Menu

Ipilimumab – wskazania – na co działa?

Ipilimumab to nowoczesny lek immunoonkologiczny, który odgrywa ważną rolę w leczeniu zaawansowanego czerniaka u dorosłych. Dzięki swojemu działaniu aktywuje układ odpornościowy, pomagając organizmowi zwalczać komórki nowotworowe. Terapia ta jest zarezerwowana dla określonych grup pacjentów i wiąże się z określonymi wskazaniami oraz ograniczeniami, szczególnie jeśli chodzi o dzieci i młodzież.

Spis treści

Czym jest ipilimumab i jak działa?

Ipilimumab to przeciwciało monoklonalne należące do grupy leków przeciwnowotworowych, które działa poprzez wzmacnianie odpowiedzi układu odpornościowego przeciwko komórkom nowotworowym¹. Jego mechanizm polega na blokowaniu białka CTLA-4, które normalnie ogranicza aktywność limfocytów T – komórek odpornościowych organizmu. Dzięki temu limfocyty T są bardziej aktywne i mogą skuteczniej niszczyć komórki nowotworowe¹. Lek podawany jest w formie wlewu dożylnego i stosuje się go głównie u osób dorosłych z zaawansowanym czerniakiem, czyli nowotworem skóry, który rozprzestrzenił się na inne części ciała lub nie może być usunięty operacyjnie².

Ważne dla pacjentów:

Ipilimumab nie jest lekiem pierwszego wyboru dla wszystkich chorych na czerniaka – stosuje się go głównie w przypadkach zaawansowanych, gdy inne metody leczenia nie są możliwe lub nie przyniosły oczekiwanych efektów².
Lek działa poprzez pobudzanie układu odpornościowego, co może prowadzić do różnych działań niepożądanych związanych z nadmierną aktywnością odporności³.
Nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży, ponieważ nie przeprowadzono wystarczających badań w tej grupie wiekowej⁴.
Ipilimumab podaje się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty w warunkach szpitalnych.

Wskazania do stosowania ipilimumabu

Wskazania u dorosłych

Ipilimumab jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka u dorosłych. Dotyczy to sytuacji, gdy czerniak nie może być usunięty operacyjnie (jest nieoperacyjny) lub gdy doszło już do powstania przerzutów do innych narządów². Terapia ta jest szczególnie istotna u pacjentów, którzy nie odnieśli korzyści z wcześniejszych metod leczenia lub nie mogą być poddani innym terapiom⁵.

Zaawansowany czerniak (nieoperacyjny lub z przerzutami) – ipilimumab jest stosowany wtedy, gdy nowotwór nie może być już usunięty chirurgicznie lub rozsiał się do innych części ciała. Celem leczenia jest wydłużenie życia oraz kontrola postępu choroby².
Możliwość stosowania w monoterapii lub w połączeniu z innymi metodami (np. eksperymentalną szczepionką peptydową gp100 w badaniach klinicznych), jednak w praktyce najczęściej wykorzystuje się go jako samodzielną terapię⁵.

Wskazania u dzieci i młodzieży

Ipilimumab nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek prowadzenia badań z udziałem dzieci w zakresie leczenia czerniaka, dlatego lek ten nie powinien być używany w tej grupie wiekowej⁴.

Brak wskazań do stosowania ipilimumabu u dzieci i młodzieży⁴.
Nie zaleca się leczenia osób poniżej 18. roku życia z powodu braku danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa⁴.

Inne połączenia i sytuacje szczególne

W badaniach klinicznych ipilimumab był czasem łączony ze szczepionką peptydową gp100, jednak nie jest to standardowa praktyka terapeutyczna. Jednoczesne stosowanie z wemurafenibem (innym lekiem przeciwnowotworowym) nie jest zalecane ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym zaburzeń czynności wątroby⁶.

Wskazania w innych grupach pacjentów

Niektóre grupy pacjentów wymagają szczególnej ostrożności podczas stosowania ipilimumabu:

Osoby starsze – nie ma odrębnych wskazań lub przeciwwskazań, ale skuteczność u kobiet powyżej 50 lat jest mniej udokumentowana⁷.
Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi – ipilimumab może nasilać przebieg tych chorób i stosowanie leku w tej grupie pacjentów powinno być dokładnie rozważone⁸.
Pacjenci z niewydolnością wątroby lub nerek – nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast brak jest szczegółowych danych dotyczących niewydolności nerek⁹.
Kobiety w ciąży – brak szczegółowych zaleceń dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, dlatego stosowanie leku w tej grupie powinno być ograniczone do przypadków, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko⁹.

Ipilimumab – najważniejsze informacje o wskazaniach:

Jest to lek stosowany wyłącznie w leczeniu zaawansowanego czerniaka u dorosłych, gdy inne opcje leczenia są niewystarczające².
Nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej⁴.
U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub poważnymi problemami z wątrobą wymagana jest szczególna ostrożność⁸.
Stosowanie ipilimumabu zawsze wymaga nadzoru lekarza specjalisty i jest prowadzone w warunkach szpitalnych.

Podsumowanie: Ipilimumab jako opcja leczenia zaawansowanego czerniaka

Ipilimumab to nowoczesny lek immunoonkologiczny, który znajduje zastosowanie wyłącznie u dorosłych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, gdy choroba jest nieoperacyjna lub daje przerzuty². Lek ten nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży, a jego użycie w innych nowotworach lub schorzeniach nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych⁴. Terapia ipilimumabem prowadzona jest pod ścisłą kontrolą specjalisty, z uwzględnieniem potencjalnych działań niepożądanych związanych z pobudzeniem układu odpornościowego³. Lek stanowi ważną opcję terapeutyczną dla wybranych pacjentów, u których inne metody leczenia nie są możliwe lub nie przyniosły efektu.

Tabela: Wskazania do stosowania ipilimumabu w różnych grupach pacjentów

Wskazanie	Dorośli	Dzieci > 12 lat	Dzieci < 12 lat	Osoby starsze	Pacjenci z niewydolnością nerek
Zaawansowany czerniak (nieoperacyjny lub z przerzutami)	Tak	Nie	Nie	Tak	Brak danych

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się ipilimumab?

Ipilimumab stosuje się w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych.

Czy ipilimumab można podawać dzieciom?

Nie, ipilimumab nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży.

Jakie są najważniejsze wskazania do stosowania ipilimumabu?

Podstawowym wskazaniem jest leczenie zaawansowanego czerniaka u dorosłych pacjentów.

Czy ipilimumab można stosować w innych nowotworach niż czerniak?

Nie, obecnie nie ma wskazań do stosowania ipilimumabu w innych nowotworach niż czerniak.

Czym jest czerniak i kiedy nazywamy go zaawansowanym?

Czerniak to groźny nowotwór skóry, który rozwija się z komórek barwnikowych. Zaawansowany czerniak to taki, który nie może być już usunięty chirurgicznie lub rozprzestrzenił się do innych narządów (przerzuty). W takich przypadkach klasyczne metody leczenia, jak operacja czy radioterapia, często nie wystarczają i konieczne jest zastosowanie terapii immunologicznych, takich jak ipilimumab.

Działania niepożądane związane z pobudzeniem odporności

Ipilimumab może prowadzić do działań niepożądanych wynikających z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Najczęściej dotyczą one przewodu pokarmowego (np. biegunka, zapalenie jelita grubego), skóry (wysypki, świąd), wątroby (zaburzenia czynności) i gruczołów dokrewnych (np. zaburzenia pracy tarczycy, nadnerczy). Objawy te mogą być poważne i wymagają natychmiastowej interwencji medycznej.

Skuteczność leczenia ipilimumabem

Badania kliniczne wykazały, że leczenie ipilimumabem może znacząco wydłużyć życie niektórych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. U części chorych obserwuje się długotrwałą kontrolę choroby nawet przez kilka lat od zakończenia leczenia.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Ipilimumab to lek nowoczesny stosowany w leczeniu zaawansowanego czerniaka u dorosłych. Podaje się go wyłącznie dożylnie, według ściśle określonego schematu dawkowania, a terapia powinna być nadzorowana przez lekarza specjalistę. Dawkowanie różni się w zależności od stanu zdrowia pacjenta, a lek nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży. Dowiedz się, jak wygląda typowy schemat podawania ipilimumabu, jakie są zasady dawkowania u osób starszych oraz na co zwrócić uwagę w przypadku zaburzeń pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Ipilimumab to lek stosowany w leczeniu zaawansowanego czerniaka, który działa na układ odpornościowy. Chociaż przynosi szansę na poprawę stanu zdrowia, może powodować różne działania niepożądane, zarówno łagodne, jak i poważniejsze. Ich rodzaj i nasilenie zależą od dawki, długości leczenia oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać, jakie objawy mogą się pojawić podczas terapii ipilimumabem, by szybko je rozpoznać i odpowiednio zareagować.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Ipilimumab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Dzięki unikalnemu mechanizmowi działania mobilizuje układ odpornościowy do walki z komórkami nowotworowymi, wspierając naturalne siły obronne organizmu. Poznaj, jak ipilimumab wpływa na komórki odpornościowe i jakie procesy zachodzą w organizmie po jego podaniu.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Ipilimumab oraz inne leki immunoterapeutyczne, takie jak atezolizumab i niwolumab, to przeciwciała monoklonalne wykorzystywane w leczeniu nowotworów. Chociaż należą do tej samej grupy leków, mają odmienne zastosowania, działanie i różnią się pod względem bezpieczeństwa. Porównując je, można zauważyć zarówno wspólne cechy, jak i istotne różnice – zwłaszcza w zakresie wskazań, skuteczności w różnych typach nowotworów oraz potencjalnych działań niepożądanych.
Zestawienie tych leków pomaga zrozumieć, dlaczego lekarz wybiera konkretną terapię w zależności od rodzaju choroby, stanu zdrowia pacjenta i innych czynników. Sprawdź, czym różnią się te immunoterapie, jakie są ich ograniczenia oraz kiedy i u kogo mogą być stosowane.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Ipilimumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Lek działa poprzez pobudzenie układu odpornościowego do walki z komórkami nowotworowymi, co może prowadzić do poważnych skutków ubocznych, szczególnie pochodzenia immunologicznego. W niniejszym opisie znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu – zarówno u osób dorosłych, jak i w szczególnych grupach pacjentów, takich jak kobiety w ciąży, osoby starsze czy pacjenci z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Ipilimumab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu zaawansowanego czerniaka, która aktywuje układ odpornościowy do walki z komórkami nowotworowymi. Jednak nie każdy pacjent może z niej skorzystać – istnieją sytuacje, w których jej podanie jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj, kiedy ipilimumab nie powinien być stosowany, jakie są możliwe zagrożenia oraz na co należy zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania ipilimumabu u dzieci budzi wiele pytań, zwłaszcza że lek ten został opracowany z myślą o dorosłych pacjentach z zaawansowanym czerniakiem. Brak badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tej substancji w populacji pediatrycznej sprawia, że decyzje terapeutyczne wymagają szczególnej ostrożności. W tym opisie znajdziesz informacje o zakresie stosowania, dawkowaniu oraz możliwych działaniach niepożądanych ipilimumabu, ze szczególnym uwzględnieniem bezpieczeństwa u najmłodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Ipilimumab to nowoczesny lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów, który działa poprzez aktywację układu odpornościowego. Wpływ tej substancji na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn jest niewielki, jednak niektóre działania niepożądane, takie jak zmęczenie, mogą wymagać zachowania ostrożności w codziennych czynnościach. Poznaj szczegóły dotyczące bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w kontekście prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie ipilimumabu podczas ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Dostępne dane wskazują na brak jednoznacznych informacji dotyczących bezpieczeństwa tej substancji u kobiet w ciąży oraz matek karmiących, jednak niektóre wyniki badań sugerują potencjalne ryzyko dla rozwijającego się dziecka. Dowiedz się, na co zwrócić uwagę i jakie środki ostrożności należy zachować podczas stosowania ipilimumabu w tych szczególnych okresach życia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie ipilimumabu, nowoczesnej substancji stosowanej w leczeniu czerniaka, budzi wiele pytań u pacjentów. Choć w badaniach klinicznych nie zaobserwowano wyraźnych efektów toksycznych nawet przy wysokich dawkach, każde przekroczenie zaleconej ilości wymaga starannej obserwacji i wdrożenia leczenia objawowego. W opisie przedstawiamy, jak rozpoznać objawy przedawkowania, jakie mogą być jego konsekwencje oraz jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO YERVOY 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 5 mg ipilimumabu. Jedna 10 ml fiolka zawiera 50 mg ipilimumabu. Jedna 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu. Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1κ) wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmol sodu, co odpowiada 2,30 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty płyn, który może zawierać niewielkie (nieliczne) cząsteczki, o pH 7,0 i osmolarności 260-300 mOsm/kg.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania YERVOY jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Dawkowanie Zalecany schemat indukcji produktem YERVOY to dawka 3 mg/kg mc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tygodnie, ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji (4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej. Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki produktu YERVOY należy wykonywać badania czynności wątroby (ang. LFTs) i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia produktem YERVOY należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz Tabele 1A, 1B oraz punkt 4.4).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zaprzestanie leczenia lub wstrzymanie dawek Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia produktem YERVOY i włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów. W niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego produktu immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia lub wstrzymania dawek opisano w Tabelach 1A i 1B. Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Tabela 1A Kiedy całkowicie zaprzestać podawania produktu YERVOY
YERVOY należy całkowicie odstawić u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi. Leczenie tych działań niepożądanych, w przypadku dowiedzionego lub przypuszczalnego pochodzenia immunologicznego, może wymagać także podawania dużych dawek kortykosteroidów (szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania znajdują się w punkcie 4.4).
Ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane stopień NCI-CTCAE v3a
Dotyczące żołądka i jelit:Ciężkie objawy (ból brzucha, ciężka biegunka lub istotna zmiana liczby stolców, krew w stolcu, krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego)
Dotyczące wątroby:Duży wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub bilirubiny całkowitej lub objawy hepatotoksyczności
Dotyczące skóry:Zagrażająca życiu wysypka skórna (w tym zespół Stevens- Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub ciężki uogólniony świąd wpływający na codzienne aktywności lub wymagający interwencji lekarskiej
Neurologiczne:Wystąpienie lub pogorszenie objawów ciężkiej neuropatii ruchowej lub czuciowej
Inne układy narządoweb:(np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego) miejscowe leczenie immunosupresyjne, stopnia 2.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
 Biegunka lub zapalenie jelit stopnia 3. lub 4.  AspAT lub AlAT > 8 x GGN lub  Bilirubina całkowita > 5 x GGN  Wysypka stopnia 4. lub świąd stopnia 3.  Neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia 3. lub 4.  ≥ Reakcje pochodzenia immunologicznego stopnia 3. c  ≥ Zaburzenia oczne pochodzenia immunologicznego NIEODPOWIADAJĄCE na a Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3). b Każde inne działania niepożądane, które są związane lub podejrzewa się, że są związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o przerwaniu leczenia produktem YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń. c Pacjenci z ciężką (stopnia 3. lub 4.) endokrynopatią kontrolowaną hormonalnym leczeniem zastępczym mogą być dalej leczeni. GGN = górna granica normy

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Tabela 1B Kiedy wstrzymać dawkę produktu YERVOY
Należy wstrzymać dawkęa produktu YERVOY u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania opisano w punkcie 4.4.
Łagodne i umiarkowane działania niepożądane Działanie
Dotyczące żołądka i jelit:Biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają
Dotyczące wątroby:Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferazy (AspAT lub AlAT > 5 do ≤ 8 x GGN) lub stężenia bilirubiny całkowitej (> 3 do ≤ 5 x GGN)
Dotyczące skóry:Umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.)b wysypka skórna lub dotyczący całego ciała/nasilony świąd, niezależnie od jego etiologii
Dotyczące układu dokrewnego:Ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia immunosupresyjnego w dużych dawkach
Neurologiczne:Umiarkowana (stopnia 2.)b niejasna diagnostycznie neuropatia ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa (trwająca dłużej niż 4 dni)
Inne działania niepożądane o umiarkowanym nasileniuc

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
1. Wstrzymać dawkę do czasu zmniejszenia się nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). 2. Jeśli toksyczność ustąpiła, należy powrócić do dawkowania. d 3. Jeśli toksyczność nie ustąpiła, należy wstrzymać dawki aż do ustąpienia działania toksycznego a następnie powrócić do dawkowania. d 4. Odstawić YERVOY, jeśli nasilenie działania toksycznego nie zmniejszy się do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). a Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu YERVOY. b Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3). c Każde inne działania niepożądane dotyczące układów narządowych, które uważa się za związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o wstrzymaniu dawki produktu YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
d Do chwili podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tygodni po pierwszej dawce, cokolwiek nastąpi wcześniej. GGN = górna granica normy Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego YERVOY u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Nie ma dostępnych danych. Produktu leczniczego YERVOY nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi pacjentami (< 65 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z farmakokinetycznych badań populacyjnych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ≥ 5 x GGN lub stężeniem bilirubiny > 3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt YERVOY należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Yervoy jest podawany dożylnie. Zalecany czas trwania wlewu wynosi 90 minut. YERVOY można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) do stężenia od 1 do 4 mg/ml. Produktu YERVOY nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy pochodzenia immunologicznego Ipilimumab jest związany z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. Chociaż większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występowało w okresie indukcji, zgłaszano również ich wystąpienie kilka miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu. Dopóki nie stwierdzi się innej przyczyny biegunki, zwiększenia częstości wypróżnień, krwi w stolcu, wzrostu wartości wskaźników czynności wątroby, wysypki i endokrynopatii należy rozważyć pochodzenie zapalne i związane z ipilimumabem .
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie są bardzo istotne dla zminimalizowania powikłań zagrażających życiu. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Specyficzne dla ipilimumabu wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano poniżej. Objawy pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego Podanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich objawów pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu 3.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
fazy zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1), mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopień 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu badania wytycznych postępowania, w większości przypadków (90%) nastąpiła poprawa (definiowana jako powrót do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego, lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia), przy czym mediana czasu od wystąpienia objawów do uzyskania poprawy wynosiła 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Biegunka lub zapalenie jelita grubego, które wystąpiły po podaniu ipilimumabu, należy jak najszybciej zdiagnozować, aby wykluczyć etiologię zakaźną lub inną. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów (zgodnie z klasyfikacją stopnia ciężkości wg NCI-CTCAE v3). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (stopnia 1. lub 2.) biegunką (lub zwiększeniem liczby wypróżnień do 6 na dobę) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować przyjmowanie ipilimumab. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np. prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) biegunką lub zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe leczenie ogólne kortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie. (W badaniach klinicznych stosowano metylprednizolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Gdy biegunka oraz inne objawy zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych szybkie zmniejszanie dawki (w okresie < 1 miesiąca) powodowało u niektórych pacjentów nawrót biegunki lub zapalenia jelita grubego. Pacjentów należy badać czy nie doszło do perforacji przewodu pokarmowego lub zapalenia otrzewnej. Doświadczenie z badań klinicznych, dotyczących postępowania w opornej na steroidy biegunce i zapaleniu jelita grubego jest ograniczone. Można jednak rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych, przy braku przeciwwskazań, podawano pojedynczą dawkę infliksymabu 5 mg/kg mc. Infliksymabu nie należy stosować w przypadku podejrzewania perforacji przewodu pokarmowego lub posocznicy (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego infliksymabu). Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki prowadzącej do zgonu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu zaleceń okres do ustąpienia objawów wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, gdyż zmiany wyników badań laboratoryjnych mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.2). Wzrost wartości wskaźników określających czynność wątroby może wystąpić bez objawów klinicznych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, w tym wskutek infekcji, progresji nowotworu lub działania jednocześnie stosowanych leków, a także w celu monitorowania objawów, aż do ich ustąpienia należy oznaczać aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT w zakresie od > 5 do 8 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej w zakresie od > 3 do 5 x GGN, które budzi podejrzenie, że jest związane ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu, a wskaźniki czynności wątroby monitorować aż do ustąpienia nieprawidłowości. Po polepszeniu wskaźników czynności wątroby (AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN, a bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN), podawanie ipilimumabu można wznowić (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT > 8 x GGN albo stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy zaprzestać leczenia na stałe (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym produktem leczniczym). U tych pacjentów konieczne jest monitorowanie podwyższonych wskaźników czynności wątroby aż do ich normalizacji. Gdy objawy ustąpią, a wskaźniki czynności wątroby wykazywać będą trwałą poprawę lub powrót do wartości wyjściowych, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Wzrost wartości wskaźników czynności wątroby w czasie zmniejszania dawki steroidów można opanować zwiększając dawkę i spowalniając szybkość zmniejszania dawki.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z istotnym podwyższeniem wskaźników czynności wątroby, które jest oporne na leczenie kortykosteroidami, można rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami oraz ze wzrostem wskaźników czynności wątroby w czasie stopniowego zmniejszania dawki steroidów, który nie odpowiadał na zwiększenie dawki kortykosteroidów, stosowano mykofenolan mofetylu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla mykofenolanu mofetylu). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (w tym przypadki śmiertelne) oraz polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS) (patrz punkt 4.8). Zespół DRESS ma postać wysypki z eozynofilią, której towarzyszy jeden lub więcej spośród następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Zespół DRESS może charakteryzować się długim opóźnieniem (od dwóch do ośmiu tygodni) pomiędzy ekspozycją na produkt leczniczy i wystąpieniem zaburzeń. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu Yervoy u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową. Wysypka i świąd indukowane przez ipilimumab miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
w monoterapii w badaniu MDX010-20, mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu specyficznych dla protokołu wytycznych postępowania objawy ustępowały; mediana czasu od wystąpienia objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni). Leczenie wysypki i świądu, indukowanych przez ipilimumab, zależy od ich nasilenia. Pacjenci z działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) mogą kontynuować leczenie ipilimumabem, stosując leczenie objawowe (np. leki antyhistaminowe). Przy łagodnej lub umiarkowanej wysypce lub świądzie, które trwają przez 1- 2 tygodnie i nie ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy rozpocząć doustne leczenie kortykosteroidami (np. prednizon w dawce 1 mg/kg mc. raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z ciężkimi (stopnia 3.) działaniami niepożądanymi ze strony skóry, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu. Jeśli początkowe objawy ulegną złagodzeniu (do stopnia 1.) lub ustąpią, leczenie ipilimumabem można wznowić (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać leczenia ipilimumabem u pacjentów z bardzo ciężką (stopnia 4.) wysypką lub ciężkim (stopnia 3.) świądem (patrz punkt 4.2) i natychmiast rozpocząć ogólne, dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach (np. metylprednizolon w dawce 2 mg/kg/dobę). Gdy wysypka lub świąd zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain- Barré, które prowadziły do zgonu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię (patrz punkt 4.8). U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa. Należy przeanalizować przypadki niemożliwej do wyjaśnienia neuropatii ruchowej, osłabienia mięśniowego lub neuropatii czuciowej trwającej > 4 dni oraz wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, infekcje, zespoły metaboliczne oraz działania jednocześnie stosowanych leków. U pacjentów z umiarkowaną (stopnia 2.) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez elementu czuciowego), prawdopodobnie związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, u pacjenta można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią czuciową o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem ipilimumabu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy leczyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć dożylne podanie kortykosteroidów (np. metylprednizolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Należy zwrócić uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny (patrz punkt 4.2). Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy oraz niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.8), a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się kontroli za pomocą leczenia immunosupresyjnego i hormonalnego leczenia zastępczego. W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
ciężkiego odwodnienia, niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. Ocena badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych może być wykonana zanim rozpocznie się leczenie kortykosteroidami. W przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w dużej dawce (np. deksametazon w dawce 4 mg co 6 godzin lub równoważny produkt leczniczy), w celu leczenia stanu zapalnego danego narządu, zaś zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać (patrz punkt 4.2). Obecnie nie wiadomo, czy podawanie kortykosteroidów leczy dysfunkcję narządu dokrewnego.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy także włączyć odpowiednie hormonalne leczenie zastępcze. Konieczne może być długoterminowe hormonalne leczenie zastępcze. Gdy objawy lub zaburzenia wyników badań laboratoryjnych zostaną opanowane, a stan ogólny pacjenta ulegnie poprawie można wznowić podawanie ipilimumabu, a po ocenie stanu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady (patrz punkt 4.8). Jeśli działania te będą miały ciężkie nasilenie (stopnia 3. lub 4.), mogą wymagać natychmiastowego ogólnego leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach i zaprzestania podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.2). W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem ipilimumabem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu. Specjalne populacje Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i czynnymi przerzutami do mózgu nie włączano do głównego badania klinicznego (patrz punkt 5.1). Reakcja na podanie wlewu W badaniach klinicznych zgłaszano izolowane przypadki ciężkich reakcji na wlew. W przypadku ciężkiej reakcji na wlew, infuzję ipilimumabu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi reakcjami na wlew mogą otrzymywać ipilimumab pod starannym nadzorem. Można rozważyć podanie leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych jako premedykacji. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab jest produktem nasilającym aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 5.1) i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Stosowania ipilimumabu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia. U innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, ipilimumab należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. Pacjenci na diecie z kontrolowaną zawartością sodu Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,30 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie z wemurafenibem W badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT > 5 × GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę lub 720 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki. Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC). Inne rodzaje interakcji Kortykosteroidy Należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Jednakże po włączeniu ipilimumabu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu ipilimumabu nie zaburza jego skuteczności. Leki zmniejszające krzepliwość Wiadomo, że zastosowanie leków zmniejszających krzepliwość krwi zwiększa ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego. Ponieważ krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z ipilimumabem (patrz punkt 4.8), pacjentów u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania ipilimumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Możliwe zagrożenie dla rozwijającego się płodu spowodowane leczeniem jest nieznane. Yervoy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Stwierdzono, że bardzo niewielkie ilości ipilimumabu występują w mleku małp cynomolgus leczonych podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie immunoglobulin typu G (IgGs) do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu YERVOY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem YERVOY dla matki. Płodność Nie prowadzono badań oceniających wpływ ipilimumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ ipilimumabu na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn YERVOY wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8), pacjentom należy poradzić, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie będą przekonani, że ipilimumab nie będzie wywierał na nich niekorzystnego działania.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ipilimumab podawano u około 10 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów. O ile nie podano inaczej, przedstawione poniżej dane dotyczą ekspozycji na ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych czerniaka. W badaniu 3. fazy MDX010-20, (patrz punkt 5.1), pacjenci otrzymali średnio 4 dawki produktu (zakres 1-4). Ipilimumab najczęściej powoduje działania niepożądane wynikające ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania, ustępują po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.4, dotyczący postępowania z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego). U pacjentów, którzy w badaniu MDX010-20 otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w monoterapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie ipilimumabem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli leczeni ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych (n= 767) przedstawiono w Tabeli 2. Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAEs) uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Odsetki chorych z irAEs u pacjentów z dodatnim HLA-A2*0201, którzy otrzymali ipilimumab w badaniu MDX010-20, były podobne do obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych. Profil bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. u niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ustalony na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 75; leczonych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 157) był podobny do uzyskanego u pacjentów z leczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często posocznicab, wstrząs septycznyb, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często ból w obrębie guza
Niezbyt często zespół paranowotworowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często niedokrwistość, limfopenia
Niezbyt często niedokrwistość hemolitycznab, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość
Bardzo rzadko reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Często niedoczynność przysadki mózgowejc, niedoczynność tarczycyc
Niezbyt często niewydolność nadnerczyc, wtórna niewydolność nadnerczyd, nadczynność tarczycyc, hipogonadyzm
Rzadko autoimmunologiczne zapalenie tarczycyd, zapalenie tarczycyd
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszenie apetytu
Często odwodnienie, hipokaliemia
Niezbyt często hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemiad
Zaburzenia psychiczne
Często stan splątania
Niezbyt często zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność
Niezbyt często zespół Guillain-Barréb,c, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu)d, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja,drżenie, mioklonie, dyzartria
Rzadko miasteniad
Zaburzenia oka
Często niewyraźne widzenie, ból oka
Niezbyt często zapalenie błony naczyniowej okac, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówkic, obrzęk okad, zapalenie powiekd, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek
Nieznana zespół Vogta-Koyanagi-Haradye
Zaburzenia serca
Niezbyt często arytmia, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Często zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca
Niezbyt często zapalenie naczyń, angiopatiab, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna
Rzadko zapalenie tętnicy skroniowejd
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często duszność, kaszel
Niezbyt często niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)b, nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunkac, wymioty, nudności
Często krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelitb,c, zaparcie, refluks żołądkowo-

