neutropenii ≥ stopnia 3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

była większa u pacjentów rasy żółtej [18 z 33 (55%)] niż u pacjentów rasy kaukaskiej [13 z 73 (18%)]. Gorączkę neutropeniczną/posocznicę neutropeniczną zgłoszono u 6% pacjentów rasy żółtej w porównaniu z 1% pacjentów rasy kaukaskiej. Jest to zgodne z analizą farmakokinetyczną populacji, która wykazała mniejszą ekspozycję na irynotekan i większą ekspozycję na jego czynny metabolit SN-38 u pacjentów rasy żółtej niż u pacjentów rasy kaukaskiej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniach klinicznych irynotekanu nieliposomowego podawanego według tygodniowego harmonogramu dawkowania u pacjentów z nieznacznie podwyższonymi wyjściowymi stężeniami bilirubiny całkowitej w surowicy (od 1,0 do 2,0 mg/dl) występowało znacznie większe prawdopodobieństwo pojawienia się w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3. lub stopnia 4. niż u pacjentów, u których stężenia bilirubiny były poniżej 1,0 mg/dl.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z allelem UGT1A1 Osoby o genotypie homozygotycznym 7/7 pod względem allelu UGT1A1*28 są bardziej zagrożone neutropenią wskutek podawania irynotekanu nieliposomowego. W badaniu NAPOLI-1 częstość występowania neutropenii ≥ stopnia 3. u tych pacjentów [2 z 7 (28,6%)] była podobna jak u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, którzy otrzymali dawkę początkową produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal wynoszącą 70 mg/m 2 pc. [30 z 110 (27,3%)] (patrz punkt 5.1). Ta obserwacja nie została oceniona w badaniu NAPOLI-3. Pacjenci z niedowagą (wskaźnik masy ciała <18,5 kg/m 2 pc. ) W badaniuNAPOLI-1, u 5 z 8 pacjentów z niedowagą wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub 4., przeważnie mielosupresja, natomiast u 7 na 8 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki, np. opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku (patrz punkt 4.4). Ta obserwacja nie została oceniona w badaniu NAPOLI-3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentom z różnymi nowotworami podawano produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w dawkach do 210 mg/m 2 pc. Działania niepożądane u tych pacjentów były podobne do zgłaszanych przy zalecanej dawce i schemacie dawkowania. Zgłaszano przypadki przedawkowania irynotekanu nieliposomowego po dawkach do około dwukrotnej zalecanej dawki terapeutycznej irynotekanu, przy czym przedawkowanie w takiej ilości może być śmiertelne. Najważniejsze zgłaszane działania niepożądane to ciężka neutropenia i nasilona biegunka. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Należy zapewnić maksymalne leczenie wspomagające, aby zapobiec odwodnieniu z powodu biegunki oraz leczyć wszelkie powikłania w postaci zakażeń.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory topoizomerazy 1 (TOP1). Kod ATC: L01CE02. Mechanizm działania Substancją czynną produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal jest irynotekan (inhibitor topoizomerazy I) otoczony lipidowym dwuwarstwowym pęcherzykiem lub liposomem. Irynotekan jest pochodną kamptotecyny. Kamptotecyny działają jako wybiórcze inhibitory topoizomerazy I, enzymu biorącego udział w replikacji DNA. Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 wiążą się odwracalnie z kompleksem topoizomeraza I–DNA i powodują zmiany jednoniciowego DNA, które blokują widełki replikacji DNA oraz odpowiadają za cytotoksyczność. Irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38. W porównaniu z irynotekanem SN-38 wykazuje około 1000-krotnie silniejsze działanie jako inhibitor topoizomerazy I wyizolowanej z ludzkich i szczurzych linii komórek nowotworowych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W modelach zwierzęcych wykazano, że produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal zwiększa stężenia irynotekanu w osoczu i przedłuża ekspozycję na czynny metabolit SN-38 w miejscu występowania guza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania NAPOLI-3 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną (NALIRIFOX) oceniono w badaniu NAPOLI-3 – badaniu randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym, z aktywną kontrolą, które obejmowało 770 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu przerzutów. Randomizację stratyfikowano według regionu, przerzutów do wątroby i stanu sprawności według skali ECOG. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do jednej z następujących grup leczenia: NALIRIFOX: dawka produktu ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m 2 pc.podawana w dożylnej infuzji w ciągu 90 minut, następnie dawka oksaliplatyny wynosząca 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawana w dożylnej infuzji w ciągu 120 minut, następnie dawka leukoworyny wynosząca 400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie dawka 5-FU wynosząca 2400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 46 godzin, co 2 tygodnie. Gem + NabP: dawka nab-paklitakselu 125 mg/m 2 pc. podawana w dożylnej infuzji w ciągu 35 minut, następnie dawka gemcytabiny wynosząca 1000 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 30 minut dnia 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 rozpoczęli leczenie produktem ONIVYDE pegylated liposomal w tej samej dawce (50 mg/m 2 pc. produktu ONIVYDE pegylated liposomal) i byli ściśle monitorowani w celu kontroli bezpieczeństwa stosowania. Leczenie kontynuowano do czasu, gdy według kryteriów RECIST v. 1.1. (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours ) określono progresję choroby lub nieakceptowalną toksyczność.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę stanu guza przeprowadzono na początku badania, a następnie co 8 tygodni, zgodnie z oceną badacza według RECIST v. 1.1. Głównymi parametrami oceny skuteczności były: całkowity czas przeżycia (ang. Overall survival , OS), czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression free survival , PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate , ORR). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka pacjentów były następujące: mediana wieku 65 lat (zakres: 20-85); 50% w wieku 65 lat lub starszych; 56% mężczyzn; 83% pacjentów rasy białej; 5% Azjatów; 3% pacjentów czarnoskórych lub Afroamerykanów; stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 u 43% lub 1 u 57% pacjentów; 87% pacjentów miało przerzuty do wątroby. Badanie NAPOLI-3 wykazało statystycznie istotną poprawę wartości OS i PFS w ramieniu NALIRIFOX w porównaniu z ramieniem Gem + NabP, zgodnie z pierwotną definicją warstw w planie analizy statystycznej.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS wyniosła 11,1 miesiąca (95%CI: 10,0, 12,1; współczynnik ryzyka HR (ang. Hazard Ratio ) 0,84 (95% CI: 0,71, 0,99); p=0,04) dla ramienia NALIRIFOX i 9,2 miesiąca (95% CI: 8,3, 10,6) dla ramienia Gem + NabP w analizie końcowej. Wyniki zaktualizowanej analizy OS podsumowano w tabeli 5 i na rysunku 1 (OS). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym NAPOLI-3

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	NALIRIFOX(N=383)	Gem + NabP(N=387)
Zaktualizowany całkowity czas przeżycia, data graniczna = 3 października 2023 r.
Liczba zgonów, n (%)	328 (85,6)	345 (89,1)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące)	11,1	9,2
(95% CI)	(10,0, 12,1)	(8,3, 10,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)*	0,85 (0,73, 0,99)
Czas przeżycia wolny od progresji, data graniczna = 23 lipca 2022 r.**
Zgon lub progresja, n (%)	249 (65)	259 (67)
Mediana czasu przeżycia wolnego odprogresji choroby (miesiące)	7,4	5,6
(95% CI)	(6,0, 7,7)	(5,3, 5,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)*	0,70 (0,59, 0,84)
Wartość p †	0,0001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie, data graniczna = 23 lipca 2022 r.
ORR (95% CI)	41,8 (36,8, 46,9)	36,2 (31,4, 41,2)
CR, n (%)	1 (0,3)	1 (0,3)
PR, n (%)	159 (41,5)	139 (35,9)

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatyna/5-fluorouracyl/leukoworyna; Gem + NabP = gemcytabina+nab-paklitaksel * Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa według wyjściowego stanu sprawności ECOG, regionu (Ameryka Północna, Azja Wschodnia i reszta świata) oraz przerzutów do wątroby. ** Pacjenci byli cenzurowani po rozpoczęciu kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub wycofaniu zgody na badanie, utracie leczenia FU lub pominięciu 2 kolejnych ocen guza, po których nastąpiła progresja lub zgon. † Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Skróty: CR = odpowiedź pełna ( complete response ), PR = odpowiedź częściowa ( partial response ); CI = przedział ufności ( confidence interval ) Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca zaktualizowanego całkowitego czasu przeżycia w badaniu NAPOLI-3, data graniczna = 3 października 2023 r.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NAPOLI-1 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal zbadano w międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu klinicznym (NAPOLI–1), w którym testowano dwa schematy leczenia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, u których udokumentowano progresję choroby po leczeniu gemcytabiną lub leczeniu uwzględniającym gemcytabinę. Badanie opracowano, aby ocenić kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal lub leczenia produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/LV. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV otrzymywali co 2 tygodnie produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w dawce 70 mg/m 2 pc. w postaci infuzji dożylnej przez 90 minut, następnie LV w dawce 400 mg/m 2 pc. dożylnie przez 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m 2 pc. dożylnie przez 46 godzin.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 podawano mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.2). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy 5-FU/LV otrzymywali w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu 6-tygodniowego leukoworynę w dawce 200 mg/m 2 pc. dożylnie przez 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2000 mg/m 2 pc. dożylnie przez 24 godziny. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy poddawanej monoterapii produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal otrzymywali 100 mg/m 2 pc. w postaci infuzji dożylnej przez 90 minut co 3 tygodnie. Kluczowymi kryteriami do zakwalifikowania pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami do badania klinicznego NAPOLI-1 były: wynik stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (KPS) ≥70, prawidłowe stężenie bilirubiny, aktywność aminotransferaz ≤2,5-krotności GGN lub ≤5-krotności GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby oraz poziom albuminy ≥3,0 g/dl.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 417 pacjentów przydzielono losowo do grupy ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117), grupy poddawanej monoterapii produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal (N = 151) lub grupy 5-FU/LV (N = 149). Dane demograficzne i charakterystyka choroby w momencie rozpoczęcia uczestnictwa były odpowiednio zrównoważone między grupami w badaniu. W podzielonej losowo populacji, która miała być leczona, mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres 31–87 lat), 57% stanowili mężczyźni, ponadto 61% osób było rasy kaukaskiej, natomiast 33% rasy żółtej. Średni wyjściowy poziom albuminy wynosił 3,6 g/dl, a wyjściowy wynik KPS wynosił 90–100 u 55% pacjentów. W charakterystyce choroby uwzględniono 68% pacjentów z przerzutami do wątroby oraz 31% z przerzutami do płuc; 12% pacjentów nie było wcześniej poddawanych leczeniu nowotworu z przerzutami, 56% pacjentów było poddawanych takiemu leczeniu jednokrotnie, 32% pacjentów było poddawanych takiemu leczeniu co najmniej dwukrotnie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli poddawani leczeniu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Podstawową miarą wyników końcowych był całkowity czas przeżycia (ang. Overall survival , OS). Dodatkowymi uwzględnionymi miarami wyników końcowych był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression free survival , PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate , ORR). Wyniki przedstawiono w tabeli 6. Całkowity czas przeżycia przedstawiono na rysunku 2. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym NAPOLI-1

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117)	5-FU/LV (N = 119)
Całkowity czas przeżycia1
Liczba zgonów, n (%)	75 (64)	80 (67)
Mediana OS (miesiące)	6,1	4,2
(95% Przedział ufności (CI))	(4,8; 8,9)	(3,3; 5,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)3	0,67 (0,49-0,92)
Wartość p4	0,0122
Czas przeżycia wolny od progresji choroby1,2
Zgon lub progresja, n (%)	83 (71)	92 (77)
Mediana PFS (miesiące)	3,1	1,5
(95% CI)	(2,7; 4,2)	(1,4; 1,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)3	0;56 (0,41-0,75)
Wartość p4	0,0001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie2
N	19	1
ORR (%)	16,2	0,8
95% CI wskaźnika5	9,6; 22,9	0,0; 2,5
Różnica we wskaźniku (95% CI)5	15,4 (8,5; 22,3)
Wartość p6	<0,0001

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1. Mediana to oszacowana metodą Kaplana-Meiera mediana czasu przeżycia. 2. Według wytycznych RECIST, wer. 1.1. 3. Analiza za pomocą modelu Coxa. 4. Test log-rank bez stratyfikacji. 5. Na podstawie aproksymacji normalnej. 6. Dokładny test Fishera. Skróty: 5-FU/LV = 5-fluorouracyl/leukoworyna; CI = przedział ufności Rysunek 2 Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca całkowitego czasu przeżycia w badaniu NAPOLI-1

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U ograniczonej liczby osób leczonych wcześniej irynotekanem nieliposomowym nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Otoczenie irynotekanu liposomami wydłuża okres występowania w krążeniu i ogranicza dystrybucję w porównaniu z irynotekanem nieliposomowym. Zmiany parametrów farmakokinetycznych irynotekanu i SN-38 całkowitego w osoczu oceniono u pacjentów cierpiących na nowotwór przyjmujących produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, w dawkach od 35 do 155 mg/m 2 pc. u 1058 pacjentów z rakiem z użyciem populacyjnej analizy farmakokinetycznej. Parametry farmakokinetyczne całkowitego irynotekanu i SN-38, po podaniu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w dawce 70 mg/m 2 pc. w monoterapii lub w ramach chemioterapii skojarzonej i w dawce 50 mg/m 2 pc. w schemacie NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5- FU/LV), przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie średniej geometrycznej (geometrycznego CV) całkowitego irynotekanu i całkowitego SN-38

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka począt- kowa (mg/m2pc.)	Opisowa statystyka	Całkowity irynotekan	Całkowity SN-38
Cmax [µg/ml]	AUCSS[dzień∙µg/ ml]	t1/2 [dzień]	Cmax [ng/ml]	AUCSS[dzień∙ng/ ml]
50*	N	360	360	360	360	360
Średniageometryczna	25,1	37,8	1,93	2,09	12,1
Geometryczny CV (%)	18,5	73,6	14	42,1	46,6

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

70**	N	116	116	116	116	116
Średniageometryczna	29,0	46,6	1,91	2,50	14,5
GeometrycznyCV (%)	17,6	60,3	8,4	57,3	45,0