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowychd
Niezbyt często perforacja przewodu pokarmowegob,c, perforacja jelita grubegob,c, perforacja jelitb,c, zapalenie otrzewnejb, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego,zapalenie przełyku, niedrożnośćd
Rzadko zapalenie odbytud
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często nieprawidłowa czynność wątroby
Niezbyt często niewydolność wątrobyb,c, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkac, świądc
Często zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wypryskd, łysienie, nocne poty, suchość skóry
Niezbyt często toksyczna nekroliza naskórkab,c, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry,zmiany koloru włosówd
Rzadko rumień wielopostaciowyd, łuszczycad, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms -DRESS)d
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często ból stawów, ból mięśni, bole mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe
Niezbyt często polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśnid, zapalenie stawów, osłabienie mięśnid
Rzadko zapalenie wielomięśniowed
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często niewydolność nerekb, kłębuszkowe zapalenie nerekc, autoimmunologiczne zapalenie nerekd, kwasica kanalikowa, krwiomoczd
Rzadko białkomoczd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka
Często dreszcze, astenia, obrzęki, ból, objawy grypopodobned
Niezbyt często niewydolność wielonarządowab,c, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnejd, reakcja związana z podaniem wlewu
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejc, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowejc, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwid, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazyd, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazyc, zwiększenie aktywności amylazy we krwic, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowychd, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi
Rzadko zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwid, zmniejszeniestężenia tyroksynyd, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwid

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
a Częstości ustalono na podstawie danych zebranych w 9 badaniach klinicznych ipilimumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka. b W tym zgon c Dodatkowe informacje o tych potencjalnie zapalnych działaniach niepożądanych znajdują się w punkcie “Opis wybranych działań niepożądanych” oraz w punkcie 4.4. Dane prezentowane w tych punktach zasadniczo odzwierciedlają doświadczenie z badania 3. fazy MDX010-20. d Dane spoza 9 zakończonych badań klinicznych dotyczących czerniaka włączono do oceny częstości. e Zdarzenia po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione w Tabeli 2, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i > 3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%, o ile nie zaznaczono inaczej: zespół podrażnieniowo – oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień guzowaty, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, nadczynność przysadki mózgowej, niedoczynność przytarczyc, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, objaw Raynauda, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie mięśni gałki ocznej i niedosłuch neurosensoryczny.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, dane dotyczące przedstawionych poniżej wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii (n=131) albo ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100 (n=380) w badaniu 3. fazy dotyczących zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1). Wytyczne postępowania w przypadku wymienionych poniżej działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Działania pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego Podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Zgon w wyniku perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u <1% pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w monoterapii, biegunkę i zapalenie jelita grubego zgłaszano, odpowiednio, u 27% i 8% pacjentów. Częstość ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) biegunki i ciężkiego (stopnia 3. lub 4.) zapalenia jelita grubego wynosiła po 5%. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, w większości przypadków (90%) następowała poprawa (definiowana jako poprawa do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego lub do stanu sprzed leczenia) z medianą wynoszącą 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego Ipilimumab jest związany z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. Prowadzącą do zgonu niewydolność wątroby stwierdzono u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Wzrost aktywności AspAT i AlAT o różnym nasileniu zgłaszano, odpowiednio, u 1% i 2% pacjentów. Nie zgłaszano znacznego (stopnia 3. lub 4.) zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT. Czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, okres zdrowienia wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce większej niż zalecana w skojarzeniu z dakarbazyną hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Toksyczną nekrolizę naskórka zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z gp100 (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko obserwowano polekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) po podaniu ipilimumabu. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii wysypkę i świąd o różnym nasileniu zgłaszano u 26% pacjentów.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Wysypka i świąd, związane z ipilimumabem, były przeważnie łagodne (stopnia 1.) lub umiarkowane (stopnia 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych ze strony skóry wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń objawy ustąpiły; mediana czasu od pojawienia się objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni). Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego. Prowadzące do zgonu przypadki zespołu Guillain-Barré zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., w skojarzeniu z gp100. Objawy przypominające miastenię zgłaszano także u <1% pacjentów, którzy otrzymywali większe dawki ipilimumabu w badaniach klinicznych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u 4% pacjentów zgłaszano niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków ciężkiej i bardzo ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) niewydolności nadnerczy, nadczynności tarczycy lub niedoczynności tarczycy. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U <2% pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki ipilimumabu. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych efektów toksycznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy starannie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC11. Mechanizm działania Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) jest podstawowym regulatorem aktywności limfocytów T. Ipilimumab jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych, które mobilizują limfocyty T do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadząc do zwiększenia proporcji limfocytów T efektorowych do limfocytów T regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z czerniakiem, którzy otrzymywali ipilimumab, średnia bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej (ang. absolute lymphocyte count, ALC) wzrastała przez cały okres indukcji. W badaniach 2. fazy, wzrost ten był zależny od dawki. W badaniu MDX010-20 (patrz punkt 5.1), ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. z gp100 lub bez gp100 zwiększał ALC w okresie indukcji, natomiast w grupie kontrolnej pacjentów, którzy otrzymywali tylko szczepionkę peptydową gp100, będącą trakcie badań, stwierdzono nieznamienną zmianę ALC. We krwi obwodowej pacjentów z czerniakiem po leczeniu ipilimumabem obserwowano średni wzrost odsetka aktywowanych limfocytów T HLA-DR+ CD4+ i CD8+, co jest zgodne z mechanizmem działania produktu. Po leczeniu ipilimumabem obserwowano także średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7+ CD45RA-) CD4+ oraz CD8+, odpowiedzialnych za główną pamięć immunologiczną oraz mniejszy, ale znamienny średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7- CD45RA-) CD8+ T, odpowiedzialnych za pamięć efektorową.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Immunogenność U mniej niż 2% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymali ipilimumab w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy, rozwinęły się przeciwciała przeciwko ipilimumabowi. U żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z podaniem wlewu, w okresie okołowlewowym oraz reakcje anafilaktyczne. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ipilimumabowi. Ogółem nie obserwowano wyraźnego związku pomiędzy rozwojem przeciwciał i działaniami niepożądanymi. Badania kliniczne Korzyść w zakresie całkowitego przeżycia po stosowaniu ipilimumabu w zalecanej dawce 3 mg/kg mc. u pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnym lub z przerzutami) wykazano w badaniu 3. fazy (MDX010-20). Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego, czynnymi przerzutami do mózgu, z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie włączano do głównego badania klinicznego.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów w ogólnym stanie sprawności ocenionym w skali ECOG na >1 i czerniakiem błon śluzowych. Wykluczono także pacjentów bez przerzutów w wątrobie z początkową aktywnością AspAT > 2,5 x GGN, pacjentów z przerzutami do wątroby z początkową aktywnością AspAT > 5 x GGN oraz pacjentów z początkowym stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 3 x GGN. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, patrz również punkt 4.4. Badanie MDX010-20 Do badania 3. fazy z podwójną ślepą próbą włączono pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnego lub z przerzutami), którzy byli uprzednio leczeni schematem zawierającym jeden lub więcej z następujących leków: IL-2, dakarbazyna, temozolomid, fotemustyna lub karboplatyna. Pacjentów zrandomizowano w proporcji 3:1:1 do grup otrzymujących ipilimumab 3 mg/kg mc. + szczepionkę peptydową gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg mc. w monoterapii lub gp100 w monoterapii.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci mieli typ HLA-A2*0201; ten typ HLA wspiera prezentację immunologiczną gp100. Pacjentów włączano do badania niezależnie od wyjściowego statusu mutacji BRAF. Pacjenci otrzymywali ipilimumab co 3 tygodnie, ogółem 4 dawki, jeśli leczenie było tolerowane (terapia indukcyjna). U pacjentów z wyraźnym wzrostem guza przed zakończeniem okresu indukcji kontynuowano terapię indukcyjną, jeśli leczenie było tolerowane, pod warunkiem, że stan ich sprawności był zadawalający. Ocenę odpowiedzi guza na podanie ipilimumabu przeprowadzano w około 12. tygodniu, po zakończeniu terapii indukcyjnej. Dodatkowe leczenie ipilimumabem (ponowne leczenie) oferowano pacjentom, u których doszło do progresji choroby po początkowej klinicznej odpowiedzi na leczenie (odpowiedź częściowa lub odpowiedź całkowita) lub z choroba stabilną (według zmodyfikowanych kryteriów WHO) > 3 miesiące po pierwszej ocenie guza. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (ang.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
overall survival, OS) w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej gp100. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi było przeżycie całkowite w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej ipilimumab w monoterapii oraz w grupie otrzymującej ipilimumab w monoterapii wobec grupy otrzymującej gp100. Ogółem zrandomizowano 676 pacjentów: 137 do grupy leczonej ipilimumabem w monoterapii, 403 do grupy leczonej ipilimumabem + gp100 i 136 do grupy otrzymującej wyłącznie gp100. Większość pacjentów otrzymała w fazie indukcji wszystkie 4 dawki produktu. Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało produkt w ramach ponownego leczenia: 8 w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii, 23 w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 i 1 w grupie otrzymującej gp100. Okres obserwacji trwał do 55 miesięcy. Wyjściowa charakterystyka wszystkich grup była podobna. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (71-73%) pacjentów stwierdzono stopień zaawansowania choroby M1c, a u 37-40% pacjentów podwyższoną wyjściowo aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Ogółem 77 pacjentów było uprzednio leczonych z powodu przerzutów do mózgu. Schematy zawierające ipilimumab zapewniały statystycznie znamienną korzyść w zakresie całkowitego przeżycia w stosunku do grupy kontrolnej, leczonej gp100. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla porównania całkowitego przeżycia pomiędzy ipilimumabem w monoterapii i gp100 wynosił 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026). Analiza podgrup wykazała, że obserwowane przedłużenie OS było podobne w większości podgrup pacjentów (stopień przerzutów, wcześniejsze podawanie interleukiny-2, aktywność LDH na początku leczenia, wiek, płeć oraz rodzaj i liczba wcześniejszych terapii). Jednakże, u kobiet powyżej 50 lat, dane potwierdzające przedłużenie OS są ograniczone. Skuteczność ipilimumabu u kobiet powyżej 50 lat jest z tego powodu niepewna.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ analiza podgrupy obejmowała tylko niewielką liczbę pacjentek nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na podstawie dostępnych danych. Mediany oraz szacowane współczynniki całkowitego przeżycia (OS) po 1 i 2 latach przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Całkowite przeżycie w badaniu MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kgn= 137 gp100 an= 136
Mediana Miesiące (95% CI) 10 miesięcy(8,0; 13,8) 6 miesięcy(5,5; 8,7)
OS po 1 roku % (95% CI) 46% (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9)
OS po 2 latach % (95% CI) 24% (16,0; 31,5) 14% (8,0; 20,0)

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Szczepionka peptydowa gp100 jest kontrolą eksperymentalną. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii mediana całkowitego przeżycia wynosiła, odpowiednio, 22 miesiące i 8 miesięcy u pacjentów z chorobą stabilną i pacjentów z progresją choroby. W czasie tej analizy nie osiągnięto mediany u pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową. W przypadku pacjentów wymagających ponownego leczenia, BORR wynosił 38% (3/8 pacjentów) w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii i 0% w grupie otrzymującej gp100. Odsetek chorych z kontrolą choroby (ang. disease control rate – DCR, definiowany jako CR+PR+SD) wynosił, odpowiednio, 75% (6/8 pacjentów) i 0%. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów w tej analizie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności ponownego leczenia ipilimumabem.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rozwój lub utrzymywanie się aktywności klinicznej po podaniu ipilimumabu było podobne w przypadku ogólnego zastosowania kortykosteroidów, jak i bez ich podawania. Inne badania: Stwierdzono zasadniczo zgodne przeżycie całkowite (OS) u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii, otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 78; randomizowanych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 15761). W dwóch badaniach obserwacyjnych u 12,1% i 33,1% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu w momencie diagnozy zaawansowanego czerniaka. W tych badaniach oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych wynosił 59,2% (95% CI: 53,0 – 64,8) oraz 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych, dwuletnich i trzyletnich u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii (N= 78) na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy wynosił odpowiednio 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) i 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4). Korzyść w zakresie długotrwałego przeżycia po leczeniu ipilimumabem (w dawce 3 mg/kg mc.) wykazano w analizie zbiorczej wyników OS z badań klinicznych u pacjentów, z zaawansowaanym czerniakiem, wcześniej leczonych i wcześniej nieleczonych (N = 965). Krzywa Kaplana-Meiera OS pokazuje plateau rozpoczynające się około 3 roku (współczynnik OS = 21% [95% CI: 17-24]), które rozciąga się do 10 lat u niektórych pacjentów (patrz Rycina 1.). 3,0 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite przeżycie ( współczynnik) Rycina 1: Całkowite przeżycie po leczeniu ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. – analiza zbiorcza
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
3,0mg/kg mc. 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego YERVOY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę ipilimumabu badano u 785 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymywali dawki indukcyjne od 0,3 do 10 mg/kg, podawane raz na 3 tygodnie w całkowitej liczbie 4. Stwierdzono, że C max , C min i AUC ipilimumabu były proporcjonalne do dawki w badanym zakresie dawek. Po wielokrotnym podaniu ipilimumabu co 3 tygodnie stwierdzono, że klirens nie zmienia się w czasie i obserwowano minimalną kumulację systemową przy współczynniku kumulacji równym 1,5 lub mniejszym. Stan stacjonarny ipilimumabu został osiągnięty po podaniu trzeciej dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji uzyskano następujące średnie (procentowy współczynnik zmienności) parametry ipilimumabu: końcowy okres półtrwania wynosił 15,4 dni (34,4%); ogólny klirens wynosił 16,8 ml/h (38,1%); oraz średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,47 l (10,1%).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie (procentowy współczynnik zmienności) C min ipilimumabu osiągnięte w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w schemacie indukcyjnym, wynosiło 19,4 μg/ml (74,6%). Klirens ipilimumabu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli produkt podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Na klirens nie wpływał wiek (23-88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan ogólny, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność ani wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe. Nie badano wpływu rasy, jako że ilość danych z grup pacjentów rasy innej niż kaukaska była niewystarczająca. Nie prowadzono kontrolowanych badań w celu oceny farmakokinetyki ipilimumabu u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy zależności ekspozycja-odpowiedź u 497 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem OS było niezależne od wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i zwiększało się przy większych wartościach C minss ipilimumabu w osoczu. Niewydolność nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością nerek; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. Niewydolność wątroby W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna niewydolność wątroby nie wpływała na klirens ipilimumabu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej umiarkowaną niewydolnością wątroby; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym małpom, ipilimumab był ogólnie dobrze tolerowany. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego obserwowano rzadko (~3%) i obejmowały one zapalenie jelita grubego, (które w jednym przypadku doprowadziło do zgonu), zapalenie skóry oraz reakcje na podanie wlewu (prawdopodobnie z powodu ostrego uwolnienia cytokin wskutek szybkiego podania wstrzyknięcia). Zmniejszenie masy tarczycy i jąder, bez związanych z nim zmian histopatologicznych, obserwowano tylko w jednym badaniu. Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Wpływ ipilimumabu na rozwój w okresie przedporodowym i poporodowym analizowano w badaniu u małp cynomolgus. Ciężarne małpy otrzymywały ipilimumab co 3 tygodnie od rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze do porodu, przy poziomie ekspozycji (AUC) zbliżonym do związanego z dawką kliniczną ipilimumabu wynoszącą 3 mg/kg lub wyższym.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas dwóch pierwszych trymestrów ciąży nie stwierdzono związanych z leczeniem działań niepożądanych dotyczących rozrodczości. Na początku trzeciego trymestru u obydwu grup otrzymujących ipilimumab stwierdzono większą częstość występowania poronień, martwych urodzeń, porodów przedwczesnych (z odpowiednio niższą wagą urodzeniową) i śmiertelność noworodków względem zwierząt kontrolnych; wyniki te były zależne od dawki. Ponadto stwierdzono wady rozwojowe zewnętrznych i wewnętrznych narządów układu moczowo-płciowego u 2 noworodków poddanych ekspozycji na ipilimumab in utero . U jednej młodej samicy wystąpiła jednostronna agenezja lewej nerki i moczowodu, a u jednego młodego samca stwierdzono atrezję cewki moczowej z towarzyszącą niedrożnością dróg moczowych i podskórnym obrzękiem moszny. Związek tych wad rozwojowych z leczeniem jest niejasny. Nie badano działania mutagennego i rakotwórczego ipilimumabu. Nie badano wpływu na płodność.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorowodorek Tris (chlorowodorek 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propandiolu) Sodu chlorek Mannitol (E421) Kwas pentetowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia raz otwarty produkt leczniczy należy jak najszybciej podać lub rozcieńczyć i podać. Chemiczna i fizyczna stabilność nierozcieńczonego lub rozcieńczonego koncentratu (o stężeniu od 1 do 4 mg/ml) wynosi 24 godziny w temperaturze 25°C lub 2°C do 8°C.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt leczniczy nie zostanie od razu wykorzystany, roztwór (nierozcieńczony lub rozcieńczony) należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2°C do 8°C) lub w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 40 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy powinien przygotowywać do podania przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w odniesieniu do aseptyki. Wyliczenie dawki: Dawkę przepisaną pacjentowi podaje się w mg/kg mc. Na podstawie przepisanej dawki wylicza się całkowitą dawkę, która ma być podana. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, potrzebna może być więcej niż jedna fiolka koncentratu produktu YERVOY.  Każda 10 ml fiolka koncentratu produktu YERVOY zawiera 50 mg ipilimumabu; każda 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu.  Całkowita dawka ipilimumabu w mg = masa ciała pacjenta w kg × przepisana dawka w mg/kg mc.  Objętość koncentratu produktu YERVOY, potrzebna do przygotowania dawki (ml) = całkowita dawka w mg, podzielona przez 5 (moc koncentratu produktu YERVOY wynosi 5 mg/ml). Przygotowanie wlewu: W czasie przygotowania wlewu należy zachować warunki aseptyki.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wlew należy przygotowywać w komorze z przepływem laminarnym lub w bezpiecznym pomieszczeniu, przestrzegając standardowych środków ostrożności, dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z preparatami podawanymi dożylnie. YERVOY można podawać dożylnie:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po maksymalnie 5 – krotnym rozcieńczeniu oryginalnej objętości koncentratu (dodając do 4 porcji rozpuszczalnika do 1 porcji koncentratu). Stężenie końcowe wynosi od 1 do 4 mg/ml. Do rozcieńczenia koncentratu produktu YERVOY można użyć:  roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, lub  roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) KROK 1  Umieścić odpowiednią liczbę fiolek z produktem YERVOY w temperaturze pokojowej na około 5 minut.  Sprawdzić koncentrat produktu YERVOY na obecność cząsteczek lub zmiany zabarwienia.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Koncentrat produktu YERVOY jest przezroczystym lub lekko opalizującym bezbarwnym lub bladożółtym płynem, który może zawierać jasne (nieliczne) cząsteczki. Nie należy stosować roztworu w przypadku obecności nieoczekiwanie dużej ilości cząsteczek lub zmian zabarwienia.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu YERVOY za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki. KROK 2  Przenieść koncentrat do jałowej, szklanej butelki próżniowej lub worka do podania dożylnego (z PVC lub nie z PVC).  Jeśli konieczne, koncentrat rozcieńczyć wymaganą ilością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Delikatnie wymieszać roztwór infuzyjny przez odwracania butelki/worka. Podawanie: Produktu YERVOY nie należy podawać w postaci zastrzyku dożylnego lub bolusa. YERVOY należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Wlewu produktu YERVOY nie należy podawać w tym samym czasie i poprzez ten sam przewód infuzyjny z innymi lekami.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wlew należy podawać przez osobny przewód infuzyjny. Używać zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym małe białka (wielkość porów 0,2 μm do 1,2 μm). Do infuzji produktu YERVOY można stosować:  zestawy infuzyjne PVC  wbudowane do przewodów filtry z polieterosulfonu (0,2 μm do 1,2 μm) i nylonu (0,2 μm) Przewód zestawu infuzyjnego należy na koniec wlewu przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 – 6,1, a osmolalność wynosi 129 – 229 mOsm/kg.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru – patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego: Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie. nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie. Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc Stopień 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC) Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki Stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1 Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego Stopień 2, 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni Stopień 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia Zapalenie osierdzia stopnia 1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Stopień 2 lub stopień 3 Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane Nasilenie Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją Stopień 1 lub 2 Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie układu moczowegoa zakażenie płucb
Często posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często małopłytkowośćd limfopeniag
Rzadko limfohistiocytoza hemofagocytarna limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewemh reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycyi
Często niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszony apetyt zmniejszony apetyt
Często hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy neuropatia obwodowao, ból głowy
Często omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często choroby osierdziaao
Niezbytczęsto choroby osierdziaao
Rzadko zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często nadciśnienieai
Często hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często nudności, wymioty, biegunkau nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto zapalenie trzustkix
Rzadko celiakia celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkaz, świąd wysypkaz, świąd, łysienieah
Często suchość skóry
Niezbytczęsto ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko pemfigoid pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów, ból pleców ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto zapalenie nerekad
Częstośćnieznana niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 8,6 8,0
95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)** 39,2% 32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 2,1 4,0
95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 462 n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%)
95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 62 n = 62
Mediana w miesiącach *** 21,7 7,4
95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ekspresja PD-L1 5% wIC Ekspresja PD-L1 1% wIC Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI 4 (12,5%)(3,5; 29,0) 8 (10,0%)(4,4; 18,8) 11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI 5 (15,6%)(5,3; 32,8) 11 (13,8%)(7,1; 23,3) 16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) NE (11,1, NE) NE (NE) NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 12,3 (6,0, NE) 14,1 (9,2, NE) 15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%) 52,4% 54,8% 57,2%

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną – ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II – IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza n=106 n=103
Liczba zdarzeń (%) 24 (22,6%) 45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące) NE 35,7
95% CI NE; NE 30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%) 75,1 50,4

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)
B Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna) Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna) Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4 6,8
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) —
(95% CI)
Wartość p1,2 0,2194 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 24 38 20
Analiza etapowa OS* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń 19,5 19,8 14,9
(miesiące)
95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2 0,85 (0,71; 1,03)0,0983 0,76 (0,63; 0,93)0,006 —
6-miesięczne OS (%) 84 85 81
12-miesięczne OS (%) 66 68 61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%)
95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1) n = 163 n = 224 n = 158
Mediana w miesiącach 8,3 11,5 6,0
95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna) Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2 <0,0001
Analiza etapowa OS * n = 402 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95% 19,5 19,8
CI (16,3; 21,3) (17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2 0,3000

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Atezolizumab (1200 mg)a
B Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS n=451 n=228
Liczba zgonów (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 18,6 13,9
95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98)
wartość p 0,033
12-miesięczne OS (%) 63 56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n=451 n=228
Liczba zdarzeń (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,0 5,5
95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29% 14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^ n=447 n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%)
95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^ n=220 n=72
Mediana w miesiącach 8,4 6,1
95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2) Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2) Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite n = 107 n = 98
Liczba zgonów (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 20,2 14,7
95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS 66,1 52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba zdarzeń (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 8,2 5,0
95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%) 39,2 19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba odpowiedzi (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%)
95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 43 n = 28
Mediana w miesiącach 38,9 8,3
95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia – ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (N = 302) Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank) p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 17. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 17: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 425) Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%) 271 (64%) 298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 13,8 9,6
95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p** 0,0003
12-miesięczne OS (%)* 218 (55%) 151 (41%)
18-miesięczne OS (%)* 157 (40%) 98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 380 (89%) 375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące) 2,8 4,0
95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 58 (14%) 57 (13%)
95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 58 n = 57
Mediana w miesiącach 16,3 6,2
95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 18. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 18: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle) Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c atezolizumab (1200 mg) a
B placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c placebo

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 19. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 19: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd) Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS* n=201 n=202
Liczba zgonów (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 12,3 10,3
95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p 0,0154***
12-miesięczne OS (%) 51,9 39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** n=201 n=202
Liczba zdarzeń (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 5,2 4,3
95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p 0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%) 30,912,6 22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n=201 n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%)
95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n =121 n = 130
Mediana w miesiącach 4,2 3,9
95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potrójnie ujemny rak piersi Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 – podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% – bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 20 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 20 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 – placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 20: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + nab- paklitaksel Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe n=185 n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,0
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29,1 16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,3
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 30,3 17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 25,4 17,9
95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3 n=185 n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)
95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby 38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3 n=109 n=78
Mediana w miesiącach 8,5 5,5
95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze – z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 21.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 21: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + Bewacyzumab Sorafenib
OS n=336 n=165
Liczba zgonów (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NE 13,2
95% CI (NE, NE) (10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1 0,0006
6-miesięczne OS (%) 84,8% 72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1 n=336 n=165
Liczba zdarzeń (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,8 4,3
95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1 <0,0001
6-miesięczne PFS 54,5% 37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=326 n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%)
95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 18 (5,5%) 0
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=89 n=19
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,7; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=325 n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%)
95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=108 n=21
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,9; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 i IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc. atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na atezolizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki, w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc., włączając stałą dawkę 1200 mg podawaną co 3 tygodnie. W analizie populacyjnej obejmującej 472 pacjentów opisano farmakokinetykę atezolizumabu dla zakresu dawek: 1 do 20 mg/kg mc. charakteryzującą się liniowym, dwukompartmentowym modelem dystrybucji i eliminacją pierwszego rzędu. Właściwości farmakokinetyczne atezolizumabu w postaci dożylnej w dawce 840 mg podawanego co 2 tygodnie, w dawce 1200 mg podawanego co 3 tygodnie oraz w dawce 1680 mg podawanego co 4 tygodnie są takie same; oczekuje się, że przy tych trzech schematach dawkowania zostaną osiągnięte porówanywalne ekspozycje całkowite. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 6 do 9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Pole pod krzywą, stężenie maksymalne i stężenie minimalne wzrosły, odpowiednio, 1,91-krotnie, 1,46-krotnie i 2,75-krotnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Atezolizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm. Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc. oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang. estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Kwas octowy lodowaty Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze ≤30°C i przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C lub 8 godzin w temperaturze otoczenia (≤25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, szarą lub turkusową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 14 ml lub 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Tecentriq nie zawiera żadnych substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym ani środków bakteriostatycznych i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania produktu leczniczego Tecentriq do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Przygotowanie, postępowanie i przechowywanie zgodnie z zasadami aseptyki Podczas przygotowywania infuzji muszą być zachowane zasady aseptyki. Przygotowanie infuzji powinno:  odbywać się w warunkach aseptycznych i być prowadzone przez przeszkolony personel medyczny zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.  być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić zachowanie warunków aseptycznych. Nie wstrząsać.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja rozcieńczania Dla zaleconej dawki 840 mg: z fiolki pobrać czternaście ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1200 mg: z fiolki pobrać dwadzieścia ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1680 mg: z dwóch fiolek pobrać w sumie dwadzieścia osiem ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq 840 mg, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. Worek infuzyjny należy delikatnie odwracać dnem do góry, aby wymieszać roztwór, unikając wytworzenia piany. Po przygotowaniu roztworu należy natychmiast podać go pacjentowi (patrz punkt 6.3). Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy uważnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień, zanim lek zostanie podany pacjentowi. W razie stwierdzenia cząstek lub przebarwień, roztworu nie należy używać. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Tecentriq a wchodzącą w kontakt z produktem powierzchnią worków infuzyjnych, wykonanych z PCW, PO, PE lub PP. Ponadto, nie obserwowano niezgodności z wbudowanymi filtrami o membranach składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu oraz zestawami infuzyjnymi i innymi materiałami do infuzji wykonanymi z PCW, PE, polibutadienu lub polieterouretanów. Stosowanie wbudowanych filtrów membranowych jest opcjonalne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 – 6,1, a osmolalność wynosi 129 – 229 mOsm/kg.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru – patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego: Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie. nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie. Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc Stopień 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC) Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki Stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1 Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego Stopień 2, 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni Stopień 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia Zapalenie osierdzia stopnia 1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Stopień 2 lub stopień 3 Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane Nasilenie Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją Stopień 1 lub 2 Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie układu moczowegoa zakażenie płucb
Często posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często małopłytkowośćd limfopeniag
Rzadko limfohistiocytoza hemofagocytarna limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewemh reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycyi
Często niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszony apetyt zmniejszony apetyt
Często hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy neuropatia obwodowao, ból głowy
Często omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często choroby osierdziaao
Niezbytczęsto choroby osierdziaao
Rzadko zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często nadciśnienieai
Często hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często nudności, wymioty, biegunkau nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto zapalenie trzustkix
Rzadko celiakia celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkaz, świąd wysypkaz, świąd, łysienieah
Często suchość skóry
Niezbytczęsto ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko pemfigoid pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów, ból pleców ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto zapalenie nerekad
Częstośćnieznana niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 8,6 8,0
95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)** 39,2% 32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 2,1 4,0
95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 462 n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%)
95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 62 n = 62
Mediana w miesiącach *** 21,7 7,4
95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ekspresja PD-L1 5% wIC Ekspresja PD-L1 1% wIC Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI 4 (12,5%)(3,5; 29,0) 8 (10,0%)(4,4; 18,8) 11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI 5 (15,6%)(5,3; 32,8) 11 (13,8%)(7,1; 23,3) 16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) NE (11,1, NE) NE (NE) NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 12,3 (6,0, NE) 14,1 (9,2, NE) 15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%) 52,4% 54,8% 57,2%