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

AUC SS : pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w okresie dwóch tygodni t 1/2 : okres póltrwania w końcowej fazie eliminacji C max = maksymalne stężenie w osoczu CV = współczynnik zmienności * ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU/leukoworyna (NAPOLI-3) ** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leukoworyna (NAPOLI-1) Dystrybucja Bezpośredni pomiar irynotekanu liposomowego wykazuje, że 95% irynotekanu pozostaje w krążeniu w postaci otoczonej liposomami. Irynotekan nieliposomowy charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (138 l/m 2 ). Objętość dystrybucji produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal wynosi 4 L (uzyskana z analizy farmakokinetyki populacyjnej), co sugeruje, że występowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal ogranicza się w dużej mierze do płynu w układzie naczyniowym.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z białkami osocza jest minimalne (<0,44% całkowitego irynotekanu w produkcie leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal). Wiązanie irynotekanu nieliposomowego z białkami osocza jest umiarkowane (od 30% do 68%), natomiast SN-38 wiąże się silnie z białkami osocza ludzkiego (około 95%). Metabolizm Irynotekan uwalniany z otoczek liposomowych podlega przemianom metabolicznym podobnym do zgłaszanych w przypadku irynotekanu nieliposomowego. W konwersji metabolicznej irynotekanu do aktywnego metabolitu SN-38 uczestniczą enzymy — karboksyloesterazy. Badania in vitro wykazały, że irynotekan, SN-38 oraz inny metabolit, pochodna kwasu karboksylowego aminopentanowego (APC), nie powodują hamowania izoenzymów cytochromu P-450. SN-38 jest następnie sprzęgany głównie przez enzym UDP-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1), tworząc metabolit — glukuronid.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność enzymu UGT1A1 jest obniżona u osób z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, np. w przypadku występowania polimorfizmu genu UGT1A1*28. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnego związku między polimorfizmem genu UGT1A1*28 (7/7 pacjenci homozygotyczni (8%) vs 7/7 pacjenci niehomozygotyczni) a klirensem SN-38. Eliminacja Dyspozycja produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal i irynotekanu nieliposomowego u ludzi nie została całkowicie wyjaśniona. Wydalanie z moczem irynotekanu nieliposomowego wynosi od 11% do 20%, dla SN-38 to <1%, a dla glukuronidu SN-38 — 3%. Łączne wydalanie z żółcią oraz z moczem irynotekanu i jego metabolitów (SN-38 i glukuronidu SN-38) w okresie 48 godzin po podaniu irynotekanu nieliposomowego u dwóch pacjentów wynosiło od około 25% (100 mg/m 2 ) do 50% (300 mg/m 2 ). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oddzielnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirensu kreatyniny nie uznano za istotną współzmienną klirensu SN-38. Brak wystarczających danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min), aby ocenić ich wpływ na farmakokinetykę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oddzielnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W analizie farmakokinetycznej populacji zwiększone stężenie bilirubiny wiązało się z mniejszym klirensem SN-38. Stężenie bilirubiny wynoszące 1,14 mg/dl (95. percentyl całej populacji) prowadzi do zwiększenia wartości AUC dla SN-38 o 32% w porównaniu do mediany stężenia bilirubiny wynoszącej 0,44 mg/dl (spośród 1055 pacjentów ocenianych w modelu, u 54 pacjentów stężenia bilirubiny wynosiły ≥ 1,14 mg/dl). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 2,8 mg/dl. Nie odnotowano wpływu podwyższonych stężeń AlAT/AspAT na całkowite stężenia SN-38.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych u pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny większym od GGN ponad 2-krotnie. Inne szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Z analizy farmakokinetycznej populacji pacjentów w wieku od 20 do 87 lat, z których 11% we wcześniejszych badaniach i 6,9% w badaniu NAPOLI-3 było w wieku ≥75 lat, wynika, że wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na irynotekan i SN-38. Płeć została uznana za istotną współzmienną w analizie farmakokinetyki populacyjnej ze zwiększeniem wartości AUC irynotekanu o 28% i klinicznie znaczącym zwiększeniem wartości AUC SN-38 o 32% u kobiet, jeśli nie skorygowano go o żadną inną współzmienną. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartość AUC irynotekanu jest o 32% mniejsza, co ma znaczenie kliniczne, u uczestników pochodzenia azjatyckiego niż u uczestników z innych grup etnicznych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne NAPOLI-3 W analizie dotyczącej ekspozycji i bezpieczeństwa stosowania, skupiającej się na danych 360 pacjentów włączonych do badania NAPOLI-3 i leczonych dawką 50 mg/m 2 pc. produktu ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-FU, LV i oksaliplatyną, prawdopodobieństwo wystąpienia biegunki stopnia 3. lub wyższego, lub neutropenii stopnia 3., lub wyższego, wydawało się zwiększać wraz ze wzrostem ekspozycji zarówno na irynotekan, jak i SN-38. Stwierdzono, że reakcja ekspozycja-skuteczność nie była istotna statystycznie. NAPOLI-1 W analizie połączonych danych uzyskanych dla 353 pacjentów wyższe stężenie C max SN-38 w osoczu wiązało się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia neutropenii, a wyższe stężenie C max całkowitego irynotekanu w osoczu wiązało się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia biegunki.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu NAPOLI-1 ekspozycja na większe stężenia całkowite irynotekanu i SN-38 w osoczu w grupie leczonej produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV wiązała się z dłuższymi okresami OS i PFS, jak również wyższą wartością ORR (wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i psów wykazano, że toksyczność dotyczyła przewodu pokarmowego oraz krwi i układu krwiotwórczego. Ciężkość tego działania była zależna od dawki i odwracalna. Dawka, po której nie zaobserwowano występowania szkodliwego działania (ang. No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) u szczurów i psów po 90 min infuzji dożylnej produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal raz na 3 tygodnie przez 18 tygodni wynosiła 155 mg/m 2 pc. W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa przeprowadzonych na psach produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal nie wykazał wpływu na parametry sercowo-naczyniowe, hemodynamiczne, elektrokardiograficzne ani oddechowe w dawkach do 18 mg/kg mc. lub 360 mg/m 2 pc. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono toksycznego wpływu na OUN.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Możliwość działania genotoksycznego i rakotwórczego Nie przeprowadzono badań genotoksyczności produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Irynotekan nieliposomowy i SN-38 wykazały działanie genotoksyczne in vitro w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym na komórkach CHO, jak również in vivo w teście mikrojąderek u myszy. W innych badaniach irynotekanu wykazano jednak, że jest on pozbawiony jakiegokolwiek mutagennego potencjału w teście Ames. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego szczurom raz w tygodniu przez 13 tygodni w dawce maksymalnej wynoszącej 150 mg/m² pc. nie zgłoszono występowania guzów związanych z leczeniem 91 tygodni po jego zakończeniu. W takich warunkach pojawiła się znacząca tendencja liniowa zależnego od dawki łącznego występowania polipów podścieliskowych błony śluzowej rogu macicy i mięsaków podścieliskowych błony śluzowej macicy.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na mechanizm działania irynotekan uważa się za substancję potencjalnie rakotwórczą. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Irynotekan nieliposomowy wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawek terapeutycznych dla ludzi. Młode leczonych szczurów z widocznymi nieprawidłowościami zewnętrznymi wykazywały spadek płodności. Nie zaobserwowano tego u młodych o prawidłowej morfologii. U ciężarnych szczurów wystąpił spadek masy łożyska, a u potomstwa zmniejszenie żywotności płodu i zwiększenie zaburzeń behawioralnych. Irynotekan nieliposomowy powodował atrofię męskich narządów płciowych zarówno u szczurów, jak i psów, po wielokrotnym codziennym podawaniu dawek wynoszących odpowiednio 20 mg/kg mc. i 0,4 mg/kg mc. Działanie to było odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Lipidy tworzące liposomy 1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina (DSPC) Cholesterol N-(karbonylo-metoksypolietylenowy glikol-2000)-1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfoetanoloamina (MPEG-2000-DSPE) Inne substancje pomocnicze: Ośmiosiarczan sacharozy Kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyno-1-ilo]etanosulfonowy (bufor HEPES) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po rozcieńczeniu Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonej dyspersji do infuzji została potwierdzona w temperaturze 15°C – 25°C do 6 godzin lub w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać natychmiast.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie on wykorzystany natychmiast za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana typu I z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z kapslem typu flip-off , zawierająca 10 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ONIVYDE pegylated liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym, dlatego postępując z nim, należy zachować ostrożność. Podczas przygotowywania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal lub podawania go zaleca się stosowanie rękawic, okularów i odzieży ochronnej.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie kontaktu dyspersji ze skórą należy ją natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu dyspersji z błonami śluzowymi należy je dokładnie przepłukać wodą. Kobiety z personelu będące w ciąży nie powinny przygotowywać i (lub) podawać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal ze względu na jego właściwości cytotoksyczne. Przygotowanie i podawanie dyspersji Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest dostarczany w postaci jałowej dyspersji liposomowej w stężeniu 4,3 mg/ml, który przed podaniem należy rozcieńczyć stosując igłę o rozmiarze nie większym niż 21 G. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować dyspersję o odpowiedniej dawce produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal rozcieńczoną do objętości końcowej wynoszącej 500 ml. Rozcieńczoną dyspersję należy wymieszać poprzez delikatne odwracanie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczona dyspersja jest bezbarwna lub biaława bądź lekko opalizująca i nie zawiera widocznych cząstek stałych. W leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal należy podawać przed oksaliplatyną, następnie podawać LV, następnie podawać 5-FU. W leczeniu gruczolakoraka trzustki z przerzutami u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła progresja po leczeniu opartym na gemcytabinie, produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal należy podawać przed produktem leczniczym LV, po którym z kolei podaje się produkt leczniczy 5-FU. Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie wolno podawać poprzez wstrzyknięcie w bolusie ani w postaci nierozcieńczonej dyspersji. Podczas przygotowywania produktu leczniczego do infuzji należy stosować technikę aseptyczną. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy uważać, aby nie doszło do wynaczynienia, a miejsce infuzji należy monitorować w celu wykrycia oznak stanu zapalnego. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, zaleca się przepłukanie tego miejsca roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i (lub) jałową wodą oraz przyłożenie lodu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irinotecan SUN, 1,5 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 270 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 234 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 10,346 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 8325 mg glukozy i 607,5 mg sorbitolu (E420). Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 260 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 11,496 mg sodu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 9250 mg glukozy i 675 mg sorbitolu (E420). Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 330 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 286 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 12,640 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 10 175 mg glukozy i 742,5 mg sorbitolu (E420). Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 360 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 312 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 13,795 mg sodu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 11 100 mg glukozy i 810 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Jasnożółty lub żółty, klarowny roztwór bez widocznych cząstek stałych, o pH 3,0-3,8 i osmolalności 250-350 mOsmol/kg.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Irynotekan jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie byli poddawani chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem zawierającym 5-fluorouracyl. Irynotekan stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z genem RAS typu dzikiego, którzy to pacjenci nie byli uprzednio poddawani leczeniu przerzutowego nowotworu lub u których leczenie cytotoksyczne irynotekanem nie przyniosło rezultatu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

Irynotekan stosowany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy. Irynotekan stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania wyłącznie u dorosłych. Irynotekan powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Worki do infuzji zawierające produkt leczniczy Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji umożliwiają podanie 180 ml lub 200 ml lub 220 ml lub 240 ml roztworu (równoważnych odpowiednio dawce 270 mg lub 300 mg lub 330 mg lub 360 mg). W przypadku braku możliwości osiągnięcia wymaganej dawki przy użyciu dostępnych postaci produktu leczniczego zaleca się użycie alternatywnych produktów zawierających irynotekan, w tym irynotekanu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie Podane w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dawki irynotekanu dotyczą ilości miligramów irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu to 350 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

podawane raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). Terapia skojarzona (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1). Irynotekan z 5FU/FA w schemacie 2-tygodniowym: Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² pc. podawane raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, z następczym wlewem kwasu folinowego i 5-fluorouracylu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania w skojarzeniu z cetuksymabem zamieszczono w drukach informacyjnych dołączonych do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z kapecytabiną zamieszczono w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. W kolejnym wlewie dawka irynotekanu oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna zostać zmniejszona w zależności od najwyższego stopnia zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Dawkę irynotekanu i (lub) 5FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących zdarzeń niepożądanych: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukocytopenia (stopnia 4)) toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych tego produktu leczniczego. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla kapecytabiny, podawanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną pacjentom w wieku 65 lat i starszym wymaga zmniejszenia początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku podawanego w skojarzeniu zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia: Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii: Dawka początkowa irynotekanu u pacjentów ze stanem sprawności ≤ 2 wg klasyfikacji WHO zależy od stężenia bilirubiny (do 3-krotności górnej granicy normy). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów należy wykonywać cotygodniowe pełne badanie krwi obwodowej z rozmazem. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy stosować irynotekanu. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak, dawkę w tej grupie pacjentów należy dobierać ostrożnie ze względu na wyższą częstość osłabienia funkcji biologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego; należy go podawać we wlewie do żyły obwodowej lub głównej. Roztwór może być podawany pacjentowi bezpośrednio, bez dodatkowego przygotowania. Wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita (patrz punkt 4.4) Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4) Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w niżej wymienionych przypadkach irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem: u pacjentów z czynnikami ryzyka, a w szczególności u pacjentów w stanie sprawności 2 według klasyfikacji WHO. w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się dokładny nadzór szpitalny tych pacjentów.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć dawkowanie raz na tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć przyjmować duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje lekarz na oddziale, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki. Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg z następczą dawką 2 mg podawaną co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go modyfikować.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin. Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. Oprócz antybiotykoterapii zaleca się podjęcie hospitalizacji w celu leczenia biegunki w następujących przypadkach: gdy biegunce towarzyszy gorączka gdy biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parenteralnego nawodnienia) gdy biegunka utrzymuje się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w czasie poprzednich cyklów leczenia wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). Hematologia W badaniach klinicznych częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha i (lub) miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy wynoszącym 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4 niż u pacjentów ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Pacjent powinien zostać poddany hospitalizacji z zastosowaniem antybiotyków dożylnych o szerokim spektrum działania, w razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm³). U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów tych zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i związane z tym zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3). Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Przypadki nudności i wymiotów były często zgłaszane. Pacjenci, u których wymioty wystąpią jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu odpowiedniego leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to przeciwwskazane klinicznie (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty, tj. irynotekan. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po zastosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często dochodzi do przypadków śródmiąższowej choroby płuc przejawiającej się obecnością nacieków w płucach. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc mogą należeć: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie osłabienia czynności biologicznych (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2). Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Nie należy stosować leczenia irynotekanem w tej grupie pacjentów do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowywano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha i (lub) miednicy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem supresji szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji konieczna może być modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8). W związku z tym, pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle monitorować; należy również podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemii). Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Inne W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Sorbitol Ze względu na zawartość sorbitolu, produktu nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) Przed podaniem produktu leczniczego należy z każdym pacjentem przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Ziele dziurawca: obniżenie stężenia metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu krwi. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. wraz z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. Żywe, atenuowane mikroorganizmy pod postacią szczepionki: ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego. Stosowanie równocześnie z irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu chemioterapii jest przeciwwskazane.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

Można podawać szczepionki zawierające drobnoustroje martwe lub inaktywowane, jednak odpowiedź na tego typu szczepionki może być mniejsza. Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4): Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o silnym działaniu indukującym CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina): ryzyko obniżenia ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabienia efektów farmakodynamicznych. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych aktywujących CYP3A4 przejawiało się obniżeniem ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabieniem efektów farmakodynamicznych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

Wpływ tego rodzaju przeciwdrgawkowych produktów leczniczych obserwowano w postaci zmniejszenia wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Ponadto, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, na zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity mogą wpływać zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo, w przypadku fenytoiny: ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): w jednym z badań wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC dla metabolitu SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Inhibitory UGT1A1 (np.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

atazanawir, ketokonazol, regorafenib): ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38. Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w związku z obniżeniem jego metabolizmu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrożność podczas stosowania Agoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku istnienia wskazań do podawania agonistów witaminy K wymagane jest zwiększenie częstotliwości monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć Środki immunodepresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

Ponieważ irynotekan wykazuje działanie skierowane przeciwko cholinoesterazie, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinoesterazowym mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających. Inne skojarzenia 5-Fluorouracyl/kwas folinowy: jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Bewacyzumab: wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak ewentualnego wzrostu działania toksycznego wynikającego z właściwości farmakologicznych obu leków. Cetuksymab: nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla ¹⁴C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. Udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn w razie wystąpienia tych objawów.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w przerzutowym raku jelita grubego i odbytnicy. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ciężkiego, przemijającego, ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny występujące podczas wlewu irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Monoterapia Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m² pc. co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Częstość ich występowania: Często Bardzo często Bardzo często Często Często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Zalecany termin: Zakażenie Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zapalenie błon śluzowych Gorączka Osłabienie Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm³) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm³. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22 dnia cyklu. Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3 stopnia stanowiło główne istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5FU/FA.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości zdarzeń niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Dane dotyczące bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3 lub 4, zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane uznane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m² pc. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m² pc. co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Częstość ich występowania: Często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Bardzo często Często Bardzo często Zalecany termin: Zakażenie Małopłytkowość Neutropenia Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zapalenie błon śluzowych Osłabienie Gorączka Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1 % pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli. Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7–8 dni po podaniu produktu leczniczego. Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000/mm³). Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Osłabienie obserwowano u mniej niż 6,2 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne: Przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami. Inne zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy i odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Nadzór po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu jest nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) Posocznica Zakażenia grzybicze* Zakażenia wirusowe† Małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Reakcje nadwrażliwości Reakcje anafilaktyczne * Np.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza układowa. † Np. półpasiec, grypa, wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego. ‡ W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Opisywano przypadki przedawkowania produktu leczniczego po podaniu dawek prawie dwukrotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Postępowanie Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna cytostatyki, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02 Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest on lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, który wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie uszkodzeń w jednoniciowych odcinkach DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i jest odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro, irynotekan i SN-38 nie są w istotnym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo przeciwko modelowym nowotworom mysim (gruczolakorakom: przewodów trzustkowych P03, sutka MA16/C, a także jelita grubego C38 i C51) oraz przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorakom: jelita grubego Co-4, sutka Mx-1, żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny wobec nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P (MDR) (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne W terapii skojarzonej jako leczenie pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5FU. Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z nieleczonym wcześniej przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którzy otrzymali irynotekan w schemacie dawkowania dwutygodniowym (patrz punkt 4.2) lub w schemacie tygodniowym. W schemacie dwutygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m² pc. raz na dwa tygodnie, pacjenci otrzymali kwas folinowy (dawka 200 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny) i 5-fluorouracyl (dawka 400 mg/m² pc. w szybkim wlewie dożylnym (bolusie), po czym dawkę 600 mg/m² pc. (w 22-godzinnym wlewie dożylnym). Drugiego dnia podawano kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz według tych samych schematów. W schemacie tygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² pc. pacjenci otrzymali kwas folinowy (dawka 500 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny) i 5-fluorouracyl (dawka 2300 mg/m² pc. 24-godzinnym wlewie dożylnym); leczenie podawano przez 6 tygodni. Schematy leczenia skojarzonego (n=198) Schemat tygodniowy (n=50) Schemat dwutygodniowy (n=148) Odsetek odpowiedzi (%) Wartość p irynotekan + 5FU/FA 40,8 * (p < 0,001) 5FU/FA 23,1 * irynotekan + 5FU/FA 51,2 * (p = 0,045) 5FU/FA 28,6 * irynotekan + 5FU/FA 37,5 * (p = 0,005) 5FU/FA 21,6 * Mediana czasu do progresji (w miesiącach) Wartość p 6,7 (p < 0,001) 4,4 7,2 6,5 (NS) 6,5 3,7 (p = 0,001) Mediana czasu odpowiedzi na leczenie (w miesiącach) Wartość p 9,3 8,8 (NS) 8,9 6,7 (p = 0,043) 9,3 9,5 (NS) Mediana czasu odpowiedzi na leczenie i stabilizacji (w miesiącach) Wartość p 8,6 (p < 0,001) 5,3 (p= 0,0014) 6,2 3,8 8,3 (NS) 5,4 (NS) 6,7 5,0 8,5 (p = 0,003) 5,1 (p < 0,001) 5,6 (3,0) Mediana przeżycia (w miesiącach) Wartość p 5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy 16,8 14,0 (p= 0,028) 19,2 14,1 (NS) 15,6 13,0 (p = 0,041) NS: nieistotne statystycznie *: analiza populacji zgodnie z protokołem W schemacie tygodniowym chemioterapii, ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 25,6% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) wystąpiła u 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 2,4% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym. Ponadto, mediana czasu do wystąpienia definitywnego pogorszenia się stanu ogólnego była statystycznie istotnie dłuższa w przypadku podawania irynotekanu w leczeniu skojarzonym w porównaniu z grupą leczoną tylko 5FU i kwasem folinowym (p=0,046). W tym badaniu fazy III przeprowadzono również ocenę jakości życia pacjentów przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Pogorszenie się ogólnego stanu pacjenta występowało zwykle później w grupie leczonej irynotekanem. Ocena ogólnego stanu zdrowia w stosunku do jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) była nieznacznie lepsza w grupie leczonej irynotekanem w leczeniu skojarzonym, chociaż w stopniu nieistotnym statystycznie, co wskazuje, że skuteczne leczenie skojarzone z zastosowaniem irynotekanu można osiągnąć bez wpływu na jakość życia.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą badaniu klinicznym fazy III oceniano skuteczność leczenia irynotekanu w skojarzeniu z 5FU, kwasem folinowym i bewacyzumabem w charakterze leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do leczenia irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym prowadziło do statystycznie znaczącego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia. Korzyści kliniczne, oszacowane w oparciu o całkowity czas przeżycia, obserwowano we wszystkich uprzednio określonych podgrupach pacjentów, w tym: wiek, płeć, stan sprawności, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę narządów objętych chorobą i czas trwania choroby przerzutowej. Zalecane jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla bewacyzumabu. Wyniki badania AVF2107g dotyczące skuteczności leczenia podsumowane są w tabeli poniżej.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g Grupa 1: irynotekan/5FU/FA + placebo Grupa 2: irynotekan /5FU/FA + bewacyzumaba Liczba pacjentów Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (w miesiącach) 95% przedział ufności Współczynnik ryzykaᵇ Wartość p Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu (w miesiącach) Współczynnik ryzyka Wartość p Całkowity współczynnik odpowiedzi Współczynnik 95% CI Wartość p Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (w miesiącach) Zakres 25.–75. percentyl (w miesiącach) ᵃ 5 mg/kg co 2 tygodnie. ᵇ W stosunku do grupy kontrolnej. Grupa 1: 411 Grupa 2: 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (w miesiącach): 15,6 (14,29–16,99) 6,2 Całkowity współczynnik odpowiedzi Współczynnik: 34,8 (30,2–39,6) 7,1 (4,7–11,8) Wartość p 0,660 0,00004 Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu (w miesiącach): 10,6 0,54 < 0,0001 Całkowity współczynnik odpowiedzi Mediana czasu (w miesiącach): 44,8 (39,9–49,8) 10,4 (6,7–15,0) Leczenie skojarzone z cetuksymabem EMR 62 202–013: randomizowane badanie kliniczne u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio nieleczonych z tego powodu, w którym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem z 5-fluorouracylem (5FU) i (lub) kwasem folinowym we wlewie (599 pacjentów) z takim samym schematem lecz bez cetuksymabu (599 pacjentów).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z rakiem z genem KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów, u których oceniano status KRAS wynosił 64%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli: Cała populacja Populacja z genem KRAS typu dzikiego Punkt końcowy Cetuksymab FOLFIRI Cetuksymab FOLFIRI ORR % (95% CI) Wartość p PFS plus FOLFIRI (N=599) 46,9 (42,9, 51,0) (N=599) 38,7 (34,8, 42,8) 0,0038 plus FOLFIRI (N=172) 59,3 (51,6, 66,7) (N=176) 43,2 (35,8, 50,9) 0,0025 Współczynnik ryzyka (95%CI) Wartość p 0,85 (0,726, 0,998) 0,0479 0,68 (0,501, 0,934) 0,0167 CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FA/kwas folinowy we wlewie, ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS = okres przeżycia bez progresji choroby Leczenie skojarzone z kapecytabin?

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z danymi z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) kapecytabinę w dawce początkowej 1000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem stosowano w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczenia drugiego rzutu – irynotekanem (350 mg/m² pc. dnia 1) oraz leczenia trzeciego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² dnia 1). Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² dnia 1) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² dnia 1).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach trzytygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002). Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Stu piętnastu (115) pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m² dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7- dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m² w 30-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie); 118 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7- dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m² w 2-godzinnym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity odsetek odpowiedzi (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab). W monoterapii jako leczenie drugiego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, u których wcześniejsza chemioterapia z udziałem 5FU okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5FU. Faza III Irynotekan vs. leczenie podtrzymujące Irynotekan vs.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FU Przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach (%) Przeżycie po 12 miesiącach (%) Mediana przeżycia (w miesiącach) ND: Nie dotyczy Irynotekan n=183 ND 36.2 * 9,2 * Leczenie podtrzymujące n=90 ND 13,8 6,5 Wartości p p = 0,0001 p = 0,0001 Irynotekan n=127 33.5 * 44.8 * 10,8 * 5FU n=129 26,7 32,4 8,5 Wartości p p = 0,03 p = 0,0351 p = 0,0351 *: Różnica istotna statystycznie W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących irynotekan w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m² przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa obserwowano podczas zastosowania cotygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m², w porównaniu z 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na dzień 11. W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem: Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Badaniami objęto 365 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazywały ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne irynotekanem zakończyło się niepowodzeniem i których ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60, lecz u większości była równa lub większa niż 80.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

EMR 62 202–007: to randomizowane badanie miało na celu porównanie stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem (218 pacjentów) z podawaniem cetuksymabu w monoterapii (111 pacjentów). IMCL CP02–9923: w tym jednogrupowym, otwartym badaniu oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów. Dane dotyczące skuteczności uzyskane na podstawie ww. badań przedstawiono w poniższej tabeli: Badanie N ORR n (%) 95% CI DCR n (%) 95% CI PFS (w miesiącach) Mediana 95% CI OS (w miesiącach) Mediana 95% CI Cetuksymab + Irynotekan EMR 62 202–007 IMCLCP02 – 9923 Cetuksymab 218 138 50 (22,9) 21 (15,2) 17,5, 29,1 9,7, 22,3 121 (55,5) 84 (60,9) 48,6, 62,2 52,2, 69,1 4,1 2,9 2,8, 4,3 2,6, 4,1 8,6 8,4 7,6, 9,6 7,2, 10,3 CI = przedział ufności, DCR = odsetek kontroli choroby (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, odpowiedzią częściową lub stabilizacją choroby przez co najmniej 6 tygodni), ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia bez progresji choroby.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem była większa niż skuteczność leczenia cetuksymabem w monoterapii pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniach randomizowanych nie stwierdzono wpływu wyboru rodzaju terapii na całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91, p = 0,48).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pod koniec infuzji, przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² pc., średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, zaś średnie wartości pola pod krzywą (AUC) wynosiły odpowiednio 34 µg·h/ml i 451 ng·h/ml. W przypadku SN-38 w charakterze reguły obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych. Dystrybucja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów przyjmujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do 750 mg/m² pc. co trzy tygodnie objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m². W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%. Metabolizm Wyniki badań bilansu masy i metabolizmu, w których stosowano produkt leczniczy znakowany izotopem węgla ¹⁴C, wykazały, że ponad 50% dawki irynotekanu podawanego dożylnie wydala się w formie niezmienionej, 33% z kałem, głównie przez żółć, zaś 22% z moczem.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Każdy z wymienionych poniżej dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za przekształcanie co najmniej 12% dawki: Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z żółcią i moczem (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie następnie hydrolizowany w jelitach. Oksydacja z udziałem enzymów cytochromu P450 3A powoduje otwarcie zewnętrznego pierścienia piperydyny oraz utworzenie pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) i pierwszorzędowej pochodnej aminowej (NPC) (patrz punkt 4.5). W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i metabolitu SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne. Eliminacja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów. U 60 pacjentów przyjmujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do 750 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