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną – ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II – IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza n=106 n=103
Liczba zdarzeń (%) 24 (22,6%) 45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące) NE 35,7
95% CI NE; NE 30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%) 75,1 50,4

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)
B Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna) Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna) Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4 6,8
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) —
(95% CI)
Wartość p1,2 0,2194 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 24 38 20
Analiza etapowa OS* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń 19,5 19,8 14,9
(miesiące)
95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2 0,85 (0,71; 1,03)0,0983 0,76 (0,63; 0,93)0,006 —
6-miesięczne OS (%) 84 85 81
12-miesięczne OS (%) 66 68 61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%)
95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1) n = 163 n = 224 n = 158
Mediana w miesiącach 8,3 11,5 6,0
95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna) Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2 <0,0001
Analiza etapowa OS * n = 402 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95% 19,5 19,8
CI (16,3; 21,3) (17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2 0,3000

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Atezolizumab (1200 mg)a
B Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS n=451 n=228
Liczba zgonów (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 18,6 13,9
95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98)
wartość p 0,033
12-miesięczne OS (%) 63 56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n=451 n=228
Liczba zdarzeń (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,0 5,5
95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29% 14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^ n=447 n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%)
95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^ n=220 n=72
Mediana w miesiącach 8,4 6,1
95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2) Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2) Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite n = 107 n = 98
Liczba zgonów (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 20,2 14,7
95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS 66,1 52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba zdarzeń (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 8,2 5,0
95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%) 39,2 19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba odpowiedzi (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%)
95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 43 n = 28
Mediana w miesiącach 38,9 8,3
95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia – ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (N = 302) Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank) p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 17. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 17: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 425) Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%) 271 (64%) 298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 13,8 9,6
95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p** 0,0003
12-miesięczne OS (%)* 218 (55%) 151 (41%)
18-miesięczne OS (%)* 157 (40%) 98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 380 (89%) 375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące) 2,8 4,0
95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 58 (14%) 57 (13%)
95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 58 n = 57
Mediana w miesiącach 16,3 6,2
95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 18. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 18: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle) Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c atezolizumab (1200 mg) a
B placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c placebo

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 19. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 19: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd) Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS* n=201 n=202
Liczba zgonów (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 12,3 10,3
95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p 0,0154***
12-miesięczne OS (%) 51,9 39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** n=201 n=202
Liczba zdarzeń (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 5,2 4,3
95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p 0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%) 30,912,6 22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n=201 n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%)
95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n =121 n = 130
Mediana w miesiącach 4,2 3,9
95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potrójnie ujemny rak piersi Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 – podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% – bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 20 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 20 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 – placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 20: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + nab- paklitaksel Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe n=185 n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,0
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29,1 16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,3
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 30,3 17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 25,4 17,9
95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3 n=185 n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)
95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby 38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3 n=109 n=78
Mediana w miesiącach 8,5 5,5
95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze – z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 21.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 21: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + Bewacyzumab Sorafenib
OS n=336 n=165
Liczba zgonów (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NE 13,2
95% CI (NE, NE) (10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1 0,0006
6-miesięczne OS (%) 84,8% 72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1 n=336 n=165
Liczba zdarzeń (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,8 4,3
95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1 <0,0001
6-miesięczne PFS 54,5% 37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=326 n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%)
95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 18 (5,5%) 0
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=89 n=19
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,7; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=325 n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%)
95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=108 n=21
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,9; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 i IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc. atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na atezolizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki, w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc., włączając stałą dawkę 1200 mg podawaną co 3 tygodnie. W analizie populacyjnej obejmującej 472 pacjentów opisano farmakokinetykę atezolizumabu dla zakresu dawek: 1 do 20 mg/kg mc. charakteryzującą się liniowym, dwukompartmentowym modelem dystrybucji i eliminacją pierwszego rzędu. Właściwości farmakokinetyczne atezolizumabu w postaci dożylnej w dawce 840 mg podawanego co 2 tygodnie, w dawce 1200 mg podawanego co 3 tygodnie oraz w dawce 1680 mg podawanego co 4 tygodnie są takie same; oczekuje się, że przy tych trzech schematach dawkowania zostaną osiągnięte porówanywalne ekspozycje całkowite. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 6 do 9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Pole pod krzywą, stężenie maksymalne i stężenie minimalne wzrosły, odpowiednio, 1,91-krotnie, 1,46-krotnie i 2,75-krotnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Atezolizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm. Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc. oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang. estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Kwas octowy lodowaty Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze ≤30°C i przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C lub 8 godzin w temperaturze otoczenia (≤25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, szarą lub turkusową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 14 ml lub 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Tecentriq nie zawiera żadnych substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym ani środków bakteriostatycznych i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania produktu leczniczego Tecentriq do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Przygotowanie, postępowanie i przechowywanie zgodnie z zasadami aseptyki Podczas przygotowywania infuzji muszą być zachowane zasady aseptyki. Przygotowanie infuzji powinno:  odbywać się w warunkach aseptycznych i być prowadzone przez przeszkolony personel medyczny zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.  być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić zachowanie warunków aseptycznych. Nie wstrząsać.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja rozcieńczania Dla zaleconej dawki 840 mg: z fiolki pobrać czternaście ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1200 mg: z fiolki pobrać dwadzieścia ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1680 mg: z dwóch fiolek pobrać w sumie dwadzieścia osiem ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq 840 mg, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. Worek infuzyjny należy delikatnie odwracać dnem do góry, aby wymieszać roztwór, unikając wytworzenia piany. Po przygotowaniu roztworu należy natychmiast podać go pacjentowi (patrz punkt 6.3). Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy uważnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień, zanim lek zostanie podany pacjentowi. W razie stwierdzenia cząstek lub przebarwień, roztworu nie należy używać. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Tecentriq a wchodzącą w kontakt z produktem powierzchnią worków infuzyjnych, wykonanych z PCW, PO, PE lub PP. Ponadto, nie obserwowano niezgodności z wbudowanymi filtrami o membranach składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu oraz zestawami infuzyjnymi i innymi materiałami do infuzji wykonanymi z PCW, PE, polibutadienu lub polieterouretanów. Stosowanie wbudowanych filtrów membranowych jest opcjonalne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 1875 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna 15 ml fiolka roztworu do wstrzykiwań zawiera 1875 mg atezolizumabu. Każdy ml roztworu zawiera 125 mg atezolizumabu. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 – 6,1, a osmolalność wynosi 359 – 459 mOsm/kg.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru – patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Pacjenci otrzymujący obecnie atezolizumab w postaci dożylnej mogą go zmienić na produkt leczniczy Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań wynosi 1875 mg podawana co trzy tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wstrzyknięciu podskórnym

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC 1875 mg co 3 tygodnie Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczeniaopartego na pochodnych platyny
NDRP we wczesnym stadium 1875 mg co 3 tygodnie 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC 1875 mg co 3 tygodnie Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienianiemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem 1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem 1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie. Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc Stopień 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC) Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej
Zapalenie przysadki Stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1 Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizynaskórka1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1lub 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriq objawy nie ustąpią całkowicie, trwaleodstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego Stopień 2, 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie trzustki Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie nerek Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni Stopień 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Choroby osierdzia Zapalenie osierdzia stopnia 1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Stopień 2 lub stopień 3 Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane Nasilenie Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z wstrzyknięciem Stopień 1 lub 2 Zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać wstrzykiwanie.Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące podawania atezolizumabu dożylnie przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne, aby przed podaniem sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem, produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań należy wyjąć z lodówki i poczekać aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. W celu uzyskania instrukcji dotyczących używania i przygotowania produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań do podania, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Należy podawać 15 ml produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań wstrzykując go podskórne w udo przez około 7 minut. Zalecane jest użycie zestawu do wstrzykiwań podskórnych (np. igieł typu motylek). NIE NALEŻY podawać pacjentowi objętości leku, która pozostała w zestawie. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać wyłącznie pomiędzy prawym a lewym udem. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzednich wstrzyknięć i nigdy w okolice, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniała, tkliwa lub stwardniała. Jeśli to możliwe, podczas leczenia produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań inne leki przeznaczone do podawania podskórnego należy wstrzykiwać w inne obszary skóry.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wstrzyknięciem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wstrzyknięciem (patrz punkt 4.8). Szybkość wstrzykiwania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego u pacjentów z reakcjami związanymi z wstrzyknięciem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wstrzyknięciem stopnia 3 lub 4.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z reakcjami związanymi z wstrzyknięciem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi. Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku. Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem. Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone. W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca. Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa. To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z różnymi rodzajami guzów, którym podawano atezolizumab dożylnie i 247 pacjentów z NDRP, którym podawano atezolizumab podskórnie. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenia układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego dożylnie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa postaci do podawania dożylnego, z dodatkowym działaniem niepożądanym obejmującym reakcję w miejscu wstrzyknięcia (4,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Tecentriq we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej atezolizumab dożylnie). Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 (postać do podawania dożylnego i do podawania podskórnego) dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie układu moczowegoa zakażenie płucb
Często posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często małopłytkowośćd limfopeniag
Rzadko limfohistiocytoza hemofagocytarna limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewemh reakcja związana z wlewemh
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycyi
Często niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszony apetyt zmniejszony apetyt
Często hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy neuropatia obwodowao, ból głowy

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Często omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często choroby osierdziaao
Niezbytczęsto choroby osierdziaao
Rzadko zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często nadciśnienieai
Często hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często nudności, wymioty, biegunkau nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku
Niezbytczęsto zapalenie trzustkix
Rzadko celiakia celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkaz, świąd wysypkaz, świąd, łysienieah
Często suchość skóry
Niezbytczęsto ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko pemfigoid pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów, ból pleców ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto zapalenie nerekad
Częstośćnieznana niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często choroba grypopodobna, dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięciaap
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznm, obrzęku śluzowatego, , pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
z W tym zgłoszenia przypadków trądzikupęcherzyzapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo- krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalena skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. ap Zgłoszone w badaniu poza zbiorczym zestawieniem danych (związane z podaniem podskórnym).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Częstość jest oparta o ekspozycję na produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań w badaniu IMscin001 i obejmuje zgłoszenia reakcji w miejscu wstrzyknięcia, bólu w miejscu wstrzyknięcia, rumienia w miejscu wstrzyknięcia i wysypki w miejscu wstrzyknięcia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięca). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca). Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%). Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą). SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. Immunogenność Postać do podawania podskórnego W badaniu IMscin001 częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanych leczeniem produktem leczniczym Tecentriq w postaci do podawania podskórnego i postaci do podawania dożylnego była porównywalna (odpowiednio 19,5% [43/221] i 13,9% [15/108]) po upływie mediany czasu leczenia wynoszącej 2,8 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przeciwciał przeciw rHuPH20 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania podskórnego wynosiła 5,4% (12/224). Znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał przeciw rHuPH20 po leczeniu produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie jest znane. Postać do podawania dożylnego W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz PK, skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni. W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone. W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
W badaniach IMpower150, IMpower133, IMpower110 oraz IMscin001 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dla tej populacji. W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań zawiera jako substancję czynną atezolizumab, który odpowiada za działanie terapeutyczne, oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym wykorzystywany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania jednocześnie podawanych substancji w przypadku wstrzyknięć podskórnych. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał. Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny Postać do podawania dożylnego IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania. Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy. Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 8,6 8,0
95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)** 39,2% 32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 2,1 4,0
95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 462 n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%)
95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 62 n = 62
Mediana w miesiącach *** 21,7 7,4
95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ekspresja PD-L1 5% wIC Ekspresja PD-L1 1% wIC Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI 4 (12,5%)(3,5; 29,0) 8 (10,0%)(4,4; 18,8) 11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI 5 (15,6%)(5,3; 32,8) 11 (13,8%)(7,1; 23,3) 16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) NE (11,1, NE) NE (NE) NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 12,3 (6,0, NE) 14,1 (9,2, NE) 15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%) 52,4% 54,8% 57,2%

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną – ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium Postać do podawania dożylnego IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II – IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rak niepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza n=106 n=103
Liczba zdarzeń (%) 24 (22,6%) 45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące) NE 35,7
95% CI NE; NE 30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%) 75,1 50,4

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca Postać do podawania dożylnego IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)
B Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna) Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna) Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4 6,8
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) —
(95% CI)
Wartość p1,2 0,2194 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 24 38 20
Analiza etapowa OS* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń 19,5 19,8 14,9
(miesiące)
95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2 0,85 (0,71; 1,03)0,0983 0,76 (0,63; 0,93)0,006 —
6-miesięczne OS (%) 84 85 81
12-miesięczne OS (%) 66 68 61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%)
95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1) n = 163 n = 224 n = 158
Mediana w miesiącach 8,3 11,5 6,0
95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna) Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2 <0,0001
Analiza etapowa OS * n = 402 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95% 19,5 19,8
CI (16,3; 21,3) (17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2 0,3000

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Atezolizumab (1200 mg)a
B Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS n=451 n=228
Liczba zgonów (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 18,6 13,9
95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98)
wartość p 0,033
12-miesięczne OS (%) 63 56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n=451 n=228
Liczba zdarzeń (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,0 5,5
95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29% 14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^ n=447 n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%)
95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^ n=220 n=72
Mediana w miesiącach 8,4 6,1
95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2) Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2) Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było OS. W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite n = 107 n = 98
Liczba zgonów (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 20,2 14,7
95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS 66,1 52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba zdarzeń (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 8,2 5,0
95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%) 39,2 19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba odpowiedzi (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%)
95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 43 n = 28
Mediana w miesiącach 38,9 8,3
95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 29-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia – ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (N = 302) Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank) p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca Postać do podawania podskórnego IMscin001 (BP40657): Badanie fazy Ib/III z randomizacją u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, otrzymujących wcześniej chemioterapię na bazie platyny Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie faz Ib/III z randomizacją, BP40657 (IMscin001), w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego Tecentriq w postaci do podawania podskórnego w porównaniu z atezolizumabem podawanym dożylnie u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których nie stosowano immunoterapii przeciwnowotworowej (ang. cancer immunotherapy , CIT) i u których leczenie oparte na platynie było nieskuteczne. Badanie IMscin001 zaprojektowano w celu wykazania równoważności surowiczego C trough po podaniu atezolizumabu w cyklu 1. (przed podaniem dawki w cyklu 2.) i przewidywanego modelu AUC atezolizumabu od 0 do 21 dni w cyklu 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawanego podskórnie w porównaniu z atezolizumabem podawanym dożylnie (równorzędny główny punkt końcowy). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały skuteczność (PFS, ORR, OS, DOR) i bezpieczeństwo terapii. Do części drugiej (badania III fazy) włączono łącznie 371 pacjentów i przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących 1875 mg produktu leczniczego Tecentriq podskórnie co 3 tygodnie lub 1200 mg produktu leczniczego Tecentriq dożylnie co 3 tygodnie. Zmniejszenie dawki nie było dopuszczalne. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; z aktywnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację. Mediana wieku badanych wynosiła 64 lata (zakres: 27 do 85 lat), 69% pacjentów stanowili mężczyźni.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów była rasy białej (67%), u około dwóch trzecich pacjentów (65%) rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy, u 5% pacjentów stwierdzono mutację EGFR , u 2% rearanżacje ALK , u 40% otrzymano dodatni wynik PD-L1 (TC≥1% i (lub) IC≥1%), u 16% w stanie wyjściowym występowały nieaktywne przerzuty do OUN, 26% było w stanie sprawności wg ECOG wynoszącym 0,74% w stanie sprawności ECOG 1, większość pacjentów stanowili obecni lub byli palacze tytoniu (70%). 80% chorych otrzymało w przeszłości co najmniej jeden cykl leczenia. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu przeżycia wynosiła 4,7 miesiąca, a wyniki OS były niedojrzałe. Odnotowano 86 (35%) zgonów w ramieniu chorych otrzymujących produkt leczniczy Tecentriq podskórnie i 37 (30%) w ramieniu chorych otrzymujących atezolizumab dożylnie. Zaktualizowaną analizę post-hoc przeprowadzono 9 miesięcy po analizie pierwotnej przy medianie czasu przeżycia w okresie obserwacji wynoszącej 9,5 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności na podstawie danych ze zaktualizowanej analizy przedstawiono poniżej w Tabeli 17. Tabela 17: Podsumowanie zaktualizowanej analizy skuteczności (badanie IMscin001)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Produkt leczniczy Tecentriqpodawany podskórnie Produkt leczniczy Tecentriq podawany dożylnie
ORR w ocenie badacza (RECIST v1.1)* n=245 n=124
Liczba potwierdzonych odpowiedzi (%) 27 (11,0%) 13 (10,5%)
95% CI (7,39; 15,63) (5,7; 17,26)
PFS w ocenie badacza (RECIST v1.1)* n=247 n=124
Liczba zdarzeń (%) 219 (88,7%) 107 (86,3%)
Mediana trwania PFS (miesiące) (95% CI) 2,8 (2,7; 4,1) 2,0 (1,8; 4,2)
OS* n=247 n=124
Liczba zdarzeń (%) 144 (58,3%) 79 (63,7%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)(95% CI) 10,7 (8,5; 13,8) 10,1 (7,5; 12,1)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI=przedział ufności; ORR=wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; PFS=przeżycie wolne od progresji; RECIST=kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1 * analiza opisowa Postać do podawania dożylnego OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 18. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 18: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 425) Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%) 271 (64%) 298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 13,8 9,6
95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p** 0,0003
12-miesięczne OS (%)* 218 (55%) 151 (41%)
18-miesięczne OS (%)* 157 (40%) 98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 380 (89%) 375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące) 2,8 4,0
95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 58 (14%) 57 (13%)
95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 58 n = 57
Mediana w miesiącach 16,3 6,2
95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca Postać do podawania dożylnego IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 19. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 19: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle) Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c atezolizumab (1200 mg) a
B placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c placebo

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 20. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 20: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd) Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS* n=201 n=202
Liczba zgonów (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 12,3 10,3
95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p 0,0154***
12-miesięczne OS (%) 51,9 39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** n=201 n=202
Liczba zdarzeń (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 5,2 4,3
95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p 0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%) 30,912,6 22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n=201 n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%)
95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n =121 n = 130
Mediana w miesiącach 4,2 3,9
95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potrójnie ujemny rak piersi Postać do podawania dożylnego Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 – podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% – bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 21 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 21 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 – placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 21: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + nab- paklitaksel Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe n=185 n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,0
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29,1 16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,3
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 30,3 17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 25,4 17,9
95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3 n=185 n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)
95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby 38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3 n=109 n=78
Mediana w miesiącach 8,5 5,5
95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)
badaniu klinicznym 17 kwietnia 2018.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank. 2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy. 3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w 4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019. 5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020. Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy Postać do podawania dożylnego IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze – z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 22.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 22: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + Bewacyzumab Sorafenib
OS n=336 n=165
Liczba zgonów (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NE 13,2
95% CI (NE, NE) (10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1 0,0006
6-miesięczne OS (%) 84,8% 72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1 n=336 n=165
Liczba zdarzeń (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,8 4,3
95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1 <0,0001
6-miesięczne PFS 54,5% 37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=326 n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%)
95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 18 (5,5%) 0
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=89 n=19
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,7; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=325 n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%)
95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=108 n=21
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,9; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133, IMpower110 i IMscin001 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Postać do podawania dożylnego Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). Postać do podawania podskórnego Nie przeprowadzono dedykowanych badań dla produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań w populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Modelowane parametry ekspozycji na atezolizumab po podaniu podskórnym produktu leczniczego Tecentriq w dawce 1875 mg co 3 tygodnie i 1200 mg atezolizumabu po podaniu dożylnym w badaniu IMscin001 przedstawiono w Tabeli 23. Wartość C trough atezolizumabu w cyklu 1. (przed podaniem dawki w cyklu 2.) wykazała równoważność atezolizumabu w produkcie leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań i atezolizumabu podawanego dożylnie, ze średnim geometrycznym współczynnikiem (ang . geometric mean ratio , GMR) wynoszącym 1,05 (90% CI: 0,88-1,24). Modelowany GMR w cyklu 1. dla AUC od 0 do 21 dni (AUC 0-21d ) wynosił 0,87 (90% CI: 0,83-0,92). Maksymalny współczynnik kumulacji ogólnoustrojowej po podaniu produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań w dawce 1875 mg co 3 tygodnie wynosi 2,2.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Modelowane wartości C trough i AUC w stanie stacjonarnym były porównywalne dla produktu leczniczego Tecentriq podawanego podskórnie i atezolizumabu podawanego dożylnie (patrz Tabela 23). Analiza farmakokinetyczna wskazuje, że stan stacjonarny uzyskuje się po okresie 6 do 9 tygodni wielokrotnego dawkowania. Tabela 23: Modelowane parametry ekspozycji na atezolizumab (średnia geometryczna z 5.-95. percentyla) po podaniu podskórnym lub dożylnym atezolizumabu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr Produkt leczniczy Tecentriq podawany podskórnie Atezolizumab podawany dożylnie
Ctrough w stanie stacjonarnyma(mcg/ml) 205(70,3 – 427) 179(98,4 – 313)
AUC w stanie stacjonarnyma (mcg/ml•dzień) 6163(2561 – 11340) 6107(3890 – 9334)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Modelowana ekspozycja przewidziana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej Wchłanianie Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Na podstawie populacyjnej analizy danych dotyczących farmakokinetyki w cyklu 1. pochodzących z randomizowanej części badania IMscin001, całkowita biodostępność wynosiła 61%, a współczynnik wchłaniania pierwszego rzędu (K a ) wynosił 0,37 (1/dobę). Średnia geometryczna maksymalnego stężenia atezolizumabu w surowicy (C max ) wynosiła 189 mcg/ml z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w surowicy (T max ) wynoszącą 4,5 dnia. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG. Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu podawanego dożylnie, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu podawanego podskórnie u pacjentów w wieku <65 lat (n=138), pacjentów w wieku 65-75 lat (n=89) oraz pacjentów w wieku >75 lat (n=19). Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu podawanego dożylnie były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu dożylnie co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Nie przeprowadzono dedykowanych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań w populacji dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu podawanego dożylnie u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu podawanego podskórnie u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n=111) lub umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73m 2 ; n=32) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n=103). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu podawanego dożylnie lub podskórnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie dożylne atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu. Postać do podawania podskórnego Hialuronidaza występuje w większości tkanek ludzkiego organizmu. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności wielokrotnych dawek z uwzględnieniem punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania toksyczności reprodukcyjnej z użyciem enzymu rHuPH20 wykazały działanie toksyczne u zarodka i płodu myszy przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym, jednak nie zaobserwowano potencjału teratogennego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna Kwas octowy L-metionina Polisorbat 20 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Przygotowanie strzykawki Po przeniesieniu produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań z fiolki do strzykawki zachowuje on stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C oraz do 8 godzin w temperaturze ≤30˚C w rozproszonym świetle dziennym, licząc od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast po przeniesieniu z fiolki do strzykawki, ponieważ produkt leczniczy nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani środków bakteriostatycznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno to trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, fioletową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 15 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie strzykawki Przed podaniem produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań należy sprawdzić wzrokowo czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań jest gotowy do użycia, NIE należy go rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi. Nie wstrząsać. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny. Nie zaobserwowano niezgodności między produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), stalą nierdzewną (SS), polichlorkiem winylu (PVC) ani poliuretanami (PU). Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani środków bakteriostatycznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
• Wyjąć fiolkę przechowywaną w lodówce i odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. • Używając sterylnej igły pobrać z fiolki cały roztwór do wstrzykiwań produktu leczniczego Tecentriq (zalecana igła 18G) do strzykawki. • Usunąć igłę służącą do pobrania roztworu i podłączyć zestaw do wstrzykiwań podskórnych (np. igłę typu motylek) składający się z igły do wstrzykiwań ze stali nierdzewnej o grubości 23-25G. Do podania należy użyć zestawu do wstrzykiwań podskórnych, w którym resztkowa objętość nie przekroczy 0,5 ml. • W celu usunięcia powietrza z linii infuzyjnej należy napełniać linię zestawu do wstrzykiwań podskórnych roztworem produktu leczniczego do momentu, gdy roztwór dotrze do igły. • Po napełnieniu i usunięciu nadmiaru płynu należy upewnić się, że strzykawka zawiera dokładnie 15 ml roztworu. • Podać niezwłocznie, aby uniknąć zatkania się igły. NIE NALEŻY przechowywać przygotowanej strzykawki dołączonej do już wcześniej napełnionego zestawu do wstrzykiwań podskórnych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dawka nie zostanie podana natychmiast, patrz punkt „Przechowywanie strzykawki” poniżej. Przechowywanie strzykawki • Jeśli dawka nie będzie niezwłocznie podana, stosując technikę aseptyczną należy pobrać z fiolki całą zawartość roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Tecentriq do strzykawki, biorąc pod uwagę objętość dawki (15 ml) i objętość potrzebną do wypełnienia zestawu do wstrzykiwań podskórnych. Zastąpić igłę służącą do pobrania zatyczką strzykawki. Na czas przechowywania NIE NALEŻY podłączać zestawu do wstrzykiwań podskórnych. • Jeśli strzykawka jest przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OPDIVO 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 10 mg niwolumabu. Jedna fiolka 4 ml zawiera 40 mg niwolumabu. Jedna fiolka 10 ml zawiera 100 mg niwolumabu. Jedna fiolka 24 ml zawiera 240 mg niwolumabu. Niwolumab jest wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmola (lub 2,5 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego płyn, który może zawierać nieliczne jasne cząstki. Roztwór ma pH około 6,0 i osmolalność około 340 mOsm/kg.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Czerniak OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie uzupełniające czerniaka OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia uzupełniającego czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych po całkowitej resekcji (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Rak nerkowokomórkowy (RCC) OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu u dorosłych. Klasyczny chłoniak Hodgkina (ang. classical Hodgkin lymphoma, cHL) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (ang. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1) u dorosłych.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Rak urotelialny OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Dawkowanie OPDIVO w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO wynosi, w zależności od wskazania, albo 240 mg niwolumabu podawanego co 2 tygodnie albo 480 mg niwolumabu podawanego co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1), tak jak przedstawiono to w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w monoterapii

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

Wskazanie* Zalecana dawka i czas infuzji
Czerniak 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Rak nerkowokomórkowy 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Niedrobnokomórkowy rak płuca 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Klasyczny chłoniak Hodgkina 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Rak urotelialny 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
*Wskazania do stosowania w monoterapii zgodnie z punktem 4.1. Jeśli u pacjenta z czerniakiem lub RCC jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 240 mg podawanych co 2 tygodnie na schemat 480 mg podawanych co 4 tygodnie, pierwszą dawkę 480 mg należy podać dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki 240 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 480 mg podawanych co 4 tygodnie na schemat 240 mg podawanych co 2 tygodnie, pierwszą dawkę 240 mg należy podać cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki 480 mg. Leczenie uzupełniające czerniaka Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO wynosi 3 mg/kg mc. niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 60 minut co 2 tygodnie. W przypadku leczenia uzupełniającego maksymalny czas leczenia produktem leczniczym OPDIVO wynosi 12 miesięcy. OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Czerniak Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
podawanymi dożylnie co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tygodnie albo w dawce 480 mg co 4 tygodnie, tak jak przedstawiono to w Tabeli 2. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać:  3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tygodnie; lub  6 tygodni po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tygodnie. Tabela 2: Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

Faza leczenia skojarzonego, co3 tygodnie dla pierwszych4 dawek Faza monoterapii
Niwolumab 1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Ipilimumab 3 mg/kg mc. w ciągu 90 minut –