co trzy tygodnie irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji leku. Średnia wartość klirensu osocza wynosiła 15 l/h/m². Średni okres półtrwania w osoczu irynotekanu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym 13,8 godzin. U pacjentów z bilirubinemią od 1,5 do 3 razy większą niż wartość górnej granicy normy klirens irynotekanu jest obniżony o około 40%. U tych pacjentów stosowanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc prowadzi do uzyskania w osoczu stężenia produktu leczniczego porównywalnego ze stężeniem obserwowanym po podawaniu irynotekanu w dawce 350 mg/m² pc. pacjentom onkologicznym z prawidłowymi parametrami czynności wątroby.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono wśród 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, leczonych w badaniach fazy II według różnych schematów dawkowania, w których stosowano różne dawki. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w oparciu o model trójprzedziałowy były zbliżone do parametrów obserwowanych w badaniach fazy I. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja irynotekanu (CPT-11) i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11 oraz że ich farmakokinetyka nie zależy od liczby uprzednio podanych cyklów leczenia oraz schematu dawkowania. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań niepożądanych irynotekanu (np. neutropenia i biegunka) zależy od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano istotną korelację między toksycznością hematologiczną (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 w monoterapii. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Jedna swoista odmiana genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora określany mianem wariantu UGT1A1*28. Wariant ten oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Criglera-Najjara czy zespół Gilberta) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6) w wyniku akumulacji SN-38 po podaniu irynotekanu są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka. Według danych z kilku metaanaliz ryzyko jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach >180 mg/m² (patrz punkt 4.4). W celu identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygotyczny UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% dla *6/*28 i 2-6% dla *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość *28/*28 wynosi około 17%, 4% dla *6/*28 i 0,2% dla *6/*6.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano w warunkach in vitro w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w warunkach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Niemniej jednak nie wykazano działania mutagennego tych związków w teście Amesa. U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę 150 mg/m² pc. (tj. mniej niż połowę dawki zalecanej dla człowieka), w ciągu 91 tygodni po zakończeniu leczenia nie zgłoszono wystąpienia nowotworów będących następstwem leczenia. Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne dotyczyły układów krwiotwórczego i limfatycznego. U psów zgłoszono wystąpienie opóźnionej biegunki, związanej z zanikiem i ogniskową martwicą błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie. Nasilenie ww.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

działań zależało od podanej dawki i miało charakter odwracalny. Rozrodczość Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo otrzymujących irynotekan rodziców, urodzone z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza (E 620) Sorbitol (E 420) Kwas (S)-mlekowy (E 270) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) (E 507) Woda 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po otwarciu worka do infuzji jego zawartość należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji jest dostarczany w stanie jałowym w elastycznych workach z wielowarstwowego tworzywa niezawierającego PCW (NEXCELTM M312 Film 190 micron Clear, 5-warstwowy, z folii poliolefinowej. Struktura: zewnętrzna do wewnętrznej CPET/tie/PE/tie/EPC) w ochronnym worku z folii aluminiowej.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Korek worka do infuzji składa się z portu z gumy chlorobutylowej (bez lateksu) do nakłuwania; z portem używa się łącznika z poliwęglanu. Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji pakowany jest w tekturowe pudełka po 1, 5 lub 10 worków zawierających pojedynczą dawkę do infuzji o objętości odpowiednio 180 ml, 200 ml, 220 ml lub 240 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie do stosowania obliczyć dawkę i zdecydować, jakiego rozmiaru worek do infuzji produktu leczniczego Irinotecan SUN będzie potrzebny do wykonania wlewu sprawdzić opakowanie produktu w celu wykrycia ewentualnych uszkodzeń. Nie używać w przypadku widocznych śladów manipulacji nanieść na torebkę ochronną naklejkę z informacjami nt. pacjenta. Wyjmowanie worka do infuzji z torebki ochronnej i kontrola worka do infuzji rozerwać torebkę ochronną w miejscu nacięcia.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli torebka ochronna została uprzednio otwarta lub jest uszkodzona wyjąć worek do infuzji z torebki ochronnej używać jedynie, jeśli worek i pieczęć są nienaruszone. Przed podaniem mocno ścisnąć worek w celu sprawdzenia ewentualnych drobnych nieszczelności. W przypadku stwierdzenia nieszczelności odrzucić worek i roztwór, ponieważ mogło dojść do naruszenia jego jałowości produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku obecności cząstek stałych i przebarwień nie podawać. Podawanie złamać plombę korka naciskając z jednej strony dłoni? zachowując aseptyczność podłączyć jałowy zestaw do podawania postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do zestawu do podawania.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Środki ostrożności nie stosować w połączeniach szeregowych nie wprowadzać dodatków do worka do infuzji roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi produkt Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego. Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe, serwety ochronne do zakrywania obszaru roboczego oraz worki zbiorcze na odpady. Preparatów cytotoksycznych nie powinny obsługiwać wchodzące w skład personelu kobiety w ciąży. W przypadku styczności produktu z oczami może dojść do ciężkiego podrażnienia. W takim wypadku należy natychmiast, dokładnie przemyć oczy. W razie utrzymywania się podrażnienia skonsultować się z lekarzem. W przypadku styczności roztworu ze skórą dokładnie przemyć zabrudzony obszar wodą.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zachować ostrożność w postępowaniu z wydalinami i wymiocinami. Usuwanie: Niezużyty produkt leczniczy lub jakiekolwiek materiały odpadowe należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cisplatin-Ebewe, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg cisplatyny (Cisplatinum). 1 fiolka 10 ml koncentratu zawiera 10 mg cisplatyny. 1 fiolka 20 ml koncentratu zawiera 20 mg cisplatyny. 1 fiolka 50 ml koncentratu zawiera 50 mg cisplatyny. 1 fiolka 100 ml koncentratu zawiera 100 mg cisplatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml koncentratu zawiera 3,54 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Chemioterapia skojarzona nowotworów złośliwych jajnika i jądra. Chemioterapia nowotworów złośliwych szyjki macicy, zaawansowanego raka pęcherza moczowego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka płuca.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Cisplatin -Ebewe należy rozcieńczyć przed zastosowaniem (patrz punkt 6.6). Rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej (patrz niżej). Podczas podawania należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną (patrz punkty 4.4 i 6.2). Dawki cisplatyny zależą od choroby podstawowej, oczekiwanej reakcji oraz od tego, czy cisplatyna zastosowana będzie w monoterapii, czy będzie składnikiem chemioterapii skojarzonej. Poniższe przykłady dawkowania dotyczą stosowania u dorosłych i u dzieci. W monoterapii zalecane są następujące dwa schematy dawkowania: pojedyncza dawka od 80 do 100 mg/m2 pc., podawana co 3 do 4 tygodni; dawka 20 mg/m2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni co 3 do 4 tygodni. Jeśli cisplatyna stosowana jest w chemioterapii skojarzonej, dawkę cisplatyny należy zmniejszyć.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka wynosi zazwyczaj co najmniej 20 mg/m2 pc., co 3 do 4 tygodni. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia należy zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności wymienionymi w punkcie 4.4. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną czynnością szpiku kostnego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Roztwór cisplatyny przygotowany zgodnie z instrukcją (patrz punkt 6.6) należy podawać w infuzji dożylnej przez 6 do 8 godzin. Konieczne jest utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta w okresie od 2 do 12 godzin przed podaniem i przez co najmniej 6 godzin po podaniu cisplatyny. Nawodnienie jest niezbędne w celu wywołania wystarczającej diurezy w czasie i po zastosowaniu cisplatyny. Można to uzyskać, podając w infuzji dożylnej jeden z poniższych roztworów: 0,9% roztwór chlorku sodu, 0,9% roztwór chlorku sodu z 5% roztworem glukozy (1:1).

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Nawodnienie przed zastosowaniem cisplatyny: infuzja dożylna podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin. Nawodnienie po zakończeniu podawania cisplatyny: infuzja dożylna następnych 2 litrów podawana z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin. Jeśli wydalanie moczu po nawodnieniu jest mniejsze niż 100 do 200 ml/godzinę, konieczne może być zastosowanie wymuszonej diurezy. Wymuszoną diurezę można wywołać przez dożylne podanie 37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie leku moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Podanie mannitolu lub leku moczopędnego konieczne jest również wtedy, gdy podawana dawka cisplatyny jest większa niż 60 mg/m2 pc. W celu zapewnienia wydalania odpowiednich ilości moczu pacjent powinien wypijać duże ilości płynów w czasie 24 godzin po zakończeniu infuzji cisplatyny.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Cisplatyna może wywoływać u niektórych pacjentów reakcje alergiczne. Jej stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły reakcje alergiczne na cisplatynę, inne związki zawierające platynę lub na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego. Cisplatyna powoduje kumulacyjne działanie nefrotoksyczne. Z tego względu jej stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wykazano również, że cisplatyna ma kumulacyjne działanie neurotoksyczne (zwłaszcza ototoksycznie) i nie powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniami słuchu. Jej stosowanie jest również przeciwwskazane u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i pacjentów odwodnionych. Pacjentki otrzymujące cisplatynę nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.6). Przeciwwskazane jest jednoczesne szczepienie przeciw żółtej febrze.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z fenytoiną stosowaną profilaktycznie (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cisplatyna reaguje z metalicznym glinem, w wyniku czego powstaje czarny osad platyny. Dlatego należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną. Produkt Cisplatin -Ebewe może być podawany jedynie pod nadzorem specjalisty onkologa, z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Właściwe monitorowanie stanu pacjenta, leczenie choroby i postępowanie w razie powikłań możliwe jest tylko wtedy, gdy ustalone zostało odpowiednie rozpoznanie i dostępne są określone warunki leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną, w trakcie jego trwania i po zakończeniu konieczne jest skontrolowanie: czynności nerek; czynności wątroby; czynności krwiotwórczej (liczby krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi); stężenia elektrolitów w surowicy (wapnia, sodu, potasu, magnezu); Badania te trzeba powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Cisplatynę można podać powtórnie po osiągnięciu prawidłowych wartości: stężenia kreatyniny w surowicy (≤130 µmol/l, co odpowiada 1,5 mg/dl); stężenia mocznika w surowicy (<25 mg/dl); liczby krwinek białych (>4000/µl [>4,0 x 109/l]); liczby płytek krwi (>100 000/µl [100 x 109/1]); prawidłowego audiogramu. Dowiedziono, że cisplatyna ma kumulujące się wraz z dawką działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Toksyczne działanie cisplatyny mogą nasilać jednocześnie stosowane inne produkty lecznicze o szkodliwym działaniu na wymienione narządy i układy. Działanie nefrotoksyczne Cisplatyna powoduje ciężkie, kumulacyjne działanie nefrotoksyczne, które mogą nasilić antybiotyki aminoglikozydowe. Nefrotoksyczne działanie cisplatyny można zminimalizować zapewniając wydalanie moczu w ilości co najmniej 100 ml na godzinę.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednią diurezę można uzyskać przez właściwe nawodnienie pacjenta przed podaniem cisplatyny (podanie dożylne 2 litrów odpowiedniego płynu) i po zakończeniu infuzji cisplatyny (zaleca się podanie w ciągu doby płynu w ilości 2500 ml/m2 pc.). Jeśli znaczące nawodnienie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniego wydalania moczu, można zastosować diurezę osmotyczną (np. podać mannitol). Neuropatie Opisywano przypadki ciężkich neuropatii. Neuropatie mogą być nieodwracalne i mogą objawiać się parestezją, zniesieniem odruchów i utratą czucia głębokiego oraz drżeniem. Notowano również zaburzenia funkcji motorycznych. Należy regularnie przeprowadzać badanie neurologiczne. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z neuropatią obwodową niewywołaną cisplatyną oraz chorzy z ostrym zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym. Działanie ototoksyczne U około 31% pacjentów otrzymujących cisplatynę w pojedynczej dawce 50 mg/m2 pc.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

obserwowano działanie ototoksyczne, objawiające się szumem w uszach i (lub) utratą słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości (od 4000 do 8000 Hz). Sporadycznie może występować osłabiona zdolność słyszenia mowy. Działanie ototoksyczne może być silniejsze u dzieci leczonych cisplatyną. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna; występuje częściej i z większym nasileniem po wielokrotnym dawkowaniu. Jednak głuchotę odnotowuje się rzadko po podaniu początkowej dawki cisplatyny. Ototoksyczność może być nasilona przez napromienianie czaszki zastosowane przed lub w trakcie podawania cisplatyny i może mieć związek z maksymalnym stężeniem cisplatyny w osoczu. Nie wiadomo, czy ototoksyczne działanie cisplatyny jest odwracalne. Przed rozpoczęciem stosowania cisplatyny i przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać badanie audiometryczne. Notowano również toksyczność dla narządu przedsionkowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość Podobnie jak podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających związki platyny, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w większości przypadków podczas perfuzji. Konieczne jest wtedy przerwanie infuzji i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego. Podczas stosowania wszystkich związków platyny notowano reakcje krzyżowe, czasami zakończone zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Czynność wątroby i parametry hematologiczne Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne i wartości wskaźników czynności wątroby. Możliwe działanie rakotwórcze W rzadkich przypadkach wystąpienie ostrej białaczki u ludzi zbiegało się ze stosowaniem cisplatyny, co na ogół wiązało się z zastosowaniem innych środków wywołujących białaczkę. Reakcje w miejscu podania Podczas podawania cisplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu infuzji.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na możliwość wynaczynienia, w trakcie infuzji zaleca się uważne kontrolowanie, czy w miejscu wkłucia nie nastąpiło przesączanie leku. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję cisplatyny. Nie należy usuwać igły. Należy usunąć z tkanki wynaczyniony roztwór cisplatyny przez aspirację i przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (jeśli zastosowano roztwór cisplatyny o stężeniu większym niż zalecane), patrz punkt 6.6. Ostrzeżenie Działanie toksyczne tego cytostatyku jest znacznie większe niż związane zwykle ze stosowaniem chemioterapii przeciwnowotworowej. Dowiedziono, że cisplatyna ma działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne o charakterze kumulacyjnym. Toksyczne działanie na nerki ma przede wszystkim charakter kumulacyjny, jest ciężkie i wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności podczas leczenia cisplatyną (patrz punkty 4.2 i 4.8). Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów ustępują one po 24 godzinach, zaś lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do tygodnia po podaniu cisplatyny. Nudności i wymioty mogą być silne i wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego. Profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych może skutecznie złagodzić nudności i wymioty albo zapobiec ich wystąpieniu. Należy wyrównać niedobór płynów spowodowany przez wymioty i biegunkę. Należy ściśle nadzorować stan pacjenta w odniesieniu do działania ototoksycznego, zahamowania czynności szpiku kostnego i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Wykazano mutagenne działanie cisplatyny. Może ona również zaburzać płodność. Podczas długotrwałego stosowania cisplatyny należy pamiętać o wykazanym działaniu rakotwórczym innych leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu do podania dożylnego Podobnie, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych produktów leczniczych, podczas postępowania z roztworem cisplatyny zasadnicze znaczenie ma zachowanie środków ostrożności.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nieumyślny kontakt produktu leczniczego ze skórą może spowodować jej uszkodzenie. Zaleca się używanie rękawiczek ochronnych. W razie kontaktu roztworu cisplatyny ze skórą lub błonami śluzowymi zaleca się dokładne przemycie ich wodą z mydłem. Podczas przygotowywania, podawania i usuwania produktu leczniczego należy przestrzegać zasad postępowania z lekami cytostatycznymi. Przed podaniem leku pacjentowi należy sprawdzić klarowność roztworu i brak w nim stałych cząstek. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni cisplatyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży w czasie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta lub mężczyzna planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia, lekarz zaleci konsultację genetyczną. Leczenie cisplatyną może spowodować bezpłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia nasienia.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 35,4 mg sodu w fiolce 10 ml, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 70,8 mg sodu w fiolce 20 ml, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg sodu w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg sodu w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje o działaniu nefrotoksycznym Jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (tj. cefalosporyny, antybiotyki aminoglikozydowe, amfoterycyna B lub środki kontrastujące) lub ototoksycznych (tj. antybiotyki aminoglikozydowe) nasila toksyczne działanie cisplatyny na nerki. Zarówno podczas, jak i po leczeniu cisplatyną zaleca się zachowanie ostrożności wobec substancji wydalanych głównie przez nerki, np. takich leków cytostatycznych, jak bleomycyna i metotreksat, ze względu na możliwość zmniejszonego wydalania przez nerki. Nefrotoksyczność spowodowaną cisplatyną może nasilić jednoczesne stosowanie produktów leczniczych obniżających ciśnienie, zawierających furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol. Toksyczne działanie ifosfamidu może być większe podczas stosowania z cisplatyną lub stosowania u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ifosfamidu powoduje zwiększone wydalanie białka. W kilku przypadkach obserwowano zmniejszenie stężenia litu we krwi po leczeniu cisplatyną podawaną w skojarzeniu z bleomycyną i etopozydem. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężenia litu. Substancje o działaniu ototoksycznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym (tj. antybiotyki aminoglikozydowe, diuretyki pętlowe) nasila toksyczny wpływ cisplatyny na słuch. Z wyjątkiem pacjentów otrzymujących dawki cisplatyny większe niż 60 mg/m2 pc., u których wydalanie moczu jest mniejsze niż 1000 ml w ciągu 24 godzin, nie należy stosować diurezy wymuszonej za pomocą pętlowych leków moczopędnych ze względu na możliwość uszkodzenia nerek i wystąpienia ototoksyczności. Ifosfamid (który podawany w monoterapii nie ma działania ototoksycznego) może nasilać ubytki słuchu wywołane przez cisplatynę.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Atenuowane żywe szczepionki Podawanie szczepionki przeciwko żółtej febrze jest ściśle przeciwwskazane z powodu ryzyka zakończonego zgonem układowego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Ze względu na ryzyko uogólnionej choroby zaleca się stosowanie inaktywowanej szczepionki, jeśli jest dostępna. W ciągu trzech miesięcy od zakończenia leczenia cisplatyną nie należy podawać żywych szczepionek wirusowych. Doustne leki przeciwzakrzepowe W związku ze znacznymi różnicami międzyosobniczymi w krzepliwości krwi podczas choroby nowotworowej i możliwością interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami stosowanymi w chemioterapii, należy regularnie monitorować czas protrombinowy (współczynnik INR). Leki przeciwhistaminowe, fenotiazyny i inne Jednoczesne zastosowanie cisplatyny i leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loksapiny, meklozyny, fenotiazyn, tioksantenów lub trimetobenzamidów może maskować objawy ototoksyczności (takie jak zawroty głowy i szum w uszach).

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Leki przeciwdrgawkowe Podczas leczenia cisplatyną stężenie leków przeciwdrgawkowych w surowicy może pozostawać poniżej zakresu terapeutycznego. Cisplatyna może hamować wchłanianie jednocześnie stosowanej fenytoiny, prowadząc do osłabienia kontroli napadów drgawkowych. Rozpoczęcie nowej terapii przeciwpadaczkowej podczas leczenia cisplatyną jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie pirydoksyny i altretaminy W randomizowanym badaniu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika jednoczesne podawanie pirydoksyny i altretaminy (heksametylomelaminy) oraz cisplatyny ujemnie wpływało na czas uzyskania odpowiedzi na leczenie. Paklitaksel Podawanie cisplatyny przed infuzją paklitakselu może spowodować zmniejszenie klirensu paklitakselu o 33%, co może nasilić działanie neurotoksyczne. Inne Jednoczesne stosowanie leków hamujących czynność szpiku kostnego lub napromieniania nasila mielosupresyjne działanie cisplatyny.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Ponieważ cisplatyna zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy, podczas jednoczesnego stosowania z cisplatyną konieczne może być dostosowanie dawki allopurynolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpirazonu. W klinicznym badaniu u pacjentów z przerzutami nowotworu lub zaawansowaną postacią nowotworu docetaksel stosowany jednocześnie z cisplatyną powodował cięższe, zależne od dawki działania neurotoksyczne (zaburzenia czuciowe) niż wtedy, gdy stosowany był w porównywalnych dawkach w monoterapii. Cisplatyna podawana jednocześnie z bleomycyną i winblastyną może spowodować wystąpienie objawu Raynauda. Czynniki chelatujące, jak penicylamina, mogą osłabiać skuteczność cisplatyny. Podczas jednoczesnego stosowania cisplatyny i cyklosporyny należy wziąć pod uwagę możliwość nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cisplatyna stosowana w okresie ciąży może być toksyczna dla płodu. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania cisplatyny u kobiet w ciąży, ale na podstawie właściwości farmakologicznych należy spodziewać się możliwości rozwoju ciężkich wad wrodzonych. Z badań na zwierzętach wynika, że cisplatyna wykazuje toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie rakotwórcze (patrz punkt 5.3). Cisplatyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W czasie stosowania cisplatyny i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Karmienie piersi? Cisplatyna przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią podczas leczenia jest przeciwwskazane. Wpływ na płodność Jeśli pacjenci planują potomstwo po zakończeniu leczenia, wskazana jest konsultacja genetyczna.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie cisplatyną może powodować nieodwracalną niepłodność, dlatego zaleca się, aby mężczyźni, którzy planują w przyszłości ojcostwo, uzyskali poradę dotyczącą możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu cisplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszane działania niepożądane (np. nefrotoksyczność, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów) mogą niekorzystnie wpływać na zdolność wykonywania tych czynności. Pacjenci, u których występują takie działania niepożądane (np. senność, wymioty), nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zależą od zastosowanej dawki i mogą się nasilać wraz z kumulacją dawki. Najczęściej (>10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu cisplatyny były zaburzenia krwi i układu chłonnego (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość), zaburzenia żołądka i jelit (jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka), zaburzenia ucha (zaburzenia słuchu), zaburzenia nerek i dróg moczowych (niewydolność nerek, hiperurykemia) oraz gorączka. U około 1/3 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę cisplatyny, zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na nerki, szpik kostny i narząd słuchu. Wymienione działania są zazwyczaj zależne od podanej dawki i nasilają się wraz z dawką skumulowaną. Ototoksyczność może być cięższa u dzieci. Częstości działań niepożądanych: Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela działań niepożądanych (wg MedDRA) zgłaszanych podczas badań klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica Częstość nieznana: Zakażenia (powikłania zakaźne, u niektórych pacjentów zakończone zgonem) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niewydolność szpiku kostnego, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość Częstość nieznana: Dodatni odczyn Coombsa, niedokrwistość hemolityczna Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Rzadko: Ostra białaczka Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcje rzekomoanafilaktyczne (tj.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

obrzęk twarzy, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, niedociśnienie tętnicze) Rzadko: Immunosupresja Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiponatremia Niezbyt często: Hipomagnezemia Rzadko: Hipercholesterolemia Bardzo rzadko: Zwiększenie stężenia żelaza we krwi Częstość nieznana: Odwodnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipokalcemia, tężyczka Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Drgawki, neuropatia obwodowa, leukoencefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, utrata czynności życiowych mózgu (w tym jeden przypadek ciężkich powikłań mózgowo-naczyniowych, zapalenia tętnic mózgu, zamknięcia tętnicy szyjnej, encefalopatii) Częstość nieznana: Incydent mózgowo-naczyniowy, udar krwotoczny, udar niedokrwienny, brak odczuwania smaku, zapalenie tętnic mózgowych, objaw Lhermitte’a, mielopatia, neuropatia autonomiczna Zaburzenia oka Częstość nieznana: Niewyraźne widzenie, nabyta ślepota barw, ślepota korowa, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, pigmentacja siatkówki, zaburzenia poruszania oczami Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Ototoksyczność Częstość nieznana: Szum w uszach, głuchota, zaburzenia przedsionkowe z zawrotami głowy Zaburzenia serca Często: Zaburzenia rytmu serca, bradykardia, tachykardia i inne zmiany w EKG (np.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

zmiany odcinka ST, objawy niedokrwienia) Rzadko: Zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze Bardzo rzadko: Zatrzymanie czynności serca Częstość nieznana: Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Często: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Częstość nieznana: Mikroangiopatia zakrzepowa (z zespołem hemolityczno-mocznicowym), choroba Raynauda Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: Metaliczny osad na dziąsłach Rzadko: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Częstość nieznana: Wymioty, nudności, jadłowstręt, czkawka, biegunka, ból żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie stężenia albuminy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek (w tym zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny, kwasu moczowego i (lub) zmniejszenie klirensu kreatyniny), zaburzenia kanalikowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia spermatogenezy i owulacji, bolesna ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Częstość nieznana: Astenia, złe samopoczucie, wynaczynienie w miejscu podania (z miejscowym uszkodzeniem tkanek miękkich, w tym z zapaleniem tkanki łącznej, zwłóknieniem i martwicą, bólem, obrzękiem i rumieniem) 6.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Po zastosowaniu chemioterapii wielolekowej, po której podawano cisplatynę, opisano jeden przypadek jednostronnego pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości widzenia. 7 Zaburzenia słuchu wykazano u około 31% pacjentów leczonych cisplatyną w dawce 50 mg/m2 pc. Działanie nasila się wraz z dawką skumulowaną, może być nieodwracalne i czasem ograniczone do jednego ucha. Ototoksyczność objawia się szumami usznymi i (lub) zaburzeniami słyszenia dźwięków o wyższych częstotliwościach (4000-8000 Hz). Zaburzenia słyszenia dźwięków o częstotliwościach 250-2000 Hz (prawidłowy zakres słyszenia) notowano u 10-15% pacjentów. Napromienianie czaszki przed lub w trakcie podawania cisplatyny zwiększa ryzyko utraty słuchu. 8 Nadciśnienie tętnicze i zawał mięśnia sercowego może wystąpić nawet w ciągu kilku lat po zakończeniu chemioterapii.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

9 Zaburzenia naczyniowe (niedokrwienie mózgowe lub wieńcowe, zaburzenia krążenia obwodowego związane z zespołem Raynauda) były wiązane z chemioterapią zawierającą cisplatynę. 10 Jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle żołądka i biegunka występują często między 1. i 4. godziną po podaniu cisplatyny. Objawy te ustępują u większości pacjentów po 24 godzinach. Lżejsze nudności i jadłowstręt mogą utrzymywać się do 7 dni po leczeniu. 11 Niewielkie i odwracalne zaburzenia czynności nerek mogą wystąpić po podaniu dawki pośredniej (20 – < 50 mg/m2). Podanie pojedynczej dużej dawki (50-120 mg/m2) lub ponowne podanie cisplatyny w ciągu doby może spowodować niewydolność nerek z martwicą kanalików, ujawniającą się jako mocznica lub bezmocz. Niewydolność nerek może być nieodwracalna. Nefrotoksyczność ma charakter kumulacyjny i może wystąpić po 2-3 dniach lub 2 tygodniach po zastosowaniu pierwszej dawki cisplatyny. Może się zwiększyć stężenie kreatyniny i mocznika.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Wymuszona diureza przez nawodnienie lub przez nawodnienie i podanie leku moczopędnego przed i po podaniu cisplatyny zmniejsza ryzyko nefrotoksyczności. Nefrotoksyczność obserwowano u 28-36% pacjentów bez odpowiedniego nawodnienia po podaniu pojedynczej dawki cisplatyny 50 mg/m2. Hiperurykemię związaną z nefrotoksycznością notowano u 25-30% pacjentów. Hiperurykemia występuje bezobjawowo lub jako dna moczanowa. Czynnikami sprzyjającymi nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną należy hiperurykemia i hiperalbuminemia.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do nieumyślnego przedawkowania. Ostre przedawkowanie cisplatyny może spowodować niewydolność nerek, niewydolność wątroby, głuchotę, działanie toksyczne na oczy (w tym odwarstwienie siatkówki), znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, oporne na leczenie nudności i wymioty i (lub) zapalenie nerwów. Przedawkowanie może zakończyć się zgonem. Przedawkowanie leku może spowodować nasilenie opisanych wyżej działań toksycznych. Odpowiednie nawodnienie i diureza osmotyczna zastosowane bezpośrednio po przedawkowaniu mogą przyczynić się do zmniejszenia toksyczności cisplatyny. Przedawkowanie cisplatyny (>200 mg/m2 pc.), może wywierać bezpośredni wpływ na ośrodek oddechowy w wyniku przenikania cisplatyny przez barierę krew-mózg, co z kolei może spowodować zaburzenia oddychania prowadzące do zgonu oraz zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Nie ma specyficznej odtrutki w przypadku przedawkowania cisplatyny.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