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta. Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku miesięcy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 3. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Tabela 3.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Ciężkość Modyfikacja leczenia Zapalenie płuc stopnia 2. Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. Trwale odstawić leczenie Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. – OPDIVO w monoterapii Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów – OPDIVO+ipilimumab Trwale odstawić leczenie Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), lub bilirubiny całkowitej stopnia 2. Trwale odstawić leczenie Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. Trwale odstawić leczenie Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3. Niewydolność kory nadnerczy stopnia 2.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Trwale odstawić leczenie Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (jeżeli było to Tabela 3.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Cukrzyca stopnia 3. konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą a , do czasu kiedy nie występują objawy. Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4. Niewydolność kory nadnerczy stopnia 3. lub 4. Cukrzyca stopnia 4. Trwale odstawić leczenie Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Wysypka stopnia 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów Wysypka stopnia 4. Trwale odstawić leczenie Zespół Stevens-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome – SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
toxic epidermal necrolysis – TEN) Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4) Stopień 3. (pierwsze wystąpienie) Wstrzymać podawanie dawki (dawek) Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku Trwale odstawić leczenie Trwale odstawić leczenie Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. OPDIVO lub OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem należy trwale odstawić w przypadku:  działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.;  utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci leczeni produktem leczniczym OPDIVO muszą otrzymać "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego OPDIVO (patrz również ulotka dla pacjenta). W czasie podawania produktu OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie OPDIVO w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OPDIVO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. Zaburzenie czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby Wyniki badań PK populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego OPDIVO u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,5 × do 3 × górna granica normy [GGN] i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt leczniczy OPDIVO jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 60 minut w zależności od dawki (patrz Tabele 1. i 2.). Wlew należy podawać w linii infuzyjnej przez sterylny, niepirogenny filtr o małym stopniu wiązania białka, o średnicy porów 0,2-1,2  m. Nie można podawać produktu leczniczego OPDIVO w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Całkowitą wymaganą dawkę produktu leczniczego OPDIVO można podać bezpośrednio w postaci roztworu 10 mg/ml lub roztwór ten można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W czasie podawania w skojarzeniu z ipilimumabem, produkt OPDIVO należy podawać jako pierwszy, a ipilimumab należy podawać po nim tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry. Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego ipilimumabu. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego uległa poprawie lub ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia doraźnego, w tym po podaniu kortykosteroidów lub modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano także zdarzenia niepożądane dotyczące serca oraz zatorowość płucną. Należy stale monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych dotyczących serca i płuc oraz w celu wykrycia objawów podmiotowych, przedmiotowych i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przed leczeniem oraz okresowo w czasie leczenia.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować kortykosteroidy.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Należy trwale przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
(objawowego) należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać stosowanie niwolumabu w monoterapii w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu w monoterapii po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, niwolumab w monoterapii musi być trwale odstawiony. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. obserwowane po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem wymagają trwałego odstawienia leczenia i rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego i zaburzenie czynności nerek Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
należy przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak na przykład przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy stopnia 2.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności kory nadnerczy. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającemu życiu (stopień 4.) zapaleniu przysadki. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, a rzadziej w przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii, obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania niwolumabu. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W badaniach klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, w różnych dawkach z powodu różnych rodzajów nowotworów: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina- Barrégo, zespół miasteniczny, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomiolizę .
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy rozważyć wstrzymanie stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i podanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po podaniu niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano rzadkie przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (patrz punkt 4.2) oraz zastosować odpowiednie leczenie. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje na wlew W badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zgrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Środki ostrożności specyficzne dla choroby Zaawansowany czerniak W badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących czerniaka. Ponadto z badania CA209037 wykluczeni byli pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem anty-CTLA-4 (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy PFS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. U pajentów z dużą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (PD-L1 ≥ 1%) poprawa przeżycia całkowitego była podobna dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w monoterapii.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta i charakterystykę guza, biorąc pod uwagę obserwowane korzyści i toksyczność leczenia skojarzonego w porównaniu z niwolumabem w monoterapii (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie niwolumabu u pacjentów z czerniakiem z szybko postępującą chorobą Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą (patrz punkt 5.1). Leczenie uzupełniające czerniaka Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w leczeniu uzupełniającym czerniaka u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka (patrz punkty 4.5 i 5.1)  pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) lub innymi lekami immunosupresyjnymi,  pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥ 6 miesięcy przed randomizacją),  pacjenci leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego),  pacjenci poniżej 18 roku życia.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu, lub chorobami autoimmunologicznymi, z objawową śródmiąższową chorobą płuc a także pacjenci otrzymujący systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących NDRP (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były gorsze czynniki rokownicze i (lub) bardziej agresywna postać choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub brakiem tej ekspresji (patrz punkt 5.1). Rak nerkowokomórkowy Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z głównego badania dotyczącego raka nerkowokomórkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Klasyczny chłoniak Hodgkina Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną i z objawową śródmiąższową chorobą płuc byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących cHL (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Powikłania przeszczepienia allogenicznego komórek macierzystych krwi (ang. haematopoetic stem cell transplant, HSCT) w klasycznym chłoniaku Hodgkina Wstępne wyniki obserwacji pacjentów z cHL poddawanych allogenicznemu HSCT po wcześniejszej ekspozycji na niwolumab wykazały większą niż oczekiwana liczbę przypadków ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. acute graft-versus-host disease, GVHD) i zgonów związanych z przeszczepieniem (ang. transplant related mortality, TRM).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Do czasu uzyskania dalszych danych należy starannie rozważyć potencjalne korzyści z HSCT oraz możliwe zwiększenie ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkt 4.8). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów po allogenicznym HSCT leczonych niwolumabem notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się, o ciężkim przebiegu, GVHD, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie nowolumabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i śmierci. U takich pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia niwolumabem wobec możliwego ryzyka (patrz punkt 4.8). Rak głowy i szyi Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub rakiem nosogardzieli, lub gruczołu ślinowego jako lokalizacją guza pierwotnego byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego SCCHN (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. W przypadku raka głowy i szyi zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były stan sprawności w skali ECOG, szybka progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny, a także duża masa guza. Rak urotelialny Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących raka urotelialnego (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci stosujący dietę o kontrolowanej zawartości sodu Każdy ml tego produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,5 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Karta ostrzeżeń dla pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy OPDIVO muszą znać materiały edukacyjne dla lekarzy ("Charakterystykę produktu leczniczego" i "Poradnik postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych"). Lekarz musi omówić ryzyko stosowania produktu leczniczego OPDIVO z pacjentem. Pacjent otrzyma "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" za każdym razem gdy zostanie mu przepisany produkt.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, i dlatego nie wykonano badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące leki, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę niwolumabu. Inne formy interakcji Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu ze względu na możliwy wpływ tych leków na aktywność farmakodynamiczną niwolumabu. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu można stosować systemowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja systemowa po rozpoczęciu leczenia niwolumabem nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab jest przeciwciałem z klasy IgG4, dlatego niwolumab może przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania niwolumabu w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ liczne produkty lecznicze, w tym przeciwciała, mogą być wydzielane z mlekiem ludzkim, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie niwolumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie właściwości farmakodynamicznych jest mało prawdopodobne, aby niwolumab miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8) należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że niwolumab nie wpływa negatywnie na ich organizm.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Niwolumab stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem Wyniki zebrane dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w monoterapii w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 2578), z minimalnym okresem obserwacji od 2,3 do 28 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: uczucie zmęczenia (30%), wysypka (17%), świąd (13%), biegunka (13%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). U chorych z NDRP nie stwierdzono nowych działań niepożądanych w trwającym co najmniej 24 miesiące okresie obserwacji. Wyniki zebrane dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka (n = 448), z minimalnym okresem obserwacji od 6 do 28 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: wysypka (52%), uczucie zmęczenia (46%), biegunka (43%), świąd (36%), nudności (26%), gorączka (19%), zmniejszenie łaknienia (16%), niedoczynność tarczycy (16%), zapalenie jelita grubego (15%), wymioty (14%), bóle stawów (13%), ból brzucha (13%), bóle głowy (11%) i duszność (10%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniu CA209067, u 154/313 (49%) pierwsze działanie niepożądane w stopniu 3. lub 4. wystąpiło w czasie fazy leczenia skojarzonego. Wśród 147 pacjentów tej grupy, którzy kontynuowali leczenie w fazie jednolekowej, 47 (32%) pacjentów doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w czasie fazy leczenia jednolekowego. Niwolumab stosowany w monoterapii do leczenia uzupełniającego czerniaka Według danych zebranych dla niwolumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc., w monoterapii, do leczenia uzupełniającego czerniaka (n = 452), najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: zmęczenie (46%), wysypka (29%), biegunka (24%), świąd (23%), nudności (15%), ból stawów (13%), bóle mięśniowo-szkieletowe (11%) i niedoczynność tarczycy (11%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii (n = 2578) i u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 448). Działania te przedstawiono według układów narządów i według częstości. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Tabela 4.: Działania niepożądane

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Niwolumab w monoterapii Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często zakażenia górnych dróg oddechowych zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych
Niezbyt często zapalenie płuca, zapalenie oskrzeli zapalenie oskrzeli
Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy)
Rzadko histiocytarne martwicze zapalenie węzłów chłonnych (choroba Kikuchi-Fujimoto)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często neutropeniaa,b
Często eozynofilia
Niezbyt często eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewem dożylnymc, nadwrażliwośćc reakcja związana z wlewem dożylnymc, nadwrażliwość
Niezbyt często sarkoidoza
Rzadko reakcja anafilaktycznac
Częstość nieznana odrzucenie przeszczepionego narządu litegoh odrzucenie przeszczepionego narządu litegoh
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycy
Często niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy,zapalenie tarczycy
Niezbyt często niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy,cukrzyca kwasica ketonowac, cukrzycac
Rzadko kwasica ketonowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszenie apetytu
Często zmniejszenie apetytu odwodnienie
Niezbyt często odwodnienie, kwasica metaboliczna
Częstość nieznana zespół rozpadu guzai zespół rozpadu guzai
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często zapalenie wątrobyc
Niezbyt często zapalenie wątrobyc
Rzadko zastój żółci
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy
Często neuropatia obwodowa, ból głowy, zawroty głowy neuropatia obwodowa, zawroty głowy
Niezbyt często polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego) zespół Guillain-Barré, polineuropatia, zapalenie nerwów, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwuodwodzącego), zapalenie mózguc

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Rzadko zespół Guillain-Barré, demielinizacja, zespół osłabieniamięśniowego, zapalenie mózgua,c
Zaburzenia oka
Często zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie
Niezbyt często zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie, zespółsuchego oka
Częstość nieznana zespół Vogta-Koyanagi-Haradyh zespół Vogta-Koyanagi-Haradyh
Zaburzenia serca
Często częstoskurcz
Niezbyt często częstoskurcz arytmia (w tym arytmia komorowa)a,d, migotanie przedsionków, zapalenie mięśnia sercowegoa,f
Rzadko arytmia (w tym arytmia komorowa)d, migotanie przedsionków, zapalenie mięśniasercowegoa,f
Zaburzenia naczyniowe
Często nadciśnienie nadciśnienie
Rzadko zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność
Często zapalenie płuca,c, dusznośća, kaszel zapalenie płuca,c, zatorowość płucnaa, kaszel
Niezbyt często wysięk opłucnowy wysięk opłucnowy
Rzadko nacieki w płucach
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, nudności zapalenie jelita grubegoa, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często zapalenie jelita grubegoa, zapalenie jamy ustnej, wymioty, ból brzucha,zaparcie, suchość w ustach zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, zaparcie, suchość w ustach
Niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka perforacja jelita, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy
Rzadko wrzód dwunastnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkae, świąd wysypkae, świąd
Często bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie, pokrzywka
Niezbyt często rumień wielopostaciowy, łuszczyca, trądzik różowaty, pokrzywka łuszczyca
Rzadko toksyczna nekroliza naskórkaa,f, zespół Stevens-Johnsonaa,f toksyczna nekroliza naskórkaa,f, zespół Stevens-Johnsonaa,f
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów
Często bóle mięśniowo-szkieletoweg, ból stawów bóle mięśniowo-szkieletoweg
Niezbyt często polimialgia reumatyczna, zapalenie stawów spondyloartropatia, zespół Sjogrena, zapalenie stawów, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapaleniewielomięśniowe)a,f, rabdomiolizaa,f
Rzadko zespół Sjogrena, miopatia, zapalenie

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane

mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe)a,f, rabdomiolizaa,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek)a,c
Niezbyt często kanalikowo-śródmiąższowezapalenie nerek, niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek)a,c kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często uczucie zmęczenia uczucie zmęczenia, gorączka
Często gorączka, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy) obrzęk (w tym obrzęk obwodowy), ból
Niezbyt często ból, ból w klatce piersiowej ból w klatce piersiowej
Badania diagnostyczneb
Bardzo często zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, hipokalcemia, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemiac, limfocytopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hiperkalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemiac, hipoglikemia, limfocytopenia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hipokalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia,hiponatremia
Często zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipoglikemia, hipermagnezemia, hipernatremia,zmniejszenie masy ciała hiperkalcemia, hipermagnezemia, hipernatremia, zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
a Notowano przypadki śmiertelne w trwających lub zakończonych badaniach klinicznych. b Częstość wyników laboratoryjnych odzwierciedla liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych; nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych” poniżej. c Notowano przypadki zagrożenia życia w trwających lub zakończonych badaniach klinicznych. d Częstość występowania działań niepożądanych w klasie narządowej zaburzenia serca niezależnie od przyczynowości była większa w grupie otrzymującej niwolumab niż w grupie otrzymującej chemioterapię u chorych na czerniaka przerzutowego leczonych wcześniej inhibitorem CTLA4/BRAF. Częstość występowania na 100 osobolat ekspozycji wyniosła 9,3 w porównaniu z 0; poważne zdarzenia sercowe wystąpiły u 4,9% pacjentów w grupie otrzymującej niwolumab w porównaniu z 0 w grupie otrzymującej lek wybrany przez badacza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania sercowych zdarzeń niepożądanych była niższa w grupie otrzymującej niwolumab niż w grupie otrzymującej dakarbazynę w populacji chorych na czerniaka przerzutowego uprzednio nieleczonych. Wszystkie zostały uznane przez badaczy za niezwiązane z niwolumabem, z wyjątkiem arytmii (migotanie przedsionków, tachykardia i arytmia komorowa). e Wysypka jest złożonym terminem obejmującym wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę rumieniowatą, wysypkę świądową, wysypkę okołomieszkową, wysypkę plamistą, wysypkę odropodobną, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę grudkowo-złuszcającą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną, wysypkę złuszczającą, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypkę polekową i pemfigoid. f Zgłoszone także z badań nieujętych w analizie zbiorczej danych.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość określono biorąc pod uwagę pełny program. g Bóle mięśniowo-szkieletowe to złożony termin, który obejmuje bóle pleców, bóle kości, bóle mięśniowo- szkieletowe w klatce piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśni, bóle szyi, bóle kończyn i bóle kręgosłupa. h Zdarzenie po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). i Zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. Ogólny profil bezpieczeństwa niwolumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc. do leczenia uzupełniającego czerniaka (n = 452) był zgodny z danymi, które uzyskano dla niwolumabu stosowanego w monoterapii w różnych typów nowotworów. Opis wybranych działań niepożądanych Stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia imunologicznego. Po zastosowaniu odpowiedniego leczenia działania niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły w większości przypadków.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Trwałe zaprzestanie leczenia było konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem niż u tych, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii ze względu na zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego (odpowiednio, 16% i 0,8%), zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego (9% i 1%) i endokrynopatie pochodzenia immunologicznego (2,7% i 0,1%). Spośród pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu) były konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż u pacjentów otrzymujących niwolumab w monoterapii w celu doraźnego leczenia zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego (odpowiednio, 46% i 15%) i zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego (46% i 21%), endokrynopatie pochodzenia immunologicznego (odpowiednio, 27% i 7%) i działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry (odpowiednio, 7% i 4%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych przedstawiono w punkcie 4.4. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc i nacieków w płucach, wynosiła 3,4% (87/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 0,8% (21/2578) i 1,7% (44/2578) pacjentów. Przypadki stopnia 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,7% (19/2578) i <0,1% (1/2578) pacjentów. W badaniach tych u < 0,1% (2/2578) pacjentów odnotowano przypadki stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3,6 miesiąca (zakres: 0,2-19,6). Zaburzenia ustąpiły u 63 pacjentów (72,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 0,1 + –96,7 + ); + oznacza obserwację cenzorowaną.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 7,8% (35/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 4,7% (21/448); 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. Jeden z przypadków zapalenia płuc stopnia 3. uległ pogorszeniu w ciągu 11 dni ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,7-12,6). Zaburzenia ustąpiły u 33 pacjentów (94,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 0,3-35,1). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania biegunki, zapalenia jelita grubego lub częstych wypróżnień wynosiła 13,1% (339/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 8,5% (220/2578) i 3,0% (78/2578) pacjentów. Przypadki stopnia 3. wystąpiły u 1,6% (41/2578) pacjentów.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 4. ani 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,8 miesiąca (zakres: 0,0–26,6). Zaburzenia ustąpiły u 296 pacjentów (88,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,1 tygodnia (zakres: 0,1–124,4 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 46,7% (209/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 13,6% (61/448); 15,8% (71/448) i 0,4% (2/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,2 miesiąca (zakres: 0,0- 22,6). Zaburzenia ustąpiły u 186 pacjentów (89,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tygodnie (zakres: 0,1-159,4 + ). Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 6,7% (173/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
i stwierdzono je odpowiednio u 3,5% (91/2578) i 1,2% (32/2578) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły odpowiednio u 1,6% (41/2578) i 0,3% (9/2578) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: 0,0–27,6). Zaburzenia ustąpiły u 132 pacjentów (76,7%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,9 tygodnia (zakres: 0,1–82,6 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 29,5% (132/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 6,7% (30/448); 15,4% (69/448) i 1,8% (8/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 0,0-30,1). Zaburzenia ustąpiły u 124 pacjentów (93,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,1 tygodnia (zakres: 0,1-106,9).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 2,8% (71/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 1,6% (41/2578) i 0,7% (18/2578) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. i 4. wystąpiły odpowiednio u 0,4% (11/2578) i <0,1% (1/2578) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: 0,0–18,2). Zaburzenia ustąpiły u 42 pacjentów (61,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,1 tygodnia (zakres: 0,3-79,1 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 5,1% (23/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 1,6% (7448); 0,9% (4/448) i 0,7% (3/448) pacjentów.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,5-21,8). Zaburzenia ustąpiły u 21 pacjentów (91,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,1 tygodnia (zakres: 0,1-125,1 + ). Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania chorób tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy lub nadczynności tarczycy, wynosiła 9,6% (248/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 4,2% (107/2578) i 5,4% (139/2578) pacjentów. Choroby tarczycy stopnia 3. wystąpiły odpowiednio u < 0,1% (2/2578) pacjentów. Stwierdzono zapalenie przysadki (1 przypadek stopnia 1., 2 przypadki stopnia 2., 5 przypadków stopnia 3. i 1 przypadek stopnia 4.), niedoczynność przysadki (4 przypadki stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 3.), niewydolność kory nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy) (1 przypadek stopnia 1., 9 przypadków stopnia 2.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
i 5 przypadków stopnia 3.), cukrzycę (w tym cukrzycę typu 1) (3 przypadki stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 3.) i cukrzycową kwasicę ketonową (2 przypadki stopnia 3.). W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,3-29,1). Zaburzenia ustąpiły u 117 pacjentów (42,9%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 144,1 + tygodnia. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 25,2% (113/448). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 14,5% (65/448) i 1,3(6/448) pacjentów. Przypadki zapalenia przysadki stopnia 2. i 3. (w tym limfocytowe zapalenie przysadki) stwierdzono odpowiednio u 5,8% (26/448) i 2,0% (9/448). Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,4% (2/448) i 0,7% (3/448) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy) stopnia 2., 3. i 4.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
stwierdzono odpowiednio u 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. Zarówno przypadki cukrzycy stopnia 1., 2., 3. i 4. jak i cukrzycowej kwasicy ketonowej stopnia 4. stwierdzono u 0,2% (1/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków endokrynopatii stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: 0,0-28,1). Zaburzenia ustąpiły u 64 pacjentów (45,4%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 155,4 + tygodnia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania wysypki wynosiła 26,4% (680/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. i stwierdzono je u 20,1% (518/2578). Przypadki wysypki stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 5,1% (131/2578) i 1,2% (31/2578) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 0,0–27,9).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia ustąpiły u 428 pacjentów (63,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 17,1 miesiąca (0,1–150,0 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania wysypki wynosiła 65,0% (291/448). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 20,3% (91/448) i 7,6% (34/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 0,0–19,4). Zaburzenia ustąpiły u 191 pacjentów (65,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 11,4 tygodnia (zakres: 0,1-150,1 + ). Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym (patrz punkty 4.2 i 4.4). Reakcje na wlew U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,7% (121/2578), w tym 6 przypadków stopnia 3. i 2 przypadki stopnia 4.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 3,8% (17/448); wszystkie przypadki miały nasilenie stopnia 1. lub 2. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 2,2% (10/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 3.-5. Powikłania allogenicznego HSCT w klasycznym chłoniaku Hodgkina Podczas stosowania niwolumabu przed lub po allogenicznym HSCT notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się GVHD (patrz punkt 4.4). Na 49 ocenianych pacjentów z dwóch badań dotyczących chłoniaka Hodgkina, których poddano allogenicznemu HSCT po przerwaniu monoterapii niwolumabem, u 13/49 pacjentów (26,5%) odnotowano ostrą GVHD stopnia 3. lub 4. Hiperostrą GVHD, określoną jako ostra GVHD występująca w ciągu 14 dni od infuzji komórek macierzystych, odnotowano u trzech pacjentów (6%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zespół gorączkowy wymagający zastosowania steroidów, bez zidentyfikowanej przyczyny zakaźnej, odnotowano u sześciu pacjentów (12%) w ciągu pierwszych 6 tygodni po przeszczepieniu, przy czym trzech pacjentów odpowiedziało na podanie steroidów. Choroba wenookluzyjna wątroby wystąpiła u jednego pacjenta, który zmarł z powodu GVHD i niewydolności wielonarządowej. Dziewięciu z 49 pacjentów (18,4%) zmarło z powodu powikłań allogenicznego HSCT wykonanego po leczeniu niwolumabem. W przypadku tych 49 pacjentów mediana okresu obserwacji po kolejnym allogenicznym HSCT wynosiła 5,6 miesiąca (zakres: 0-19 miesięcy). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
lub 4., były następujące: 5,2% w przypadku niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 1,0% w przypadku małopłytkowości; 1,0% w przypadku leukopenii; 10,0% w przypadku limfocytopenii; 1,1% w przypadku neutropenii; 2,1% w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,7% w przypadku zwiększenia aktywności AspAT; 2,2% w przypadku zwiększenia aktywności AlAT; 1,2% w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej oraz 0,9% w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny; 3,8% w przypadku hiperglikemii; 1,0% w przypadku hipoglikemii; 3,5% w przypadku zwiększenia aktywności amylazy; 7,9% w przypadku zwiększenia aktywności lipazy; 6,4% w przypadku hiponatremii; 1,8% w przypadku hiperkaliemii; 1,5% w przypadku hipokaliemii; 1,2% w przypadku hiperkalcemii; 0,7% w przypadku hipermagnezemii; 0,5% w przypadku hipomagnezemii; 0,7% w przypadku hipokalcemii i 0,1% w przypadku hipernatremii.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 2,8% w przypadku niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 1,2% w przypadku małopłytkowości; 0,5% w przypadku leukopenii; 6,7% w przypadku limfocytopenii; 0,7% w przypadku neutropenii; 4,3% w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej; 12,4% w przypadku zwiększenia aktywności AspAT; 15,3% w przypadku zwiększenia aktywności AlAT; 1,2% w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej; 2,4% w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny; 5,3% w przypadku hiperglikemii; 8,7% w przypadku zwiększenia aktywności amylazy; 19,5% w przypadku zwiększenia aktywności lipazy; 1,2% w przypadku hipokalcemia; 0,2% w przypadku hipernatremii i hiperkalcemii; 0,5% w przypadku hiperkalemii; 0,3% w przypadku hipermagnezemii; 4,8% w przypadku hipokalemii i 9,5% w przypadku hiponatremii.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Immunogenność Spośród 2022 pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 231 pacjentów (11,4%) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi, a u piętnastu pacjentów (0,7%) przeciwciał neutralizujących. Spośród 394 pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi, u 149 pacjentów (37,8%) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko niwolumabowi, a u 18 pacjentów (4,6%) przeciwciał neutralizujących. Chociaż w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi klirens niwolumabu zwiększył się o 24% nie ma dowodów na utratę skuteczności lub zmianę profilu toksyczności w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi, biorąc pod uwagę analizę farmakokinetyczną i analizę odpowiedzi w zależności od narażenia, zarówno dla monoterapii jak i leczenia skojarzonego.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat). Dane dotyczące pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące pacjentów z cHL w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji (patrz punkt 5.1). Zaburzenie czynności wątroby lub nerek W badaniu dotyczącym niepłaskonabłonkowego NDRP (CA209057), profil bezpieczeństwa u pacjentów z wyjściowym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby był porównywalny z populacją ogólną. Biorąc pod uwagę małą liczebność podgrup, wyniki te należy interpretować z ostrożnością. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono przypadków przedawkowania w badaniach klinicznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC17. Mechanizm działania Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. W mysich syngenicznych modelach nowotworów podwójna blokada PD-1 i CTLA-4 skutkowała synergistycznym działaniem przeciwnowotworowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Na podstawie modelowania zależności między skutecznością i bezpieczeństwem a dawką i narażeniem, nie ma istotnych klinicznie różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między niwolumabem w dawce 240 mg podawanym co 2 tygodnie lub w dawce 3 mg/kg mc. podawanym co 2 tygodnie. Ponadto na podstawie tych zależności nie ma istotnych klinicznie różnic między niwolumabem w dawce 480 mg podawanym co 4 tygodnie lub w dawce 3 mg/kg mc. podawanym co 2 tygodnie w zaawansowanym czerniaku i RCC. Czerniak Leczenie zaawansowanego czerniaka Randomizowane badanie fazy 3.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
porównujące niwolumab z dakarbazyną (CA209066) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 3. (CA209066). W badaniu tym uczestniczyli dorośli pacjenci (w wieku 18 lat i starsi) z potwierdzonym, wcześniej nieleczonym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania, bez mutacji BRAF oraz ogólnym stanem sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Zrandomizowano łącznie 418 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 210) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub dakarbazyny (n = 208) w dawce 1000 mg/m 2 co 3 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 na komórkach guza oraz stadium M (M0/M1a/M1b albo M1c).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Leczenie po wystąpieniu progresji choroby było dozwolone u pacjentów, którzy odnieśli korzyść kliniczną i u których w ocenie badacza nie wystąpiły istotne działania niepożądane badanego leku. Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniany przez badacza PFS i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 18-87), 59% stanowili mężczyźni, a 99,5% pacjentów było rasy białej. U większości pacjentów stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (64%) lub 1 (34%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U 61% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. U 74% pacjentów występował czerniak skóry, a u 11% czerniak błony śluzowej; u 35% pacjentów występował czerniak PD-L1-dodatni ( > 5% komórek guza z ekspresją błonową). Szesnaście procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adiuwantowe; najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu adiuwantowym był interferon (9%). U 4% pacjentów występowały przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 37% pacjentów początkowa aktywność LDH przekraczała górną granicę normy w momencie włączenia do badania. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 1. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209066)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólne przeżycie (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazyna 208 177 123 82 22 3 0 ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 50/210), mediana i 95% CI: NA – – –  – – – Dakarbazyna (zdarzenia: 96/208), mediana i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09) Zaobserwowane korzyści dotyczące OS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, stadium M, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz początkowej aktywności LDH. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 5% lub 10%). Dostępne dane wskazują, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5.: Wyniki skuteczności (CA209066) niwolumab (n = 210) dakarbazyna (n = 208)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycieZdarzenia 50 (23,8%) 96 (46,2%)
Współczynnik ryzyka 0,42
99,79% CI (0,25; 0,73)
95% CI (0,30; 0,60)
wartość p < 0,0001
Mediana (95% CI) Nieosiągnięta 10,8 (9,33; 12,09)
Wartość (95% CI)
w 6 miesiącu 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6)
w 12 miesiącu 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9)
Czas przeżycia bez progresjiZdarzenia 108 (51,4%) 163 (78,4%)
Współczynnik ryzyka 0,43
95% CI (0,34; 0,56)
wartość p < 0,0001
Mediana (95% CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40)
Wartość (95% CI)
w 6 miesiącu 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6)
w 12 miesiącu 41,8 (34,0; 49,3) NA
Odpowiedź obiektywna(95% CI) 84 (40,0%)(33,3; 47,0) 29 (13,9%)(9,5; 19,4)
Iloraz szans (95% CI) 4,06 (2,52; 6,54)
wartość p <0,0001
Odpowiedź całkowita (CR) 16 (7,6%) 2 (1,0%)
Odpowiedź częściowa (PR) 68 (32,4%) 27 (13,0%)
Stabilizacja choroby (SD) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) Nieosiągnięta (0 + –12,5 + ) 6,0 (1,1–10,0 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,1 (1,2–7,6) 2,1 (1,8–3,6) “ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z chemioterapią (CA209037) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc., w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3 (CA209037). W badaniu tym uczestniczyli pacjenci dorośli, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia ipilimumabem lub po zakończeniu takiego leczenia, a w przypadku występowania mutacji BRAF V600 – również progresję choroby w trakcie leczenia inhibitorem kinazy BRAF lub po zakończeniu takiego leczenia.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczeni byli pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub stwierdzonymi w przeszłości związanymi z ipilimumabem działaniami niepożądanymi wysokiego stopnia (stopnia 4. według kryteriów CTCAE w wersji 4.0), z wyjątkiem ustępujących nudności, uczucia zmęczenia, reakcji na wlew dożylny lub endokrynopatii. Zrandomizowano łącznie 405 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 272) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub chemioterapii (n = 133). Zależnie od decyzji badacza, chemioterapia obejmowała albo dakarbazynę (w dawce 1000 mg/m 2 co 3 tygodnie), albo karboplatynę (AUC 6 co 3 tygodnie) i paklitaksel (w dawce 175 mg/m 2 co 3 tygodnie). Randomizację stratyfikowano według statusu BRAF oraz statusu PD-L1 na komórkach guza i najlepszej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie ipilimumabem.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pierwszych 120 pacjentów leczonych niwolumabem równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były ORR, określany przez niezależną komisję oceniającą wyniki badań radiologicznych (IRRC) przy użyciu RECIST w wersji 1.1 oraz porównanie OS pomiędzy grupami niwolumabu i chemioterapii. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały czas trwania i czas wystąpienia odpowiedzi. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 23-88). Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów stanowili mężczyźni, a 98% było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 u 61% pacjentów i 1 u 39% pacjentów. U większości (75%) pacjentów w momencie przystąpienia do badania choroba była w stadium zaawansowania M1c. U siedemdziesięciu trzech procent pacjentów występował czerniak skóry, a u 10% czerniak błony śluzowej. Liczba stosowanych wcześniej schematów leczenia wynosiła 1 u 27% pacjentów, 2 u 51% pacjentów i > 2 u 21% pacjentów.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwadzieścia dwa procent pacjentów miało guzy z mutacją BRAF, a 50% pacjentów miało guzy z obecnością PD-L1. Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów nie miało wcześniej korzyści klinicznych (CR/PR lub SD) z leczenia ipilimumabem. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona między grupami, z wyjątkiem odsetków pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie (19% w grupie niwolumabu i 13% w grupie chemioterapii), a także pacjentów z aktywnością LDH przekraczającą GGN podczas oceny na początku badania (odpowiednio 51% i 35%). W momencie końcowej analizy ORR przeanalizowano wyniki uzyskane od 120 pacjentów leczonych niwolumabem oraz od 47 pacjentów leczonych chemioterapią, których obserwowano przez okres co najmniej 6 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6.: Najlepsza odpowiedź ogółem, czas do wystąpienia odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi (CA209037)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab (n = 120) chemioterapia (n = 47)
Potwierdzona odpowiedź obiektywna (IRRC)(95% CI) 38 (31,7%)(23,5; 40,8) 5 (10,6%)(3,5; 23,1)
Odpowiedź całkowita (CR) 4 (3,3%) 0
Odpowiedź częściowa (PR) 34 (28,3%) 5 (10,6%)
Stabilizacja choroby (SD) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) Nieosiągnięta 3,6 (Niedostępne) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,1 ( 1,6–7,4 ) 3,5 ( 2,1–6,1 ) Dostępne dane wskazują na to, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach. Zaktualizowana analiza (24-miesięczny okres obserwacji) Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów ORR wynosił 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) w grupie niwolumabu i 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) w grupie chemoterapii. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 31,9 miesiąca (zakres: 1,4 + -31,9) i 12,8 miesiąca (zakres: 1,3 + -13,6 + ). Współczynnik ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosił 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS były oceniane przez IRRC zgodnie z RECIST w wersji 1.1.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było statystycznie istotnej różnicy między niwolumabem a chemioterapią w końcowej analizie OS. Pierwotna analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii obejmujących 54 (40,6%) pacjentów w grupie chemioterapii otrzymujących następnie leczenie anty-PD1. Wartości OS mogą być zaburzone przez utratę pacjentów, nierównoważność kolejnych terapii i różnice w czynnikach wyjściowych. Więcej pacjentów z grupy niwolumabu miało gorsze czynniki rokownicze (zwiększona aktywność LDH i przerzuty do mózgu) niż w grupie chemoterapii. Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF : obiektywne odpowiedzi na niwolumab (zgodnie z definicją głównego punktu końcowego) obserwowano u pacjentów z czerniakiem z mutacją lub bez mutacji BRAF. Odsetek ORR w podgrupie z mutacją BRAF wynosił 17% (95% CI: 8,4; 29,0) dla niwolumabu i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) dla chemoterapii, a u pacjentów z guzami bez mutacji BRAF odpowiednio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6; 16,7).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u pacjentów bez mutacji BRAF. Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u pacjentów bez mutacji BRAF. Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 : Obiektywne odpowiedzi na niwolumab obserwowano niezależnie od ekspresji PD-L1. Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona. U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% ORR wynosił 33,5% dla niwolumabu (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) i 13,5% dla chemioterapii (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%, ORR zgodnie z IRRC wynosił odpowiednio 13,0% (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3) i 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%. Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%. Analizę podgrup należy interpretować z ostrożnością ze wględu na mały rozmiar podgrup i brak istotności statystycznej dla OS we wszystkich randomizowanych populacjach. Prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 1. mające na celu określenie dawki (MDX1106-03) Bezpieczeństwo i tolerancję niwolumabu oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1. z zastosowaniem różnych dawek, w różnych typach nowotworów, w tym w czerniaku.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 306 pacjentów zakwalifikowanych do tego badania 107 miało czerniaka i otrzymywało niwolumab w dawce 0,1 mg/kg mc., 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc., 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. maksymalnie przez 2 lata. W tej populacji pacjentów obiektywną odpowiedź zaobserwowano u 33 pacjentów (31%), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 22,9 miesiąca (95% CI: 17,0; nieosiągnięte). Mediana PFS wynosiła 3,7 miesiąca (95% CI: 1,9; 9,3). Mediana OS wynosiła 17,3 miesiąca (95% CI: 12,5; 37,8), a oszacowane wskaźniki OS wynosiły 42% (95% CI: 32; 51) po 3 latach, 35% (95% CI: 26; 44) po 4 latach i 34% (95% CI: 25; 43) po 5 latach (z najkrótszym okresem obserwacji wynoszącym 45 miesięcy). Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabu w monoterapii w porównaniu z ipilimumabem w monoterapii (CA209067) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabu wobec ipilimumabu w monoterapii w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209067). Różnice między obu grupami otrzymującymi niwolumab zostały ocenione opisowo. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z potwierdzonym, nieoperacyjnym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania. Pacjenci musieli mieć ogólny stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Do badania włączono pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu nieoperacyjnego lub z przerzutami czerniaka. Wcześniejsze leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe było dozwolone, jeżeli zakończyło się co najmniej 6 tygodni przed randomizacją. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Zrandomizowano łącznie 945 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 314), niwolumabem w monoterapii (n = 316) lub ipilimumabem w monoterapii (n = 315).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom z grupy otrzymującej leczenie skojarzone podawano niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. przez 60 minut oraz ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. przez 90 minut we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, po czym podawano niwolumab w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci z grupy leczonej niwolumabem w monoterapii otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. oraz placebo dopasowane do niwolumabu we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, a następnie placebo co 2 tygodnie. Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 (≥ 5% vs < 5% ekspresji na błonie komórkowej guza), statusu mutacji BRAF oraz stadium M według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ocenę guza wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji i OS. Oceniano również ORR oraz czas trwania odpowiedzi. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona we wszystkich trzech grupach leczonych. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 18–90 lat), 65% pacjentów stanowili mężczyźni, a 97% pacjentów było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (73%) lub 1 (27%). U większości pacjentów choroba była w stadium stopnia IV (93%) wg AJCC; u 58% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Dwadzieścia dwa procent pacjentów otrzymało wcześniej leczenie adiuwantowe. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało czerniaka z mutacją BRAF; 26,5% pacjentów miało ekspresję PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 5%.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Cztery procent pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 36% pacjentów wyjściowa aktywność LDH była wyższa niż górna granica normy w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów we wszystkich trzech badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28- 8 pharmDx. Wyniki dotyczące PFS (z minimalnym okresem obserwacji 18 miesięcy) przedstawione są na Rycinie 2. (wszystkie populacje randomizowane), Rycinie 3. (punkt odcięcia 5% espresji PD-L1 na komórkach guza) i Rycinie 4. (punkt odcięcia 1% ekspresji PD-L1 na komórkach guza).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji Rycina 2.: Czas przeżycia bez progresji (CA209067) Czas przeżycia bez progresji wg oceny badacza (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 314 219 174 156 133 126 103 48 8 0 Niwolumab 316 177 148 127 114 104 94 46 8 0 Ipilimumab 315 137 78 58 46 40 25 15 3 0 – – -* Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia:161/314), mediana i 95% CI: 11,50 (8,90; 22,18). wartość PFS w 12 miesiącu i 95% CI: 49% (44, 55) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 183/316), mediana i 95% CI: 6,87 (4,34; 9,46). wartość PFS w 12 miesiącu i 95% CI: 42% (36, 47) – – –  Ipilimumab (zdarzenia: 245/315), mediana i 95% CI: 2,89 (2,79; 3,42) wartość PFS w 12 miesiącu i 95% CI: 18% (14, 23) Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) – HR (99,5% CI): 0,42 (0,32; 0,56); wartość p: < 0,0001 Niwolumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) – HR (99,5% CI): 0,55 (0,42; 0,73); wartość p: < 0,0001 Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab (analiza opisowa) – HR (95% CI): 0,76 (0,62; 0,95) Rycina 3.: Czas przeżycia bez progresji choroby w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia (CA209067) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 < 5%
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 210 142 113 101 86 81 69 31 5 0 Niwolumab 208 108 89 75 69 62 55 29 7 0 Ipilimumab 202 82 45 34 26 22 12 7 0 0 – – -* Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 111/210); mediana i 95% CI: 11,10 (7,98; 22,18) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 125/208), mediana i 95% CI: 5,32 (2,83; 7,06) – – –  Ipilimumab (zdarzenia: 159/202), mediana i 95% CI: 2,83 (2,76; 3,09) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,42 (0,33; 0,54) Niwolumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,57 (0,45; 0,72) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab – współczynnik ryzyka: 0,74 (0,58; 0,96) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 ≥ 5%
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 68 53 44 39 33 31 22 13 3 0 Niwolumab 80 57 51 45 39 37 36 16 1 0 Ipilimumab 75 40 21 17 14 12 8 6 2 0 – – -*- – – – Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 29/68); mediana i 95% CI: N.A. (9,72; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 38/80), mediana i 95% CI: 21,95 (8,90; N.A.) – – –  Ipilimumab (zdarzenia: 57/75), mediana i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,35 (0,22; 0,55) Niwolumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,41 (0,27; 0,62) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab – współczynnik ryzyka: 0,87 (0,54; 1,41 ) Rycina 4.: Czas przeżycia bez progresji choroby w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia (CA209067) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 < 1%
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 123 82 65 59 50 46 41 18 4 0 Niwolumab 117 50 43 35 33 29 27 11 3 0 Ipilimumab 113 39 20 15 12 10 4 3 0 0 – – -* Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 63/123); mediana i 95% CI: 11,24 (6,93; 23,03) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 77/117), mediana i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,13) – – –  Ipilimumab (zdarzenia: 87/113), mediana i 95% CI: 2,79 (2,66; 2,96) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,39 (0,28; 0,54) Niwolumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,65 (0,48; 0,88) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab – współczynnik ryzyka: 0,60 (0,43; 0,84) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 ≥ 1%
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 155 113 92 81 69 66 50 26 4 0 Niwolumab 171 115 97 85 75 70 64 34 5 0 Ipilimumab 164 83 46 36 28 24 16 10 2 0 – – -* Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 77/155); mediana i 95% CI: 12,35 (8,74; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 86/171), mediana i 95% CI: 14,00 (7,03; N.A.) – – –  Ipilimumab (zdarzenia: 129/164), mediana i 95% CI: 3,91 (2,83; 4,17) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,42 (0,31; 0,55) Niwolumab vs Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,44 (0,34; 0,58) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab – współczynnik ryzyka: 0,94 (0,69; 1,28) Końcową analizę OS przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli co najmniej 28 miesięczny okres obserwacji. Wyniki OS z dodatkowej analizy wykonanej po minimum 36 miesięcznym okresie obserwacji pokazują wyniki zgodne z pierwotną analizą. Wyniki OS z tej analizy przedstawiono na Rycinie 5.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(wszyscy randomizowani pacjenci), Rycinie 6. (punkt odcięcia 1% espresji PD-L1 na komórkach guza) i w Tabeli 7. (punkt odcięcia 5% espresji PD-L1 na komórkach guza). Analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii. Kolejne leczenie ogólnoustrojowe było zastosowane odpowiednio u 31,8%, 44,3% i 62,2% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu. Kolejną immunoterapię (w tym terapię anty-PD1, przeciwciałami anty-CTLA-4 lub inną immunoterapię) zastosowano odpowiednio u 14,6%, 29,1% i 44,1% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 5 Całkowite przeżycie (CA209067) – Minimalny okres obserwacji 36 miesięcy
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite (miesiące)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0
265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0
253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 68 20 2 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 314 292 Niwolumab 316 292 Ipilimumab 315 285 – – -*- – – – Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 139/314), mediana i 95% CI: N.A. (38,18; N.A.) wartość OS i 95% CI w 12 miesiącu: 73% (68; 78), 24 miesiącu: 64% (59; 69) i 36 miesiącu: 58% (52; 63) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 158/316), mediana i 95% CI: 37,59 miesiąca (29,08; N.A.) wartość OS i 95% CI w 12 miesiącu: 74% (69; 79), 24 miesiącu: 59% (53; 64) i 36 miesiącu: 52% (46; 57) – – –  – – – Ipilimumab (zdarzenia: 206/315), mediana i 95% CI: 19,94 miesiąca (16,85; 24,61) wartość OS i 95% CI w 12 miesiącu: 67% (61; 72), 24 miesiącu: 45% (39; 50) i 36 miesiącu: 34% (29; 39) Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) – HR (95% CI): 0.55 (0,45; 0,69); wartość p: <0,0001 Niwolumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) – HR (95% CI): 0.65 (0,53; 0,80); wartość p: <0,0001 Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab (analiza opisowa) – HR (95% CI): 0,85 (0,68; 1,07) Rycina 6: Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia (CA209067) – Minimalny okres obserwacji 36 miesięcy Prawdopodobieństwo przeżycia ekspresja PD-L1 < 1%
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite (miesiące)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
102 91 82 82 79 74 74 72 70 67 65 50 11 2 0
86 76 73 65 62 59 57 55 53 51 49 37 7 0 0
87 79 71 61 57 50 44 43 36 34 33 24 8 1 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 123 113 Niwolumab 117 103 Ipilimumab 113 96 – – -*- – – – Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 59/123), mediana i 95% CI: N.A. (26,45; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 71/117), mediana i 95% CI: 23,46 miesiąca (13,01; 36,53) – – –  – – – Ipilimumab (zdarzenia: 77/113), mediana i 95% CI: 18,56 miesiąca (13,67; 23,20) Niwolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,59 (0,42; 0,82) Niwolumab vs. Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,84 (0,61; 1,16) Niwolumab+Ipilimumab vs. Niwolumab – współczynnik ryzyka: 0,70 (0,49; 0,99)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia ekspresja PD-L1 ≥ 1% Przeżycie całkowite (miesiące)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
132 127 116 112 105 102 101 99 96 94 93 66 14 1 0
158 148 139 131 122 117 112 109 108 102 99 76 18 0 0
137 125 113 101 88 82 76 73 67 64 58 38 10 0 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 155 144 Niwolumab 171 165 Ipilimumab 164 155 – – -*- – – – Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 63/155), mediana i 95% CI: N.A. (39,06; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 71/171), mediana i 95% CI: N.A. (40,21; N.A.) – – –  – – – Ipilimumab (zdarzenia: 103/164), mediana i 95% CI: 21,49 miesiąca (16,85; 29,08) Niwolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,55 (0,40; 0,75) Niwolumab vs. Ipilimumab – współczynnik ryzyka: 0,54 (0,40; 0,73) Niwolumab+Ipilimumab vs. Niwolumab – współczynnik ryzyka: 1,02 (0,73; 1,43) Tabela 7: Podsumowanie całkowitego przeżycia w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia – CA209067- Minimalny okres obserwacji 36 miesięcy