Hemodializa, nawet rozpoczęta w 4 godziny od przedawkowania, ma niewielki wpływ na usunięcie cisplatyny z organizmu ze względu na jej silne i szybkie wiązanie z białkami. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, związki platyny Kod ATC: L01XA01 Cisplatyna [cis- diaminodichloroplatyna(II)] jest związkiem nieorganicznym zawierającym metal ciężki. Cisplatyna hamuje syntezę DNA przez tworzenie wiązań krzyżowych w obrębie i pomiędzy nićmi DNA. W mniejszym stopniu hamuje syntezę białka i RNA. Mimo że podstawowym działaniem cisplatyny zdaje się być zahamowanie syntezy DNA, na aktywność przeciwnowotworową składają się również inne działania leku, takie jak wzmocnienie immunogenności nowotworu. Działanie onkolityczne cisplatyny może być porównane z działaniem czynników alkilujących. Cisplatyna posiada także właściwości immunosupresyjne, uwrażliwiające na napromienianie i działanie przeciwbakteryjne. Wydaje się, że działanie cisplatyny nie zależy od cyklu komórkowego. Cytotoksyczne działanie cisplatyny wynika z wiązania ze wszystkimi zasadami DNA, z przewagą wiązań w pozycji N-7 guaniny i adenozyny.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym cisplatyna ulega szybkiej dystrybucji do wszystkich tkanek. Po podaniu dawek od 20 do 120 mg/m2 pc. największe stężenia stwierdza się w wątrobie, gruczole krokowym i nerkach, nieco mniejsze w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustce i śledzionie, a najmniejsze w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu i móżdżku. Więcej niż 90% całkowitej cisplatyny w osoczu wiąże się z białkami w ciągu dwóch godzin po podaniu. Proces ten może być nieodwracalny. Frakcja związana z białkami nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej. Farmakokinetyka cisplatyny jest nieliniowa. Cisplatyna przekształcana jest w nieenzymatycznym procesie do jednego lub więcej metabolitów. Po dożylnym podaniu w bolusie dawki od 50 do 100 mg/m2 pc. eliminacja cisplatyny z osocza przebiega dwufazowo. U ludzi odnotowano następujące okresy półtrwania: t0,5 dystrybucji: 10 do 60 minut; t0,5 końcowej fazy eliminacji: około 2 do 5 dni.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku znacznego wiązania całkowitej zawartości platyny z białkiem, faza eliminacji wydłuża się lub jest niecałkowita, a łączne wydalanie w moczu w okresie 84-120 godzin wynosi od 27 do 45% podanej dawki. W wyniku wydłużonej infuzji większa część dawki wydalana jest w moczu. Wydalanie z kałem jest minimalne, a w pęcherzyku żółciowym i jelicie grubym wykrywane są niewielkie ilości cisplatyny. W przypadku zaburzenia czynności nerek okres półtrwania wydłuża się, co teoretycznie może również wystąpić w przypadku wodobrzusza spowodowanego dużą zdolnością cisplatyny do wiązania z białkami.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po dawkowaniu wielokrotnym Badania toksyczności przewlekłej wskazują na zaburzenia czynności nerek, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia żołądka i jelit oraz ototoksyczność. Genotoksyczność i rakotwórczość Cisplatyna wykazuje działanie mutagenne w szeregu testów in vitro i in vivo (testy z zastosowaniem bakterii i uszkodzenia chromosomów w hodowlach komórek i tkanek zwierzęcych). Długotrwałe badania na myszach i szczurach dowiodły działania teratogennego i rakotwórczego cisplatyny. Toksyczny wpływ na reprodukcję Zahamowanie czynności gruczołów płciowych objawiające się brakiem miesiączki lub azoospermią (które mogą być nieodwracalne), powodujące całkowitą niepłodność. Z badań na szczurach wynika, że ekspozycja na działanie leku w czasie ciąży powoduje powstawanie nowotworów u dorosłego potomstwa.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy i szczurów cisplatyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne, a u obu gatunków odnotowano występowanie wad rozwojowych. Cisplatynę wykryto w mleku badanych zwierząt.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny rozcieńczony Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Cisplatyna wchodzi w reakcję z glinem, w wyniku czego powstaje czarny osad platyny. Z tego względu konieczne jest unikanie urządzeń zawierających części aluminiowe (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogą mieć kontakt z cisplatyną. Nie mieszać produktu leczniczego Cisplatin-Ebewe z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Koncentratu cisplatyny 1 mg/ml nie należy rozcieńczać samym 5% roztworem glukozy lub samym 5% roztworem mannitolu, lecz tylko mieszaniną zawierającą dodatkowo chlorek sodu, jak podano w punkcie 6.6. Przeciwutleniacze (takie jak pirosiarczyn), wodorowęglany (wodorowęglan sodu), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą inaktywować cisplatynę w zestawach do infuzji. 6.3 Okres ważności Fiolki przed otwarciem: 2 lata.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fiolki po otwarciu, przed rozcieńczeniem: Koncentrat pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Wykazano, że produkt przechowywany w temperaturze poniżej 25°C (niezależnie od dostępu światła) zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną do 28 dni, jeśli pobrania dokonano w kontrolowanych, walidowanych warunkach z zachowaniem aseptyki. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, bez dostępu światła, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, walidowanych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wykazano, że roztwór w stężeniu 0,1 mg/ml rozcieńczony 0,9% roztworem NaCl lub 0,9% roztworem NaCl i 5% roztworem glukozy, w temperaturze poniżej 25°C i bez dostępu światła zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną do 28 dni. Na stabilność roztworu cisplatyny mają wpływ jony chlorkowe, dlatego stężenie chlorku sodu zastosowanego do rozcieńczenia musi być nie mniejsze niż 0,45%. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła oranżowego (typu I) z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Jedna fiolka zawiera 10 ml, 20 ml, 50 ml lub 100 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fiolki mogą być umieszczone w przezroczystych pojemnikach z tworzywa sztucznego (np. ONKO-Safe lub Sleeving). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Cisplatin-Ebewe koncentrat należy rozcieńczyć przed zastosowaniem. Podczas sporządzania roztworu do infuzji należy unikać kontaktu cisplatyny z jakimikolwiek urządzeniami aluminiowymi (zestawy do infuzji, igły, cewniki, strzykawki), patrz punkt 6.2. Przygotowanie roztworu do infuzji musi odbywać się w warunkach jałowych. Odtworzenie koncentratu, rozcieńczanie roztworu i dalsze postępowanie powinno odbywać się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Do rozcieńczenia koncentratu należy użyć jednego z następujących roztworów: 0,9% roztwór chlorku sodu, mieszanina 0,9% roztworu chlorku sodu z 5% roztworem glukozy (1:1) (w wyniku czego powstaje roztwór zawierający 0,45% chlorku sodu i 2,5% glukozy).

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie jest możliwe nawodnienie pacjenta przed zastosowaniem cisplatyny, koncentrat można rozcieńczyć stosując mieszaninę 0,9% roztworu chlorku sodu i 5% roztworu mannitolu (1:1) (w wyniku czego powstaje roztwór zawierający: 0,45% chlorku sodu i 2,5% mannitolu). Przygotowywanie roztworu cisplatyny do infuzji wymaganą ilość (dawkę) koncentratu cisplatyny o stężeniu 1 mg/ml, wyliczoną zgodnie z instrukcją przedstawioną w punkcie 4.2, należy rozcieńczyć 1-2 litrami jednego z wyżej wymienionych roztworów. Przygotowany roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2). Należy podawać wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór, który nie zawiera żadnych widocznych cząstek. Leki cytotoksyczne mogą być przygotowywane jedynie przez odpowiednio wyszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach oraz w warunkach zapewniających jego właściwe przygotowanie i podanie.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, podczas postępowania z cisplatyną konieczne jest zachowanie największej ostrożności: wymagane jest używanie rękawiczek, maski na twarz i odzieży ochronnej. Jeśli to możliwe, wszelkie czynności z cisplatyną należy wykonywać pod wyciągiem. Trzeba unikać kontaktu ze skórą i (lub) błonami śluzowymi. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z cisplatyną. Kontakt ze skórą: spłukać dużą ilością wody; w razie uczucia pieczenia posmarować maścią (uwaga: u niektórych osób wrażliwych na platynę mogą wystąpić reakcje skórne). Rozlany roztwór należy zetrzeć (po uprzednim nałożeniu rękawiczek) przeznaczoną wyłącznie do tego celu gąbką. Następnie powierzchnię należy zmyć dwukrotnie wodą. Roztwór wraz z gąbkami należy umieścić w plastikowym worku i zakleić. W przypadku rozlania roztworu, wszystkie materiały, które miały kontakt z cisplatyną, należy przechowywać i zniszczyć zgodnie z lokalną procedurą regulującą utylizację preparatów cytotoksycznych.

CHPL leku Cisplatin – Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Carboplatin Pfizer, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg karboplatyny (Carboplatinum). Fiolka 5 ml zawiera 50 mg karboplatyny. Fiolka 15 ml zawiera 150 mg karboplatyny. Fiolka 45 ml zawiera 450 mg karboplatyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny lub jasnożółty bez widocznych cząstek.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania zaawansowany rak jajnika (w tym leczenie drugiego rzutu u pacjentek, które wcześniej otrzymywały schematy leczenia zawierające cisplatynę), drobnokomórkowy rak płuca.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Karboplatynę należy podawać wyłącznie dożylnie (iv.). Karboplatynę można podawać w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami przeciwnowotworowymi. Zalecana dawka karboplatyny u uprzednio nieleczonych dorosłych pacjentów, z prawidłową czynnością nerek wynosi 400 mg/m2 pc., podana w pojedynczej dawce we wlewie dożylnym trwającym od 15 do 60 minut. Leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie czterech tygodni od poprzedniego kursu leczenia i (lub) dopóki liczba neutrofili nie wyniesie co najmniej 2 000 komórek/mm3, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm3. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak uprzednie leczenie o działaniu mielosupresyjnym, radioterapia, zaawansowany wiek lub niski stopień sprawności pacjenta (punktacja 2-4 wg skali ECOG-Zubrod lub poniżej 80 wg skali Karnofsky’ego), zaleca się zmniejszenie początkowej dawki o 20–25%.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

W celu dostosowania dawkowania w kolejnych kursach leczenia zaleca się określenie najniższych wartości wyników morfologii krwi (nadir) przez wykonywanie cotygodniowych oznaczeń w trakcie początkowych kursów leczenia karboplatyną. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że karboplatyna jest wydalana przez nerki i ma działanie nefrotoksyczne, optymalne dawkowanie powinno być ustalone na podstawie częstych kontroli parametrów hematologicznych i parametrów czynności nerek. Zalecane dawkowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jest uzależnione od wartości klirensu kreatyniny i powinno być obliczane według wzoru Calverta. Początkowa dawka karboplatyny jest obliczana przy pomocy wzoru Calverta, opartego na wyjściowej ocenie czynności nerek i docelowym AUC: Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/ml × min) x [GFR (ml/min) + 25] Docelowa wartość AUC 5-7 mg/ml × min karboplatyna w monoterapii wcześniej nieleczony Docelowa wartość AUC 4-6 mg/ml × min karboplatyna w monoterapii wcześniej leczony Docelowa wartość AUC 4-6 mg/ml × min karboplatyna + cyklofosfamid wcześniej nieleczony Uwaga: Dawka obliczana przy pomocy wzoru Calverta jest podana w mg, a nie w mg/m2 pc.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Brak dostatecznej ilości danych dotyczących stosowania karboplatyny u pacjentów z klirensem kreatyniny o wartości 15 ml/min lub mniejszym, aby zalecić leczenie. Wszystkie powyżej wymienione zalecenia dawkowania dotyczą początkowego kursu leczenia. Dawkowanie w kolejnych kursach leczenia należy dostosować do tolerancji pacjenta i do akceptowalnego poziomu mielosupresji. Zaburzenia czynności szpiku W celu dostosowania dawki zaleca się określanie największego spadku parametrów hematologicznych podczas leczenia karboplatyną. W przypadku pacjentów, u których wystąpi umiarkowana lub nasilona toksyczność hematologiczna, należy rozważyć zredukowanie dawki o 25% lub przerwanie leczenia – zarówno w monoterapii, jak i w schematach leczenia skojarzonego. Leczenie skojarzone Karboplatyna jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami przeciwnowotworowymi, w dawkowaniu zależnym od wybranego schematu leczenia.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie należy modyfikować w zależności od przyjętego schematu leczenia oraz wyników badań laboratoryjnych krwi. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat konieczne jest dostosowanie dawki karboplatyny do ogólnego stanu pacjenta, zarówno podczas pierwszego kursu leczenia, jak i w kolejnych kursach. Dzieci i młodzież Ze względu na brak dostatecznej ilości danych nie jest możliwe ustalenie dawkowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Do przygotowania lub podawania karboplatyny nie należy używać igieł oraz zestawów do wlewów dożylnych zawierających części z aluminium, które mogą wchodzić w kontakt z karboplatyną. Aluminium reaguje z karboplatyną powodując strącanie osadu i (lub) utratę mocy produktu. Należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących niebezpiecznych substancji podczas przygotowywania lub podawania karboplatyny.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Produkt może być przygotowany do podania jedynie przez przeszkolony personel, zaopatrzony w rękawice ochronne, maskę ochronną i strój ochronny. Karboplatynę, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml, można rozcieńczać bezpośrednio przed podaniem w wodzie do wstrzykiwań, w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy w celu sporządzenia roztworu do krótkotrwałego wlewu dożylnego o końcowych stężeniach tak niskich jak 0,5 mg/ml. Zaleca się, aby nie rozcieńczać karboplatyny w 0,9% roztworze chlorku sodu w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem oraz sposobu postępowania w razie przypadkowego rozlania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Karboplatyna jest przeciwwskazana: u pacjentów z nadwrażliwością na karboplatynę lub którtąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 oraz z nadwrażliwością na inne związki zawierające platynę, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek rozpoznaną przed rozpoczęciem terapii, u pacjentów z ciężką mielosupresją, podczas jednoczesnego podania ze szczepionką przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5), u pacjentów z krwawieniem istotnym klinicznie, u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie karboplatyną powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach posiadających odpowiednie wyposażenie pozwalające na leczenie i (lub) profilaktykę ewentualnych powikłań. Karboplatyna powinna być podawana jedynie pod stałym nadzorem lekarzy doświadczonych w dziedzinie chemioterapii oraz jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Należy regularnie wykonywać badania krwi oraz czynności nerek i wątroby. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego lub nieprawidłowej czynności nerek lub wątroby. Działanie toksyczne na układ krwiotwórczy Leukopenia, neutropenia i małopłytkowość są zależne od dawki i ograniczają dawkę produktu. Należy często kontrolować morfologię krwi obwodowej podczas leczenia karboplatyną, a w przypadku wystąpienia działania toksycznego, do czasu powrotu do wartości prawidłowych. Nadir występuje w dniu 21.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

(mediana) u pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii i w dniu 15. (mediana) u pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym z innymi produktami przeciwnowotworowymi. Według ogólnej zasady, nie należy powtarzać podawania kolejnych kursów wstrzyknięć karboplatyny do czasu, gdy liczba leukocytów, neutrofili i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych. Leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie 4 tygodni od poprzedniego kursu leczenia i (lub) dopóki liczba neutrofili nie wyniesie co najmniej 2 000 komórek/mm3, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm3. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość występuje często i kumuluje się. Bardzo rzadko konieczna jest transfuzja krwi. U pacjentów leczonych karboplatyną notowano niedokrwistość hemolityczną z występowaniem polekowych przeciwciał odpornościowych. Może to prowadzić do zgonu.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie mielosupresji jest większe u pacjentów uprzednio otrzymujących chemioterapię (zwłaszcza cisplatynę) i (lub) z zaburzeniami czynności nerek. W tych grupach pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć dawkę początkową karboplatyny (patrz punkt 4.2) i ściśle monitorować parametry krwi pomiędzy kursami. Działanie mielosupresyjne może być addytywne do działań wynikających z chemioterapii skojarzonej. Pacjenci z ciężką i utrzymującą się mielosupresją są w grupie wysokiego ryzyka powikłań w postaci zakażeń, w tym zgonu (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia powikłań, karboplatynę należy odstawić. Zespół hemolityczno-mocznicowy Jest działaniem niepożądanym zagrażającym życiu. Karboplatynę należy odstawić w przypadku wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak nagłe zmniejszenie stężenia hemoglobiny z jednoczesnym wystąpieniem małopłytkowości, zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH).

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek może być nieodwracalna po zakończeniu terapii i mogą być konieczne dializy. Wtórna białaczka Przypadki ostrej białaczki promielocytowej i zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML) notowano po upływie kilku lat od zakończenia leczenia karboplatyną lub innych terapii przeciwnowotworowych. Leczenie ciężkiej toksyczności hematologicznej może składać się z leczenia podtrzymującego: podawania leków stosowanych w zakażeniach, które są powikłaniami występujących stanów klinicznych, przetoczenia produktów krwiopochodnych, autologicznego przeszczepienia szpiku, przeszczepu obwodowych komórek macierzystych oraz zastosowania leków hematopoetycznych. Choroba wątroby i dróg żółciowych Odnotowano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych (zespołu niedrożności zatokowej wątroby), przy czym niektóre z nich były śmiertelne.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się obserwowanie, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, niewynikające w oczywisty sposób z przerzutów do wątroby. Nefrotoksyczność Karboplatyna jest wydalana głównie z moczem, w związku z czym, u pacjentów otrzymujących produkt należy monitorować czynność nerek. Mimo działania nefrotoksycznego na ogół nie jest konieczne zmniejszenie dawki. W przeciwieństwie do terapii cisplatyną, nie jest wymagane stosowanie nawadniania przed leczeniem i po leczeniu, chociaż u niektórych pacjentów może wystąpić spadek klirensu kreatyniny. W grupie pacjentów z uszkodzeniem nerek w wyniku wcześniejszej chemioterapii częściej zdarzają się zaburzenia czynności nerek po karboplatynie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wpływ karboplatyny na system krwiotwórczy jest bardziej nasilony i trwa dłużej niż w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W tej grupie ryzyka leczenie karboplatyną należy prowadzić szczególnie ostrożnie (patrz punkt 4.2). Neurotoksyczność (obwodowy układ nerwowy) Chociaż obwodowa toksyczność neurologiczna występuje zazwyczaj często, jest łagodna i ogranicza się do parestezji i zmniejszenia głębokich odruchów ścięgnistych, to jej częstość zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i (lub) u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną. Należy regularnie monitorować pacjentów i przeprowadzać badania neurologiczne. Ośrodkowy układ nerwowy/ słuch i wzrok Podczas leczenia karboplatyną wskazane jest rutynowe badanie neurologiczne, szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną oraz u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Karboplatyna może powodować skumulowaną ototoksyczność. Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia lub w przypadku wystąpienia objawów pogorszenia słuchu należy wykonywać badania słuchu.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Klinicznie istotne pogorszenie słuchu może wymagać modyfikacji dawki lub odstawienia produktu. Ryzyko ototoksyczności może być zwiększone przez jednoczesne podawanie innych leków ototoksycznych (np. aminoglikozydów) (patrz punkt 4.5). W grupie dzieci i młodzieży zgłaszano przypadki utraty słuchu z opóźnionym wystąpieniem. Zaleca się długoterminowe badania słuchu po zakończeniu leczenia w tej populacji pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, po podaniu karboplatyny w dawkach większych niż zalecane zgłaszano zaburzenia widzenia, w tym utratę wzroku. W ciągu kilku tygodni od zaprzestania stosowania dużych dawek następuje całkowite odzyskanie wzroku lub w znacznej części. Mutagenność i karcynogenność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że karboplatyna ma działanie mutagenne i teratogenne. Nie potwierdzono natomiast karcynogennego wpływu karboplatyny, jednakże związki o podobnym mechanizmie działania do karboplatyny wykazują ten wpływ. Zespół rozpadu guza (ang.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

tumour lysis syndrome, TLS) W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) u pacjentów po zastosowaniu karboplatyny w monoterapii lub w połączeniu z innymi chemioterapeutykami. Pacjentów w grupie wysokiego ryzyka TLS, np. pacjentów ze zwiększoną proliferacją guza i wysoką podatnością na działanie środków cytotoksycznych, należy dokładnie obserwować oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Reakcje nadwrażliwości Podobnie jak w przypadku innych związków mających postać kompleksu platyny, w trakcie perfuzji bardzo często mogą wystąpić reakcje alergiczne na karboplatynę, wymagające przerwania perfuzji i zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Pacjentów otrzymujących karboplatynę należy monitorować w kierunku potencjalnych reakcji rzekomoanafilaktycznych, jak też powinny być łatwo dostępne urządzenia i produkty do leczenia takich reakcji (np.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy, epinefryna, tlen). Dla wszystkich związków platyny zgłaszano reakcje krzyżowe, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Notowano przypadki reakcji nadwrażliwości, prowadzące do zespołu Kounisa (ostrego skurczu tętnic wieńcowych w przebiegu reakcji alergicznej, co może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8). Zespół Kounisa może występować u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka lub bez nich, a objawy tego zespołu są powiązane z reakcjami alergicznymi wraz z jednoczesnymi objawami kardiologicznymi lub występować samodzielnie. Skurcz naczyń wieńcowych można leczyć kortykosteroidami i lekami przeciwhistaminowymi jako uzupełnienie leczenia spazmolitycznego. Wpływ na przewód pokarmowy Karboplatyna może powodować wymioty.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania i stopień nasilenia wymiotów można zredukować poprzez premedykację z zastosowaniem leków przeciwwymiotnych lub podanie karboplatyny w ciągłym wlewie dożylnym w okresie 24 godzin bądź podawanie tego leku dożylnie w dawkach podzielonych przez 5 kolejnych dni zamiast jednego wlewu dożylnego. Szczególnie skutecznymi lekami przeciwwymiotnymi mogą być selektywne inhibitory receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3) (np. ondansetron), a także antagoniści receptorów dopaminowych (np. metoklopramid); a u pacjentów z nasilonymi lub nawracającymi wymiotami można rozważyć leczenie skojarzone. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome) U pacjentów otrzymujących karboplatynę w chemioterapii skojarzonej zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

RPLS jest rzadkim, odwracalnym po odstawieniu leczenia, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może przebiegać z drgawkami, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, splątaniem, utratą wzroku i innymi zaburzeniami widzenia i zaburzeniami neurologicznymi (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie RPLS ustala się w oparciu o rezonans magnetyczny (MRI, ang. magnetic resonance imaging). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniach dotyczących podawania karboplatyny w skojarzeniu z cyklofosfamidem u pacjentów w podeszłym wieku leczonych karboplatyną, istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkiej małopłytkowości niż w przypadku młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku często występuje zmniejszenie wydolności nerek, dlatego przy określaniu dawki należy wziąć to pod uwagę.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Inne Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów ze zmniejszoną odpornością w wyniku podawania produktów przeciwnowotworowych, w tym karboplatyny, może powodować wystąpienie ciężkich lub prowadzących do zgonu infekcji. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów przyjmujących karboplatynę. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź na nie może być zmniejszona.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie karboplatyny oraz innych leków upośledzających czynność szpiku kostnego może spowodować konieczność modyfikacji dawki w celu ograniczenia kumulacyjnego efektu toksycznego. Karboplatyna wchodzi w interakcję z aluminium, co przejawia się strącaniem czarnego osadu. Z tego względu igły, strzykawki, cewniki i inne elementy zestawów do wlewów dożylnych zawierające aluminium nie powinny być używane do podawania karboplatyny. Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepowe w przypadku chorób nowotworowych, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność krzepliwości u danego pacjenta w trakcie choroby oraz możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwnowotworową chemioterapią wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, zwiększenia częstości kontrolowania wskaźnika INR.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

Przeciwwskazane jest stosowanie karboplatyny równocześnie ze: szczepionką przeciw żółtej febrze ze względu na ryzyko uogólnionego odczynu poszczepiennego, który może prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.3). Niezalecane jest stosowanie karboplatyny jednocześnie z: żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem żółtej febry, patrz powyżej) ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego odczynu, który może prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u osób, u których występuje już immunosupresja spowodowana współistniejącą chorobą. Należy stosować inaktywowane szczepionki, jeżeli są dostępne (polio). fenytoiną, fosfenytoiną, ze względu na ryzyko nasilenia drgawek wynikające ze zmniejszenia stężenia fenytoiny w surowicy. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu karboplatyny z: cyklosporyną (oraz przez ekstrapolację z takrolimusem i syrolimusem) ze względu na nadmierną immunosupresję z ryzykiem choroby limfoproliferacyjnej.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

aminoglikozydami – należy rozważyć jednoczesne stosowanie karboplatyny z antybiotykami aminoglikozydowymi ze względu na kumulacyjną nefrotoksyczność i ototoksyczność, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. diuretykami pętlowymi – należy rozważyć jednoczesne stosowanie karboplatyny z diuretykami pętlowymi ze względu na kumulacyjną nefrotoksyczność i ototoksyczność.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania karboplatyny oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Karboplatyna może powodować uszkodzenia płodu podczas podawania kobietom w ciąży. Wykazano, że karboplatyna ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów otrzymujących produkt leczniczy podczas organogenezy. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Jeśli karboplatyna jest stosowana w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersi? Karboplatynę i jej czynne metabolity wykryto w mleku matek przyjmujących lek.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w wyniku podawania karboplatyny należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki lub przerwać leczenie produktem leczniczym Carboplatin Pfizer, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki. Płodność Leczenie karboplatyną może mieć wpływ na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady w sprawie możliwości zachowania płodności. U pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnowotworowe może wystąpić supresja gonad objawiająca się brakiem miesiączki lub azoospermią. Wydaje się, że działania te związane są z dawką i czasem trwania leczenia i mogą być nieodwracalne. Stopień zaburzenia czynności jąder lub jajników jest trudny do przewidzenia, w związku z powszechnym stosowaniem skojarzonego schematu leczenia różnymi produktami przeciwnowotworowymi, co utrudnia ocenę wpływu poszczególnych produktów.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Należy poinformować mężczyzn o możliwości przechowania nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem karboplatyną.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i ototoksyczność, dlatego należy ostrzec pacjentów o możliwym wpływie tych zdarzeń na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wielu działań niepożądanych po zastosowaniu karboplatyny nie da się uniknąć ze względu na działania farmakologiczne produktu. Zazwyczaj są one odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. Częstość występowania zgłaszanych działań niepożądanych jest oparta na skumulowanej bazie danych 1893 pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii i doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenia* Bardzo rzadko: Posocznica Częstość nieznana: Zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana: Wtórne nowotwory złośliwe związane z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość Często: Krwotok* Częstość nieznana: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna, zespół hemolityczno-mocznicowy, niedokrwistość hemolityczna (czasami śmiertelna) Zaburzenia układu immunologicznego Często: Nadwrażliwość, reakcje rzekomoanafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: Odwodnienie, jadłowstręt, hiponatremia, zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego Często: Neuropatia obwodowa, parestezja, zmniejszenie odruchów ścięgnistych, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku Częstość nieznana: Udar mózgu*, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia, rzadkie przypadki utraty wzroku Niezbyt często: Przejściowa utrata wzroku Bardzo rzadko: Ślepota korowa Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo często: Subkliniczny spadek ostrości słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz) Często: Szum w uszach, utrata słuchu Zaburzenia serca Często: Zaburzenia sercowo-naczyniowe* Bardzo rzadko: Zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana: Niewydolność serca*, zaburzenia niedokrwienne serca (np.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie czynności serca, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego), zespół Kounisa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zator*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zaburzenia oddechowe, śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Wymioty, nudności, ból i skurcze brzucha Często: Biegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie przełyku Częstość nieznana: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie, zaburzenia skóry Częstość nieznana: Pokrzywka, wysypka, rumień, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni i stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zaburzenia układu moczowo-płciowego Bardzo rzadko: Ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból Często: Astenia, gorączka, dreszcze Niezbyt często: Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, obrzęk, ból), zespół grypopodobny Częstość nieznana: Martwica w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności AspAT, nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby, zmniejszenie stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu we krwi Często: Zwiększenie stężenia bilirubiny, kreatyniny i kwasu moczowego we krwi * Prowadzące do zgonu w <1% przypadków.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia sercowo-naczyniowe prowadzące do zgonu w <1% przypadków obejmują połączone przypadki niewydolności serca, zatorów i udarów mózgu. Zaburzenia krwi Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest głównym działaniem niepożądanym karboplatyny, ograniczającym dawkę produktu. U pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami, małopłytkowość (liczba płytek krwi mniejsza niż 50 000/mm3) występuje u 25% pacjentów, neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 1 000/mm3) u 18% pacjentów. Liczba płytek odbudowuje się zazwyczaj po 35 dniach od zakończenia leczenia. Leukopenia (liczba leukocytów mniejsza niż 2 000/mm3) u 14% pacjentów. Na dir zazwyczaj występuje w 21. dniu. Liczba leukocytów zazwyczaj ulega normalizacji w ciągu około 28 dni lub do 42 dni. U 18% pacjentów występuje neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 1 x 1000 /mm3).

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jednoczesne stosowanie karboplatyny z innymi lekami lub formami leczenia o działaniu mielosupresyjnym może nasilać zahamowanie czynności szpiku. Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny mniejszym niż 8 g/dl obserwowano u 15% pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny. Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny mniejszym niż 11 g/dl występuje u 71% pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny. Częstość występowania niedokrwistości zwiększa się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na karboplatynę. Toksyczne działanie na szpik kostny jest silniejsze u wcześniej leczonych pacjentów, szczególnie u pacjentów leczonych cisplatyną i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zwiększone ryzyko leukopenii i małopłytkowości występuje również u pacjentów z niskim stopniem stanu sprawności. Działania te, chociaż zazwyczaj odwracalne, prowadziły do infekcji i powikłań krwotocznych u odpowiednio 4% i 5% pacjentów otrzymujących karboplatynę.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Powikłania te prowadziły do zgonu u mniej niż 1% pacjentów. Zaburzenia układu nerwowego W trakcie leczenia karboplatyną przeczulica, wywołana przez cisplatynę lub występująca przed rozpoczęciem leczenia, może się utrzymywać lub ulegać nasileniu. Wydaje się, że przeczulica występuje częściej u pacjentów powyżej 65 roku życia, leczonych wcześniej cisplatyną oraz u pacjentów długotrwale leczonych karboplatyną. W trakcie leczenia karboplatyną, u 50% pacjentów z występującą wcześniej neurotoksycznością, wywołaną przez cisplatynę, nie zaobserwowano cech dodatkowego nasilania objawów. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. senność, lęk i depresja) są opisywane u 5% pacjentów; wydaje się, że te objawy są związane ze stosowaniem leków przeciwwymiotnych. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone, obejmujące karboplatynę, częściej występują neurologiczne działania niepożądane. Może być to związane z dłuższym całkowitym okresem wchłaniania produktu.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i zmniejszenie głębokich odruchów ścięgnistych) wystąpiły u 4% pacjentów leczonych karboplatyną. Wydaje się, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat, pacjenci leczeni wcześniej cisplatyną oraz pacjenci długotrwale leczeni karboplatyną są w grupie zwiększonego ryzyka. U 1% pacjentów wystąpiły klinicznie istotne zaburzenia zmysłów (tj. zaburzenia widzenia i smaku). U pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym częściej występują neurologiczne działania niepożądane. Może być to związane z dłuższą ekspozycją na produkt, która ulega kumulacji. Zaburzenia widzenia U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych wysoką dawką karboplatyny, może dojść do zaburzeń widzenia i przejściowej utraty wzroku. Zaburzenia słuchu Klinicznie istotną utratę słuchu opisywano u dzieci otrzymujących karboplatynę w dawkach wyższych od zalecanych dawek, w skojarzeniu z innymi lekami ototoksycznymi.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

W seryjnych badaniach audiometrycznych stwierdzono zaburzenia słuchu poza zakresem mowy z uszkodzeniami słyszenia dźwięków z zakresu wysokiej częstotliwości (4000-8000Hz), z częstością 15%. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki niedosłuchu. W trakcie leczenia karboplatyną czasami może dojść do dalszego nasilenia zaburzeń słuchu u pacjentów z uszkodzonym organem słuchu spowodowanym wcześniejszym leczeniem cisplatyną. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko opisywano zwłóknienie płuc, objawiające się uciskiem w klatce piersiowej i dusznością. Należy wziąć pod uwagę tę możliwość po wykluczeniu nadwrażliwości płuc (patrz punkt Zaburzenia układu immunologicznego). Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty opisywano u 65% pacjentów przyjmujących karboplatynę, przy czym były one ciężkie u 1/3 pacjentów. Nudności wystąpiły u następnych 15% pacjentów.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Wydaje się, że bardziej predysponowani do wystąpienia wymiotów są pacjenci wcześniej leczeni (szczególnie pacjenci leczeni uprzednio cisplatyną). Zazwyczaj, objawy występują w ciągu 6–12 godzin od podania karboplatyny i ustępują w ciągu 24 godzin od podania produktu. Premedykacja lekami przeciwwymiotnymi może zmniejszać nasilenie objawów. Podawanie karboplatyny w postaci długotrwałego wlewu dotętniczego, ciągłego wlewu dożylnego lub podawania dożylnego produktu w dawkach podzielonych w ciągu 5 kolejnych dni może zmniejszać ryzyko wystąpienia wymiotów. Prawdopodobieństwo wystąpienia wymiotów jest większe, gdy karboplatyna podawana jest jednocześnie z innymi lekami o działaniu wymiotnym. Inne zgłaszane zaburzenia żołądka i jelit obejmowały ból u 8% pacjentów, biegunkę i zaparcia u 6% pacjentów.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Podczas podawania zalecanych dawek niezbyt często rozwijała się nieprawidłowa czynność nerek, pomimo, że karboplatynę podawano bez nawadniania pacjenta dużymi ilościami płynów i (lub) wymuszonej diurezy. U 6% pacjentów obserwuje się zwiększenie klirensu kreatyniny w osoczu, u 14% pacjentów zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i u 5% pacjentów kwasu moczowego. U około połowy pacjentów ten wzrost jest zazwyczaj łagodny i ustępuje samoistnie. U pacjentów otrzymujących karboplatynę udowodniono, że klirens kreatyniny jest najbardziej wrażliwym parametrem do mierzenia czynności nerek. W trakcie leczenia karboplatyną, u 27% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną klirens kreatyniny wynosił ≥ 60 ml/min lub więcej, dochodzi do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Działanie nefrotoksyczne jest silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Elektrolity Obserwowano zmniejszenie stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu w osoczu, odpowiednio u 29%, 20%, 22% i 29% pacjentów. W szczególności zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii. Utrata elektrolitów jest niewielka i zazwyczaj występuje bez klinicznych objawów. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) W powiązaniu z terapią wielolekową opisywano występowanie innych pierwotnych nowotworów złośliwych; ich związek przyczynowy z karboplatyną jest niepewny. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano reakcje alergiczne na karboplatynę, podobne do występujących po leczeniu innymi związkami zawierającymi platynę. W ciągu kilku minut po podaniu produktu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne, czasami prowadzące do zgonu: obrzęk twarzy, duszność, tachykardia, niskie ciśnienie krwi, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstotliwość występowania reakcji alergicznych może rosnąć w przypadku wcześniejszego stosowania związków platyny, aczkolwiek obserwowano reakcje alergiczne po pierwszym podaniu karboplatyny. Skuteczne postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych polegało na podawaniu standardowego zestawu: adrenaliny, glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych. Zaburzenia czynności wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów z prawidłowymi, wyjściowymi wynikami tych badań, w tym zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej u 5% pacjentów, AspAT u 15% pacjentów i fosfatazy zasadowej u 24% pacjentów. Zmiany te były zazwyczaj łagodne i ustępowały samoistnie u około połowy pacjentów. W trakcie leczenia podwyższone wyniki badań czynnościowych wątroby zazwyczaj ulegają normalizacji.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Znaczne nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów leczonych bardzo dużymi dawkami karboplatyny i po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego. Po podaniu dużych dawek karboplatyny zgłaszano przypadki ostrej martwicy komórek wątroby o gwałtownym przebiegu. Inne działania niepożądane Zgłaszano pojedyncze przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zator) oraz pojedyncze przypadki udaru mózgu. U 1% pacjentów odnotowano zgon w powiązaniu ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (niewydolnością serca, zatorami, udarem mózgu). Nie wiadomo, czy te zdarzenia były związane z leczeniem cytostatycznym, czy z chorobą podstawową. U pacjentów leczonych terapią skojarzoną obejmującą karboplatynę, zdarzenia niepożądane mogą występować częściej. Zgłaszano wtórne ostre nowotwory złośliwe związane z cytostatycznym leczeniem skojarzonym zawierającym karboplatynę.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Okazjonalnie obserwowano łysienie, gorączkę i dreszcze, zapalenie błon śluzowych, astenię, złe samopoczucie oraz zaburzenia smaku. W pojedynczych przypadkach wystąpił zespół hemolityczno-mocznicowy. Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (pieczenie, ból, zaczerwienienie, swędzenie, pokrzywka, martwica związana z wynaczynieniem). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania karboplatyny. Oczekiwane powikłania po przedawkowaniu będą związane z mielosupresją oraz zaburzeniami czynności wątroby, nerek i słuchu. Ostre przedawkowanie karboplatyny może spowodować nasilenie jej spodziewanych objawów toksyczności (np. ciężką supresję szpiku, oporne na leczenie nudności i wymioty, ciężkie działania toksyczne na układ nerwowy i narządy zmysłów, niewydolność wątroby, niewydolność nerek itp.). W wyniku tych zaburzeń może nastąpić zgon. Hemodializa jest skuteczna jedynie w okresie do 3 godzin po podaniu leku ze względu na szybkie i znacznego stopnia wiązanie się platyny z białkami osocza. Odpowiednia interwencja terapeutyczna może być konieczna w przypadku wystąpienia powikłań, takich jak mielosupresja oraz niewydolność nerek i wątroby. Może pojawić się biegunka i wypadanie włosów. Zastosowanie karboplatyny w dawkach większych niż zalecane było związane z utratą wzroku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, związki platyny, kod ATC: L01XA02. Karboplatyna jest nieorganicznym kompleksem metalu ciężkiego, zawierającym centralny atom platyny. Karboplatyna jest pochodną cisplatyny drugiej generacji, o potwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej. Karboplatyna posiada podobne właściwości biochemiczne do cisplatyny, polegające głównie na indukcji wytwarzania wiązań krzyżowych między obydwoma niciami DNA, które modyfikują strukturę i zaburzają syntezę DNA.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja: po podaniu dożylnym pojedynczej dawki we wlewie trwającym jedną godzinę, całkowite stężenie platyny oraz wolnej platyny w osoczu obniża się dwufazowo, według reguł kinetyki reakcji pierwszego rzędu. Dla wolnej platyny, czas półtrwania w pierwszej fazie (t alfa ½) wynosi około 90 minut, a w drugiej fazie (t beta ½) – około 6 godzin. Eliminacja platyny całkowitej zachodzi z podobnym czasem półtrwania w pierwszej fazie, z kolei w drugiej fazie czas półtrwania platyny całkowitej w osoczu może wynosić około 5 dni. Karboplatyna jest wydalana głównie przez nerki. Większa część leku jest wydalana w trakcie pierwszych sześciu godzin po podaniu, a około 59–70% podanej karboplatyny może być odzyskane z moczu w ciągu 24 godzin. 32% podanego leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Zaleca się redukcję dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Karboplatyna wiąże się z białkami w mniejszym stopniu niż cisplatyna.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z początku, wiązanie z białkami jest słabe – około 29% karboplatyny wiąże się z białkami w pierwszych 4 godzinach po podaniu. Po upływie 24 godzin odsetek procentowy związanego leku wynosi 85–89%.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka LD50 karboplatyny podawanej dożylnie lub dootrzewnowo u myszy wahała się między 131 a 170 mg/kg, z kolei przy podawaniu dożylnym u szczurów wynosiła ona od 61 do 85 mg/kg. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że karboplatyna ma działanie mutagenne i teratogenne. Nie potwierdzono natomiast rakotwórczego potencjału karboplatyny, jednakże związki o podobnym mechanizmie działania wykazują ten wpływ.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Karboplatyna wchodzi w interakcję z aluminium, powodując strącanie czarnego osadu. Nie donoszono o występowaniu innych niezgodności. Igły, strzykawki, cewniki i inne elementy zestawów do wlewów dożylnych zawierające aluminium nie powinny być używane do podawania karboplatyny. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I, zamknięta chlorobutylowym korkiem z aluminiowym kapslem typu flip-off w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę po 5 ml, 15 ml lub 45 ml roztworu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po rozcieńczeniu można przechowywać do 8 godzin w temperaturze poniżej 25ºC lub do 24 godzin w lodówce.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Specjalne środki ostrożności w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego: Produkt Carboplatin Pfizer rozcieńczony w 0,9% roztworze chlorku sodu i przechowywany w temperaturze 25ºC ulega w ciągu 24 godzin degradacji w około 5% w porównaniu ze stężeniem pierwotnym. Uznaje się ponadto, że 0,9% roztwory chlorku sodu nie są odpowiednie do wlewu z karboplatyny, nie tylko ze względu na straty substancji czynnej, ale także na możliwość przekształcenia w cisplastynę, co grozi zwiększoną toksycznością. Zaleca się zatem, aby nie rozcieńczać karboplatyny w 0,9% roztworze chlorku sodu w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego. Sposób podawania Karboplatyna jest lekiem cytostatycznym, zaleca się więc zachowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa w trakcie stosowania. Karboplatynę, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml, można rozcieńczać bezpośrednio przed podaniem w wodzie do wstrzykiwań, w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy w celu sporządzenia roztworu do krótkotrwałego wlewu dożylnego o końcowych stężeniach tak niskich jak 0,5 mg/ml.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu zmniejszenia niebezpieczeństwa skażenia mikrobiologicznego zaleca się, aby dalszego rozcieńczania dokonywać bezpośrednio przed użyciem i rozpoczynać wlew jak najszybciej po otrzymaniu roztworu gotowego do użycia. Przeprowadzanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a wszelkie pozostałości usunąć. Tak jak wszystkie inne produkty przeciwnowotworowe, Carboplatin Pfizer może być przygotowywany do podania jedynie przez wyszkolony personel, w miejscu wydzielonym specjalnie w tym celu (najlepiej w kabinie z laminarnym systemem przepływu powietrza, przystosowanej do przygotowywania produktów cytostatycznych). Personel powinien nosić rękawiczki ochronne. W przypadku zetknięcia się produktu z powierzchnią skóry lub błon śluzowych należy natychmiast przemyć taką powierzchnię dużą ilością wody z mydłem. Zaleca się, aby kobiety ciężarne należące do personelu unikały jakiegokolwiek kontaktu z produktami cytostatycznymi, takimi jak karboplatyna.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zaleca się stosowanie strzykawek z przyłączami typu Luer-Lock. Należy stosować igły o dużej średnicy w celu minimalizacji różnicy ciśnień oraz zapobiegania wytrącaniu się pęcherzyków gazu. Wszystkie przyrządy używane do sporządzania roztworów Carboplatin Pfizer lub używane do pobierania ludzkich wydalin powinny być usuwane w polietylenowych torbach z możliwością podwójnego zamknięcia i spopielone w temperaturze 1100°C. Sposób postępowania w razie przypadkowego wylania produktu W razie wylania roztworu produktu, istotne jest, aby ograniczyć dostęp do miejsca zdarzenia. Personel powinien założyć dwie pary rękawiczek (z gumy lateksowej), maski do oddychania oraz fartuchy i okulary ochronne. Rozprzestrzenianie się wylanego płynu należy zatamować przy pomocy materiału absorbującego, na przykład papieru, trocin lub żwirku absorpcyjnego (wyściółki dla zwierząt). Można również użyć: 3-molowego kwasu siarkowego, 0,3-molowego nadmanganianu potasu (2:1) lub 5% podchlorynu sodowego.

CHPL leku Carboplatin Pfizer, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Używany materiał absorpcyjny i wszystkie pozostałe usuwane materiały należy zebrać, włożyć do plastikowych pojemników, szczelnie zamknąć i odpowiednio oznaczyć. Odpady zawierające cytostatyki są traktowane jako niebezpieczne lub toksyczne i powinny być wyraźnie oznakowane etykietą o następującej treści: „ODPADY ZAWIERAJĄ CYTOSTATYKI. SPOPIELIĆ W 1100°C”. Odpady należy zutylizować w temperaturze 1100°C, przez co najmniej jedną sekundę. Miejsce, gdzie rozlano produkt, należy umyć z wykorzystaniem dużej ilości wody.