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresja PD- n niwolumab + ipilimumab n ipilimumab Współczynnik
L1 na Mediana OS (95% CI) Mediana OS (95% CI) ryzyka (95% CI)
komórkach
guza
<5% 210 NR (32,72; NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,56 (0,43; 0,72)
5% 68 NR (39,06; NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,59 (0,36; 0,97)
niwolumab Mediana OS (95% CI) ipilimumab Mediana OS (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI)
<5% 208 35,94 (23,06; NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,68 (0,53; 0,87)
5% 80 NR (35,75; NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,60 (0,38; 0,95)
niwolumab + ipilimumab Mediana OS (95% CI) niwolumab Mediana OS (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI)
<5% 210 NR (32,72; NR) 208 35,94 (23,06; NR) 0,82 (0,62; 1,08)
5% 68 NR (39,06; NR) 80 NR (35,75; NR) 0,99 (0,59; 1,67)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
NR = nieosiągnięte Minimalny okres obserwacji do oceny ORR wynosił 28 miesięcy. Odpowiedzi zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Odpowiedź obiektywna (CA209067)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab + ipilimumab (n = 314) niwolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315)
Odpowiedź obiektywna 185 (59%) 141 (45%) 60 (19%)
(95% CI) (53,3; 64,4) (39,1; 50,3) (14,9; 23,8)
Iloraz szans (vs ipilimumab) (99,5% CI)Odpowiedź całkowita (CR) 6,50(3,81; 11,08)54 (17%) 3,54(2,10; 5,95)47 (15%) 14 (4%)
Odpowiedź częściowa (PR) 131 (42%) 94 (30%) 46 (15%)
Stabilizacja choroby (SD) 36 (12%) 31 (10%) 67 (21%)
Czas trwania odpowiedziMediana (zakres), miesiące Nieosiągnięta 31,1 (0+ – 32,3+) 18,2 (0+ – 31,5+)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

< 5% 56% (49,2; 63,0) 42% (35,5; 49,3) 18% (12,8; 23,8)
n=210 n=208 n = 202
≥ 5% 74% (61,4; 83,5) 59% (47,2; 69,6) 21% (12,7; 32,3)
n=68 n=80 n = 75
< 1% 55% (45,2; 63,5) 35% (26,5; 44,4) 19% (11,9; 27,0)
n=123 n=117 n = 113
≥ 1% 65% (57,1; 72,6) 55% (47,2; 62,6) 19% (13,2; 25,7)
n=155 n=171 n = 164

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(0+ – 33,3+)
Odsetek ≥12 miesięcy trwania 64% 70% 53%
Odsetek ≥24 miesięcy trwania 50% 49% 32%
ORR (95% CI) w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
“ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano istotną korzyść dotycząca PFS i OS oraz większy ORR w porównaniu z samym ipilimumabem. Obserwowane po 18 miesiącach wyniki dotyczące PFS i po 28 miesiącach wyniki dotyczące ORR i OS były spójne w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, statusu mutacji BRAF, stadium M, wieku, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz wyjściowej aktywności LDH. Obserwacja była zgodna z wynikami dotyczącymi OS z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 36 miesięcy. Wśród 128 pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem z powodu działań niepożądanych mediana PFS wyniosła 16,7 miesiąca (przedział ufności 95% CI: 10,2; nie dotyczy), po 18 miesiącach obserwacji.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród 131 pacjentów, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych wartość ORR wynosiła 71% ((93/131), przy czym u 20% (26/131) wystąpiła odpowiedź całkowita a mediana OS nie została osiągnięta, po 28 miesiącach obserwacji. W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano większą odpowiedź obiektywną niż dla ipilimumabu bez względu na stopień ekspresji PD-L1. Po 28 miesiącach obserwacji wartości ORR były większe dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z niwolumabem w monoterapii dla wszystkich poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza (Tabela 8.) z najlepszą odpowiedzią ogółu odpowiedzi całkowitej korelującą z poprawą współczynnika przeżycia. Po 28 miesiącach obserwacji mediana czasu trwania odpowiedzi u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 5% nie została osiągnięta (zakres: 0 + -31,6 + ) w ramieniu leczenia skojarzonego; nie została osiągnięta (zakres: 2,8-30,6 + ) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i nie została osiągnięta (zakres: 1,4-30,6 + ) w ramieniu ipilimumabu.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dla poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach guza < 5%, mediana czasu odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 0 + -33,3 + ) w ramieniu leczenia skojarzonego; nie została osiągnięta (zakres: 0 + -32,3 + ) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i wynosiła 18,2 miesiąca (zakres: 0,0 + -31,5 + ) w ramieniu ipilimumabu. Nie można w wiarygodny sposób ustalić wyraźnych wartości progowych ekspresji PD-L1 biorąc pod uwagę ważne punkty końcowe dotyczące odpowiedzi guza, PFS i OS. Wyniki wielowymiarowej analizy eksploracyjnej zidentyfikowały elementy charakterystyki pacjentów i guza (sprawność w skali ECOG, stadium M, wyjściowa aktywność LDH, status mutacji BRAF, status PD-L1 oraz płeć), które mogą wpływać na wyniki przeżycia. Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF : Po 18 miesiacach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem mediana PFS wynosiła odpowiednio 15,5 miesiąca (95% CI: 8,0; nie dotyczy) i 11,3 miesiąca (95% CI: 8,3; 22,2), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii mediana PFS wynosiła odpowiednio 5,6 miesiąca (95% CI: 2,8; 9,3) i 7,1 miesiąca (95% CI: 4,9; 14,3).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 28 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem ORR wynosił odpowiednio 67,6%% (95% CI: 57,7; 76,6; n = 102) i 54,7% (95% CI: 47,8; 61,5; n = 212), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii ORR wynosił odpowiednio 36,7% (95% CI: 27,2; 47,1; n = 98) i 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). Po 28 miesiacach obserwacji mediana OS nie została osiągnięta w żadnym z ramion leczonych niwolumabem niezależnie od statusu mutacji BRAF. Współczynnniki ryzyka dla OS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem vs. niwolumab w monoterapii wynosiły 0,71 (95% CI: 0,45; 1,13) dla pacjentów z mutacją BRAF (V600) i 0,97 (95% CI: 0,74; 1,28) dla pacjentów bez mutacji BRAF. Randomizowane badanie fazy 2.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem oraz ipilimumabem (CA209069) Badanie CA209069 było randomizowanym badaniem fazy 2., prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównującym niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z samym ipilimumabem u 142 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem z podobnymi kryteriami włączenia jak w badaniu CA209067 i pierwszorzędową analizą u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (77% pacjentów). Oceniany przez badacza ORR wynosił 61% (95% CI: 48,9; 72,4) w ramieniu leczenia skojarzonego (n = 72) wobec 11% (95% CI: 3,0; 25,4) w ramieniu ipilimumabu (n = 37). Oceniony 2 i 3 letni współczynnik OS wynosił odpowiednio 68% (95% CI: 56, 78) i 61% (95% CI: 49, 71) dla leczenia skojarzonego (n = 73) i odpowiednio 53% (95% CI: 36, 68) i 44% (95% CI: 28, 60) dla ipilimumabu (n = 37). Leczenie uzupełniające czerniaka Randomizowane badanie fazy 3.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dotyczące leczenia niwolumabem w porównaniu z ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. (CA209238) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209238). W badaniu wzięli udział dorośli pacjenci, których stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0 lub 1 i którzy mieli histologicznie potwierdzonego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIB/C lub IV wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wydaniu VII, który został poddany całkowitej resekcji chirurgicznej. Zgodnie z wydaniem VIII klasyfikacji AJCC, stan taki odpowiada chorym z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami. Pacjentów włączano do badania niezależnie od ich statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) albo innymi lekami immunosupresyjnymi, a także pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥6 miesięcy przed randomizacją) i chorzy leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty- CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego) byli wykluczeni z badania. Zrandomizowano łącznie 906 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 453) w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej ipilimumab (n = 453) w dawce 10 mg/kg mc.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie co 12 tygodni, począwszy od tygodnia 24 do 1 roku. Randomizacja była stratyfikowana wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 5% albo < 5%/status nieokreślony) oraz stopnia zaawansowania choroby wg klasyfikacji AJCC. Ocenę guza prowadzono co 12 tygodni przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez nawrotu choroby (ang. recurrence-free survival, RFS). RFS, oceniany przez badacza, zdefiniowano jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub odległego przerzutu), wystąpienia nowego pierwotnego czerniaka albo zgonu z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej. Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: 18-86), 58% stanowili mężczyźni, a 95% było rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (90%) lub 1 (10%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów miało chorobę w III stopniu zaawansowania (81%), a 19% w IV stopniu zaawansowania wg klasyfikacji AJCC. U 48% pacjentów występowało makroskopowe zajęcie węzłów chłonnych, a u 32% owrzodzenie guza. Czterdzieści dwa procent pacjentów miało mutację BRAF V600, 45% stanowili chorzy bez mutacji BRAF, a 13% miało nieznany status BRAF. Trzydzieści cztery procent pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 5%, a 62% < 5%, ocenianą testem klinicznym. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów w badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD- L1 IHC 28-8 pharmDx. Minimalny okres obserwacji wynosił około 24 miesięcy. Dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe w momencie przeprowadzenia tej analizy. Wyniki RFS przedstawiono w Tabeli 9. i na Rycinie 7. (wszyscy randomizowani pacjenci). Tabela 9.: Wyniki skuteczności (CA209238)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab ipilimumab 10 mg/kg mc.
(n = 453) (n = 453)
Przeżycie bez nawrotuZdarzenia 171 (37,7%) 221 (48,8%)
Współczynnik ryzykaa 0,66
95% CI (0,54; 0,81)
wartość p p<0,0001
Mediana (95% CI) miesiące Niedostępne b 24,08
(16,56; NR)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5)
Wartość (95% CI) w 18 miesiącu 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6)
Wartość (95% CI) w 24 miesiącu 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Niedostępna ponieważ mediana była niestabilna z powodu małej liczby pacjentów i odcięcia danych z 24 miesiącami obserwacji Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu Rycina 7.: Przeżycie bez nawrotu (CA209238)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie bez nawrotu (miesiące)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
453 394 353 331 311 291 280 264 205 28 7 0
Ipilimumab
453 363 314 270 251 230 216 204 149 23 5 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab – – – ∆- – – Niwolumab ──  ── Ipilimumab Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę RFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z leczeniem ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. Zaobserwowane korzyści dotyczące RFS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza, statusu mutacji BRAF i stopnia zaawansowania choroby. Jakość życia (QoL) w przypadku niwolumabu pozostawała podczas leczenia na stałym poziomie i była zbliżona do wartości wyjściowych, co oceniono przy pomocy wiarygodnych narzędzi, takich jak kwestionariusz QLQ-C30 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), kwestionariusz użyteczności stanu zdrowia EQ-5D oraz wizualnej skali analogowej (VAS). Niedrobnokomórkowy rak płuca Płaskonabłonkowy NDRP Randomizowane badanie fazy 3.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
porównujące niwolumab z docetakselem (CA209017) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w monoterapii zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego NDRP oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu 3. fazy (CA209017). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych), u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu dwulekowego schematu chemioterapii na bazie platyny i z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Z badania byli wykluczeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, z objawową chorobą śródmiąższową płuc lub z aktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli uzyskano u nich neurologiczny powrót do stanu wyjściowego co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i zakończono u nich leczenie kortykosteroidami, albo stosowano stałą lub zmniejszaną dawkę równoważną < 10 mg prednizonu na dobę.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zrandomizowano łącznie 272 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 135) w 60 minutowym wlewie dożylnym w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej docetaksel (n = 137) w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniane przez badacza PFS i ORR. Dodatkowo poprawę objawów i ogólny stan zdrowia oceniano odpowiednio według wskaźnika przeciętnego obciążenia objawami skali oceny punktowej objawów raka płuc (LCSS) oraz oceny wskaźnika EQ-5D z użyciem wizualnej skali analogowej (EQ-VAS). Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 39–85 lat), przy czym 44% pacjentów było w wieku  65 lat, a 11% – w wieku  75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (93%) i płci męskiej (76%). U trzydziestu jeden procent najlepszą odpowiedzią na ostatni schemat terapeutyczny była progresja choroby, a 45% otrzymało niwolumab w okresie 3 miesięcy po zakończeniu ostatniego schematu leczenia. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (24%) lub 1 (76%). Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia przedstawiono na Rycinie 8. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 8.: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia (CA209017)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 3 mg/kg mc. 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaksel 137 103 68 45 30 14 7 2 0 ──∆─── Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 86/135), mediana i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27) – – –  – – – Docetaksel (zdarzenia: 113/137), mediana i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33) Zaobserwowane korzyści dotyczące całkowitego przeżycia wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 5% lub 10%). Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona. W trwającym co najmniej 24 miesiące okresie obserwacji zostały wykazane, w sposób spójny w podgrupach pacjentów, korzyści dotyczące OS.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu CA209017 brała udział ograniczona liczba pacjentów w wieku ≥ 75 lat (11 w grupie niwolumabu i 18 w grupie docetakselu). Niwolumab wykazał mniejszy wpływ na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4.51), PFS (HR=1,76; 95%-CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% vs 16,7%). Ze względu na małą liczebność próby nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków z tych danych. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Wyniki skuteczności (CA209017)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab docetaksel
(n = 135) (n = 137)
Analiza pierwotnaNajkrótszy okres obserwacji: 10,6 miesiąca
Całkowite przeżycie
Zdarzenia 86 (63,7%) 113 (82,5%)
Współczynnik ryzyka 0,59
96,85% CI (0,43; 0,81)
wartość p 0,0002
Mediana (95% CI) miesiące 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33)
Wartość (95% CI) w 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)
12 miesiącu
Potwierdzona odpowiedź 27 (20,0%) 12 (8,8%)
obiektywna
(95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)
Iloraz szans (95% CI) 2,64 (1,27; 5,49)
Wartość p 0,0083
Odpowiedź całkowita (CR) 1 (0,7%) 0
Odpowiedź częściowa (PR) 26 (19,3%) 12 (8,8%)
Stabilizacja choroby (SD) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) Nieosiągnięta (2,9-20,5 + ) 8,4 (1,4 + -15,2 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5) Czas przeżycia bez progresji

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia 105 (77,8%) 122 (89,1%)
Współczynnik ryzyka 95% CIwartość p 0,62(0,47; 0,81)< 0,0004
Mediana (95% CI) (miesiące) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca Całkowite przeżycie a

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia 110 (81,4%) 128 (93,4%)
Współczynnik ryzyka 0,62
95% CI (0,47; 0,80)
Wartość (95% CI) w 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)
24 miesiącu
Potwierdzona odpowiedź 20,0% 8,8%
obiektywna(95% CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4 + -18,0 + ) Czas przeżycia bez progresji Wartość (95% CI) w 24 miesiącu 15,6 (9,7; 22,7) Wszyscy pacjenci mieli albo progesję, byli cenzorowani lub zostali utraceni z obserwacji. a Sześciu pacjentów (4%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. “ + ” Oznacza obserwację cenzorowaną. Wskaźniki poprawy objawów związanych z chorobą mierzonej wg skali LCSS były podobne w grupie niwolumabu (18,5%) i w grupie docetakselu (21,2%). Średni wskaźnik EQ-VAS zwiększył się z czasem w obu grupach terapeutycznych, co wskazywało na poprawę ogólnego stanu zdrowia u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209063) Badanie CA209063 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem u 117 pajentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami płaskonabłonkowym NDRP, u których zastosowano wcześniej dwa lub więcej schematy leczenia przeciwnowotworowego; poza tym kryteria włączenia były podobne jak w badaniu CA209017.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. wykazał całkowity odsetek odpowiedzi 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), z medianą OS 8,21 miesiąca (95% CI: 6,05- 10,9 miesięcy), i z medianą PFS 1,87 miesiąca (95% CI 1,77-3,15 miesięcy). PFS oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Oszacowany współczynnik jednoroczego przeżycia wynosił 41%. Niepłaskonabłonkowy NDRP Randomizowane badanie 3. fazy porównujące niwolumab z docetakselem (CA209057) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami niepłaskonabłonkowego NDRP oceniono w randomizowanym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby (CA209057). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w ciągu lub po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny, który mógł obejmować leczenie podtrzymujące, oraz którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowy schemat leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) był dopuszczony u pacjentów ze stwierdzoną mutacją EGFR lub translokacją ALK. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową chorobą śródmiąższową płuc lub aktywnymi przerzutami do mózgu byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny wrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosterydów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszającą się dawkę < 10 mg odpowiedników prednizonu na dobę. 582 pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 292) lub docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie (n = 290).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza wykonywano stosując kryteria RECIST w wersji 1.1. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie całkowite. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PSF. Dodatkowe zaplanowane analizy podgrup przeprowadzono w celu oceny skuteczności ekspresji PD-L1 na wcześniej określonym poziomie 1%, 5% i 10%. Ocena na podstawie poszczególnych przedziałów ekspresji PD-L1 nie była ujęta w planowanej wcześniej analizie ze wzgledu na małą wielkość próbek w przedziałach. Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu przeprowadzenia zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy użyciu metody PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 21–85 lat); 34% pacjentów miało  65 lat, a 7% miało  75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (92%) oraz mężczyźni (55%). Wyjściowy wynik w skali sprawności ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%). Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów stanowili byli lub obecni palacze. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 9. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 9.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209057)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
292 232 194 169 146 123 62 32 9 0
Docetaksel
290 244 194 150 111 88 34 10 5 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólne przeżycie (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 3 mg/kg mc. ──∆─── Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 190/292), mediana i 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98) – – –  – – – Docetaksel (zdarzenia: 223/290), mediana i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68) Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z docetakselem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 413 zdarzeń (93% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy). Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11.: Wyniki skuteczności (CA209057) niwolumab (n = 292) docetaksel (n = 290) Zaplanowana analiza pośrednia Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Całkowite przeżycie Zdarzenia 190 (65,1%) 223 (76,9%) Współczynnik ryzyka a 0,73 (95,92% CI) (0,59; 0,89) wartość p b 0,0015 Mediana (95% CI) miesiące 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)
Potwierdzona odpowiedź obiektywna(95% CI) 56 (19,2%)(14,8; 24,2) 36 (12,4%)(8,8; 16,8)
Iloraz szans (95% CI) 1,68 (1,07; 2,64)
wartość p 0,0246
Odpowiedź całkowita (CR) 4 (1,4%) 1 (0,3%)
Odpowiedź częściowa (PR) 52 (17,8%) 35 (12,1%)
Stabilizacja choroby (SD) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) 17,15 (1,8-22,6 + ) 5,55 (1,2 + -15,2 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3) Czas przeżycia bez progresji

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia 234 (80,1%) 245 (84,5%)
Współczynnik ryzyka 0,92
95% CI (0,77; 1,11)
wartość p 0,3932
Mediana (95% CI) (miesiące) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)
Analiza zaktualizowanaNajkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiącaCałkowite przeżyciec
ZdarzeniaWspółczynnik ryzykaa 228 (78,1%) 0,75 247 (85,1%)
(95% CI) (0,63; 0,91)
Wartość (95% CI) w 24 miesiącu 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)
Potwierdzona odpowiedź obiektywna 19,2% 12,4%
(95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)
Mediana czasu trwania odpowiedziMiesiące (zakres) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2+-16,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia bez progresji Wartość (95% CI) w 24 miesiącu 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3) a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia podtrzymującego oraz linii leczenia; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming wynosi 0,0408. c Szesnastu pacjentów (6%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. “ + ” Oznacza obserwację cenzorowaną. Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 79% pacjentów z grupy niwolumabu oraz 77% pacjentów z grupy leczonej docetakselem. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs docetaksel) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (53% vs 55%), ≥ 5% (41% vs 38%) lub ≥ 10% (37% vs 35%).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa leczona docetakselem, podczas gdy przeżycie było podobne w obu grupach u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub jej brakiem. Rosnąca ekspresja PD-L1 wiązała się z wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na leczenie. W porównaniu z całością populacji mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie była większa w przypadku niwolumabu niż docetakselu u pacjentów z brakiem ekspresji PD-L1 (18,3 miesiąca vs 5,6 miesiąca) oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 (16,0 miesięcy vs 5,6 miesiąca). Tabela 12. zawiera podsumowanie wyników odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz przeżycia całkowitego w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 12.: Odsetek odpowiedzi obiektywnych i całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza (CA209057) Ekspresja PD-L1 niwolumab docetaksel Odsetek odpowiedzi obiektywnych w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Iloraz szans (95% CI)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

< 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22; 1,48)
95% CI: 4,5; 16,4 95% CI: 8,6; 23,3
≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60; 6,71)
95% CI: 22,9; 39,9 95% CI: 7,0; 19,3
≥ 1% do< 10%a 6/37 (16,2%)95% CI: 6,2; 32,0 5/44 (11,4%)95% CI: 3,8; 24,6 1,51 (0,35; 6,85)
≥ 10% do< 50%a 5/20 (25,0%)95% CI: 8,7; 49,1 7/33 (21,2%)95% CI: 9,0; 38,9 1,24 (0,26; 5,48)
≥ 50%a 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68; 54,09)
95% CI: 29,0; 53,7 95% CI: 1,4; 17,9

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Liczba zdarzeń (liczba pacjentów) Niestratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) Ekspresja PD-L1 niwolumab docetaksel Odsetek odpowiedzi obiektywnych w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Iloraz szans (95% CI)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

< 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24)
≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82)
≥ 1% do< 10%a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24)
≥ 10% do< 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23)
≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
<1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22)
≥1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Analizy post-hoc; Wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ rozmiary próbek w podgrupach są niewielkie, a w czasie analizy metoda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nie była analitycznie zwalidowana dla poziomów ekspresji 10% i 50%. Zanotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem (59/292, 20,2%) w porównaniu z grupą leczoną docetakselem (44/290, 15,2%). Wyniki tej wieloczynnikowej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej post hoc wykazały, że pacjenci leczeni niwolumabem z gorszą prognozą i (lub) agresywną postacią choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (np. < 50%) lub brakiem ekspresji mogą być bardziej narażeni na ryzyko zgonu w ciągu pierwszych 3 miesięcy. W analizie podgrup nie wykazano korzyści dla przeżycia u pacjentów, którzy nigdy nie byli palaczami lub których guzy zawierały mutację aktywującą w genie EGFR w porównaniu z grupą leczoną docetakselem, jednak z powodu małej liczby pacjentów dane te nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z komponentem jasnokomórkowym oceniono w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą otwartej próby (CA209025). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w trakcie lub po 1 lub 2 schematach leczenia przeciwangiogennego i którzy przeszli do tej pory maksymalnie 3 schematy leczenia układowego. Pacjenci musieli zostać ocenieni w skali sprawności Karnofsky’ego na co najmniej  70%. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Z badania wyłączeni zostali pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, leczeni uprzednio inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin), z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Osiemset dwudziestu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n = 410) podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie lub ewerolimusem (n = 411) w dawce 10 mg/dobę, podawanym doustnie. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza przeprowadzono 8 tygodni po randomizacji pacjentów i kontynuowano co 8 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia w zależności od tego, które z nich miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PFS. Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 18-88 lat); 40% pacjentów miało  65 lat, a 9% miało  75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%) i przedstawiciele rasy białej (88%), reprezentowane były wszystkie grupy ryzyka Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC); 34% i 66% pacjentów miało wyjściowy wynik w skali Karnofsky’ego rzędu odpowiednio 70–80% oraz 90–100%. Większość pacjentów (72%) leczono uprzednio przy użyciu jednej terapii przeciwangiogenetycznej. Mediana długości okresu od wstępnego rozpoznania do randomizacji pacjentów wynosiła 2,6 roku w grupie z niwolumabu i ewerolimusu.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: 0-29,6 + miesiąca) u pacjentów leczonych niwolumabem oraz 3,7 miesiąca (zakres: 6 dni- 25,7 + miesiąca) u pacjentów leczonym ewerolimusem. Prawdopodobieństwo przeżycia Podawanie niwolumabu kontynuowano po wystąpieniu progresji u 44% pacjentów. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 10. Rycina 10.: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia (CA209025)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Ewerolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 183/410), mediana i 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.) Ewerolimus 10 mg (zdarzenia: 215/411), mediana i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06) Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z grupą leczoną ewerolimusem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 398 zdarzeń (70% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy) (Tabela 13. i Rycina 10.). Poprawę przeżycia całkowitego obserwowano bez względu na poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13.: Wyniki skuteczności (CA209025) niwolumab (n = 410) ewerolimus (n = 411)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie
Zdarzenia 183 (45%) 215 (52%)
Współczynnik ryzyka 0,73
98,52% CI (0,57; 0,93)
wartość p 0,0018
Mediana (95% CI) 25,0 (21,7; NE) 19,6 (17,6; 23,1)
Wartość (95% CI)
w 6 miesiącu 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7)
w 12 miesiącu 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)
Odpowiedź obiektywna 103 (25,1%) 22 (5,4%)
(95% CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0)
Iloraz szans (95% CI) 5,98 (3,68; 9,72)
wartość p < 0,0001
Odpowiedź całkowita (CR) 4 (1,0%) 2 (0,5%)
Odpowiedź częściowa (PR) 99 (24,1%) 20 (4,9%)
Stabilizacja choroby (SD) 141 (34,4%) 227 (55,2%)
Mediana czasu trwania
odpowiedziMiesiące (zakres) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+)
Mediana czasu do wystąpienia
odpowiedzi
Miesiące (zakres) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)
Czas przeżycia bez progresji
Zdarzenia 318 (77,6%) 322 (78,3%)
Współczynnik ryzyka 0,88
95% CI (0,75; 1,03)
wartość p 0,1135
Mediana (95% CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
“ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. NE = nieoznaczalne Mediana czasu do wystąpienia obiektywnej odpowiedzi na leczenie wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 1,4-24,8 miesiąca) po rozpoczęciu leczenia niwolumabem. U czterdziestu dziewięciu (47,6%) pacjentów odpowiadających na leczenie zaobserwowano odpowiedzi utrzymujące się przez 0,0– 27,6 + miesiąca. Przeżyciu całkowitemu może towarzyszyć następująca z biegiem czasu poprawa dotycząca objawów zależnych od choroby oraz QoL niezwiązanej z chorobą, ocenianych przy użyciu odpowiednich i wiarygodnych skal FKSI-DRS (czynnościowa ocena leczenia raka, objawy nerkowe, objawy zależne od choroby) oraz EuroQoL EQ-5D. Znacząca poprawa dotycząca objawów (minimalna istotna różnica MID = 2-punktowa zmiana w skali FKSI-DRS; p < 0,001) oraz czas do wystąpienia poprawy (współczynnik ryzyka = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) były istotnie większe u pacjentów leczonych niwolumabem.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż obie grupy poddano czynnemu leczeniu, dane na temat oceny jakości życia należy interpretować w kontekście badania prowadzonego metodą otwartej próby i dlatego przyjmować z ostrożnością. Klasyczny chłoniak Hodgkina Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii nawrotowego lub opornego cHL po ASCT oceniono w dwóch wieloośrodkowych, otwartych badaniach prowadzonych w pojedynczej grupie (CA209205 oraz CA209039). CA209205 to będące w toku, prowadzone metodą otwartej próby, w pojedynczej grupie, wielokohortowe badanie 2. fazy dotyczące stosowania niwolumabu w cHL. Do badania włączono 243 pacjentów po ASCT; do kohorty A włączono 63 (26%) pacjentów, u których nie stosowano brentuksymabu z wedotyną; do kohorty B włączono 80 (33%) pacjentów, u których stosowano brentuksymab z wedotyną po niepowodzeniu ASCT; a do kohorty C włączono 100 (41%) pacjentów, u których stosowano brentuksymab z wedotyną przed ASCT i (lub) po ASCT, spośród nich 33 (14%) pacjentów leczono brentuksymabem z wedotyną jedynie przed ASCT.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie. Pierwsze oceny guza wykonywano po 9 tygodniach od rozpoczęcia leczenia a dalszą obserwację kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek ORR, określany przez IRRC. Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi, PFS i OS. CA209039 jest wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 1b, z wielokrotnymi dawkami wzrastającymi niwolumabu, stosowanego u pacjentów z nawrotowymi/opornymi nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego. Do badania włączono 23 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, spośród których 15 było wcześniej leczonych brentuksymabem z wedotyną stanowiącym terapię ratunkową po ASCT. Grupa ta przypominała kohortę B w badaniu CA209205.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsze oceny guza wykonywano po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a dalszą obserwację kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia. Skuteczność leczenia oceniano biorąc pod uwagę ORR oceniany przez badacza i retrospektywnie przez IRRC oraz na podstawie czasu trwania odpowiedzi. Połączono dane uzyskane od 80 pacjentów kohorty B w badaniu CA209205 oraz 15 pacjentów z badania CA209039 otrzymujących brentuksymab z wedotyną po ASCT. Przedstawiono również dane uzyskane od 100 pacjentów kohorty C w badaniu CA209205, u których stosowano brentuksymab z wedotyną przed ASCT i (lub) po ASCT. Charakterystyka wyjściowa populacji była podobna w obu badaniach i kohortach (patrz Tabela 14. poniżej). Tabela 14.: Charakterystyka wyjściowa pacjentów kohorty B, kohorty C w badaniu CA209205 i CA209039

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta B w Kohorta Ba w CA209039 Kohorta Cb
badaniu CA209205 w CA209205
CA209205 i
CA209039
(n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100)
Mediana wieku, lata (zakres) 37,0 (18–72) 37,0 (18–72) 40,0 (24–54) 32,0 (19-69)
Płeć 61 (64%) M 51 (64%) M 10 (67%) M 56 (56%) M
34 (36%) K 29 (36%) K 5 (33%) K 44 (44%) K
Stan sprawności w skali ECOG
0 49 (52%) 42 (52,5%) 7 (47%) 50 (50%)
1 46 (48%) 38 (47,5%) 8 (53%) 50 (50%)
≥ 5 wcześniejszych linii leczenia 49 (52%) 39 (49%) 10 (67%) 30 (30%)
ogólnoustrojowego
Wcześniejsza radioterapia 72 (76%) 59 (74%) 13 (87%) 69 (69%)
Wsześniejszy ASCT
1 87 (92%) 74 (92,5%) 13 (87%) 100 (100%)
≥ 2 8 (8%) 6 (7,5%) 2 (13%) 0 (0%)
Lata od ostatniego przeszczepu do 3,5 (0,2–19,0) 3,4 (0,2–19,0) 5,6 (0,5–15,0) 1,7 (0,2-17,0)
pierwszej dawki leczenia w badaniu,
mediana (min.-max.)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a U 18/80 (22,5%) pacjentów kohorty B w badaniu CA209205 w stanie wyjściowym występowały objawy B. b U 25/100 (25%) pacjentów kohorty C w badaniu CA209205 w stanie wyjściowym występowały objawy B. Skuteczność w obu badaniach oceniana była przez tą samą IRRC. Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym/opornym klasycznym chłoniakiem Hodgkina

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta Ba w badaniu Kohorta Ba w badaniu CA209039
CA209205 i CA209039 CA209205
Liczba pacjentów (n)/ najkrótszy okres
obserwacji (miesiące) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)
Odpowiedź obiektywna, n (%); (95% CI) 63 (66%); (56, 76) 54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84)
Całkowita remisja (CR), n (%); (95% CI) 6 (6%); (2, 13) 6 (8%); (3, 16) 0 (0%); (0, 22)
Częściowa remisja (PR), n (%); (95% CI) 57 (60%); (49, 70) 48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84)
Stabilizacja choroby, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)
Czas trwania odpowiedzi (miesiące)b
Mediana (95% CI) 13,1 (9,5; NE) 13,1 (8,7; NE) 12,0 (1,8; NE)
Zakres 0,0+-23,1+ 0,0+-14,2+ 1,8-23,1+
Mediana czasu do odpowiedziMiesiące (zakres) 2,0 (0,7-11,1) 2,1 (1,6-11,1) 0,8 (0,7-4,1)
Mediana czasu trwania obserwacjiMiesiące (zakres) 15,8 (1,9-27,6) 15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6)
Czas przeżycia bez progresjiWartość (95% CI) w 12 miesiącu 57 (45, 68) 55 (41, 66) 69 (37, 88)
“+” oznacza obserwację cenzorowaną.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a W momencie przedłożenia danych nadal obserwowano pacjentów (follow-up). b Dane niestabilne ze względu na wynikające z cenzorowania ograniczenia związane z oceną czasu trwania odpowiedzi dla kohorty B. NE = nieoznaczalne Dane dotyczące dłuższego okresu obserwacji z kohorty B (najkrótszy okres obserwacji 20,5 miesięcy) i skuteczności z kohorty C w badaniu CA209205 przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16.: Zaktualizowane wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina z dłuższego okresu obserwacji w badaniu CA209205

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta Baw badaniu Kohorta Ca w badaniu
CA209205 CA209205
Liczba pacjentów (n)/ najkrótszy okres (n = 80/20,5) (n = 100/13,7)b
obserwacji (miesiące)
Odpowiedź obiektywna, n (%); (95% CI) 54 (68%); (56, 78) 73 (73%); (63, 81)
Całkowita remisja (CR), n (%); (95% CI) 10 (13%); (6, 22) 12 (12%); (6, 20)
Częściowa remisja (PR), n (%); (95% CI) 44 (55%); (44, 66) 61 (61%); (51, 71)
Stabilizacja choroby, n (%) 17 (21) 15 (15%)
Czas trwania odpowiedzi u wszystkich odpowiadających (miesiące)c
Mediana (95% CI) 15,9 (7,8; 20,3) 14,5 (9,5; 16,6)
Zakres 0,0+-21,0+ (0,0+, 16,8+)
Czas trwania odpowiedzi w CR (miesiące)Mediana (95% CI) 20,3 (3,8; NE) 14,5 (8,2; NE)
Zakres 1,6+-21,0+ (0,0+; 16,5+)
Czas trwania odpowiedzi w PR (miesiące)Mediana (95% CI) 10,6 (6,8; 18,0) 13,2 (9,4; 16,6)
Zakres 0,0+-20,7+ (0,0+, 16,8+)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,2 (1,6-9,1) 2,1 (0,8; 8,6) Mediana czasu trwania odserwacji Miesiące (zakres) 22,7 (1,9-27,2) 16,2 (1,4; 20,4) Czas przeżycia bez progresji Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 51 (38, 62) 49 (37, 60) Wartość (95% CI) w 18 miesiącu 47 (35, 59) – Całkowite przeżycie Mediana Nieosiągnięta Nieosiągnięta Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 95 (87, 98) 90 (82, 94) Wartość (95% CI) w 18 miesiącu 91 (82, 96) – “ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. a W momencie przedłożenia danych nadal obserwowano pacjentów (follow-up). b U pacjentów z kohorty C (n = 33), u których stosowano brentuksymab z wedotyną jedynie przed ASCT, ORR wynosił 70% (95% CI: 51, 84), CR wynosił 15% (95% CI: 5, 32), PR wynosił 55% (95% CI: 36, 72). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 13,2 miesięcy (95% CI: 8,2; NE). c Określone dla pacjentów z CR lub PR. NE = nieoznaczalne Na początku badania objawy B obecne były u 22% (53/243) pacjentów w badaniu CA209205.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie niwolumabem doprowadziło do szybkiego ustąpienia objawów B u 88,7% pacjentów (47/53), a mediana czasu do ich ustąpienia wyniosła 1,9 miesiąca. W analizie post-hoc 80 pacjentów stanowiących kohortę B w badaniu CA209205 wykazano brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie brentuksymabem z wedotyną u 37 pacjentów. Wśród tych 37 pacjentów podawanie niwolumabu pozwoliło uzyskać ORR na poziomie 59,5% (22/37). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi 18,0 miesięcy (6,6; NE) dla 22 odpowiadających na niwolumab pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi po wcześniejszym leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii przerzutowego lub nawrotowego SCCHN oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209141).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), z histologicznie potwierdzonym nawrotowym lub z przerzutami SCCHN (jama ustna, gardło, krtań), stopnia III/IV i nienadających się do miejscowej terapii z zamiarem wyleczenia (zabieg chirurgiczny lub radioterapia z chemioterapią lub bez chemioterapii), i u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub w okresie 6 miesięcy od zakończenia stosowania schematu terapii opartej na pochodnych platyny, i którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Wcześniejszą terapię opartą na pochodnych platyny stosowano w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego, w chorobie pierwotnej, nawrotowej lub przerzutowej. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 i statusu zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, stanami medycznymi wymagającymi immunosupresji, nawrotowym lub przerzutowym rakiem nosogardzieli, rakiem płaskonabłonkowym o nieznanym podstawowym, wywodzącym się ze ślinianek lub o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy (np.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
czerniak błon śluzowych) lub aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny powrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosteroidów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszjącą się dawkę <10 mg odpowiedników prednizonu na dobę. Trzystu sześćdziesięciu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 240) lub do grupy otrzymującej jeden z następujących schematów leczenia wybranych przez badacza: cetuksymab w dawce nasycającej 400 mg/m 2 pc., a następnie 250 mg/m 2 pc. (n = 15) co tydzień lub metotreksat w dawce od 40 do 60 mg/m 2 pc. co tydzień (n = 52), lub docetaksel w dawce od 30 do 40 mg/m 2 pc. co tydzień (n = 54). Randomizacja była stratyfikowana według wcześniejszego leczenia cetuksymabem.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, a następnie co 6 tygodni. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano u pacjentów otrzymujących niwolumab, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza PFS i ORR. Przeprowadzono też dodatkowe zaplanowane analizy podgrup w celu oceny skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza na określonym wcześniej poziomie 1%, 5% i 10%. Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu wykonania zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano stosując metodę PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 28–83 lata); 31% pacjentów miało  65 lat, a 5% miało  75 lat, mężczyźni stanowili 83% a osoby rasy białej 83%. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (20%) lub 1 (78%), 77% stanowiły osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości, u 90% występowała choroba w stadium zaawansowania IV, u 66% występowały dwie lub więcej zmian, 45%, 34% i 20% otrzymało wcześniej odpowiednio 1, 2 lub 3 bądź więcej linii leczenia, a 25% miało dodatni wynik HPV-16. W trwającym co najmniej 11,4 miesiąca okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na Rycinie 11. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 17.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209141)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Całkowite przeżycie (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Wybór badacza 121 88 51 32 22 9 4 3 0
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 184/240), mediana i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór badacza (zdarzenia: 105/121), mediana i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 17.: Wyniki skuteczności (CA209141)
niwolumab wybór badacza
(n = 240) (n = 121)
Całkowite przeżycie
ZdarzeniaWspółczynnik ryzykaa 184 (76,7%) 0,71 105 (86,8%)
(95% CI)wartość pb (0,55; 0,90)0,0048
Mediana (95% CI) (miesiące) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24)
Wartość (95% CI) w 6 miesiącu 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3)
Wartość (95% CI) w 18 miesiącu 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)
Czas przeżycia bez progresjiZdarzenia 204 (85,0%) 104 (86,0%)
Współczynnik ryzyka 0,87
95% CI (0,69; 1,11)
wartość p 0,2597
Mediana (95% CI) (miesiące) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12)
Wartość (95% CI) w 6 miesiącu 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8)
Potwierdzona odpowiedź obiektywnac 32 (13,3%) 7 (5,8%)
(95% CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6)
Iloraz szans (95% CI) 2,49 (1,07; 5,82)
Odpowiedź całkowita (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%)
Odpowiedź częściowa (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%)
Stabilizacja choroby (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%)
Mediana czasu do wystąpienia
odpowiedziMiesiące (zakres) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)
Mediana czasu trwania odpowiedzi
Miesiące (zakres) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia cetuksymabem; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming dla skuteczności wynosi 0,0227. c W grupie niwolumabu CR wystąpiła u dwóch pacjentów, a PR u siedmiu pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% na komórkach guza. Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 67% pacjentów z grupy niwolumabu oraz u 82% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs wybór badacza) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (55% vs 62%), ≥ 5% (34% vs 43%) oraz ≥ 10% (27% vs 34%). Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa otrzymująca leczenie wybrane przez badacza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skala korzyści dotyczących OS była spójna dla poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, ≥ 5% i ≥ 10% (patrz Tabela 18.). Tabela 18.: Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza (CA209141)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresja PD-L1 niwolumab wybór badacza
Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza
Liczba zdarzeń (liczba pacjentów) Niestratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)
< 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29)
≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77)
≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80)
≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W eksploracyjnej analizie post hoc z użyciem niezwalidowanego testu przeanalizowano zarówno poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, jak i poziom ekspresji PD-L1 na komórkach immunologicznych związanych z guzem (ang. tumor-associated immune cell, TAIC) w odniesieniu do skali efektu leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Analiza ta wykazała, że nie tylko poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, ale również poziom ekspresji PD-L1 w TAIC wydaje się być związany z korzyściami z leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza (patrz Tabela 19.). Ze względu na niewielką liczbę pacjentów w podgrupach oraz eksploracyjną charakterystykę tej analizy nie można wyciągać ostatecznych wniosków z tych danych. Tabela 19.: Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza i TAIC (CA209141) Mediana OS a (miesiące) Mediana PFS a (miesiące) ORR (%) HR b (95% CI) HR b (95% CI) (95% CI) c niwolumab wybór badacza niwolumab wybór badacza niwolumab wybór badacza

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

PD-L1  1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0
PD-L1+ TAICwystępujące licznied 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)
(61 niwolumab,
47 wybór badacza)
PD-L1  1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1
PD-L1+ TAIC małaliczbad 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)
(27 niwolumab,
14 wybór badacza)
PD-L1 < 1%, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0
PD-L1+ TAIC
występujące licznied 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)
(43 niwolumab,
25 wybór badacza)
PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0
PD-L1+ TAIC mała
liczbad 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)
(27 niwolumab,
10 wybór badacza)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a OS i PFS oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. b Współczynnik ryzyka w poszczególnych podgrupach określono na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z leczeniem jako jedyną współzmienną. c Przedział ufności dla ORR obliczany metodą Cloppera-Pearsona. d Liczbę TAIC PD-L1+ w mikrośrodowisku guza określano jakościowo na podstawie badań histopatologicznych, stosując następujące kategorie: „duża liczba”, „pośrednia liczba”, „mała liczba”. Grupy „duża liczba” i „pośrednia liczba” połączono, tworząc kategorię „występujące licznie”. U pacjentów, u których badacz uznał, że pierwotne ognisko raka jest zlokalizowane w obrębie nosogardzieli, wykonywano badania w kierunku zakażenia HPV (metodą immunohistochemiczną [IHC] p16). Korzyści dotyczące OS obserwowano niezależnie od statusu zakażenia HPV (dodatni wynik HPV: HR = 0,63; 95% CI: 0,38, 1,04; ujemny wynik HPV: HR = 0,64; 95% CI: 0,40, 1,03; nieznany status HPV: HR = 0,78; 95% CI: 0,55, 1,10).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry określane przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) określano przy użyciu kwestionariuszy EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 oraz EQ-5D na 3 poziomach. W okresie 15 tygodni obserwacji u pacjentów leczonych niwolumabem obserwowano stabilne wartości PRO, podczas gdy w grupie leczenia wybranego przez badacza odnotowano istotne pogorszenie funkcjonowania (np. fizycznego, związanego z rolą, społecznego) i stanu zdrowia, jak też nasilenie objawów (np. uczucie zmęczenia, duszność, utrata apetytu, dolegliwości bólowe, problemy czuciowe, problemy w kontaktach społecznych). Dane dotyczące PRO należy interpretować w kontekście otwartej konstrukcji badania i w związku z tym należy traktować z ostrożnością. Rak urotelialny Badanie fazy 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209275) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w monoterapii u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2., prowadzonym metodą otwartej próby w pojedynczej grupie (CA209275). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w leczeniu nowotworu zaawansowanego lub z przerzutami, lub pacjentów z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od neoadiuwantowej bądź adiuwantowej chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Do badania włączono pacjentów z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, niezależnie od statusu PD-L1. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Z badania wyłączeni byli pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 2 linie chemioterapii i mieli przerzuty do wątroby.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do oceny skuteczności kwalifikowało się 270 pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. podawany dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie i poddani obserwacji co najmniej przez 8,3 miesiąca. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza wykonywano 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i następnie co 8 tygodni do tygodnia 48., a potem co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z innych powodów niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, nie występowała u niego szybka progresja choroby, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był ORR określany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR). Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi, PFS i OS. Mediana wieku wyniosła 66 lat (zakres: 38–90 lat); 55% pacjentów miało  65 lat, a 14% miało  75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86%) oraz mężczyźni (78%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (54%) lub 1 (46%). Tabela 20.: Wyniki skuteczności (CA209275) a niwolumab (n = 270) Potwierdzona odpowiedź obiektywna 54 (20,0%) (95% CI) (15,4; 25,3) Odpowiedź całkowita (CR) 8 (3,0%) Odpowiedź częściowa (PR) 46 (17,0%) Stabilizacja choroby (SD) 60 (22,2%) Mediana czasu trwania odpowiedzi b Miesiące (zakres) 10,4 (1,9 + -12,0 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 1,9 (1,6; 7,2) Czas przeżycia bez progresji

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia (%)Mediana (95% CI) miesiące Wartość (95% CI) w 6 miesiącu 216 (80%)2,0 (1,9; 2,6)26,1 (20,9; 31,5)
Całkowite przeżyciecZdarzenia (%) 154 (57%)
Mediana (95% CI) miesiące 8,6 (6,05; 11,27)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 41,0 (34,8; 47,1)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza < 1% ≥ 1%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzona odpowiedź obiektywna (95% CI)
16% (10.3, 22.7) 25% (17.7, 33.6)
n=146 n=124
Mediana czasu trwania odpowiedzi
Miesiące (zakres) 10,4 (3,7; 12,0+) Nieosiągnięta (1,9+; 12,0+)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (95% CI) miesiące 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7)
Wartość (95% CI) w 6 miesiącu 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite przeżycie Mediana (95% CI) miesiące 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE) Wartość (95% CI) w 12 miesiącu “ + ” oznacza obserwacje cenzorowane. 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1) a mediana czasu obserwacji: 11,5 miesiąca b Dane niestabilne ze względu na ograniczony czas trwania odpowiedzi. c w tym 4 zgony związane z lekiem: 1 zapalenie płuc, 1 ostra niewydolność oddechowa, 1 niewydolność oddechowa i 1 niewydolność układu krążenia. NE = nieoznaczalne Wyniki analiz eksploracyjnych przeprowadzonych post hoc wskazują, że u pacjentów z małą (np. <1%) lub bez ekspresji PD-L1 na komórkach guza inne cechy pacjentów (np. przerzuty do wątroby, przerzuty do narządów trzewnych, wyjściowe stężenie hemoglobiny <10 g/dl oraz stan sprawności w skali ECOG = 1) mogą wpływać na wyniki kliniczne. Badanie fazy 1. i 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209032) Badanie CA209032 było wielokohortowym badaniem fazy 1.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 2., prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym kohortę 78 pacjentów (w tym 18 pacjentów, którzy w ramach schematu krzyżowanego planowo otrzymali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc.) spełniających podobne kryteria włączenia jak uczestnicy badania CA209275, leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. z powodu raka urotelialnego. Po minimalnym okresie obserwacji trwającym 9 miesięcy oceniony przez badacza potwierdzony ORR wynosił 24,4% (95% CI: 15,3 ; 35,4). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 4,4–16,6 + miesiąca). Mediana OS wyniosła 9,7 miesiąca (95% CI: 7,26 ; 16,16), a szacunkowe wartości OS wynosiły 69,2% (CI: 57,7 ; 78,2) w 6 miesiącu i 45,6% (CI: 34,2 ; 56,3) w 12 miesiącu. Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane od pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji. Dane uzyskane od pacjentów z cHL w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań niwolumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych o litej strukturze, nowotworów złośliwych tkanki limfatycznej i nowotworów złośliwych ośrodkowego układu nerwowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka (PK) niwolumabu jest liniowa w zakresie dawek od 0,1 do 10 mg/kg mc. Średnia geometryczna klirensu (CL), okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja w stanie stacjonarnym po podaniu 3 mg/kg mc. niwolumabu co 2 tygodnie wynosiły odpowiednio 7,9 ml/h; 25,0 dni i 86,6  g/ml, na podstawie populacyjnej analizy PK. Klirens niwolumabu u pacjentów z cHL był około 32% mniejszy niż w NSCLC. U pacjentów otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka wyjściowy CL niwolumabu był około 40% mniejszy, a w stanie stacjonarnym CL był około 20% mniejszy niż w zaawansowanym czerniaku. Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa, zmniejszenia CL nie miały znaczenia klinicznego. Nie opisano szlaków metabolicznych niwolumabu. Oczekuje się, że niwolumab będzie rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych w taki sam sposób jak endogenne IgG.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem : kiedy niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. podawano w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. klirens niwolumabu zwiększał się o 29%. Nie zaobserwowano wpływu niwolumabu na klirens ipilimumabu W leczeniu skojarzonym klirens niwolumabu zwiększał się o 24% w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi. Przeciwciała przeciwko ipilimumabowi nie miały wpływu na klirens ipilimumabu. Szczególne populacje Analiza populacyjna PK nie wykazała różnic w CL niwolumabu w zależności od wieku, płci, rasy, rodzaju guza litego, wielkości guza lub zaburzeń czynności wątroby. Chociaż stan sprawności w skali ECOG, wyjściowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR), stężenie albumin, masa ciała i łagodne zaburzenie czynności wątroby miały wpływ na CL niwolumabu, wpływ ten nie był istotny klinicznie.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na CL niwolumabu oceniano u pacjentów z łagodnymi (GFR < 90 i ≥60 ml/min/1,73 m 2 ; n = 379), umiarkowanymi (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ; n = 179) lub ciężkimi (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 ; n = 2) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ; n = 342) w analizach populacyjnych PK. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w CL niwolumabu między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dane uzyskane od pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na CL niwolumabu oceniano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej 1,0 × do 1,5 × GGN lub aktywność AspAT > GGN, zgodnie z definicją zaburzeń czynności wątroby określoną przez Narodowy Instytut Onkologiczny; n = 92) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT ≤ GGN; n = 804) w analizach populacyjnych PK.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w CL niwolumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Nie badano niwolumabu u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 × do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenia bilirubiny całkowitej > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie sygnalizacji PD-L1 jest związane z przerwaniem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC). Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru. Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego. Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian dwuwodny Sodu chlorek Mannitol (E421) Kwas pentetowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności farmaceutycznej, omawianego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. Produktu leczniczego OPDIVO nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tej samej linii dożylnej. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: fiolki 40 mg/4 ml i 100 mg/10 ml: 3 lata fiolka 240 mg/24 ml: 2 lata Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po otwarciu produkt leczniczy należy jak najszybciej podać w infuzji lub rozcieńczyć i podać w infuzji. Po przygotowaniu infuzji Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć jak najszybciej.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeżeli nie zostanie użyty od razu, chemiczna i fizyczna stabilność produktu OPDIVO została wykazana przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC bez dostępu światła i maksymalnie do 8 godzin w temperaturze 20°C-25°C z dostępem światła w pomieszczeniu (okres podawania produktu należy wliczyć do okresu 8 godzin z całkowitego okresu 24 godzin). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwarta fiolka może być przechowywana w kontrolowanej temperaturze pokojowej do 25ºC, w pomieszczeniu z dostępem światła przez okres do 48 godzin. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu infuzji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml koncentratu w fiolce 10 ml (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i ciemnoniebieskim zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminiowym). Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
10 ml koncentratu w fiolce 10 ml (szkło typu I) z korkiem (powlekanej z gumy butylowej) i szarym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminiowym). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 24 ml koncentratu w fiolce 25 ml (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i czerwonym, matowym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminiowym). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, a w szczególności z zachowaniem zasad aseptyki. Przygotowanie i podanie Obliczenie dawki Aby podać pacjentowi pełną dawkę, może być potrzebna więcej niż jedna fiolka koncentratu produktu OPDIVO.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Niwolumab w monoterapii: Dawka przepisana pacjentowi, w zależności od wskazania, to 240 mg lub 480 mg bez względu na masę ciała pacjenta (patrz punkt 4.2). Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem: Dawkę przepisaną pacjentowi podaje się w mg/kg mc. Na podstawie przepisanej dawki wylicza się całkowitą dawkę, które ma być do podana.  Łączna dawka niwolumabu w mg = masa ciała pacjenta w kg × przepisana dawka w mg/kg mc.  Objętość koncentratu OPDIVO potrzebna do przygotowania dawki (ml) = całkowita dawka w mg, podzielona przez 10 (moc koncentratu OPDIVO wynosi 10 mg/ml). Przygotowanie wlewu W czasie przygotowania wlewu należy zachować warunki aseptyczne. OPDIVO można podawać dożylnie w jeden z następujących sposobów:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po rozcieńczeniu zgodnie z poniższą instrukcją:  stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 1 do 10 mg/ml.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
 całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 160 ml. U pacjentów ważących mniej niż 40 kg, całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 4 ml na kilogram masy ciała pacjenta. Koncentrat OPDIVO można rozcieńczać przy użyciu jednego z następujących roztworów:  roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub  roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). KROK 1:  Sprawdzić koncentrat OPDIVO w celu wykrycia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia. Nie wstrząsać fiolką. Koncentrat OPDIVO jest przezroczystym lub lekko opalizującym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem. Fiolkę należy wyrzucić, jeżeli roztwór jest mętny, zmienił kolor lub zawiera cząstki inne niż kilka cząstek półprzezroczystych lub białych.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu OPDIVO przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki. KROK 2:  Przenieść koncentrat do jałowej, pustej butelki szklanej lub worka do podania dożylnego (z PCV lub poliolefiny).
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
 W razie potrzeby rozcieńczyć wymaganą objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Aby ułatwić przygotowanie, koncentrat można także przenieść bezpośrednio do fabrycznie napełnionego worka zawierającego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).  Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji przez ręczne obracanie. Nie wstrząsać. Podawanie Nie można podawać produktu leczniczego OPDIVO w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy OPDIVO należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 lub 60 minut w zależności od dawki. Produktu leczniczego OPDIVO nie należy podawać w tym samym czasie z innymi produktami leczniczymi i poprzez ten sam przewód infuzyjny. Wlew należy podawać przez osobny przewód infuzyjny.
CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Należy użyć zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm). Do infuzji produktu OPDIVO można stosować pojemniki z PCV i poliolefinowe, butelki szklane, zestawy infuzyjne z PCV i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Po podaniu dawki przewód infuzyjny należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Usuwanie Nie należy przechowywać ewentualnej niewykorzystanej części roztworu do infuzji w celu późniejszego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opdualag 240 mg/80 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. Jedna fiolka 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu. Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego płyn, zasadniczo pozbawiony cząstek stałych. Roztwór ma pH około 5,8 i osmolalność około 310 mOsm/kg.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Opdualag jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Opdualag muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag (patrz również ulotka dla pacjenta). Badanie ekspresji PD-L1 Do leczenia produktem Opdualag należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Dawkę tę ustalono dla młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 5.2). Leczenie produktem leczniczym Opdualag należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 1. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4. Tabela 1.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Opdualag

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego Ciężkość Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Zapalenie płuc stopnia 2. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmianradiologicznych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. Trwale odstawić leczenie
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4. Trwale odstawić leczenie
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 3 razy i do 5 razy górna granicy normy (GGN)lubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN niezależnie od wartości początkowejlubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lubjednoczesne zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i zwiększeniestężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN Trwale odstawić leczenie
Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartościpoczątkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego Ciężkość Modyfikacja leczenia
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3.Niewydolność nadnerczy stopnia 2.Cukrzyca stopnia 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego).Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępcząa do czasu, kiedynie występują objawy
Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4.Niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4.Cukrzyca stopnia 4. Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Wysypka stopnia 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów
Podejrzewane zespół Stevensa-Johnsona (ang.Stevens-Johnson syndrome, SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis,TEN) Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Wysypka stopnia 4. Potwierdzone SJS/TEN Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4)
Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidówb
Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. Trwale odstawić leczenie
Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Stopień 3. (pierwsze wystąpienie) Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., któreutrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mgprednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. b U pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Opdualag jest nieznane. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Opdualag u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie
Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Opdualag jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ocena statusu ekspresji PD-L1 W przypadku oceny statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metodologii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem mogą wystąpić działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które wymagają odpowiedniego postępowania, w tym rozpoczęcia podawania kortykosteroidów i modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Opdualag, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne można stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadek śmiertelny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha oraz obecność śluzu i (lub) krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. W przypadku utrzymującej się biegunki lub zapalenia jelita grubego, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN, niezależnie od wartości wyjściowej, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lub jednoczesnego zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN, należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku zwiększenia aktywności AspAT/AlAT ponad 3 i do 5 razy GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag. W przypadku utrzymujących się podwyższonych wartości tych wyników laboratoryjnych, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki) i cukrzycę. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mogą występować zmęczenie, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie krwi lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne schorzenia, takie jak przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. Zaburzenia czynności tarczycy W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającej życiu (stopień 4.) nadczynności lub niedoczynności tarczycy. Niewydolność nadnerczy Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie przysadki Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającego życiu (stopień 4.) zapalenia przysadki. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Cukrzyca W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale go odstawić. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym, i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Opdualag u pacjenta potwierdzono SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące skóry w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny, należy zachować ostrożność w przypadku planowania stosowania produktu leczniczego Opdualag. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami kardiologicznymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag lub trwale go odstawić, jak opisano poniżej. W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można rozważyć ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony (patrz punkt 4.2). Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem rzadko zgłaszano następujące istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mięśni/rabdomioliza, zapalenie mózgu, niedokrwistość hemolityczna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi produktami rzadko zgłaszano następujące dodatkowe, istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: demielinizacja, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), miastenia, zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie żołądka, sarkoidoza, zapalenie dwunastnicy, niedoczynność przytarczyc i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Na podstawie stopnia nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności, w tym efekty klasy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii, niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oraz niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH), przy czym w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem odnotowano zdarzenie śmiertelne.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W razie potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem i rozpocząć leczenie HLH. U pacjentów leczonych niwolumabem przed lub po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) zgłaszano przypadki gwałtownie pojawiającej się i ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD), w niektórych przypadkach z przebiegiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT, a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i zgonu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i możliwe ryzyko.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje na wlew W badaniach klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać produkt leczniczy Opdualag pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Pacjenci wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego zaawansowanego czerniaka Pacjenci z aktywną chorobą pochodzenia autoimmunologicznego, schorzeniami wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi w umiarkowanych lub dużych dawkach, czerniakiem błony naczyniowej oka, aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny >2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, zostali wykluczeni z głównego badania klinicznego niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Karta pacjenta Lekarz musi omówić z pacjentem ryzyko stosowania produktu leczniczego Opdualag. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie pouczony o konieczności noszenia jej przy sobie przez cały czas.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi i w związku z tym nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące substancje czynne, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę relatlimabu lub niwolumabu. Nie oczekuje się, aby niwolumab i relatlimab wpływały na farmakokinetykę innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez enzymy CYP, z uwagi na brak istotnej modulacji cytokin przez niwolumab i relatlimab, a tym samym brak wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450. Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem ze względu na możliwy wpływ tych substancji na aktywność farmakodynamiczną.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Interakcje
Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem można stosować układowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Opdualag. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań na zwierzętach, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem może działać szkodliwie na płód w przypadku podawania go kobietom w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących niwolumab wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab i relatlimab są przeciwciałami z klasy IgG4, dlatego niwolumab i relatlimab mogą przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niwolumab i (lub) relatlimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do niskiego; dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Następnie, produkt leczniczy Opdualag może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Opdualag wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie i zawroty głowy (patrz punkt 4.8), należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że produkt leczniczy Opdualag nie wpływa negatywnie na ich organizm.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Stosowanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem związane jest z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Najczęściej występujące działania niepożądane to: zmęczenie (41%), ból mięśniowo-szkieletowy (32%), wysypka (29%), ból stawów (26%), biegunka (26%), świąd (26%), ból głowy (20%), nudności (19%), kaszel (16%), zmniejszenie apetytu (16%), niedoczynność tarczycy (16%), ból brzucha (14%), bielactwo (13%), gorączka (12%), zaparcia (11%), zakażenie dróg moczowych (11%), duszność (10%) i wymioty (10%). Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to: niewydolność nadnerczy (1,4%), niedokrwistość (1,4%), ból pleców (1,1%), zapalenie jelita grubego (1,1%), biegunka (1,1%), zapalenie mięśnia sercowego (1,1%), zapalenie płuc (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,1%).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. u pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem wynosiła 43% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i 35% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oceniano u 355 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem (badanie CA224047). W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 19,94 miesiąca. Częstości podane powyżej i w Tabeli 2. określono na podstawie częstości działań niepożądanych wynikających z wszystkich przyczyn. Działania te sklasyfikowano według układów narządów oraz według częstości występowania.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2.: Działania niepożądane w badaniach klinicznych

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie dróg moczowych
Często zakażenie górnych dróg oddechowych
Niezbyt często zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistośća, limfocytopeniaa, neutropeniaa, leukopeniaa
Często małopłytkowośća, eozynofilia
Niezbyt często niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycy
Często niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Niezbyt często niedoczynność przysadki, niedoczynność gonad
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszenie łaknienia
Często cukrzyca, hipoglikemiaa, zmniejszenie masy ciała, hiperurykemia, hipoalbuminemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy
Często neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia oka
Często zapalenie błony naczyniowej oka, niedowidzenie, suchość oka, zwiększone łzawienie
Niezbyt często zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, przekrwienie oka
Zaburzenia serca
Często zapalenie mięśnia sercowego
Niezbyt często wysięk osierdziowy

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe
Często zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często zapalenie płucb, niedrożność nosa
Niezbyt często astma
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie
Często zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, utrudnione połykanie, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach
Niezbyt często zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często zapalenie wątroby
Niezbyt często zapalenie dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka, bielactwo, świąd
Często łysienie, rogowacenie liszajowate, reakcja nadwrażliwości na światło, suchość skóry
Niezbyt często pemfigoid, łuszczyca, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów
Często zapalenie stawów, skurcze mięśni, słabość mięśniowa
Niezbyt często zapalenie mięśni, zespół Sjogrena, reumatyczny ból wielomięśniowy, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek, białkomocz
Niezbyt często zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często uczucie zmęczenia, gorączka
Często obrzęk, zespół grypopodobny, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często zwiększenie aktywności AspATa, zwiększenie aktywności AlATa, hiponatremiaa, zwiększenie stężenia kreatyninya, zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczneja, hiperkaliemiaa, hipokalcemiaa, hipomagnezemiaa, hiperkalcemiaa, hipokaliemiaa
Często zwiększenie stężenia bilirubinya, hipernatremiaa, hipermagnezemiaa, zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenieaktywności amylazy
Niezbyt często zwiększenie stężenia białka c-reaktywnego, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często reakcja związana z wlewem dożylnym

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
a Częstości w obrębie wyników laboratoryjnych odzwierciedlają liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. b W badaniu klinicznym zgłoszono przypadek śmiertelny. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc i nacieki w płucach, wystąpiły 5,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,8%. Zdarzenia śmiertelne wystąpiły u 0,28% pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 28 tygodni (zakres: 3,6–94,4). Zaburzenia ustąpiły u 83,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,0 tygodnia (zakres: 2,1– 29,7 + ). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,7% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 55,6% pacjentów z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem biegunka, zapalenie jelita grubego lub częste wypróżnienia wystąpiły u 15,8% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 2,0%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 14 tygodni (zakres: 0,1–95,6). Zaburzenia ustąpiły u 92,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3,9 tygodnia (zakres: 0,1–136,9 + ). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 33,9% pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wystąpiły u 13,2% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 3,9%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 tygodni (zakres: 2,0-144,9). Zaburzenia ustąpiły u 78,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 1,0–88,1 + ). Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach u 38,3% pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie nerek lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 4,5% pacjentów.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 21 tygodni (zakres: 1,9– 127,9). Zaburzenia ustąpiły u 81,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 8,1 tygodnia (zakres: 0,9–91,6 + ). Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 25,0% pacjentów z zapaleniem nerek i zaburzeniami czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem endokrynopatie wystąpiły u 26% pacjentów. Choroby tarczycy, w tym niedoczynność lub nadczynność tarczycy, wystąpiły u 20,8% pacjentów. Nie stwierdzono chorób tarczycy stopnia 3./4.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Niewydolność nadnerczy (w tym ostra niewydolność kory nadnerczy) wystąpiła u 4,8% pacjentów. Niewydolność nadnerczy stopnia 3./4. wystąpiła 1,4% pacjentów. Nie stwierdzono niedoczynności przysadki stopnia 3./4. Zapalenie przysadki wystąpiło u 1,1% pacjentów. Częstość występowania zapalenia przysadki stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Cukrzyca (w tym cukrzyca typu 1.) wystąpiła u 0,3% pacjentów. Częstość występowania cukrzycy stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 13 tygodni (zakres: 1,0-73,0). Zaburzenia ustąpiły u 27,7% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 176,0 + tygodnia. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 7,4% pacjentów z endokrynopatiami pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem wysypka, w tym świąd i bielactwo wystąpiły u 45,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8 tygodni (zakres: 0,1-116,4). Zaburzenia ustąpiły u 47,5% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,1 do 166,9 + tygodnia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 0,3% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 3,8% pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego dotyczącymi skóry. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło 1,4% pacjentów.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,6%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,14 tygodnia (zakres: 2,1/6,3). Zaburzenia ustąpiły u 100% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tygodnie (1,9–14,0). Zapalenie mięśnia sercowego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,4% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 100% pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Reakcje związane z wlewem U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nadwrażliwość/reakcje na wlew wystąpiły u 6,8% pacjentów. Wszystkie przypadki były stopnia 1./2. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
lub 4., był następujący: 3,6% niedokrwistości; 5,2% limfocytopenii; 0,3% neutropenii; 0,6% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,9% zwiększenie aktywności AspAT; 3,5% zwiększenie aktywności AlAT; 0,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 0,9% zwiększenie stężenia kreatyniny; 1,5% hiponatremii; 1,8% hiperkaliemii; 0,3% hipokaliemii; 0,9% hiperkalcemii; 0,6% hipokalcemii; 0,9% hipermagnezemii i 0,6% hipomagnezemii. Immunogenność W badaniu CA224047, spośród pacjentów, u których można było ocenić obecność przeciwciał przeciwko produktowi, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko relatlimabowi i przeciwciał neutralizujących relatlimab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 5,6% (17/301) i 0,3% (1/301). Częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał neutralizujących niwolumab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 4,0% (12/299) i 0,3% (1/299), czyli była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej niwolumab, odpowiednio 6,7% (19/283) i 0,4% (1/283).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Działania niepożądane
Brak dowodów na zmianę PK, skuteczności lub profilu bezpieczeństwa po pojawieniu się przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwko relatlimabowi. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XY03. Mechanizm działania Opdualag jest produktem złożonym (ang. fixed-dose combination, FDC), składającym się z niwolumabu, inhibitora programowanej śmierci-1 (anty-PD-1) i relatlimabu, inhibitora genu aktywacji limfocytów-3 (anty-LAG-3). Wiązanie ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T, hamuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. W niektórych nowotworach dochodzi do zwiększenia stężenia ligandów PD-1, a sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może przyczynić się do zahamowania aktywnego nadzoru immunologicznego limfocytów T nad nowotworami. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcje z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej, za pośrednictwem szlaku PD-1.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W mysich syngenicznych modelach nowotworów zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Relatlimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem LAG-3, blokuje jego interakcję z ligandami, w tym z MHC II, i zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem szlaku LAG-3. Antagonizm tego szlaku sprzyja proliferacji limfocytów T i wydzielaniu cytokin. Skojarzenie niwolumabu (anty-PD-1) i relatlimabu (anty-LAG-3) powoduje zwiększoną aktywację limfocytów T w porównaniu z aktywnością każdego z tych przeciwciał osobno. W mysich syngenicznych modelach nowotworów blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie fazy 2./3., porównujące niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem z niwolumabem u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem (CA224047) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem stosowanych w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 2./3.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(CA224047). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności w skali ECOG 0 lub 1 oraz z potwierdzonym histologicznie czerniakiem w stadium III (nieoperacyjnym) lub IV według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wersji 8. Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej adiuwantowej lub neoadiuwantowej terapii czerniaka (terapia anty-PD-1, anty-CTLA-4 lub BRAF-MEK była dozwolona pod warunkiem, że od ostatniej podanej dawki do daty nawrotu upłynęło co najmniej 6 miesięcy; terapia interferonem była dozwolona pod warunkiem, że ostatnia dawka była podana co najmniej 6 tygodni przed randomizacją). Z badania wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną, zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny > 2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, stanami chorobowymi wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami w umiarkowanych lub dużych dawkach lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czerniakiem błony naczyniowej oka oraz aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zrandomizowano łącznie 714 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem (n = 355) lub niwolumabem (n = 359). Pacjenci w grupie leczenia skojarzonego otrzymywali 480 mg niwolumabu / 160 mg relatlimabu przez 60 minut co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie leczonej niwolumabem otrzymywali niwolumab w dawce 480 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Randomizację stratyfikowano na podstawie ekspresji PD-L1 (≥ 1% w porównaniu do < 1) za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx oraz ekspresji LAG-3 (≥ 1% w porównaniu do < 1) określonej za pomocą zwalidowanego analitycznie testu LAG-3 IHC, statusu mutacji BRAF V600 i stadium M według systemu klasyfikacji AJCC w wersji 8 (M0/M1any[0] w porównaniu do M1any[1]). Pacjenci byli leczeni do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 8 tygodni do tygodnia 52., a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby, określane na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. Blinded Independent Central Review, BICR). Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) i odsetek odpowiedzi ogółem (ang. overall response rate, ORR) według BICR. Hierarchiczną kolejnością w testach statystycznych było PFS, następnie OS, a potem ORR. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostały ocenione w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention to treat, ITT).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono formalnego badania ORR, ponieważ formalne porównanie OS nie było istotne statystycznie. Charakterystyka wyjściowa populacji ITT była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 20–94 lat), przy czym 47% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 19% pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (97%) i płci męskiej (58%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (67%) lub 1 (33%). U większość pacjentów (92%) występowała choroba w stadium IV według AJCC; u 38,9% pacjentów choroba M1c, u 2,4% pacjentów choroba M1d, 8,7% pacjentów było wcześniej leczonych układowo, u 36% pacjentów wyjściowe stężenie LDH było większe niż GGN w momencie rozpoczęcia badania. U trzydziestu dwóch procent pacjentów występował czerniak z mutacją BRAF; u 75% pacjentów występowała ekspresja LAG-3 ≥ 1%, a u 41% pacjentów ekspresja PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 1%.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 w komórkach guza rozkład pacjentów w dwóch badanych grupach był zrównoważony. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% były zasadniczo podobne w grupach leczenia. W analizie pierwotnej populacji ITT z medianą okresu obserwacji wynoszącą 13,21 miesiąca (zakres: 0–33,1 miesiąca) zaobserwowano istotną statystycznie poprawę PFS, z medianą PFS wynoszącą 10,12 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem w porównaniu z 4,63 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab (HR = 0,75; 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). W czasie wstępnie określonej końcowej analizy OS w populacji ITT, z medianą okresu obserwacji 19,3 miesiąca, wartość OS nie była istotna statystycznie (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza wstępnie określonych podgrup według ekspresji PD-L1 < 1% Kluczowe wyniki skuteczności dla podgrupy pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% na podstawie analizy eksploracyjnej z medianą okresu obserwacji 17,78 miesiąca (zakres: 0,26-40,64 miesiąca) podsumowano w Tabeli 3. Tabla 3.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab + relatlimab (n = 209) niwolumab (n = 212)
Przeżycie bez progresji
Współczynnik ryzyka (95% CI)a 0,68 (0,53; 0,86)
Mediana w miesiącach(95% CI) 6,7(4,7; 12,0) 3,0(2,8; 4,5)
Odsetek (95% CI) w 12. miesiącu 42,3(35,1; 49,4) 26,9(20,9; 33,3)
Przeżycie całkowiteb
Współczynnik ryzyka (95% CI)a 0,78 (0,59; 1,04)
Mediana w miesiącach(95% CI) NR (27,4; NR) 27,0(17,1; NR)
Odsetek (95% CI) w 12. miesiącu 73,9(67,4; 79,4) 67,4(60,6; 73,3)
Odsetek (95% CI) w 24. miesiącu 59,6(52,2; 66,2) 53,1(45,8; 59,9)
Odsetek odpowiedzi ogółem (%) 36,4 24,1
(95% CI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (%) 25 (12,0) 20 (9,4)
Odsetek odpowiedzi częściowej (%) 51 (24,4) 31 (14,6)
Odsetek stabilnej choroby (%) 41 (19,6) 31 (14,6)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Współczynnik ryzyka według niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wyniki dotyczące OS nie są jeszcze kompletne. Zakres mediany okresu obserwacji: 17,78 miesiąca. NR = nie osiągnięta. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% przedstawiono odpowiednio na Rycinach 1. i 2. Rycina 1.: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji u pacjentów z Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji zgodnie z oceną BICR ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie bez progresji zgodnie z oceną BICR (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niwolumab/relatlimab
209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0
Niwolumab
212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
—-—- Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 124/209); mediana (95% CI): 6,67 miesiąca (4,67; 11,99)
– – -- – – Niwolumab (zdarzenia: 155/212), mediana (95% CI): 2,96 miesiąca (2,79; 4,50)
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2.: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niwolumab/relatlimab
209 195 177 164 147 128 114 98 85 83 80 68 29 6 0
Niwolumab
212 189 168 155 132 106 94 82 72 68 63 56 27 6 0
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 89/209), mediana (95% CI): Nd. (27,43; Nd.)
– – -- – – Niwolumab (zdarzenia: 104/212), mediana (95% CI): 27,04 miesiąca (17,12; Nd.)
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) relatlimabu po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem scharakteryzowano u pacjentów z różnymi nowotworami, którzy otrzymywali relatlimab w dawkach wynoszących 20 mg do 800 mg co 2 tygodnie i 160 mg do 1440 mg co 4 tygodnie w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem w dawkach wynoszących 80 mg lub 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie. Stężenie relatlimabu w stanie stacjonarnym osiągnięto po 16 tygodniach przy stosowaniu schematu co 4 tygodnie, z 1,9-krotną akumulacją układową. Średnie stężenie (C avg ) relatlimabu po podaniu pierwszej dawki zwiększało się proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥ 160 mg podawanych co 4 tygodnie. Tabela 4.: Średnia geometryczna (CV%) ekspozycji na niwolumab i relatlimab w stanie stacjonarnym w przypadku podawania 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu w postaci produktu złożonego o stałej dawce co 4 tygodnie
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) Cavg (μg/ml)
Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8)
Niwolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3)
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analiz populacyjnych PK przewidywano, że czas trwania infuzji produktu złożonego o stałej dawce niwolumabu i relatlimabu wynoszący 30 min i 60 min spowoduje podobną (< 1% różnicy) ekspozycję na niwolumab i relatlimab. W badaniu CA224047 średnia geometryczna C min niwolumabu w stanie stacjonarnym w grupie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem była podobna do średniej w grupie niwolumabu, a stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,931 (95% CI: 0,855–1,013). Dystrybucja Średnia geometryczna wartość (CV%) dla objętości dystrybucji niwolumabu w stanie stacjonarnym wynosi 6,65 l (19,2%), a relatlimabu 6,65 l (19,8%). Metabolizm Niwolumab i relatlimab to terapeutyczne mAb IgG4, które powinny być katabolizowane do małych peptydów, aminokwasów i małych węglowodanów w lizosomie lub w procesie endocytozy receptorowej.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens niwolumabu jest o 21,1% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [9,59 ml/h (40,3%)], a końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 26,5 dnia (36,4%). Klirens relatlimabu jest o 9,7% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [6,06 ml/h (38,9%)]. Po podaniu relatlimabu w dawce 160 mg i niwolumabu w dawce 480 mg, podawanych co 4 tygodnie, średnia geometryczna (CV%) efektywnego okresu półtrwania (t1/2) relatlimabu wynosi 26,2 dnia (37%). Szczególne populacje Analiza PK populacji wykazała, że następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens niwolumabu i relatlimabu: wiek (zakres: 17 do 92 lat), płeć [mężczyźni (1056) i kobiety (657)] lub rasa [rasa kaukaska (1655), afroamerykańska (167) i azjatycka (41)].
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała (zakres: 37 do 170 kg) była istotną zmienną wpływającą na PK niwolumabu i relatlimabu, jednak na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu. Dzieci i młodzież Ograniczone dane sugerują, że klirens i objętość dystrybucji niwolumabu u młodzieży z guzami litymi były odpowiednio o 36% i 16% mniejsze niż u dorosłych pacjentów stanowiących odniesienie. Nie wiadomo, czy to samo dotyczy pacjentów z czerniakiem i czy klirens i objętość dystrybucji relatlimabu będą mniejsze u młodzieży niż u dorosłych. W oparciu o populacyjne symulacje farmakokinetyczne oczekuje się jednak, że ekspozycja na niwolumab i relatlimab u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg będzie związana z podobnym bezpieczeństwem i skutecznością jak u dorosłych o tej samej masie ciała, z zastosowaniem tej samej zalecanej dawki.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej [TB] mniejsze lub równe górnej granicy normy [GGN] i aktywność AspAT większa niż GGN lub TB większe od 1 do 1,5 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (TB większe od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Immunogenność Zaobserwowana niska częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał przeciwko relatlimabowi nie miała wpływu na PK niwolumabu i relatlimabu.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem w celu oceny potencjalnej rakotwórczości, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. W 1-miesięcznym badaniu u małp, którym podawano niwolumab i relatlimab, obserwowano zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (splot naczyniówkowy, naczynia krwionośne, opony mózgowe, rdzeń kręgowy) oraz układu rozrodczego (najądrza, pęcherzyki nasienne i jądra). Chociaż nie ustalono marginesów bezpieczeństwa dla tych działań w przypadku stosowania skojarzonego, wystąpiły one przy podawaniu dawek, które zakładają poziomy ekspozycji znacznie wyższe (13- krotnie dla niwolumabu i 97-krotnie dla relatlimabu) niż te uzyskane u pacjentów. Relatlimab Brak dostępnych danych dotyczących wpływu relatlimabu na ciążę i reprodukcję u zwierząt.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności wobec zarodka i płodu u myszy z zastosowaniem mysich przeciwciał anty-LAG3 nie zaobserwowano żadnych skutków dla matki ani rozwoju płodu. Nie oceniano wpływu relatlimabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy, jednak w oparciu o mechanizm działania blokada LAG-3 przez relatlimab może mieć podobny negatywny wpływ na ciążę jak niwolumab. Nie przeprowadzono badań relatlimabu dotyczących płodności. Niwolumab W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie ścieżki PD-1/PD-L1 jest związane z zanikiem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru. Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych. Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie ich mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab i, podobnie, na relatlimab, może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 i PD-1/LAG-3 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Chlorowodorek histydyny monohydrat Sacharoza Kwas pentetynowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu leczniczego Opdualag nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tej samej linii dożylnej. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po przygotowaniu infuzji Wykazano następującą chemiczną i fizyczną stabilność produktu od momentu przygotowania (wliczono czas podawania produktu):

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne

Przygotowanie infuzji Stabilność chemiczna i fizyczna produktu
Przechowywaniew temperaturze od 2°Cdo 8°C bez dostępu światła Przechowywanie w temperaturze pokojowej (≤ 25°C) i z dostępem światła w pomieszczeniu
Nierozcieńczona lub rozcieńczona roztworem chlorku sodu dowstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) 30 dni 24 godziny (z całkowitego30-dniowego okresu przechowywania)
Rozcieńczona roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) 7 dni 24 godziny (z całkowitego 7-dniowego okresu przechowywania)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, niezależnie od rozcieńczalnika, należy zużyć jak najszybciej. Jeżeli nie zostanie użyty od razu, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem. Nieotwarte fiolki mogą być przechowywane w kontrolowanej temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 72 godzin. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu infuzji, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające jedną fiolkę o pojemności 25 ml (szkło typu I) z korkiem (z powlekanej gumy butylowej) i żółtym aluminiowym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off”. Każda fiolka jest wypełniona 21,3 ml roztworu, co obejmuje 1,3 ml nadmiaru. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Opdualag jest dostarczany w postaci fiolki jednodawkowej i nie zawiera żadnych środków konserwujących. Przygotowanie powinno być wykonywane przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptyczności. Opdualag można podawać dożylnie w jeden z następujących sposobów:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po rozcieńczeniu zgodnie z poniższą instrukcją:  stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 3 mg/ml niwolumabu i 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml niwolumabu i 4 mg/ml relatlimabu.
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
 całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 160 ml. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 4 ml na kilogram masy ciała pacjenta. Koncentrat produktu leczniczego Opdualag można rozcieńczać przy użyciu jednego z następujących roztworów:  roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub  roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Przygotowanie wlewu  Sprawdzić koncentrat produktu leczniczego Opdualag w celu wykrycia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia. Nie wstrząsać fiolką. Opdualag jest przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtego roztworem. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera obce cząstki stałe.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Opdualag za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki i przenieść koncentrat do sterylnego worka do podania dożylnego [z octanu etylowinylu (EVA), polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny].
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
 W razie potrzeby rozcieńczyć roztwór produktu leczniczego Opdualag wymaganą objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Aby ułatwić przygotowanie, koncentrat można także przenieść bezpośrednio do fabrycznie napełnionego worka zawierającego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).  Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji przez ręczne obracanie. Nie wstrząsać. Podawanie Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Zaleca się używanie zestawu infuzyjnego z wbudowanym lub dodatkowym, jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm).
CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg
Dane farmaceutyczne
Do infuzji produktu leczniczego Opdualag można stosować worki z EVA, PVC i poliolefinowe, zestawy infuzyjne z PVC i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi (PES), nylonowymi i z polifluorku winylidenu (PVDF) o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Po podaniu dawki produktu leczniczego Opdualag linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Usuwanie Nie należy przechowywać niewykorzystanej części roztworu do infuzji w celu późniejszego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Tabela 1A Kiedy całkowicie zaprzestać podawania produktu YERVOY
YERVOY należy całkowicie odstawić u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi. Leczenie tych działań niepożądanych, w przypadku dowiedzionego lub przypuszczalnego pochodzenia immunologicznego, może wymagać także podawania dużych dawek kortykosteroidów (szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania znajdują się w punkcie 4.4).
Ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane	stopień NCI-CTCAE v3a
Dotyczące żołądka i jelit:Ciężkie objawy (ból brzucha, ciężka biegunka lub istotna zmiana liczby stolców, krew w stolcu, krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego)
Dotyczące wątroby:Duży wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub bilirubiny całkowitej lub objawy hepatotoksyczności
Dotyczące skóry:Zagrażająca życiu wysypka skórna (w tym zespół Stevens- Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub ciężki uogólniony świąd wpływający na codzienne aktywności lub wymagający interwencji lekarskiej
Neurologiczne:Wystąpienie lub pogorszenie objawów ciężkiej neuropatii ruchowej lub czuciowej
Inne układy narządoweb:(np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego)	miejscowe leczenie immunosupresyjne, stopnia 2.

Tabela 1B Kiedy wstrzymać dawkę produktu YERVOY
Należy wstrzymać dawkęa produktu YERVOY u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania opisano w punkcie 4.4.
Łagodne i umiarkowane działania niepożądane	Działanie
Dotyczące żołądka i jelit:Biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają
Dotyczące wątroby:Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferazy (AspAT lub AlAT > 5 do ≤ 8 x GGN) lub stężenia bilirubiny całkowitej (> 3 do ≤ 5 x GGN)
Dotyczące skóry:Umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.)b wysypka skórna lub dotyczący całego ciała/nasilony świąd, niezależnie od jego etiologii
Dotyczące układu dokrewnego:Ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia immunosupresyjnego w dużych dawkach
Neurologiczne:Umiarkowana (stopnia 2.)b niejasna diagnostycznie neuropatia ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa (trwająca dłużej niż 4 dni)
Inne działania niepożądane o umiarkowanym nasileniuc

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	posocznicab, wstrząs septycznyb, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	ból w obrębie guza
Niezbyt często	zespół paranowotworowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	niedokrwistość, limfopenia
Niezbyt często	niedokrwistość hemolitycznab, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Bardzo rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Często	niedoczynność przysadki mózgowejc, niedoczynność tarczycyc
Niezbyt często	niewydolność nadnerczyc, wtórna niewydolność nadnerczyd, nadczynność tarczycyc, hipogonadyzm
Rzadko	autoimmunologiczne zapalenie tarczycyd, zapalenie tarczycyd
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, hipokaliemia
Niezbyt często	hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemiad
Zaburzenia psychiczne
Często	stan splątania
Niezbyt często	zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często	obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność
Niezbyt często	zespół Guillain-Barréb,c, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu)d, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja,drżenie, mioklonie, dyzartria
Rzadko	miasteniad
Zaburzenia oka
Często	niewyraźne widzenie, ból oka
Niezbyt często	zapalenie błony naczyniowej okac, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówkic, obrzęk okad, zapalenie powiekd, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek
Nieznana	zespół Vogta-Koyanagi-Haradye
Zaburzenia serca
Niezbyt często	arytmia, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Często	zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca
Niezbyt często	zapalenie naczyń, angiopatiab, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna
Rzadko	zapalenie tętnicy skroniowejd
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	duszność, kaszel
Niezbyt często	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)b, nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunkac, wymioty, nudności
Często	krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelitb,c, zaparcie, refluks żołądkowo-

	przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowychd
Niezbyt często	perforacja przewodu pokarmowegob,c, perforacja jelita grubegob,c, perforacja jelitb,c, zapalenie otrzewnejb, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego,zapalenie przełyku, niedrożnośćd
Rzadko	zapalenie odbytud
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	nieprawidłowa czynność wątroby
Niezbyt często	niewydolność wątrobyb,c, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkac, świądc
Często	zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wypryskd, łysienie, nocne poty, suchość skóry
Niezbyt często	toksyczna nekroliza naskórkab,c, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry,zmiany koloru włosówd
Rzadko	rumień wielopostaciowyd, łuszczycad, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms -DRESS)d
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśni, bole mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe
Niezbyt często	polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśnid, zapalenie stawów, osłabienie mięśnid
Rzadko	zapalenie wielomięśniowed
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	niewydolność nerekb, kłębuszkowe zapalenie nerekc, autoimmunologiczne zapalenie nerekd, kwasica kanalikowa, krwiomoczd
Rzadko	białkomoczd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka
Często	dreszcze, astenia, obrzęki, ból, objawy grypopodobned
Niezbyt często	niewydolność wielonarządowab,c, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnejd, reakcja związana z podaniem wlewu
Badania diagnostyczne
Często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejc, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowejc, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwid, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazyd, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazyc, zwiększenie aktywności amylazy we krwic, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowychd, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi
Rzadko	zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwid, zmniejszeniestężenia tyroksynyd, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwid

Tabela 3: Całkowite przeżycie w badaniu MDX010-20
	Ipilimumab 3 mg/kgn= 137	gp100 an= 136
Mediana Miesiące (95% CI)	10 miesięcy(8,0; 13,8)	6 miesięcy(5,5; 8,7)
OS po 1 roku % (95% CI)	46% (37,0; 54,1)	25% (18,1; 32,9)
OS po 2 latach % (95% CI)	24% (16,0; 31,5)	14% (8,0; 20,0)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
3,0mg/kg mc.	965	429	127	73	41	29	28	12	8	4	0

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC		Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium		1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC		Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie układu moczowegoa	zakażenie płucb
Często		posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często	małopłytkowośćd	limfopeniag
Rzadko	limfohistiocytoza hemofagocytarna	limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja związana z wlewemh	reakcja związana z wlewemh

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto	zapalenie trzustkix
Rzadko	celiakia	celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkaz, świąd	wysypkaz, świąd, łysienieah
Często	suchość skóry
Niezbytczęsto	ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan	ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko	pemfigoid	pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	ból stawów, ból pleców	ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często	bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto	zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto	zapalenie nerekad
Częstośćnieznana	niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często	choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często		zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 467)	Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	8,6	8,0
95% CI	7,8; 9,6	7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)**	39,2%	32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	2,1	4,0
95% CI	2,1; 2,2	3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 462	n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
95% CI	10,45; 16,87	10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 62	n = 62
Mediana w miesiącach ***	21,7	7,4
95% CI	13,0; 21,7	6,1; 10,3

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ekspresja PD-L1 5% wIC	Ekspresja PD-L1 1% wIC	Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	9 (28,1%)	19 (23,8%)	27 (22,7%)
95% CI	13,8; 46,8	15,0; 34,6	15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI	4 (12,5%)(3,5; 29,0)	8 (10,0%)(4,4; 18,8)	11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI	5 (15,6%)(5,3; 32,8)	11 (13,8%)(7,1; 23,3)	16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 9	n = 19	n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	3 (33,3%)	5 (26,3%)	8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (11,1, NE)	NE (NE)	NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	24 (75,0%)	59 (73,8%)	88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	4,1 (2,3; 11,8)	2,9 (2,1; 5,4)	2,7 (2,1; 4,2)
OS	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	18 (56,3%)	42 (52,5%)	59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	12,3 (6,0, NE)	14,1 (9,2, NE)	15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%)	52,4%	54,8%	57,2%

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia	Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza	n=106	n=103
Liczba zdarzeń (%)	24 (22,6%)	45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące)	NE	35,7
95% CI	NE; NE	30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%)	75,1	50,4

Schemat leczenia	Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A	Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)
B	Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

Punkt końcowy oceny skuteczności	Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna)	Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna)	Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zdarzeń (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)	355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,7	8,4	6,8
95% CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)	(6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^	0,91 (0,78; 1,06)	0,59 (0,50; 0,69)	—
(95% CI)
Wartość p1,2	0,2194	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	24	38	20
Analiza etapowa OS*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zgonów (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)	230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń	19,5	19,8	14,9
(miesiące)
95% CI	(16,3; 21,3)	(17,4; 24,2)	(13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2	0,85 (0,71; 1,03)0,0983	0,76 (0,63; 0,93)0,006	—
6-miesięczne OS (%)	84	85	81
12-miesięczne OS (%)	66	68	61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1)	n = 401	n = 397	n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	163 (40,6%)	224 (56,4%)	158 (40,2%)
95% CI	(35,8; 45,6)	(51,4; 61,4)	(35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	8 (2,0%)	11 (2,8%)	3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	155 (38,7%)	213 (53,7%)	155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1)	n = 163	n = 224	n = 158
Mediana w miesiącach	8,3	11,5	6,0
95% CI	(7,1; 11,8)	(8,9; 15,7)	(5,5; 6,9)

Punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna	Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS	n=451	n=228
Liczba zgonów (%)	226 (50,1%)	131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	18,6	13,9
95% CI	(16,0; 21,2)	(12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,79 (0,64; 0,98)
wartość p	0,033
12-miesięczne OS (%)	63	56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n=451	n=228
Liczba zdarzeń (%)	347 (76,9%)	198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,0	5,5
95% CI	(6,2; 7,3)	(4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29%	14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^	n=447	n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	220 (49,2%)	72 (31,9%)
95% CI	(44,5; 54,0)	(25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	11 (2,5%)	3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	209 (46,8%)	69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^	n=220	n=72
Mediana w miesiącach	8,4	6,1
95% CI	(6,9; 11,8)	(5,5; 7,9)

Schemat leczenia	Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2)	Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2)	Najlepsza opiekawspomagającad

Punkty końcowe oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite	n = 107	n = 98
Liczba zgonów (%)	64 (59,8%)	64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące)	20,2	14,7
95% CI	(17,2; 27,9)	(7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS	66,1	52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba zdarzeń (%)	82 (76,6%)	87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	8,2	5,0
95% CI	(6,8; 11,4)	(4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%)	39,2	19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba odpowiedzi (%)	43 (40,2%)	28 (28,6%)
95% CI	(30,8; 50,1)	(19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	1 (0,9%)	2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	42 (39,3%)	26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 43	n = 28
Mediana w miesiącach	38,9	8,3
95% CI	(16,1; NE)	(5,6; 11,0)

Ipilimumab – wskazania – na co działa?

Spis treści

Czym jest ipilimumab i jak działa?

Wskazania do stosowania ipilimumabu

Wskazania u dorosłych

Wskazania u dzieci i młodzieży

Inne połączenia i sytuacje szczególne

Wskazania w innych grupach pacjentów

Podsumowanie: Ipilimumab jako opcja leczenia zaawansowanego czerniaka

Tabela: Wskazania do stosowania ipilimumabu w różnych grupach pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się ipilimumab?

Czy ipilimumab można podawać dzieciom?

Jakie są najważniejsze wskazania do stosowania ipilimumabu?

Czy ipilimumab można stosować w innych nowotworach niż czerniak?

Czym jest czerniak i kiedy nazywamy go zaawansowanym?

Działania niepożądane związane z pobudzeniem odporności

Skuteczność leczenia ipilimumabem

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlInterakcje

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlInterakcje

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

Schemat leczenia
A	Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B	Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (N = 302)	Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%)	249 (82,5%)	130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI)	10,3 (9,4; 11,9)	9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank)	p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	276 (91,4%)	138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI)	4,2 (3,7; 5,5)	4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%)	51 (16,9%)	12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI)	14,0 (8,1; 20,3)	7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 425)	Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%)	271 (64%)	298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	13,8	9,6
95% CI	(11,8; 15,7)	(8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p**	0,0003
12-miesięczne OS (%)*	218 (55%)	151 (41%)
18-miesięczne OS (%)*	157 (40%)	98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	380 (89%)	375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące)	2,8	4,0
95% CI	(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	58 (14%)	57 (13%)
95% CI	(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 58	n = 57
Mediana w miesiącach	16,3	6,2
95% CI	(10,0; NE)	(4,9; 7,6)

Schemat leczenia	Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle)	Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A	atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c	atezolizumab (1200 mg) a
B	placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c	placebo

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd)	Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS*	n=201		n=202
Liczba zgonów (%)	142 (70,6%)		160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	12,3		10,3
95% CI	(10,8; 15,8)		(9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p	0,0154***
12-miesięczne OS (%)	51,9		39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)**	n=201		n=202
Liczba zdarzeń (%)	171 (85,1%)		189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	5,2		4,3
95% CI	(4,4; 5,6)		(4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p	0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%)	30,912,6		22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^	n=201		n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	121 (60,2%)		130 (64,4%)
95% CI	(53,1; 67,0)		(57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	5 (2,5%)		2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	116 (57,7%)		128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^	n =121		n = 130
Mediana w miesiącach	4,2		3,9
95% CI	(4,1; 4,5)		(3,1; 4,2)

Główne punkty końcowe oceny skuteczności	Atezolizumab + nab- paklitaksel	Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe	n=185	n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%)	138 (74,6%)	157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,5	5,0
95% CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29,1	16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%)	149 (80,5%)	163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,5	5,3
95% CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	30,3	17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%)	120 (64,9%)	139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	25,4	17,9
95% CI	(19,6; 30,7)	(13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3	n=185	n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	109 (58,9%)	78 (42,6%)
95% CI	(51,5; 66,1)	(35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	19 (10,3%)	2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	90 (48,6%)	76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby	38 (20,5%)	49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3	n=109	n=78
Mediana w miesiącach	8,5	5,5
95% CI	(7,3; 9,7)	(3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności	Atezolizumab + Bewacyzumab	Sorafenib
OS	n=336	n=165
Liczba zgonów (%)	96 (28,6%)	65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące)	NE	13,2
95% CI	(NE, NE)	(10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1	0,0006
6-miesięczne OS (%)	84,8%	72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1	n=336	n=165
Liczba zdarzeń (%)	197 (58,6%)	109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,8	4,3
95% CI	(5,8; 8,3)	(4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1	<0,0001
6-miesięczne PFS	54,5%	37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1	n=326	n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	89 (27,3%)	19 (11,9%)
95% CI	(22,5; 32,5)	(7,4; 18,0)
Wartość p2	<0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	18 (5,5%)	0
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	71 (21,8%)	19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%)	151 (46,3%)	69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1	n=89	n=19
Mediana w miesiącach	NE	6,3
95% CI	(NE; NE)	(4,7; NE)
Zakres (miesiące)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST	n=325	n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	108 (33,2%)	21 (13,3%)
95% CI	(28,1; 38,6)	(8,4; 19,6)
Wartość p2	<0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	33 (10,2%)	3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	75 (23,1%)	18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%)	127 (39,1%)	66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST	n=108	n=21
Mediana w miesiącach	NE	6,3
95% CI	(NE; NE)	(4,9; NE)
Zakres (miesiące)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)

Punkt końcowy oceny skuteczności	Produkt leczniczy Tecentriqpodawany podskórnie	Produkt leczniczy Tecentriq podawany dożylnie
ORR w ocenie badacza (RECIST v1.1)*	n=245	n=124
Liczba potwierdzonych odpowiedzi (%)	27 (11,0%)	13 (10,5%)
95% CI	(7,39; 15,63)	(5,7; 17,26)
PFS w ocenie badacza (RECIST v1.1)*	n=247	n=124
Liczba zdarzeń (%)	219 (88,7%)	107 (86,3%)
Mediana trwania PFS (miesiące) (95% CI)	2,8 (2,7; 4,1)	2,0 (1,8; 4,2)
OS*	n=247	n=124
Liczba zdarzeń (%)	144 (58,3%)	79 (63,7%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)(95% CI)	10,7 (8,5; 13,8)	10,1 (7,5; 12,1)

Parametr	Produkt leczniczy Tecentriq podawany podskórnie	Atezolizumab podawany dożylnie
Ctrough w stanie stacjonarnyma(mcg/ml)	205(70,3 – 427)	179(98,4 – 313)
AUC w stanie stacjonarnyma (mcg/ml•dzień)	6163(2561 – 11340)	6107(3890 – 9334)

Wskazanie*	Zalecana dawka i czas infuzji
Czerniak	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Rak nerkowokomórkowy	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Niedrobnokomórkowy rak płuca	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Klasyczny chłoniak Hodgkina	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Rak urotelialny	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut