CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. Ważne informacje CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Onbrez Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Onbrez Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Onbrez Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Onbrez Breezhaler zawiera: CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneEkra Przycis boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Onbrez Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Onbrez Breezhaler do stosowania w inhalatorze ki n CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onbrez Breezhaler 300 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 300 mikrogramom indakaterolu. Dostarczana dawka (uwalniana z ustnika inhalatora) zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 240 mikrogramom indakaterolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 24,6 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej Przezroczyste (bezbarwne) kapsułki zawierające biały proszek, z niebieskim nadrukiem „IDL 300” powyżej niebieskiej kreski oraz z niebieskim nadrukiem logo firmy ( CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna) poniżej niebieskiej kreski. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onbrez Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Onbrez Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem. Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Onbrez Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę. Produkt Onbrez Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Onbrez Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Onbrez Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Onbrez Breezhaler. Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem. Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Onbrez Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Onbrez Breezhaler. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produkt leczniczy Onbrez Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 – adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy. Nadwrażliwość Po podaniu produktu Onbrez Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Onbrez Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Onbrez Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Onbrez Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia. Pogorszenie przebiegu choroby Produkt Onbrez Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Onbrez Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Onbrez Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie układowe Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Onbrez Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Onbrez Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Hipokaliemia Agoniści receptora beta 2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Onbrez Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy. W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Onbrez Breezhaler w zalecanych dawkach częściej o 1-2% niż w grupie placebo. Nie badano produktu Onbrez Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą. Substancje pomocnicze Kapsułki zawierają laktozę. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Onbrez Breezhaler. Nie należy stosować produktu Onbrez Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 , dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg InterakcjeLeki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Onbrez Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg InterakcjeNie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania indakaterolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnego narażenia (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne leki pobudzające receptory beta 2 -adrenergiczne, indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania relaksacyjnego na mięśnie gładkie macicy. Produkt Onbrez Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie indakaterolu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Onbrez Breezhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność U szczurów obserwowano zmniejszoną liczbę ciąż. Jednakże, uważa się za mało prawdopodobne, aby indakaterol mógł wpływać na rozrodczość lub płodność u ludzi po inhalacji maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Onbrez Breezhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo- gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii. Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Onbrez Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta 2 . Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QT c F w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QT c F [tzn. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane>450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Onbrez Breezhaler oraz placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Faza III programu badań klinicznych produktu Onbrez Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane| Działania niepożądane | Kategoria częstości | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Zapalenie jamy nosowo-gardłowej | Bardzo często | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Bardzo często | | Zapalenie zatok | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość1 | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | | Cukrzyca i hiperglikemia | Często | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Często | | Zawroty głowy | Często | | Parestezje | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | | | Choroba niedokrwienna serca | Często | | Kołatanie serca | Często | | Migotanie przedsionków | Niezbyt często | | Tachykardia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel | Często | | Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła | Często | | Wodnista wydzielina z nosa | Często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd/wysypka | Często | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Skurcze mięśni | Często | | Bóle mięśniowo-szkieletowe | Często | | Bóle mięśni | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w klatce piersiowej | Często | | Obrzęk obwodowy | Często |
CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane1 Po wprowadzeniu produktu Onbrez Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych. W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Onbrez Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było: drżenie (często). Opis wybranych działań niepożądanych W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio u 17-20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądaneKaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji i nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów z POChP stosowanie pojedynczych dawek wynoszących dziesięciokrotność maksymlanej dawki terapeutycznej związane było z umiarkowanym zwiększeniem częstości pracy serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz wydłużeniem odstępu QT c . Przedawkowanie indakaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptora beta 2 tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii. Zaleca się terapię podtrzymującą i objawową. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. Można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Onbrez Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Onbrez Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Onbrez Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Onbrez Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych wstanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onbrez Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Onbrez Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Onbrez Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Onbrez Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Onbrez Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych wstanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onbrez Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARAMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Onbrez Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Blistry PA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek. Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Onbrez Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Onbrez Breezhaler. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Onbrez Breezhaler. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę Ważne informacje CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Onbrez Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Onbrez Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Onbrez Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Onbrez Breezhaler zawiera: CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneEkra Przycis boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Onbrez Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Onbrez Breezhaler do stosowania w inhalatorze ki n CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hirobriz Breezhaler 150 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 150 mikrogramom indakaterolu. Dostarczana dawka (uwalniana z ustnika inhalatora) zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 120 mikrogramom indakaterolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 24,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej Przezroczyste (bezbarwne) kapsułki zawierające biały proszek, z czarnym nadrukiem „IDL 150” powyżej czarnej kreski oraz z czarnym nadrukiem logo firmy ( CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna) poniżej czarnej kreski. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Hirobriz Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Hirobriz Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem. Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Hirobriz Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę. Produkt Hirobriz Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Hirobriz Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Hirobriz Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Hirobriz Breezhaler. Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem. Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Hirobriz Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Hirobriz Breezhaler. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produkt leczniczy Hirobriz Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 – adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy. Nadwrażliwość Po podaniu produktu Hirobriz Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Hirobriz Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Hirobriz Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Hirobriz Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia. Pogorszenie przebiegu choroby Produkt Hirobriz Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Hirobriz Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Hirobriz Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie układowe Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Hirobriz Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Hirobriz Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Hipokaliemia Agoniści receptora beta 2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Hirobriz Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy. W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Hirobriz Breezhaler w zalecanych dawkach częściej o 1-2% niż w grupie placebo. Nie badano produktu Hirobriz Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą. Substancje pomocnicze Kapsułki zawierają laktozę. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Hirobriz Breezhaler. Nie należy stosować produktu Hirobriz Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 , dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg InterakcjeLeki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Hirobriz Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg InterakcjeNie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania indakaterolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnego narażenia (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne leki pobudzające receptory beta 2 -adrenergiczne, indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania relaksacyjnego na mięśnie gładkie macicy. Produkt Hirobriz Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie indakaterolu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Hirobriz Breezhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność U szczurów obserwowano zmniejszoną liczbę ciąż. Jednakże, uważa się za mało prawdopodobne, aby indakaterol mógł wpływać na rozrodczość lub płodność u ludzi po inhalacji maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hirobriz Breezhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo- gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii. Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Hirobriz Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta 2 . Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QT c F w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QT c F [tzn. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Działania niepożądane>450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Hirobriz Breezhaler oraz placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Faza III programu badań klinicznych produktu Hirobriz Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Działania niepożądane| Działania niepożądane | Kategoria częstości | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Często | | Zapalenie jamy nosowo-gardłowej | Często | | Zapalenie zatok | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość1 | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Cukrzyca i hiperglikemia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Często | | Zawroty głowy | Często | | Parestezje | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | | | Choroba niedokrwienna serca | Niezbyt często | | Migotanie przedsionków | Niezbyt często | | Kołatanie serca | Niezbyt często | | Tachykardia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel | Często | | Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła | Często | | Wodnista wydzielina z nosa | Często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd/wysypka | Niezbyt często | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Skurcze mięśni | Często | | Bóle mięśni | Niezbyt często | | Bóle mięśniowo-szkieletowe | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w klatce piersiowej | Często | | Obrzęk obwodowy | Często |
CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Działania niepożądane1 Po wprowadzeniu produktu Hirobriz Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych. W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Hirobriz Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było drżenie (często). Opis wybranych działań niepożądanych W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio u 17-20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Działania niepożądaneKaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów z POChP stosowanie pojedynczych dawek wynoszących dziesięciokrotność maksymlanej dawki terapeutycznej związane było z umiarkowanym zwiększeniem częstości pracy serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz wydłużeniem odstępu QT c . Przedawkowanie indakaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptora beta 2 tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii. Zaleca się terapię podtrzymującą i objawową. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. Można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Hirobriz Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Hirobriz Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Hirobriz Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Hirobriz Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hirobriz Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakodynamicznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Hirobriz Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Hirobriz Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Hirobriz Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Hirobriz Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hirobriz Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Właściwości farmakokinetycznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARAMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hirobriz Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Blistry PA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek. Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Hirobriz Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Hirobriz Breezhaler. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Hirobinz Breezhaler. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. Ważne informacje CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Hirobinz Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Hirobinz Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Hirobinz Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Hirobinz Breezhaler zawiera: CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Blister Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Hirobinz Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Hirobinz Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hirobriz Breezhaler 300 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 300 mikrogramom indakaterolu. Dostarczana dawka (uwalniana z ustnika inhalatora) zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 240 mikrogramom indakaterolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 24,6 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej Przezroczyste (bezbarwne) kapsułki zawierające biały proszek, z niebieskim nadrukiem „IDL 300” powyżej niebieskiej kreski oraz z niebieskim nadrukiem logo firmy ( CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna) poniżej niebieskiej kreski. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Hirobriz Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Hirobriz Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem. Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Hirobriz Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę. Produkt Hirobriz Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Hirobriz Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Hirobriz Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Hirobriz Breezhaler. Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem. Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Hirobriz Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Hirobriz Breezhaler. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produkt leczniczy Hirobriz Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 – adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy. Nadwrażliwość Po podaniu produktu Hirobriz Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Hirobriz Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Hirobriz Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Hirobriz Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia. Pogorszenie przebiegu choroby Produkt Hirobriz Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Hirobriz Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Hirobriz Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie układowe Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Hirobriz Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Hirobriz Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Hipokaliemia Agoniści receptora beta 2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Hirobriz Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy. W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Hirobriz Breezhaler w zalecanych dawkach częściej o 1-2% niż w grupie placebo. Nie badano produktu Hirobriz Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą. Substancje pomocnicze Kapsułki zawierają laktozę. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Hirobriz Breezhaler. Nie należy stosować produktu Hirobriz Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 , dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg InterakcjeLeki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Hirobriz Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg InterakcjeNie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania indakaterolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnego narażenia (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne leki pobudzające receptory beta 2 -adrenergiczne, indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania relaksacyjnego na mięśnie gładkie macicy. Produkt Hirobriz Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie indakaterolu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Hirobriz Breezhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność U szczurów obserwowano zmniejszoną liczbę ciąż. Jednakże, uważa się za mało prawdopodobne, aby indakaterol mógł wpływać na rozrodczość lub płodność u ludzi po inhalacji maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hirobriz Breezhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo- gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii. Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Hirobriz Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta 2 . Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QT c F w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QT c F [tzn. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane>450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Hirobriz Breezhaler oraz placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Faza III programu badań klinicznych produktu Hirobriz Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane| Działania niepożądane | Kategoria częstości | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Zapalenie jamy nosowo-gardłowej | Bardzo często | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Bardzo często | | Zapalenie zatok | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość1 | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | | Cukrzyca i hiperglikemia | Często | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Często | | Zawroty głowy | Często | | Parestezje | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | | | Choroba niedokrwienna serca | Często | | Kołatanie serca | Często | | Migotanie przedsionków | Niezbyt często | | Tachykardia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel | Często | | Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła | Często | | Wodnista wydzielina z nosa | Często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd/wysypka | Często | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Skurcze mięśni | Często | | Bóle mięśniowo-szkieletowe | Często | | Bóle mięśni | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w klatce piersiowej | Często | | Obrzęk obwodowy | Często |
CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane1 Po wprowadzeniu produktu Hirobriz Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych. W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Hirobriz Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było: drżenie (często). Opis wybranych działań niepożądanych W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio u 17-20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądaneKaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji i nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów z POChP stosowanie pojedynczych dawek wynoszących dziesięciokrotność maksymlanej dawki terapeutycznej związane było z umiarkowanym zwiększeniem częstości pracy serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz wydłużeniem odstępu QT c . Przedawkowanie indakaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptora beta 2 tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii. Zaleca się terapię podtrzymującą i objawową. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. Można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Hirobriz Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Hirobriz Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Hirobriz Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Hirobriz Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hirobriz Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Hirobriz Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Hirobriz Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Hirobriz Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Hirobriz Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Hirobriz Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hirobriz Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Hirobriz Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARAMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hirobriz Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Blistry PA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek. Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Hirobriz Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Hirobriz Breezhaler. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Hirobinz Breezhaler. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. Ważne informacje CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Hirobinz Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Hirobinz Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Hirobinz Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Hirobinz Breezhaler zawiera:Komora na CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznekapsułkę Ustnik CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Hirobriz Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Hirobinz Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Hirobinz Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oslif Breezhaler 150 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 150 mikrogramom indakaterolu. Dostarczana dawka (uwalniana z ustnika inhalatora) zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 120 mikrogramom indakaterolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 24,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej Przezroczyste (bezbarwne) kapsułki zawierające biały proszek, z czarnym nadrukiem „IDL 150” powyżej czarnej kreski oraz z czarnym nadrukiem logo firmy ( CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna) poniżej czarnej kreski. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Oslif Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem. Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę. Produkt Oslif Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Oslif Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Oslif Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Oslif Breezhaler. Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem. Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Oslif Breezhaler. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produkt leczniczy Oslif Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy. Nadwrażliwość Po podaniu produktu Oslif Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Oslif Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Oslif Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Oslif Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia. Pogorszenie przebiegu choroby Produkt Oslif Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Oslif Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Oslif Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów. Działanie układowe Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Oslif Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie na układ sercowo-naczyniowy Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Oslif Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Specjalne środki ostroznościHipokaliemia Agoniści receptora beta 2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Oslif Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy. W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Oslif Breezhaler w zalecanych dawkach częściej o 1-2% niż w grupie placebo. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Specjalne środki ostroznościNie badano produktu Oslif Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą. Substancje pomocnicze Kapsułki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Oslif Breezhaler. Nie należy stosować produktu Oslif Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 , dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg InterakcjeLeki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Oslif Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg InterakcjeNie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania indakaterolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnego narażenia (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne leki pobudzające receptory beta 2 -adrenergiczne, indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania relaksacyjnego na mięśnie gładkie macicy. Produkt Oslif Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie indakaterolu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Oslif Breezhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność U szczurów obserwowano zmniejszoną liczbę ciąż. Jednakże, uważa się za mało prawdopodobne, aby indakaterol mógł wpływać na rozrodczość lub płodność u ludzi po inhalacji maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Oslif Breezhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo- gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii. Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Oslif Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta 2 . Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QT c F w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QT c F [tzn. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Działania niepożądane>450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Oslif Breezhaler oraz placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Faza III programu badań klinicznych produktu Oslif Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Działania niepożądane| Działania niepożądane | Kategoria częstości | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Często | | Zapalenie jamy nosowo-gardłowej | Często | | Zapalenie zatok | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość1 | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Cukrzyca i hiperglikemia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Często | | Zawroty głowy | Często | | Parestezje | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | | | Choroba niedokrwienna serca | Niezbyt często | | Migotanie przedsionków | Niezbyt często | | Kołatanie serca | Niezbyt często | | Tachykardia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel | Często | | Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła | Często | | Wodnista wydzielina z nosa | Często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd/wysypka | Niezbyt często | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Skurcze mięśni | Często | | Bóle mięśni | Niezbyt często | | Bóle mięśniowo-szkieletowe | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w klatce piersiowej | Często | | Obrzęk obwodowy | Często |
CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Działania niepożądane1 Po wprowadzeniu produktu Oslif Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych. W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Oslif Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było drżenie (często). Opis wybranych działań niepożądanych W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio u 17-20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Działania niepożądaneKaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów z POChP stosowanie pojedynczych dawek wynoszących dziesięciokrotność maksymlanej dawki terapeutycznej związane było z umiarkowanym zwiększeniem częstości pracy serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz wydłużeniem odstępu QT c . Przedawkowanie indakaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptora beta 2 tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii. Zaleca się terapię podtrzymującą i objawową. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. Można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Oslif Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Oslif Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Oslif Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Oslif Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oslif Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakodynamicznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Oslif Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Oslif Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Oslif Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Oslif Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oslif Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetyczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Właściwości farmakokinetycznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARAMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oslif Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Blistry PA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek. Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Oslif Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Oslif Breezhaler. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Oslif Breezhaler. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. Ważne informacje CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Oslif Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Oslif Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Oslif Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Oslif Breezhaler zawiera: CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 150 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Oslif Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Oslif Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oslif Breezhaler 300 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 300 mikrogramom indakaterolu. Dostarczana dawka (uwalniana z ustnika inhalatora) zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 240 mikrogramom indakaterolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 24,6 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej Przezroczyste (bezbarwne) kapsułki zawierające biały proszek, z niebieskim nadrukiem „IDL 300” powyżej niebieskiej kreski oraz z niebieskim nadrukiem logo firmy ( CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna) poniżej niebieskiej kreski. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Oslif Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem. Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę. Produkt Oslif Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Oslif Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Oslif Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Oslif Breezhaler. Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem. Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Oslif Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Oslif Breezhaler. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produkt leczniczy Oslif Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy. Nadwrażliwość Po podaniu produktu Oslif Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Oslif Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Oslif Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Oslif Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia. Pogorszenie przebiegu choroby Produkt Oslif Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Oslif Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Oslif Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów. Działanie układowe Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Oslif Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie na układ sercowo-naczyniowy Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Oslif Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Specjalne środki ostroznościHipokaliemia Agoniści receptora beta 2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Oslif Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy. W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Oslif Breezhaler w zalecanych dawkach częściej o 1-2% niż w grupie placebo. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Specjalne środki ostroznościNie badano produktu Oslif Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą. Substancje pomocnicze Kapsułki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Oslif Breezhaler. Nie należy stosować produktu Oslif Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 , dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg InterakcjeLeki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Oslif Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg InterakcjeNie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania indakaterolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnego narażenia (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne leki pobudzające receptory beta 2 -adrenergiczne, indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania relaksacyjnego na mięśnie gładkie macicy. Produkt Oslif Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie indakaterolu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Oslif Breezhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność U szczurów obserwowano zmniejszoną liczbę ciąż. Jednakże, uważa się za mało prawdopodobne, aby indakaterol mógł wpływać na rozrodczość lub płodność u ludzi po inhalacji maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Oslif Breezhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo- gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii. Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Oslif Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta 2 . Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QT c F w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QT c F [tzn. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Działania niepożądane>450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Oslif Breezhaler oraz placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Faza III programu badań klinicznych produktu Oslif Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Działania niepożądane| Działania niepożądane | Kategoria częstości | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Zapalenie jamy nosowo-gardłowej | Bardzo często | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Bardzo często | | Zapalenie zatok | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość1 | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | | Cukrzyca i hiperglikemia | Często | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Często | | Zawroty głowy | Często | | Parestezje | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | | | Choroba niedokrwienna serca | Często | | Kołatanie serca | Często | | Migotanie przedsionków | Niezbyt często | | Tachykardia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel | Często | | Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła | Często | | Wodnista wydzielina z nosa | Często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd/wysypka | Często | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Skurcze mięśni | Często | | Bóle mięśniowo-szkieletowe | Często | | Bóle mięśni | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w klatce piersiowej | Często | | Obrzęk obwodowy | Często |
CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Działania niepożądane1 Po wprowadzeniu produktu Oslif Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych. W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Oslif Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było: drżenie (często). Opis wybranych działań niepożądanych W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio u 17-20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Działania niepożądaneKaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji i nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów z POChP stosowanie pojedynczych dawek wynoszących dziesięciokrotność maksymlanej dawki terapeutycznej związane było z umiarkowanym zwiększeniem częstości pracy serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz wydłużeniem odstępu QT c . Przedawkowanie indakaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptora beta 2 tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii. Zaleca się terapię podtrzymującą i objawową. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. Można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Oslif Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Oslif Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Oslif Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Oslif Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oslif Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Oslif Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Oslif Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Oslif Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Oslif Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Oslif Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych w stanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Oslif Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Oslif Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARAMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oslif Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Blistry PA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek. Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Oslif Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Oslif Breezhaler. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Oslif Breezhaler. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. Ważne informacje CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Oslif Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Oslif Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Oslif Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Oslif Breezhaler zawiera: CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Oslif Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 300 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Oslif Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Oslif Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaKapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Ultibro Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Ultibro Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Ultibro Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościReakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Ultibro Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Ultibro Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Ultibro Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościPo rozpoczęciu leczenia produktem Ultibro Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Ultibro Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeJeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNależy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNa podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Ultibro Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęStosowanie produktu Ultibro Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDo innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDziałanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ultibro Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Ultibro Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneGłównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ultibro Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ultibro Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneNajwiększe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePodobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneMaksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDo czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneWartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Różnice pomiędzy grupami | Dzień 1 | Tydzień 26 | | Ultibro Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – glikopironium | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Ultibro Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001). W tygodniu 26. produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 – 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009), a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). Codzienne czynności Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo 64 tygodniach, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Ultibro Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ultibro Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ultibro Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ultibro Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Ultibro Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ultibro Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ultibro Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt Ultibro Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneStosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ultibro Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneW pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultibro Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ultibro Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów – 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneUtlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneJest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetycznejest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Ultibro Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneObserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGlikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneIndakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGrupa etniczna Ultibro Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ultibro Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieIndakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ultibro Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDo działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6×1, 10×1, 12×1, 30×1 lub 90×1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneOpakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24×1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10×1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6×1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ultibro Breezhaler. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneJeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWażne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Ultibro Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Ultibro Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Ultibro Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Ultibro Breezhaler zawiera: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznekapsułkę Nasadka CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Blister Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Ultibro Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Ultibro Breezhaler do stosowania w inhalatorze Komora na Ustnik CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xoterna Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaKapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Xoterna Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Xoterna Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Xoterna Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Xoterna Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xoterna Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Xoterna Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Xoterna Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Xoterna Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Xoterna Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Xoterna Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościReakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Xoterna Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Xoterna Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Xoterna Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Xoterna Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Xoterna Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Xoterna Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Xoterna Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Xoterna Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt Xoterna Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościPo rozpoczęciu leczenia produktem Xoterna Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Xoterna Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Xoterna Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Xoterna Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Xoterna Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Xoterna Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeJeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNależy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNa podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Xoterna Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Xoterna Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęStosowanie produktu Xoterna Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Xoterna Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDo innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Xoterna Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDziałanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Xoterna Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Xoterna Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Xoterna Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Xoterna Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneGłównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Xoterna Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Xoterna Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Xoterna Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneNajwiększe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Xoterna Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePodobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Xoterna Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Xoterna Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Xoterna Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneMaksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Xoterna Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDo czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Xoterna Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Xoterna Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Xoterna Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneWartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Różnice pomiędzy grupami | Dzień 1 | Tydzień 26 | | Xoterna Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) | | Xoterna Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) | | Xoterna Breezhaler – glikopironium | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) | | Xoterna Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Xoterna Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001). W tygodniu 26. produkt leczniczy Xoterna Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 – 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009) a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). Codzienne czynności Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo 64 tygodniach, produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Xoterna Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Xoterna Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Xoterna Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt leczniczy Xoterna Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Xoterna Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Xoterna Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Xoterna Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Xoterna Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Xoterna Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Xoterna Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Xoterna Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt Xoterna Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Xoterna Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Xoterna Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Xoterna Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneStosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Xoterna Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Xoterna Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneW pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Xoterna Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xoterna Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Xoterna Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Xoterna Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Xoterna Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów – 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneUtlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneJest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetycznejest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Xoterna Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneObserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGlikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Xoterna Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Xoterna Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Xoterna Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneIndakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGrupa etniczna Xoterna Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Xoterna Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieIndakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Xoterna Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDo działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6×1, 10×1, 12×1 30×1 lub 90×1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneOpakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24×1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10×1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6×1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Xoterna Breezhaler. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułki przekłuć tylko raz. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneJeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWażne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Xoterna Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Xoterna Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Xoterna Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Xoterna Breezhaler zawiera: CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Xoterna Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Xoterna Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ulunar Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaKapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ulunar Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Ulunar Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ulunar Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ulunar Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ulunar Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ulunar Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Ulunar Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Ulunar Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Ulunar Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Ulunar Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościReakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ulunar Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególnościobrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Ulunar Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ulunar Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Ulunar Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ulunar Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ulunar Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Ulunar Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Ulunar Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt Ulunar Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościPo rozpoczęciu leczenia produktem Ulunar Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ulunar Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ulunar Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Ulunar Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ulunar Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Ulunar Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeJeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNależy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNa podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ulunar Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Ulunar Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęStosowanie produktu Ulunar Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ulunar Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDo innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (zgłaszanych u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ulunar Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDziałanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ulunar Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ulunar Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Ulunar Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Ulunar Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneGłównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ulunar Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ulunar Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ulunar Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneNajwiększe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ulunar Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePodobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Ulunar Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Ulunar Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ulunar Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneMaksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ulunar Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłk oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę)u. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDo czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Ulunar Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneWartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Różnice pomiędzy grupami | Dzień 1 | Tydzień 26 | | Ulunar Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) | | Ulunar Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) | | Ulunar Breezhaler – glikopironium | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) | | Ulunar Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Ulunar Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001).W tygodniu 26. produkt leczniczy Ulunar Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 – 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009) a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej najmniejszych kwadratów LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneCodzienne czynności Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). Po 64 tygodniach, produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ulunar Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ulunar Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneLiczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Ulunar Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ulunar Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ulunar Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ulunar Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneLiczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Ulunar Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). Produkt Ulunar Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ulunar Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ulunar Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Ulunar Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). Częstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ulunar Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ulunar Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ulunar Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneStosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ulunar Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ulunar Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneW pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ulunar Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ulunar Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ulunar Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Ulunar Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Ulunar Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów – 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneUtlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneJest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetycznejest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Ulunar Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneObserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGlikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ulunar Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ulunar Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Ulunar Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneIndakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGrupa etniczna Ulunar Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ulunar Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieIndakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ulunar Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDo działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6×1, 10×1, 12×1, 30×1 lub 90×1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneOpakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24×1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10×1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6×1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ulunar Breezhaler. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneJeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWażne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Ulunar Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Ulunar Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Ulunar Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Ulunar Breezhaler zawiera: CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Blister Podstawa Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Ulunar Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Ulunar Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Striverdi Respimat 2,5 mikrogramów/dawkę dostarczoną, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka dostarczona zawiera 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Striverdi Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Striverdi Respimat przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat. Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej. Dorośli Dawką zalecaną jest 5 mikrogramów olodaterolu podawane jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie należy podawać dawki większej niż zalecana. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Striverdi Respimat w zalecanej dawce. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Striverdi Respimat w zalecanej dawce. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieZaburzenia czynności nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Striverdi Respimat w zalecanej dawce. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Striverdi Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowaniePacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Striverdi Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. Jeżeli Striverdi Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieJak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Striverdi Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieMonitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4-6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). 5 Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieOTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Striverdi Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieWłóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Striverdi Respimat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Striverdi Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania olodaterolu w astmie. Ostry skurcz oskrzeli Produktu leczniczego Striverdi Respimat jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej nie należy stosować w leczeniu ostrych napadów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach zagrażających życiu. Reakcje nadwrażliwości Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Striverdi Respimat może powodować natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Striverdi Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie życia. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Striverdi Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Działania ogólnoustrojowe Długo działające beta2-mimetyki powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. QT> 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Pacjenci, którzy w roku poprzedzającym badanie przeszli zawał mięśnia sercowego, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, byli hospitalizowani z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościDlatego doświadczenie w tych grupach pacjentów jest ograniczone. Produkt leczniczy Striverdi Respimat u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Tak jak w przypadku innych beta2-mimetyków, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że beta-mimetyki powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Hipokaliemia Beta2-mimetyki mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościZmniejszenie stężenia potasu w osoczu jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może być nasilona przez niedotlenienie i jednoczesne leczenie (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek beta2-mimetyków może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych agonistami receptora beta-adrenergicznego rozszerzającymi oskrzela. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są bardziej narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Striverdi Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające beta2-mimetyki. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne beta2-mimetyki, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może powodować wystąpienie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym Striverdi Respimat. Pochodne ksantyny, steroidy lub diuretyki Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt zmniejszania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania produktu leczniczego Striverdi Respimat lub antagonizować jego działanie. Dlatego produkt leczniczy Striverdi Respimat powinien być stosowany z blokerami beta-adrenergicznymi (w tym kroplami do oczu) tylko w przypadku, gdy istnieją istotne wskazania do ich stosowania. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną InterakcjeW takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, jednakże powinny być one podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać działanie produktu Striverdi Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje lekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol stosowany jako modelowy inhibitor CYP2C9, nie zaobserwowano istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora P-gp i CYP, powodowało zwiększenie ekspozycji na olodaterol o około 70%. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Jednoczesne podawanie olodaterolu i tiotropium nie miało istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na którykolwiek z tych leków. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną InterakcjeBadania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat podczas ciąży. Tak jak w przypadku innych beta2-mimetyków, olodaterol może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? Brak danych klinicznych pochodzących od kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy olodaterol lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakokinetyczne i toksykologiczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach wykazały wydzielanie olodaterolu i (lub) jego metabolitów do mleka. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPonieważ ekspozycja układowa kobiety karmiącej piersią na olodaterol lub jego metabolity jest niewielka w dawce dla ludzi wynoszącej 5 µg na dobę, nie oczekuje się istotnego wpływu na karmione piersią niemowlę lub noworodka. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Striverdi Respimat na płodność. Badania przedkliniczne z zastosowaniem olodaterolu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność. Jeśli u pacjentów występują zawroty głowy, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi przy stosowaniu dawki zalecanej były zapalenie nosa i gardła, zawroty głowy, nadciśnienie, wysypka oraz bóle stawów. Miały one zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych olodaterolowi), zaobserwowanych w grupie przyjmującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów (1035 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 6 prowadzonych w grupach równoległych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczenia pacjentów z POChP wynoszącymi od 4 do 48 tygodni. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie nosa i gardła – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy – Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie – Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka – Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle stawów – Rzadko c. Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie wysypki może być wynikiem reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Striverdi Respimat; tak jak w przypadku wszystkich leków stosowanych miejscowo, mogą wystąpić także inne reakcje nadwrażliwości. d. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądaneProfil działań niepożądanych beta2-mimetyków Produkt leczniczy Striverdi Respimat należy do grupy terapeutycznej długo działających beta2-mimetyków. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z beta-mimetykami, takich jak: tachykardia, arytmia, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, nadciśnienie lub niedociśnienie, drżenie mięśni, ból głowy, nerwowość, bezsenność, zawroty głowy, suchość w ustach, nudności, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia skutków typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, lęk, ból głowy, drżenia mięśni, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Striverdi Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych; Selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego, kod ATC: R03AC19. Mechanizm działania Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. Badania in vitro wykazały, że olodaterol ma 241-krotnie większą aktywność beta2-mimetyków w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi i 2299-krotnie większą aktywność agonisty w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Związek wywiera swoje działanie farmakologiczne przez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePodwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol wykazuje przedkliniczny profil długo działającego beta2-mimetyku (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. Beta-adrenoreceptory Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory oddziałujące głównie na mięsień gładki serca, beta2-adrenoreceptory oddziałujące głównie na mięśnie gładkie dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory oddziałujące głównie na tkankę tłuszczową. Beta2-mimetyki powodują skurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym płuc, nabłonka i komórek śródbłonka i serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, ale ich obecność wskazuje, że nawet bardzo selektywne receptory beta2-adrenergiczne mogą mieć wpływ na serce. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWpływ na elektrofizjologię serca Wpływ olodaterolu na załamki QT/QTc w EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub grupą aktywną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ produktu leczniczego Striverdi Respimat 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki ani czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowaniu przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów, 10 mikrogramów oraz placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczne badania rozwojowe III fazy dla produktu leczniczego Striverdi Respimat obejmowały 4 pary bliźniaczych, randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo z udziałem 3533 pacjentów z POChP (1281 otrzymywało dawkę 5 mikrogramów, 1284 — dawkę 10 mikrogramów): dwa bliźniacze 48-tygodniowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię w układzie równoległym, z formoterolem podawanym jako aktywny lek porównawczy 2 razy na dobę w dawce 12 mikrogramów [Badania 1 i 2] dwa bliźniacze badania kontrolowane placebo, trwające 48 tygodni [Badania 3 i 4] dwa bliźniacze, 6-tygodniowe krzyżowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię, z formoterolem podawanym jako aktywny lek porównawczy 2 razy na dobę w dawce 12 mikrogramów [Badania 5 i 6] dwa bliźniacze, 6-tygodniowe krzyżowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię, z tiotropium HandiHaler podawanym jako aktywny lek porównawczy raz na dobę w dawce 18 mikrogramów [Badania 7 i 8]. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWszystkie badania obejmowały pomiary wydolności płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy, FEV1); 48-tygodniowe badania oceniały szczyt (AUC0–3) i najgorsze odpowiedzi czynności płuc, podczas gdy w badaniach 6-tygodniowych oceniano profil czynności płuc w 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Także dwa bliźniacze, 48-tygodniowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię obejmowały punktację w skali Mahlera (Transition Dyspnea Index, TDI) (ocena duszności) oraz Kwestionariusz SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire) jako ocenę jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia. Pacjenci zakwalifikowani do badania III fazy to osoby w wieku 40 lat lub starsze ze zdiagnozowaną POChP, paleniem papierosów przez co najmniej 10 paczkolat w wywiadzie oraz umiarkowaną do bardzo ciężkiej niewydolnością płuc (FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela na poziomie niższym niż 80% wartości należnej (Stadium II–IV wg GOLD); po podaniu leku rozszerzającego oskrzela stosunek FEV1 do FVC wynosił mniej niż 70%). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 3104 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 48-dniowych badaniach [Badania 1 oraz 2, Badania 3 oraz 4] to mężczyźni (77%), rasy białej (66%) lub Azjaci (32%), ze średnią wieku wynoszącą 64 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosił 1,38 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [40%], stadium IV wg GOLD [10%]). Średnia odpowiedź β2-mimetyków w porównaniu z poziomem podstawowym wynosiła 15% (0,160 l). Dopuszczono stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy w ramach terapii skojarzonej (np. tiotropium [24%], ipratropium [25%], steroidy wziewne [45%], ksantyny [16%]), z wyjątkiem innych długo działających beta2-mimetyków. Rekrutacja pacjentów została poddana stratyfikacji za pomocą tiotropium. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWe wszystkich 4 badaniach pierwotne punkty końcowe czynności płuc uległy zmianie od wartości początkowej przed badaniem w FEV1 AUC0–3 oraz w chwili osiągnięcia minimalnego stężenia we krwi (przed podaniem dawki) FEV1 (po 24 tygodniach w Badaniach 1 i 2, po 12 tygodniach w Badaniach 3 i 4). Badania 6-tygodniowe [Badania 5 i 6, Badania 7 i 8] zostały przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. W Badaniach 5 i 6 większość ze 199 pacjentów była płci męskiej (53%), rasy białej (93%), ze średnią wieku wynoszącą 63 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosił 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Średnia odpowiedź dla β2-agonistów w porównaniu z poziomem podstawowym wynosiła 17% (0,187 l). Dopuszczono stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy w ramach terapii skojarzonej (np. tiotropium [24%], ipratropium [16%], steroidy wziewne [31%], ksantyny [0,5%]), z wyjątkiem innych długo działających beta2-mimetyków. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneW Badaniach 7 i 8 większość z 230 uczestników była płci męskiej (69%), rasy białej (99,6%), ze średnią wieku wynoszącą 62 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Średnia odpowiedź dla β2-agonistów w porównaniu z poziomem podstawowym wynosiła 18% (0,203 l). Dopuszczono stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy w ramach terapii skojarzonej (np. steroidy wziewne [49%], ksantyny [7%]), z wyjątkiem innych długo działających beta2-mimetyków i leków antycholinergicznych. Czynność płuc W trwających 48 tygodni badaniach produkt leczniczy Striverdi Respimat podawany w dawce 5 mikrogramów raz na dobę powodował znaczną poprawę (p < 0,0001) czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki (średnie zwiększenie FEV1 wynosił 0,130 l w porównaniu z punktem początkowym przed rozpoczęciem leczenia wynoszącym 1,18 l). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneZnaczna poprawa czynności płuc utrzymywała się przez 24 godziny (średnie zwiększenie FEV1 AUC0–3 wynoszący 0,162 l w porównaniu z placebo, p < 0,0001; średni wzrost wynoszący 0,071 l w ciągu 24 godzin od najniższego poziomu FEV1 w porównaniu z placebo, p < 0,0001); poprawa czynności płuc była widoczna zarówno u osób stosujących, jak i niestosujących tiotropium. Siła rozszerzającego oskrzela działania olodaterolu (wartość FEV1 AUC0-3) zależała od stopnia odwracalności obturacji oskrzeli w chwili rozpoczęcia badania (badanego poprzez podawanie krótko działającego beta-agonisty); u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania stopień odwracalności obturacji oskrzeli był wyższy, stopień rozszerzenia oskrzeli po użyciu olodaterolu był na ogół większy niż u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania stopień odwracalności obturacji oskrzeli był niższy. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneZarówno w przypadku olodaterolu jak i czynnego leku porównawczego działanie rozszerzające oskrzela (mierzone w litrach) było słabsze u pacjentów z cięższą POChP. Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Striverdi Respimat utrzymywało się przez 48 tygodni leczenia. Produkt leczniczy Striverdi Respimat wpływał także na poprawę porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego), mierzonego za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z placebo. W badaniach 6-tygodniowych produkt leczniczy Striverdi Respimat wykazał znacznie większy poziom odpowiedzi FEV1 w porównaniu z placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (średni wzrost FEV1 AUC0–3 o 0,175 l [Badania 5 i 6] i 0,211 l [Badania 7 i 8] w porównaniu z placebo, p < 0,0001; średni wzrost FEV1 AUC0–24 o 0,137 l [Badania 5 i 6] oraz 0,168 l [Badania 7 i 8] w porównaniu z placebo, p < 0,0001, średni wzrost w 24-godzinnym najniższym poziomie FEV1 o 0,102 l [Badania 5 i 6] oraz 0,134 l [Badania 7 i 8] w porównaniu z placebo, p < 0,0001). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePoprawa czynności płuc była porównywalna do obserwowanej w przypadku stosowania formoterolu dwa razy na dobę [Badania 5 i 6; średni wzrost FEV1 AUC0–3 o 0,205 l w porównaniu z placebo, średni wzrost w 24-godzinnym najniższym poziomie FEV1 o 0,108 l w porównaniu z placebo (p < 0,0001) oraz w przypadku stosowania tiotropium raz na dobę za pomocą inhalatora HandiHaler [Badania 7 i 8; średni wzrost FEV1 AUC0–3 o 0,211 l w porównaniu z placebo; średni wzrost w 24-godzinnym najniższym poziomie FEV1 o 0,129 l w porównaniu z placebo (p < 0,0001)]. Duszność, jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia, doraźne zastosowanie leku, Globalna Ocena Pacjenta Punktacja w skali Mahlera (Transition Dyspnea Index, TDI) (ocena duszności) oraz Kwestionariusz SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) również uwzględnione zostały w bliźniaczych, 48-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i grupą aktywną [Badania 1 oraz 2]. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePo 24 tygodniach nie zaobserwowano istotnej różnicy między produktem leczniczym Striverdi Respimat, formoterolem oraz placebo w ocenie duszności w skali TDI z powodu nieoczekiwanej poprawy w grupie placebo w jednym z badań (tab. 1); w analizie typu post hoc obejmującej pacjentów, którzy zrezygnowali z udziału w badaniu, różnica między placebo a produktem leczniczym Striverdi Respimat była znacząca. Tabela 1 Ocena duszności w skali TDI po 24 tygodniach leczenia Średnia leczenia Różnica w stosunku do placebo Średnia (p – wartość) Podstawowa analiza Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg podawany raz na dobę 1,9 (0,2) 0,3 (p = 0,1704) Formoterol 12 μg podawany dwa razy na dobę 1,8 (0,2) 0,2 (p = 0,3718) Analiza typu post hoc Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg podawany raz na dobę 2,0 (0,2) 0,5 (p = 0,0270) Formoterol 12 μg podawany dwa razy na dobę 1,8 (0,2) 0,4 (p = 0,1166) Po 24 tygodniach produkt leczniczy Striverdi Respimat znacząco poprawił wynik na skali SGRQ w porównaniu z placebo (Tabela 2); poprawę zaobserwowano we wszystkich 3 domenach SGRQ (objawy, działania, wpływ). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWiększa liczba pacjentów leczonych produktem leczniczym Striverdi Respimat uzyskała poprawę w całkowitej punktacji SGRQ wynoszącą powyżej MCID (4 jednostki) w porównaniu z placebo (50,2% w porównaniu z 36,4%, p < 0,0001). Tabela 2 Ogólny wynik w skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica w stosunku do placebo Średnia (p – wartość) Całkowity wynik Początek terapii 44,4 Placebo 41,6 (-2,8) Olodaterol 5 μg podawany raz na dobę 38,8 (-5,6) -2,8 (p = 0,0034) Formoterol 12 μg podawany dwa razy na dobę 40,4 (-4,0) -1,2 (p = 0,2009) Pacjenci leczeni produktem Striverdi Respimat rzadziej w ciągu dnia i nocy korzystali doraźnie z salbutamolu w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo. W każdym z 48-tygodniowych badań pacjenci leczeni produktem leczniczym Striverdi Respimat uzyskali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą Globalnej Oceny Pacjenta (ang. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePatient’s Global Rating; PGR). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Striverdi Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Informacje dotyczące farmakokinetyki olodaterolu zostały uzyskane od osób zdrowych oraz pacjentów z astmą lub POChP, po doustnej inhalacji dawek na poziomie i powyżej dawki terapeutycznej. Olodaterol wykazał liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji układowej po podaniu pojedynczych dawek wziewnych wynoszących od 5 do 70 mikrogramów oraz wielokrotnych dawek wziewnych wynoszących od 2 do 20 mikrogramów przyjmowanych raz dziennie. Stałe stężenie olodaterolu w osoczu zostało osiągnięte po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Olodaterol zazwyczaj osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 10–20 minutach od inhalacji leku. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneU zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Z tego względu dostępność układowa olodaterolu po inhalacji zależy głównie od wchłaniania przez płuca. Dystrybucja Olodaterol wykazuje wieloprzedziałowy rozkład kinetyki po inhalacji leku, a także po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji jest wysoka i wynosi 1110 l, co sugeruje znaczny stopień dystrybucji w tkankach. W warunkach in vitro wiązanie [14C] olodaterolu z białkami osocza ludzkiego nie zależy od stężenia i wynosi około 60%. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. Metabolizm Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneZ sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężone produkty demetylacji produktu wiążą się z receptorami beta2. Ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. Olodaterol zatem jest uważany za jedyny związek o istotnym działaniu farmakologicznym. Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, natomiast izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy wynosi 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego [14C] 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu leku. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Przeprowadzono metaanalizę farmakokinetyczną z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, którzy przyjmowali produkt leczniczy Striverdi Respimat. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneAnaliza wykazała, że dostosowywanie dawki nie jest konieczne na podstawie wpływu wieku, płci i masy ciała na ekspozycję układową u chorych na POChP po inhalacji produktu leczniczego Striverdi Respimat. Niewydolność nerek Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Rasa Porównanie danych kariokinetycznych w obrębie i między badaniami wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z udziałem osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną produktu leczniczego Striverdi Respimat. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki β2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów po wziewnym podaniu dawki wynoszącej do 1054 mikrogramów/kg/dobę (około 1600-krotność maksymalnej wziewnej dobowej dawki zalecanej dla osób dorosłych [maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID)] (5 mikrogramów) w przeliczeniu na mg/m²). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (wielokrotna ekspozycja w porównaniu z MRHDID wynosząca >3500 w AUC0–24) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramów/kg/dobę (około 1580-krotność MRHDID u osób dorosłych w przeliczeniu na mg/m²). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas cytrynowy bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Striverdi Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu z zamknięciem z PP, z uszczelniającym pierścieniem silikonowym. Wkład umieszczony jest w aluminiowym pojemniku. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Dane farmaceutyczneKażdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Wielkości opakowań i dodatkowe wyposażenie: Pojedyncze opakowanie: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) i 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) i 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieBrak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiolto Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieNaciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów Z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce. Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieInhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ: Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ: ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ: Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowaniePozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma: Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli: Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium: Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościZe względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu: Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPróchnica: Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy: Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościQT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia: Agoniści receptorów beta 2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia: Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie: Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość: Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze: Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjePochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjeJednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBrak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowaniePonadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowanieCiężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneOlodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Spiolto Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneRozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2). Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznen Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneGlobalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneStandard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidów ogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji”. Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneGeorge’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Spiolto Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5]; jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCałkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCharakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol: W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOlodaterol: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczneWkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yanimo Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yanimo Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Yanimo Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieBrak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Yanimo Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Yanimo Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieNaciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieInhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego Produkt leczniczy Yanimo Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Yanimo Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yanimo Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPrzeciwcholinergiczne działanie tiotropium Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Yanimo Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPróchnica Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Yanimo Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Yanimo Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościQT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Yanimo Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Yanimo Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Yanimo Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Yanimo Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjePochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Yanimo Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjeJednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Yanimo Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Yanimo Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBrak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Yanimo Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Yanimo Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Yanimo Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit – nieznane Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Produkt Yanimo Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Yanimo Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Yanimo Respimat. Produkt Yanimo Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowaniePonadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowanieCiężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Yanimo Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Yanimo Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneOlodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Yanimo Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Yanimo Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Yanimo Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Yanimo Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Yanimo Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneRozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Yanimo Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Yanimo Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznen Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Yanimo Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Yanimo Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Yanimo Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznePatient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Yanimo Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Yanimo Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneDozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Yanimo Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i(lub) steroidów ogólnoustrojowych i(lub) hospitalizacji”. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Yanimo Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Yanimo Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneKlinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Yanimo Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Yanimo Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach 12-tygodniowych, Yanimo Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12 tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Yanimo Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Yanimo Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: (i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 4 i 5]; (ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Yanimo Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Yanimo Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu 6 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yanimo Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7 dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCałkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCharakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOlodaterol Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Yanimo Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczneKażdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SALBUTAMOL WZF , 0,5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 0,5 mg salbutamolu (Salbutamolum) w postaci salbutamolu siarczanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód 3,55 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Ciężkie stany skurczowe dróg oddechowych CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt można podawać podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkowanie Dorośli Podskórnie lub domięśniowo: 0,5 mg (8 mikrogramów/kg mc.). W razie konieczności dawkę można powtarzać co 4 godziny. Dożylnie: wstrzykiwać powoli od 0,25 mg do 0,5 mg (od 4 mikrogramów/kg mc. do 8 mikrogramów/kg mc.). Przed podaniem 0,5 mg salbutamolu (1 ml roztworu) można rozcieńczyć do 10 ml wodą do wstrzykiwań (stężenie po rozcieńczeniu 50 mikrogramów/ml) i podawać po 5 ml rozcieńczonego leku (250 mikrogramów/5 ml) powoli dożylnie. W razie konieczności dawkę produktu można powtórzyć po 15 minutach, najlepiej we wlewie kroplowym z szybkością 5 mikrogramów/min., kontrolując tętno i ciśnienie tętnicze. Produkt można rozcieńczać 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy – okres trwałości takiego roztworu wynosi 24 godziny. Uwaga: w trakcie stosowania dożylnego wskazana jest tlenoterapia i suplementacja potasu. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml DawkowanieProdukt może być stosowany również drogą nebulizacji w dawce 2,5 mg do 5 mg (w stanie astmatycznym co 1 do 3 godzin). Dzieci Nie ma wystarczających danych, aby określić dawkowanie salbutamolu w postaci roztworu do wstrzykiwań u dzieci. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na salbutamolu siarczan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu Salbutamol WZF jest przeciwwskazane w następujących stanach: W każdej sytuacji występującej przed 22. tygodniem ciąży. W terapii tokolitycznej u pacjentek z uprzednio występującą chorobą niedokrwienną serca lub u pacjentek z istotnymi czynnikami ryzyka niedokrwiennej choroby serca. W sytuacji poronienia zagrażającego w 1. i 2. trymestrze ciąży. W każdym stanie (chorobie) matki lub płodu, w których przedłużanie trwania ciąży stanowi zagrożenie, np. ciężka toksemia (zatrucie ciążowe), zakażenie wewnątrzmaciczne, krwawienie z pochwy wynikające z łożyska przodującego, rzucawki lub ciężkiego stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego oddzielenia łożyska lub ucisku pępowiny. Wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, stwierdzona letalna wada wrodzona rozwojowa lub letalna malformacja chromosomalna. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml PrzeciwwskazaniaProdukt Salbutamol WZF jest również przeciwwskazany w przypadku wszelkich uprzednio występujących u pacjentów stanów, w których stosowanie β-mimetyku powodowałoby działania niepożądane, np. nadciśnienie płucne oraz zaburzenia czynności serca, takie jak kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu lub wszelkiego rodzaju zwężenie drogi odpływu z lewej komory, np. zwężenie zastawki aortalnej. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych leków u pacjentów z ciężką lub niestabilną astmą. Tacy pacjenci wymagają regularnej kontroli, w tym przeprowadzania testów oceniających czynność płuc, ponieważ istnieje u nich niebezpieczeństwo wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet zgonu. W przypadku tej grupy pacjentów, lekarz powinien rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów i (lub) maksymalnej dawki kortykosteroidów w postaci inhalacji. Dawki oraz częstość podawania salbutamolu można zwiększać tylko w przypadkach, gdy lekarz uzna, że jest to konieczne. Pacjenci otrzymujący salbutamol w postaci iniekcji mogą także stosować krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Zwiększone zużycie leków rozszerzających oskrzela, w tym krótko działających leków z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych świadczy o pogorszeniu przebiegu astmy. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Specjalne środki ostroznościW takiej sytuacji należy ponownie ocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki dotychczas stosowanych wziewnie kortykosteroidów lub zastosowanie kortykosteroidów doustnie. Ostrożność jest niezbędna podczas stosowania salbutamolu u chorych na padaczkę oraz u pacjentów z nadmierną reakcją na aminy sympatykomimetyczne. Z podawaniem agonistów receptorów β-adrenergicznych jest związane zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Z tego względu należy monitorować stężenia glukozy oraz kwasu mlekowego we krwi u pacjentów z cukrzycą oraz odpowiednio dostosowywać leczenie przeciwcukrzycowe tak, aby zaspokoić potrzeby pacjenta z cukrzycą (patrz punkt 4.5). U pacjentów z nadczynnością tarczycy produkt Salbutamol WZF należy stosować wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po wnikliwej ocenie korzyści i zagrożeń związanych z leczeniem. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Specjalne środki ostroznościPodczas terapii z użyciem leków z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych, zwłaszcza podawanych parenteralnie lub metodą nebulizacji może wystąpić ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się w przypadku ciężkiej astmy, ponieważ hipokaliemię może nasilać hipoksja oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi. W takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu. Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyć standardowymi metodami. Zastosowanie salbutamolu w postaci iniekcji w leczeniu ciężkiego skurczu dróg oddechowych może być niewystarczające i może wymagać leczenia kortykosteroidami. Jeżeli jest to możliwe, jednocześnie z salbutamolem należy zastosować tlenoterapię (patrz punkt 4.5). Salbutamol, tak jak inne β-adrenomimetyki, może powodować pobudzenie układu współczulnego, ujawniające się m.in. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Specjalne środki ostroznościkołataniem serca, wzrostem ciśnienia tętniczego, przyspieszeniem tętna oraz zmianami w EKG (spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QTc, skrócenie odcinka ST). Ze względu na możliwość nadmiernego pobudzenia układu współczulnego, salbutamol należy ostrożnie stosować u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu i nadciśnieniem tętniczym. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia, w przypadku zwiększającego się zapotrzebowania na β-adrenomimetyki w przebiegu astmy oskrzelowej należy przeanalizować dotychczasowy sposób leczenia i ewentualnie zastąpić β-adrenomimetyki innymi lekami. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu oraz opublikowanej literaturze stwierdzono rzadko występujące przypadki choroby niedokrwiennej serca związane ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci z współistniejącą ciężką chorobą serca (np. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Specjalne środki ostroznościchorobą niedokrwienną serca, z zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują salbutamol ze wskazań oddechowych powinni być uprzedzeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów mogących świadczyć o pogorszeniu się choroby serca. W rzadkich przypadkach nadwrażliwości na salbutamol może wystąpić pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli oraz obrzęk głośni. Jeśli wystąpi skurcz oskrzeli, leczenie salbutamolem należy przerwać. Produkt leczniczy zawiera 3,55 mg sodu na każdy ml roztworu co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika, powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Specjalne środki ostroznościW celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować jednocześnie innych leków adrenomimetycznych w postaci doustnej lub wstrzykiwań, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krążenia. W wyjątkowych przypadkach dopuszczalne jest natomiast ostrożne jednoczesne zastosowanie wziewnych postaci β-adrenomimetyków. Zastosowanie takie jest dopuszczalne jedynie w wyjątkowych przypadkach. Jeśli zachodzi konieczność regularnego stosowania tego typu terapii skojarzonej, należy zastąpić β-adrenomimetyki innymi lekami. Ze względu na dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, podczas stosowania anestetyków halogenowych występuje zahamowanie czynności skurczowej macicy z ryzykiem wystąpienia krwawienia; ponadto, podczas interakcji z anestetykami halogenowymi obserwowano poważne komorowe zaburzenia rytmu ze względu na zwiększoną reaktywność mięśnia sercowego. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml InterakcjeW każdym przypadku, w którym jest to możliwe, stosowanie leku należy przerwać co najmniej 6 godzin przed zastosowaniem jakiegokolwiek planowego znieczulenia z użyciem anestetyków halogenowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) oraz w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania tych leków, ponieważ mogą nasilać działanie salbutamolu na układ sercowo-naczyniowy. Wiadomo, że kortykosteroidy zwiększają stężenie glukozy we krwi oraz mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy; dlatego ich stosowanie z agonistami receptorów β-adrenergicznych należy podejmować ostrożnie, prowadząc ciągłe monitorowanie stanu pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko hiperglikemii oraz hipokaliemii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml InterakcjeZ podawaniem agonistów receptorów β-adrenergicznych związane jest zwiększenie stężenia glukozy we krwi, które może być interpretowane jako działanie zmniejszające skuteczność leczenia lekami przeciwcukrzycowymi; z tego względu u pacjentów może być konieczne indywidualne dostosowanie terapii przeciwcukrzycowej (patrz punkt 4.4). Salbutamol i β-adrenolityki działają antagonistycznie i nie należy ich jednocześnie stosować. β-adrenolityki mogą spowodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą. Jeśli nie można zastosować innych leków, stosując β-adrenolityki i salbutamol u osób np. w zawale serca, należy zachować szczególną ostrożność. Ze względu na działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów β-adrenergicznych równoczesne podawanie leków zmniejszających zawartość potasu w surowicy, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia hipokaliemii, takich jak: leki moczopędne, digoksyna, metyloksantyny oraz kortykosteroidy, należy stosować z ostrożnością, po dokonaniu dokładnej oceny korzyści i zagrożeń, ze szczególnym uwzględnieniem zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu serca wynikających z hipokaliemii. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Salbutamol w dawkach znacznie większych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi powoduje zaburzenia rozwojowe u zwierząt, zwłaszcza dotyczące rozwoju kostnego (rozszczep podniebienia, niecałkowite zamknięcie jamy czaszki). Doniesienia o zaburzeniach rozwojowych u potomstwa kobiet zażywających salbutamol podczas ciąży są rzadkie, a związek przyczynowy z zażywaniem salbutamolu nie został udowodniony. Jednak ze względu na to, że nie wykonano odpowiednio liczebnych kontrolowanych obserwacji u kobiet w ciąży, produkt może być stosowany w tym okresie jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Stosowanie salbutamolu w okresie porodu Produkt może hamować czynność skurczową macicy. Stosowanie salbutamolu w czasie porodu jest dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności. Karmienie piersi? CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPonieważ salbutamol prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego, nie zaleca się stosowania tego leku u kobiet karmiących piersią, chyba że w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka. W takich sytuacjach zaleca się jednak zastosowanie salbutamolu w postaci inhalacji, aczkolwiek nie można również wykluczyć szkodliwego wpływu leku na noworodka. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych o wpływie produktu na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Najczęściej występujące działania niepożądane produktu Salbutamol WZF są skorelowane z jego β-mimetyczną aktywnością farmakologiczną i mogą być ograniczone lub można ich uniknąć poprzez dokładne monitorowanie parametrów hemodynamicznych, takich jak ciśnienie tętnicze oraz częstość akcji serca, a także odpowiednie modyfikowanie stosowanej dawki leku. Działania te zwykle ustępują wraz z zaprzestaniem stosowania produktu. Działania niepożądane uszeregowano w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki). Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipokaliemia. Rzadko: hiperglikemia. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Działania niepożądanePodczas terapii produktami z grupy agonistów receptora β może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: drżenie. Często: ból głowy. Bardzo rzadko: nadpobudliwość. Zaburzenia serca Bardzo często: częstoskurcz (tachykardia). Często: kołatanie serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, skurcze dodatkowe serca), niedokrwienie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze. Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: obrzęk płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: kurcze mięśni. Bardzo rzadko: sztywność mięśni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania salbutamolu są wynikiem nadmiernego pobudzenia receptora β oraz nasilenia objawów niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8. Może wystąpić: ból dławicowy, drgawki, nadciśnienie tętnicze lub obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia do 200 uderzeń/min., zaburzenia rytmu serca, nerwowość, ból głowy, drżenie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zawroty głowy, kołatanie serca, nudności, bezsenność. Może wystąpić hipokaliemia. Należy zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Wskazane jest zastosowanie kardioselektywnych β-adrenolityków, np. metoprololu, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli. Znaczenie hemodializy jest wątpliwe. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na receptory adrenergiczne do stosowania ogólnego; selektywni agoniści receptorów β2-adrenergicznych, kod ATC: R03CC02 Salbutamol jest lekiem beta-sympatykomimetycznym o działaniu głównie na receptory β2. W leczniczych dawkach działa na receptory znajdujące się w oskrzelach, postać iniekcyjna wykazuje krótkie działanie rozkurczające drogi oddechowe (4 do 6 godzin) z szybkim początkiem działania (w ciągu 5 minut). Działanie β2-mimetyków, w tym salbutamolu, jest przynajmniej częściowo związane z pobudzeniem cyklazy adenylanowej, katalizującej konwersję ATP do cyklicznego 3′,5′-AMP. Zwiększone stężenie 3′,5′-AMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich, w tym oskrzeli. Ponadto uważa się, że zwiększenie stężenia cyklicznego 3′,5′-AMP hamuje wydzielanie mediatorów natychmiastowej reakcji alergicznej, zwłaszcza z komórek tucznych. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW większości kontrolowanych badań klinicznych wykazano, że salbutamol, w porównaniu z izoproterenolem, działa silniej na oskrzela, jednocześnie słabiej pobudzając układ sercowo-naczyniowy. Lek działa dłużej od izoproterenolu, ponieważ nie jest wychwytywany zwrotnie ze szczeliny synaptycznej, nie jest też metabolizowany przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT). CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania salbutamolu podanego dożylnie wynosi 4 do 6 godzin. Salbutamol wydalany jest głównie w moczu, częściowo w postaci niezmienionej, a częściowo po przemianie do nieaktywnego metabolitu, 4’-O-siarczanu. Niewielka ilość wydala się z kałem. Większa część dawki salbutamolu podawanego dożylnie, doustnie lub metodą inhalacji jest wydalana w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w ilości powyżej 10%. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały sporadyczne występowanie mięśniaków gładkich krezki jelita związane z zastosowaniem dużej dawki. Salbutamol podawany myszom przez 18 miesięcy w dawce do 500 mg/kg mc. nie powodował rozwoju nowotworów. W teście Amesa nie wykazano mutagennego działania salbutamolu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że salbutamol nie wpływa na płodność. U myszy i szczurów LD50 salbutamolu jest większa niż 2000 mg/kg mc. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie salbutamolu i metyloksantyny prowadzi do zwiększenia częstości zaburzeń rytmu oraz nagłych zgonów (histologicznie stwierdzono martwicę mięśnia sercowego). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak należy zachować ostrożność. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian Sodu chlorek Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres trwałości po rozcieńczeniu 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy wynosi 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki szklane w tekturowym pudełku, 10 ampułek po 1 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. CHPL leku Salbutamol WZF, roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml Dane farmaceutyczneNa każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia. Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SALBUTAMOL HASCO, 2 mg/5 ml, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml syropu zawiera 2 mg salbutamolu (Salbutamolum) w postaci salbutamolu siarczanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 5 ml syropu zawiera 1,92 g sacharozy 6 mg sodu benzoesanu czerwień koszenilową (E 124) czerń brylantową (E 151) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop Syrop o czerwonej barwie. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy stosowany jest w stanach skurczowych oskrzeli w przebiegu astmy oskrzelowej i w odwracalnej obturacji dróg oddechowych. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 4 mg salbutamolu (10 ml syropu) 3 do 4 razy na dobę. Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 2 mg salbutamolu (5 ml syropu) 3 do 4 razy na dobę. Dzieci w wieku od 2 do 6 lat: 1 do 2 mg salbutamolu (2,5 do 5 ml syropu) 3 do 4 razy na dobę. Do opakowania dołączona jest miarka. Sposób podawania Podanie doustne. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Salbutamolu w postaci syropu nie należy stosować w zapobieganiu poronieniu zagrażającemu oraz w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu, mimo że w tych stanach chorobowych stosuje się salbutamol w postaci dożylnej lub sporadycznie w postaci tabletek. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leki rozszerzające oskrzela nie powinny być stosowane jako jedyne lub podstawowe leki w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów doustnych i (lub) maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów wziewnych. Pacjenci przyjmujący salbutamol w postaci syropu mogą także stosować krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Zwiększone zużycie leków rozszerzających oskrzela, w tym krótko działających leków z grupy agonistów receptorów β2-adrenergicznych, świadczy o pogorszeniu przebiegu astmy. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki dotychczas stosowanych wziewnie kortykosteroidów lub zastosowanie kortykosteroidów doustnie. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościJeżeli reakcja na dotychczas stosowaną dawkę zmniejszyła się albo wcześniej obserwowany czas działania leku uległ skróceniu, pacjenci nie powinni zwiększać dawek, jak również częstości stosowania leku, lecz powinni niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. Podczas stosowania leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne może wystąpić ciężka hipokaliemia. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt u pacjentów z ciężką astmą, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne stosowanie innych leków, takich jak pochodne ksantyny, glikokortykosteroidy, leki moczopędne mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Produkt może powodować przemijające zaburzenia metaboliczne, takie jak zwiększenie stężenia glukozy we krwi. U pacjentów z cukrzycą może to prowadzić do kwasicy ketonowej. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościJednoczesne stosowanie salbutamolu i kortykosteroidów może nasilać to działanie. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, z zaburzeniami rytmu serca lub z ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują salbutamol powinni być poinformowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów mogących świadczyć o zaostrzeniu choroby serca. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. 5 ml syropu zawiera 1,92 g sacharozy, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościNależy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. 5 ml syropu zawiera 6 mg sodu benzoesanu. Produkt może powodować reakcje alergiczne ze względu na zawartość czerwieni koszenilowej (E 124) i czerni brylantowej (E 151). CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować salbutamolu jednocześnie z nieselektywnymi lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, takimi jak propranolol. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt może być stosowany jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Niewiele jest doniesień na temat stosowania salbutamolu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach udowodniono pewne działania uszkadzające płód podczas stosowania salbutamolu w dużych dawkach. Laktacja Salbutamol prawdopodobnie przenika do mleka matki. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku, pacjentka powinna przerwać karmienie piersią. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu salbutamolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i < 1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: drżenie mięśni. Często: bóle głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenie serca Często: tachykardia, kołatanie serca. Rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Działania niepożądaneCzęstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: kurcze mięśni. Bardzo rzadko: osłabienie siły mięśniowej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania produktu Salbutamol Hasco wskazane jest podanie kardioselektywnego leku blokującego receptory β-adrenergiczne w sercu, jednak leki te należy stosować ostrożnie u osób ze skłonnością do skurczu oskrzeli. Przedawkowanie leku może spowodować niebezpieczną dla życia hipokaliemię. Konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne do stosowania ogólnego, selektywni agoniści receptora β2-adrenergicznego, kod ATC: R 03 CC 02. Salbutamol jest β-adrenomimetykiem, wykazującym selektywne działanie w stosunku do receptorów β2-adrenergicznych. Receptory te znajdują się głównie w mięśniach gładkich oskrzeli, naczyń krwionośnych, układu moczowego i macicy. Agoniści receptorów β2-adrenergicznych aktywują cyklazę adenylową, która katalizuje przemianę adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3’,5’-adenozynomonofosforanu (cAMP). Zwiększone stężenie cAMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich oskrzeli. Podawany w dużych dawkach może wpływać na receptory β-adrenergiczne w sercu, naczyniach krwionośnych i macicy. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Salbutamol szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 50%. Dystrybucja Działanie rozpoczyna się po około 30 minutach po zażyciu syropu, maksymalne stężenie salbutamolu w osoczu występuje w ciągu około 2 godzin. Okres półtrwania w osoczu wynosi średnio 5 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w około 8-10%. Metabolizm Z krwią lek dostaje się do wątroby, gdzie jest metabolizowany do 4’-0-siarczanu salbutamolu. Eliminacja Większość leku podanego doustnie jest usuwana z organizmu w ciągu 72 godzin, 65-90% dawki jest wydalane z moczem (w 60% w postaci metabolitów), a 4% dawki jest wydalane z kałem. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Salbutamol Hasco. CHPL leku Salbutamol Hasco, syrop, 2 mg/5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy jednowodny Sodu benzoesan Czerwień koszenilowa (E 124) Czerń brylantowa (E 151) Aromat truskawkowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Dotychczas nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego, zawierająca 100 ml syropu, zamknięta aluminiową zakrętką z pierścieniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Do opakowania dołączona jest miarka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SALBUTAMOL WZF , 2 mg, tabletki SALBUTAMOL WZF , 4 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg salbutamolu (Salbutamolum) w postaci salbutamolu siarczanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna, odpowiednio 24 mg lub 48 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Salbutamol WZF 2 mg to białe, okrągłe, płaskie tabletki, na jednej stronie mają rowek a pod nim literę „S”. Salbutamol WZF 4 mg to białe, okrągłe, płaskie tabletki, na jednej stronie mają rowek, nad nim cyfrę „4” a pod nim literę „S”. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Salbutamol WZF stosuje się w leczeniu astmy, skurczu oskrzeli i (lub) odwracalnych stanów skurczowych dróg oddechowych. Salbutamol WZF jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i powyżej. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i dzieci w wieku powyżej 12 lat Dawkowanie rozpoczyna się zwykle od 2 mg do 4 mg, maksymalnie trzy do czterech razy na dobę. Dawki można przyjmować w odstępach nie krótszych niż 6 godzin. Jeśli działanie tych dawek jest niedostateczne, można je stopniowo zwiększać, jednak nie należy stosować dawki większej niż 8 mg cztery razy na dobę. Podczas zwiększania dawek należy zachować ostrożność (w razie wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać podawanie produktu). Dawki jednorazowe większe niż 4 mg mogą być stosowane wyłącznie w przypadku braku reakcji na dawki mniejsze. U pacjentów w podeszłym wieku oraz wykazujących nadmierną wrażliwość na aminy sympatykomimetyczne należy stosować dawkę początkową 2 mg maksymalnie cztery razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa salbutamolu wynosi 32 mg. Dzieci w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa wynosi zwykle 2 mg maksymalnie trzy do czterech razy na dobę. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg DawkowanieDawki można przyjmować w odstępach nie krótszych niż 6 godzin. Jeśli działanie jest niedostateczne, dawkę można stopniowo zwiększać, jednak nie należy stosować dawki większej niż 6 mg cztery razy na dobę (24 mg). Podczas stosowania dużych dawek należy zachować ostrożność (w razie wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać podawanie produktu). CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na salbutamolu siarczan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Mimo, że salbutamol w postaci roztworu do wstrzykiwań stosuje się w porodzie przedwczesnym bez komplikacji, takich jak: łożysko przodujące, krwotok przedporodowy lub zatrucie ciążowe, nie powinien być stosowany w poronieniu zagrażającym. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych leków u pacjentów z ciężką lub niestabilną astmą. Tacy pacjenci wymagają regularnej kontroli, w tym przeprowadzania testów oceniających czynność płuc, ponieważ istnieje u nich niebezpieczeństwo wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet zgonu. W przypadku tej grupy pacjentów, lekarz powinien rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów i (lub) maksymalnej dawki kortykosteroidów w postaci inhalacji. Pacjenci przyjmujący salbutamol w postaci tabletek mogą także stosować krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Zwiększone zużycie leków rozszerzających oskrzela, w tym krótko działających leków z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych świadczy o pogorszeniu przebiegu astmy. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Specjalne środki ostroznościW takiej sytuacji należy ponownie ocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki dotychczas stosowanych wziewnie kortykosteroidów lub zastosowanie kortykosteroidów doustnie. Z podawaniem agonistów receptorów β-adrenergicznych jest związane zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Z tego względu należy monitorować stężenia glukozy oraz kwasu mlekowego we krwi u pacjentów z cukrzycą oraz odpowiednio dostosowywać leczenie przeciwcukrzycowe tak, aby zaspokoić potrzeby pacjenta z cukrzycą (patrz punkt 4.5). Salbutamol, tak jak inne β-adrenomimetyki, może powodować pobudzenie układu współczulnego, ujawniające się m.in. kołataniem serca, wzrostem ciśnienia tętniczego, przyspieszeniem tętna oraz zmianami w EKG (spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QTc, skrócenie odcinka ST). Ze względu na możliwość nadmiernego pobudzenia układu współczulnego, salbutamol należy ostrożnie stosować u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu i nadciśnieniem tętniczym. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Specjalne środki ostroznościZe względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia, w przypadku zwiększającego się zapotrzebowania na β-adrenomimetyki w przebiegu astmy oskrzelowej należy przeanalizować dotychczasowy sposób leczenia i ewentualnie zastąpić β-adrenomimetyki innymi lekami. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu oraz opublikowanej literaturze stwierdzono rzadko występujące przypadki choroby niedokrwiennej serca związane ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci z współistniejącą ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, z zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują salbutamol ze wskazań oddechowych powinni być uprzedzeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów mogących świadczyć o pogorszeniu się choroby serca. W rzadkich przypadkach nadwrażliwości na salbutamol może wystąpić pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli oraz obrzęk głośni. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi skurcz oskrzeli, leczenie salbutamolem należy przerwać. Rzadko po podaniu doustnym salbutamolu dzieciom odnotowywano przypadki wystąpienia rumienia wielopostaciowego i zespołu Stevensa-Johnsona. Ostrożność jest niezbędna podczas stosowania salbutamolu u chorych na padaczkę oraz u pacjentów z nadmierną reakcją na aminy sympatykomimetyczne. U pacjentów z nadczynnością tarczycy produkt Salbutamol WZF należy stosować wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po wnikliwej ocenie korzyści i zagrożeń związanych z leczeniem. Duże dawki salbutamolu mogą hamować czynność skurczową macicy. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku stosowania leku w okresie porodu. Pacjentów należy pouczyć, że jeżeli reakcja na dotychczas stosowaną dawkę produktu albo czas działania leku zmniejszyły się, to nie powinni zwiększać dawek leku lub częstości ich przyjmowania bez konsultacji z lekarzem. Może to powodować ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Specjalne środki ostroznościPonadto należy pacjentów poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku, gdy stosowanie zalecanych dawek nie przynosi poprawy. Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować jednocześnie innych leków adrenomimetycznych w postaci doustnej lub wstrzykiwań, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krążenia. W wyjątkowych przypadkach dopuszczalne jest natomiast ostrożne jednoczesne zastosowanie wziewnych postaci β-adrenomimetyków. Zastosowanie takie jest dopuszczalne jedynie w wyjątkowych przypadkach. Jeśli zachodzi konieczność regularnego stosowania tego typu terapii skojarzonej, należy zastąpić β-adrenomimetyki innymi lekami. Ze względu na dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, podczas stosowania anestetyków halogenowych występuje zahamowanie czynności skurczowej macicy z ryzykiem wystąpienia krwawienia; ponadto, podczas interakcji z anestetykami halogenowymi obserwowano poważne komorowe zaburzenia rytmu ze względu na zwiększoną reaktywność mięśnia sercowego. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg InterakcjeW każdym przypadku, w którym jest to możliwe, stosowanie leku należy przerwać co najmniej 6 godzin przed zastosowaniem jakiegokolwiek planowego znieczulenia z użyciem anestetyków halogenowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) oraz w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania tych leków, ponieważ mogą nasilać działanie salbutamolu na układ sercowo-naczyniowy. Wiadomo, że kortykosteroidy zwiększają stężenie glukozy we krwi oraz mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy; dlatego ich stosowanie z agonistami receptorów β-adrenergicznych należy podejmować ostrożnie, prowadząc ciągłe monitorowanie stanu pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko hiperglikemii oraz hipokaliemii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg InterakcjeZ podawaniem agonistów receptorów β-adrenergicznych związane jest zwiększenie stężenia glukozy we krwi, które może być interpretowane jako działanie zmniejszające skuteczność leczenia lekami przeciwcukrzycowymi; z tego względu u pacjentów może być konieczne indywidualne dostosowanie terapii przeciwcukrzycowej (patrz punkt 4.4). Salbutamol i β-adrenolityki działają antagonistycznie i nie należy ich jednocześnie stosować. β-adrenolityki mogą spowodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą. Jeśli nie można zastosować innych leków, stosując β-adrenolityki i salbutamol u osób np. w zawale serca, należy zachować szczególną ostrożność. Ze względu na działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów β-adrenergicznych równoczesne podawanie leków zmniejszających zawartość potasu w surowicy, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko hipokaliemii, takich jak: leki moczopędne, digoksyna, metyloksantyny oraz kortykosteroidy, należy stosować z ostrożnością, po dokonaniu dokładnej oceny korzyści i zagrożeń, ze szczególnym uwzględnieniem zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu serca wynikających z hipokaliemii. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg InterakcjeOdnotowano, że po podawaniu zdrowym ochotnikom digoksyny przez 10 dni i jednorazowej doustnej dawki salbutamolu, stężenie digoksyny w osoczu zmniejszyło się o 16%-22%. Znaczenie tej interakcji nie jest znane, jednak zaleca się oznaczanie stężenia digoksyny w osoczu u pacjentów stosujących digoksynę i salbutamol. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Salbutamol w dawkach znacznie większych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi powoduje zaburzenia rozwojowe u zwierząt, zwłaszcza dotyczące rozwoju kostnego (rozszczep podniebienia, niecałkowite zamknięcie jamy czaszki). Doniesienia o zaburzeniach rozwojowych u potomstwa kobiet zażywających salbutamol podczas ciąży są rzadkie, a związek przyczynowy z zażywaniem salbutamolu nie został udowodniony. Jednak ze względu na to, że nie wykonano odpowiednio liczebnych kontrolowanych obserwacji u kobiet w ciąży, produkt może być stosowany w tym okresie jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Stosowanie salbutamolu w okresie porodu Produkt może hamować czynność skurczową macicy. Stosowanie salbutamolu w czasie porodu jest dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności. Karmienie piersi? CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPonieważ salbutamol prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego, nie zaleca się stosowania tego leku u kobiet karmiących piersią, chyba że w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka. W takich sytuacjach zaleca się jednak zastosowanie salbutamolu w postaci inhalacji, aczkolwiek nie można również wykluczyć szkodliwego wpływu produktu na noworodka. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych o wpływie salbutamolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Najczęściej występujące działania niepożądane produktu Salbutamol WZF są skorelowane z jego β-mimetyczną aktywnością farmakologiczną i mogą być ograniczone lub można ich uniknąć poprzez dokładne monitorowanie parametrów hemodynamicznych, takich jak ciśnienie tętnicze oraz częstość akcji serca, a także odpowiednie modyfikowanie stosowanej dawki leku. Działania te zwykle ustępują wraz z zaprzestaniem stosowania produktu. Działania niepożądane uszeregowano w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, zapaść. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Działania niepożądaneZaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: hipokaliemia. Podczas terapii produktami z grupy agonistów receptora β może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Częstość nieznana: hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: drżenie. Często: ból głowy. Bardzo rzadko: nadpobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia, kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, skurcze dodatkowe serca), choroba niedokrwienna serca. Częstość nieznana: zmniejszenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Częstość nieznana: niedciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: obrzęk płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: kurcze mięśni. Bardzo rzadko: sztywność mięśni. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania salbutamolu są wynikiem nadmiernego pobudzenia receptora β oraz nasilenia objawów niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8. Może wystąpić: ból dławicowy, drgawki, nadciśnienie tętnicze lub obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia do 200 uderzeń/min., zaburzenia rytmu serca, nerwowość, ból głowy, drżenie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zawroty głowy, kołatanie serca, nudności, bezsenność. Może wystąpić hipokaliemia. Leczenie polega na odstawieniu salbutamolu oraz na wywołaniu wymiotów i wykonaniu płukania żołądka (jeśli od przedawkowania nie upłynęła więcej niż godzina). Jeśli upłynęło więcej czasu należy zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Wskazane jest zastosowanie kardioselektywnych β-adrenolityków, np. metoprololu, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli. Może powstać konieczność leczenia w warunkach intensywnej terapii. Znaczenie hemodializy jest wątpliwe. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na receptory adrenergiczne do stosowania ogólnego; selektywni agoniści receptorów β2-adrenergicznych kod ATC: R03CC02 Salbutamol jest lekiem β-adrenomimetycznym działającym głównie na receptory β2. Receptory te przeważają w oskrzelach. Działanie β2-mimetyków, w tym salbutamolu, jest przynajmniej częściowo związane z pobudzeniem cyklazy adenylanowej, katalizującej konwersję ATP do cyklicznego 3′,5′-AMP. Zwiększone stężenie 3′,5′-AMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich, w tym oskrzeli. Ponadto uważa się, że zwiększenie stężenia cyklicznego 3′,5′-AMP hamuje wydzielanie mediatorów natychmiastowej reakcji alergicznej, zwłaszcza z komórek tucznych. W większości kontrolowanych badań klinicznych wykazano, że salbutamol w porównaniu z izoproterenolem, działa silniej na oskrzela, jednocześnie słabiej pobudzając układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Właściwości farmakodynamiczneLek działa dłużej od izoproterenolu, ponieważ nie jest wychwytywany zwrotnie ze szczeliny synaptycznej, nie jest też metabolizowany przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT). CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Salbutamol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Po zastosowaniu 4 mg salbutamolu w postaci tabletek maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu około 2 godzin i wynosi 18 ng/ml, zaś okres półtrwania salbutamolu w osoczu wynosi około 5 godzin. Po podaniu jednorazowym, 76% dawki podanego leku (60% stanowi metabolit), wydalane jest w moczu w ciągu trzech dni, z czego większość przypada na pierwszą dobę. Około 4% dawki jest wydalane z kałem. Nie odnotowano zmniejszania się skuteczności leku u pacjentów stosujących salbutamol długotrwale. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały sporadyczne występowanie mięśniaków gładkich krezki jelita związane z zastosowaniem dużej dawki. Salbutamol podawany myszom przez 18 miesięcy w dawce do 500 mg/kg mc. nie powodował rozwoju nowotworów. W teście Amesa nie wykazano mutagennego działania salbutamolu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że salbutamol nie wpływa na płodność. U myszy i szczurów LD50 salbutamolu jest większa niż 2000 mg/kg mc. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie salbutamolu i metyloksantyn prowadzi do zwiększenia częstości zaburzeń rytmu oraz nagłych zgonów (histologicznie stwierdzono martwicę mięśnia sercowego). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak należy zachować ostrożność. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 2 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Salbutamol WZF tabletki 2 mg: Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek (2 blistry po 15 tabletek). Salbutamol WZF tabletki 4 mg: Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 25 tabletek (1 blister po 25 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SALBUTAMOL WZF , 2 mg, tabletki SALBUTAMOL WZF , 4 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg salbutamolu (Salbutamolum) w postaci salbutamolu siarczanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna, odpowiednio 24 mg lub 48 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Salbutamol WZF 2 mg to białe, okrągłe, płaskie tabletki, na jednej stronie mają rowek a pod nim literę „S”. Salbutamol WZF 4 mg to białe, okrągłe, płaskie tabletki, na jednej stronie mają rowek, nad nim cyfrę „4” a pod nim literę „S”. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Salbutamol WZF stosuje się w leczeniu astmy, skurczu oskrzeli i (lub) odwracalnych stanów skurczowych dróg oddechowych. Salbutamol WZF jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i powyżej. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i dzieci w wieku powyżej 12 lat Dawkowanie rozpoczyna się zwykle od 2 mg do 4 mg, maksymalnie trzy do czterech razy na dobę. Dawki można przyjmować w odstępach nie krótszych niż 6 godzin. Jeśli działanie tych dawek jest niedostateczne, można je stopniowo zwiększać, jednak nie należy stosować dawki większej niż 8 mg cztery razy na dobę. Podczas zwiększania dawek należy zachować ostrożność (w razie wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać podawanie produktu). Dawki jednorazowe większe niż 4 mg mogą być stosowane wyłącznie w przypadku braku reakcji na dawki mniejsze. U pacjentów w podeszłym wieku oraz wykazujących nadmierną wrażliwość na aminy sympatykomimetyczne należy stosować dawkę początkową 2 mg maksymalnie cztery razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa salbutamolu wynosi 32 mg. Dzieci w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa wynosi zwykle 2 mg maksymalnie trzy do czterech razy na dobę. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg DawkowanieDawki można przyjmować w odstępach nie krótszych niż 6 godzin. Jeśli działanie jest niedostateczne, dawkę można stopniowo zwiększać, jednak nie należy stosować dawki większej niż 6 mg cztery razy na dobę (24 mg). Podczas stosowania dużych dawek należy zachować ostrożność (w razie wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać podawanie produktu). CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na salbutamolu siarczan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Mimo, że salbutamol w postaci roztworu do wstrzykiwań stosuje się w porodzie przedwczesnym bez komplikacji, takich jak: łożysko przodujące, krwotok przedporodowy lub zatrucie ciążowe, nie powinien być stosowany w poronieniu zagrażającym. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych leków u pacjentów z ciężką lub niestabilną astmą. Tacy pacjenci wymagają regularnej kontroli, w tym przeprowadzania testów oceniających czynność płuc, ponieważ istnieje u nich niebezpieczeństwo wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet zgonu. W przypadku tej grupy pacjentów, lekarz powinien rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów i (lub) maksymalnej dawki kortykosteroidów w postaci inhalacji. Pacjenci przyjmujący salbutamol w postaci tabletek mogą także stosować krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Zwiększone zużycie leków rozszerzających oskrzela, w tym krótko działających leków z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych świadczy o pogorszeniu przebiegu astmy. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Specjalne środki ostroznościW takiej sytuacji należy ponownie ocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki dotychczas stosowanych wziewnie kortykosteroidów lub zastosowanie kortykosteroidów doustnie. Z podawaniem agonistów receptorów β-adrenergicznych jest związane zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Z tego względu należy monitorować stężenia glukozy oraz kwasu mlekowego we krwi u pacjentów z cukrzycą oraz odpowiednio dostosowywać leczenie przeciwcukrzycowe tak, aby zaspokoić potrzeby pacjenta z cukrzycą (patrz punkt 4.5). Salbutamol, tak jak inne β-adrenomimetyki, może powodować pobudzenie układu współczulnego, ujawniające się m.in. kołataniem serca, wzrostem ciśnienia tętniczego, przyspieszeniem tętna oraz zmianami w EKG (spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QTc, skrócenie odcinka ST). Ze względu na możliwość nadmiernego pobudzenia układu współczulnego, salbutamol należy ostrożnie stosować u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu i nadciśnieniem tętniczym. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Specjalne środki ostroznościZe względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia, w przypadku zwiększającego się zapotrzebowania na β-adrenomimetyki w przebiegu astmy oskrzelowej należy przeanalizować dotychczasowy sposób leczenia i ewentualnie zastąpić β-adrenomimetyki innymi lekami. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu oraz opublikowanej literaturze stwierdzono rzadko występujące przypadki choroby niedokrwiennej serca związane ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci z współistniejącą ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, z zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują salbutamol ze wskazań oddechowych powinni być uprzedzeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów mogących świadczyć o pogorszeniu się choroby serca. W rzadkich przypadkach nadwrażliwości na salbutamol może wystąpić pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli oraz obrzęk głośni. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi skurcz oskrzeli, leczenie salbutamolem należy przerwać. Rzadko po podaniu doustnym salbutamolu dzieciom odnotowywano przypadki wystąpienia rumienia wielopostaciowego i zespołu Stevensa-Johnsona. Ostrożność jest niezbędna podczas stosowania salbutamolu u chorych na padaczkę oraz u pacjentów z nadmierną reakcją na aminy sympatykomimetyczne. U pacjentów z nadczynnością tarczycy produkt Salbutamol WZF należy stosować wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po wnikliwej ocenie korzyści i zagrożeń związanych z leczeniem. Duże dawki salbutamolu mogą hamować czynność skurczową macicy. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku stosowania leku w okresie porodu. Pacjentów należy pouczyć, że jeżeli reakcja na dotychczas stosowaną dawkę produktu albo czas działania leku zmniejszyły się, to nie powinni zwiększać dawek leku lub częstości ich przyjmowania bez konsultacji z lekarzem. Może to powodować ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Specjalne środki ostroznościPonadto należy pacjentów poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku, gdy stosowanie zalecanych dawek nie przynosi poprawy. Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować jednocześnie innych leków adrenomimetycznych w postaci doustnej lub wstrzykiwań, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krążenia. W wyjątkowych przypadkach dopuszczalne jest natomiast ostrożne jednoczesne zastosowanie wziewnych postaci β-adrenomimetyków. Zastosowanie takie jest dopuszczalne jedynie w wyjątkowych przypadkach. Jeśli zachodzi konieczność regularnego stosowania tego typu terapii skojarzonej, należy zastąpić β-adrenomimetyki innymi lekami. Ze względu na dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, podczas stosowania anestetyków halogenowych występuje zahamowanie czynności skurczowej macicy z ryzykiem wystąpienia krwawienia; ponadto, podczas interakcji z anestetykami halogenowymi obserwowano poważne komorowe zaburzenia rytmu ze względu na zwiększoną reaktywność mięśnia sercowego. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg InterakcjeW każdym przypadku, w którym jest to możliwe, stosowanie leku należy przerwać co najmniej 6 godzin przed zastosowaniem jakiegokolwiek planowego znieczulenia z użyciem anestetyków halogenowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) oraz w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania tych leków, ponieważ mogą nasilać działanie salbutamolu na układ sercowo-naczyniowy. Wiadomo, że kortykosteroidy zwiększają stężenie glukozy we krwi oraz mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy; dlatego ich stosowanie z agonistami receptorów β-adrenergicznych należy podejmować ostrożnie, prowadząc ciągłe monitorowanie stanu pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko hiperglikemii oraz hipokaliemii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg InterakcjeZ podawaniem agonistów receptorów β-adrenergicznych związane jest zwiększenie stężenia glukozy we krwi, które może być interpretowane jako działanie zmniejszające skuteczność leczenia lekami przeciwcukrzycowymi; z tego względu u pacjentów może być konieczne indywidualne dostosowanie terapii przeciwcukrzycowej (patrz punkt 4.4). Salbutamol i β-adrenolityki działają antagonistycznie i nie należy ich jednocześnie stosować. β-adrenolityki mogą spowodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą. Jeśli nie można zastosować innych leków, stosując β-adrenolityki i salbutamol u osób np. w zawale serca, należy zachować szczególną ostrożność. Ze względu na działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów β-adrenergicznych równoczesne podawanie leków zmniejszających zawartość potasu w surowicy, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko hipokaliemii, takich jak: leki moczopędne, digoksyna, metyloksantyny oraz kortykosteroidy, należy stosować z ostrożnością, po dokonaniu dokładnej oceny korzyści i zagrożeń, ze szczególnym uwzględnieniem zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu serca wynikających z hipokaliemii. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg InterakcjeOdnotowano, że po podawaniu zdrowym ochotnikom digoksyny przez 10 dni i jednorazowej doustnej dawki salbutamolu, stężenie digoksyny w osoczu zmniejszyło się o 16%-22%. Znaczenie tej interakcji nie jest znane, jednak zaleca się oznaczanie stężenia digoksyny w osoczu u pacjentów stosujących digoksynę i salbutamol. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Salbutamol w dawkach znacznie większych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi powoduje zaburzenia rozwojowe u zwierząt, zwłaszcza dotyczące rozwoju kostnego (rozszczep podniebienia, niecałkowite zamknięcie jamy czaszki). Doniesienia o zaburzeniach rozwojowych u potomstwa kobiet zażywających salbutamol podczas ciąży są rzadkie, a związek przyczynowy z zażywaniem salbutamolu nie został udowodniony. Jednak ze względu na to, że nie wykonano odpowiednio liczebnych kontrolowanych obserwacji u kobiet w ciąży, produkt może być stosowany w tym okresie jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Stosowanie salbutamolu w okresie porodu Produkt może hamować czynność skurczową macicy. Stosowanie salbutamolu w czasie porodu jest dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności. Karmienie piersi? CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPonieważ salbutamol prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego, nie zaleca się stosowania tego leku u kobiet karmiących piersią, chyba że w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka. W takich sytuacjach zaleca się jednak zastosowanie salbutamolu w postaci inhalacji, aczkolwiek nie można również wykluczyć szkodliwego wpływu produktu na noworodka. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych o wpływie salbutamolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Najczęściej występujące działania niepożądane produktu Salbutamol WZF są skorelowane z jego β-mimetyczną aktywnością farmakologiczną i mogą być ograniczone lub można ich uniknąć poprzez dokładne monitorowanie parametrów hemodynamicznych, takich jak ciśnienie tętnicze oraz częstość akcji serca, a także odpowiednie modyfikowanie stosowanej dawki leku. Działania te zwykle ustępują wraz z zaprzestaniem stosowania produktu. Działania niepożądane uszeregowano w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, zapaść. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Działania niepożądaneZaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: hipokaliemia. Podczas terapii produktami z grupy agonistów receptora β może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Częstość nieznana: hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: drżenie. Często: ból głowy. Bardzo rzadko: nadpobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia, kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, skurcze dodatkowe serca), choroba niedokrwienna serca. Częstość nieznana: zmniejszenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Częstość nieznana: niedciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: obrzęk płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: kurcze mięśni. Bardzo rzadko: sztywność mięśni. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania salbutamolu są wynikiem nadmiernego pobudzenia receptora β oraz nasilenia objawów niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8. Może wystąpić: ból dławicowy, drgawki, nadciśnienie tętnicze lub obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia do 200 uderzeń/min., zaburzenia rytmu serca, nerwowość, ból głowy, drżenie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zawroty głowy, kołatanie serca, nudności, bezsenność. Może wystąpić hipokaliemia. Leczenie polega na odstawieniu salbutamolu oraz na wywołaniu wymiotów i wykonaniu płukania żołądka (jeśli od przedawkowania nie upłynęła więcej niż godzina). Jeśli upłynęło więcej czasu należy zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Wskazane jest zastosowanie kardioselektywnych β-adrenolityków, np. metoprololu, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli. Może powstać konieczność leczenia w warunkach intensywnej terapii. Znaczenie hemodializy jest wątpliwe. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na receptory adrenergiczne do stosowania ogólnego; selektywni agoniści receptorów β2-adrenergicznych kod ATC: R03CC02 Salbutamol jest lekiem β-adrenomimetycznym działającym głównie na receptory β2. Receptory te przeważają w oskrzelach. Działanie β2-mimetyków, w tym salbutamolu, jest przynajmniej częściowo związane z pobudzeniem cyklazy adenylanowej, katalizującej konwersję ATP do cyklicznego 3′,5′- AMP. Zwiększone stężenie 3′,5′-AMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich, w tym oskrzeli. Ponadto uważa się, że zwiększenie stężenia cyklicznego 3′,5′-AMP hamuje wydzielanie mediatorów natychmiastowej reakcji alergicznej, zwłaszcza z komórek tucznych. W większości kontrolowanych badań klinicznych wykazano, że salbutamol w porównaniu z izoproterenolem, działa silniej na oskrzela, jednocześnie słabiej pobudzając układ sercowo- naczyniowy. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Właściwości farmakodynamiczneLek działa dłużej od izoproterenolu, ponieważ nie jest wychwytywany zwrotnie ze szczeliny synaptycznej, nie jest też metabolizowany przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT). CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Salbutamol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Po zastosowaniu 4 mg salbutamolu w postaci tabletek maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu około 2 godzin i wynosi 18 ng/ml, zaś okres półtrwania salbutamolu w osoczu wynosi około 5 godzin. Po podaniu jednorazowym, 76% dawki podanego leku (60% stanowi metabolit), wydalane jest w moczu w ciągu trzech dni, z czego większość przypada na pierwszą dobę. Około 4% dawki jest wydalane z kałem. Nie odnotowano zmniejszania się skuteczności leku u pacjentów stosujących salbutamol długotrwale. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały sporadyczne występowanie mięśniaków gładkich krezki jelita związane z zastosowaniem dużej dawki. Salbutamol podawany myszom przez 18 miesięcy w dawce do 500 mg/kg mc. nie powodował rozwoju nowotworów. W teście Amesa nie wykazano mutagennego działania salbutamolu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że salbutamol nie wpływa na płodność. U myszy i szczurów LD50 salbutamolu jest większa niż 2000 mg/kg mc. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie salbutamolu i metyloksantyn prowadzi do zwiększenia częstości zaburzeń rytmu oraz nagłych zgonów (histologicznie stwierdzono martwicę mięśnia sercowego). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak należy zachować ostrożność. CHPL leku Salbutamol WZF, tabletki, 4 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Salbutamol WZF tabletki 2 mg: Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek (2 blistry po 15 tabletek). Salbutamol WZF tabletki 4 mg: Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 25 tabletek (1 blister po 25 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ventolin, 100 µg/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka zawiera 100 µg Salbutamolum (salbutamolu) w postaci salbutamolu siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, zawiesina CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Ventolin w postaci aerozolu inhalacyjnego, zawiesiny wskazany jest do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci w wieku od 4 do 11 lat. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat, patrz punkty 4.2 i 5.1. Ventolin, aerozol inhalacyjny zaleca się w leczeniu skurczu oskrzeli lub w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. Lek może być przyjmowany zapobiegawczo przed wysiłkiem przez pacjentów z astmą wysiłkową, a także przed przewidywanym kontaktem z alergenami powodującymi zwykle napad duszności. Ventolin, aerozol inhalacyjny jest szczególnie zalecanym lekiem w leczeniu astmy o łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim przebiegu pod warunkiem, że jego zastosowanie nie opóźnia rozpoczęcia podawania wziewnych glikokortykosteroidów. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ventolin, aerozol inhalacyjny jest przeznaczony tylko do inhalacji. Pacjenci mający trudności z koordynacją wykonania wdechu i uwolnieniem leku z inhalatora mogą stosować Ventolin, aerozol inhalacyjny za pomocą komory inhalacyjnej. Dorośli i młodzież: w celu przerwania nagłego skurczu oskrzeli stosuje się 100 µg do 200 µg salbutamolu (1 do 2 inhalacji). Zapobiegawczo przed wysiłkiem lub spodziewanym kontaktem z alergenem należy podać dwie inhalacje (2 razy 100 µg salbutamolu) 10-15 minut przed wysiłkiem lub spodziewanym kontaktem z alergenem. Dzieci: Niemowlęta i małe dzieci mogą stosować Ventolin, aerozol inhalacyjny za pomocą komory inhalacyjnej dla dzieci Babyhaler (patrz punkt 5.1). Przerwanie nagłego skurczu oskrzeli: U dzieci w wieku poniżej 12 lat zalecaną dawką jest 100 mikrogramów. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 200 mikrogramów (2 x 100 µg). Salbutamolu nie należy stosować częściej niż cztery razy na dobę. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. DawkowanieKonieczność zastosowania dodatkowej dawki czy też nagłe zwiększenie dawki wskazuje na nasilenie astmy (patrz punkt 4.4). Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek lub kontakt z alergenami: Dzieci w wieku poniżej 12 lat: zazwyczaj stosowaną dawką jest 100 mikrogramów przed przewidywanym kontaktem z alergenami lub wysiłkiem. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 200 mikrogramów (2 x 100 µg). Leczenie długotrwałe: Dzieci w wieku poniżej 12 lat: do 200 mikrogramów 4 razy na dobę. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Ventolin, aerozol inhalacyjny nie wolno stosować w celu zapobiegania niepowikłanemu porodowi przedwczesnemu i w poronieniu zagrażającym. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Technika inhalacji powinna być sprawdzona, aby zapewnić optymalne dostarczenie wdychanego leku do płuc. Pacjenci powinni być ostrzeżeni, że mogą mieć wrażenie odczuwania innego smaku w porównaniu do wcześniej stosowanego aerozolu. Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych preparatów w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. Tacy pacjenci wymagają starannej opieki medycznej, wraz z oceną czynności układu oddechowego ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet śmierci. W takim przypadku należy rozważyć zastosowanie maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów podawanych wziewnie i (lub) dołączyć kortykosteroidy podawane doustnie. Zwiększenie dawki lub częstości stosowania dopuszczalne jest jedynie pod nadzorem lekarza. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościPacjenci powinni być poinformowani, że jeżeli odpowiedź na dotychczas stosowaną dawkę zmniejszyła się, albo wcześniej obserwowany czas działania leku skraca się, to powinni niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Ventolin. Zwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptora beta-2 stosowanych wziewnie, w celu złagodzenia objawów, wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki stosowanych leków przeciwzapalnych (np. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościzwiększenie dawki kortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). Nadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z przyjętymi ogólnie zasadami. U pacjentów z tyreotoksykozą salbutamol należy stosować z ostrożnością. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościStosowanie beta2-agonistów, zwłaszcza pozajelitowo lub w nebulizacji, może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególna ostrożność zalecana jest w przypadkach ostrej, ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu obserwowane jest działanie na układ krążenia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, powinni być ostrzeżeni, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościSzczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. Podobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. W takiej sytuacji należy niezwłocznie podać inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ventolin, aerozol inhalacyjny i jeśli to konieczne zalecić inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować jednocześnie salbutamolu i leków nieselektywnie blokujących receptory β-adrenergiczne, takich jak propranolol. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu. Tak jak w przypadku większości leków, niewiele jest dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód. Przeprowadzone badania wpływu na reprodukcję nie wykazały wpływu nośnika bezfreonowego HFA 134A na rozwój płodów zwierząt. Karmienie piersi? Ponieważ salbutamol prawdopodobnie wydziela się z mlekiem matki, stosowanie salbutamolu u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej rozwagi. Nie wiadomo, czy salbutamol wykazuje szkodliwe działanie na noworodka, więc stosowanie salbutamolu u kobiet karmiących piersią powinno być ograniczone do przypadków, gdy spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla dziecka. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące bardzo często i często pochodziły z badania klinicznego. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko pochodziły z doniesień spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory beta2-adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Działania niepożądaneZaburzenia układu nerwowego Często: drżenie mięśni szkieletowych, bóle głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: paradoksalny skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: kurcze mięśni. *dane z doniesień spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstość występowania dotychczas nieznana. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Najczęstszym objawem przedawkowania salbutamolu są przemijające zaburzenia związane z farmakologicznym działaniem beta-agonistów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Hipokaliemia może wystąpić w następstwie przedawkowania salbutamolu, dlatego należy kontrolować stężenie potasu. Zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem dużych dawek terapeutycznych, a także z przedawkowaniem krótko działających agonistów receptora beta, dlatego w razie przedawkowania może być wskazane monitorowanie zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy, prowadzącego w konsekwencji do kwasicy metabolicznej (zwłaszcza jeśli przyspieszenie oddechu utrzymuje się lub nasila pomimo ustępowania innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane wziewnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych – selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego. Kod ATC: R 03 AC 02. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptora beta2-adrenergicznego. W dawkach leczniczych pobudza receptory beta2-adrenergiczne w mięśniach gładkich oskrzeli. W przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko (w ciągu 5 minut od podania) i utrzymuje się krótko (4-6 godzin). Specjalne grupy pacjentów Dzieci w wieku <4 lat. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanych dawek (SB020001, SB030001, SB030002), u dzieci w wieku poniżej 4 lat ze skurczem oskrzeli związanym z odwracalną obturacyjną chorobą dróg oddechowych wskazują, że Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina ma profil bezpieczeństwa u tych pacjentów porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku ≥ 4 lat, młodzieży i dorosłych. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym okres półtrwania salbutamolu wynosi 4-6 godzin. Większość leku podanego dożylnie, doustnie lub w inhalacji jest wydalana z organizmu w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w 10%. Po podaniu wziewnym 10-20% dawki leku dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część zostaje w jamie ustnej i gardle, jest połykana i wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek, który dotarł do dróg oddechowych jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Z krążeniem ogólnym lek dostaje się do wątroby, jest metabolizowany do siarczanu i wydalany głównie z moczem, częściowo również w postaci niezmienionej. Część leku wchłonięta w przewodzie pokarmowym jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem jako siarczan, a także w postaci niezmienionej. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tak jak inne leki wybiórczo pobudzające beta2-receptory, salbutamol po podaniu podskórnym wykazuje teratogenne działania u myszy. W badaniach wpływu na reprodukcję u 9,3% płodów myszy stwierdzono rozszczep podniebienia po stosowanej dawce 2,5 mg/kg/dobę (dawka 4 razy większa od maksymalnej dawki stosowanej doustnie u ludzi). Podawanie dawek 0,5; 2,32; 10,75 i 50 mg/kg/dobę doustnie szczurom w czasie ciąży nie powodowało znaczących zaburzeń u płodu. Jedynym działaniem toksycznym w przypadku stosowania największych dawek było zwiększenie śmiertelności noworodków jako wynik braku opieki przez samicę. W badaniach wpływu na reprodukcję u królików, którym podawano dawkę 50 mg/kg/dobę (dawka 78 razy większa od maksymalnej dawki stosowanej doustnie u ludzi) stwierdzono zniekształcenia czaszki u płodów. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW badaniu płodności i rozrodczości u szczurów otrzymujących doustne dawki 2 mg/kg mc./dobę i 50 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność, rozwój zarodka, liczebność miotu, masę urodzeniową czy tempo wzrostu, z wyjątkiem zmniejszenia liczby młodych, niekarmionych, które przeżyły do 21 dnia po porodzie, dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach toksyczności przeprowadzonych u wielu gatunków zwierząt gaz nośny – 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) stosowany wziewnie, codziennie przez okres 2 lat w bardzo dużych stężeniach, znacznie przekraczających stężenia, na które narażeni są pacjenci, nie wykazywał toksycznego działania. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) Nośnik leku (HFA 134a) nie zawiera freonów. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30C. Nie zamrażać. Pojemnik zawiera zawiesinę pod ciśnieniem. Nie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż 50ºC, chronić przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych. Pojemnika nie należy dziurawić, uszkadzać, palić, nawet jeśli wydaje się, że jest pusty. Tak jak w przypadku większości leków stosowanych wziewnie w pojemnikach pod ciśnieniem, skuteczność produktu leczniczego może być mniejsza, jeśli inhalator jest zimny. Bezpośrednio po inhalacji należy założyć nasadkę na ustnik. Nie dociskać nasadki na siłę. CHPL leku Ventolin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę inh. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik aluminiowy zawierający 200 dawek, zamknięty zaworem dozującym, zaopatrzony w plastikowy dozownik, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aerozol inhalacyjny przeznaczony jest do inhalacji przez usta. Po wstrząśnięciu inhalatora należy umieścić ustnik w jamie ustnej, zacisnąć usta. Natychmiast po rozpoczęciu wdechu przez usta nacisnąć inhalator w celu uwolnienia dawki leku. Szczegółowa instrukcja użycia inhalatora – patrz Ulotka dla pacjenta. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ventolin, 1 mg/ml (0,1%), roztwór do nebulizacji Ventolin, 2 mg/ml (0,2%), roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do nebulizacji zawiera odpowiednio 1 mg lub 2 mg Salbutamolum (salbutamolu) w postaci salbutamolu siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat, patrz punkt 4.2. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptorów beta2, powodującym krótkotrwałe (4-6 godzin), szybko występujące (w ciągu 5 minut) rozszerzenie oskrzeli w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania w przewlekłych stanach skurczowych oskrzeli nie poddających się zwykle stosowanym metodom leczenia i w leczeniu ostrego, ciężkiego napadu astmy oskrzelowej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta, pod nadzorem lekarza, przy użyciu odpowiedniego nebulizatora. Roztworu nie należy podawać dożylnie ani doustnie. Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): 2,5 mg do 5 mg salbutamolu do czterech razy na dobę. Dawki do 40 mg na dobę mogą być stosowane w warunkach szpitalnych pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku 12 lat i powyżej: dawkowanie jak u dorosłych. Dzieci w wieku 4 do 11 lat: 2,5 mg do 5 mg do czterech razy na dobę. U dzieci w wieku poniżej 4 lat właściwsze może być zastosowanie innych postaci farmaceutycznych produktu leczniczego. Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy: Skuteczność salbutamolu do nebulizacji u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy nie została jak dotąd w pełni potwierdzona. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) DawkowanieZe względu na możliwość wystąpienia przemijającego niedotlenienia należy rozważyć zastosowanie tlenoterapii. Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji przeznaczony jest do użycia bez rozcieńczania. Jednak, jeśli wymagany czas podania leku jest przedłużony (dłuższy niż 10 minut), roztwór może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Ventolin, roztwór do nebulizacji, nie wolno stosować w celu zapobiegania niepowikłanemu porodowi przedwczesnemu i w poronieniu zagrażającym. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego, nie należy podawać go dożylnie ani doustnie. Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych preparatów w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. Tacy pacjenci wymagają starannej opieki medycznej, wraz z oceną czynności układu oddechowego ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet śmierci. W takim przypadku należy rozważyć zastosowanie maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów podawanych wziewnie i (lub) dołączyć kortykosteroidy podawane doustnie. Pacjenci leczeni w domu produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji powinni być poinformowani, że jeżeli odpowiedź na dotychczas stosowaną dawkę zmniejszyła się, albo wcześniej obserwowany czas działania leku skraca się, to powinni niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostroznościZwiększenie dawki lub częstości stosowania, ze względu na większe ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, dopuszczalne jest jedynie pod nadzorem lekarza. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji mogą otrzymywać również inne krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Ventolin. Zwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptora beta-2 stosowanych wziewnie w celu złagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostroznościW takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki stosowanych leków przeciwzapalnych (np. zwiększenie dawki kortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). Nadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z przyjętymi ogólnie zasadami. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostroznościProdukt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji należy ostrożnie stosować u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali duże dawki innych leków sympatykomimetycznych. Stosowanie beta2-agonistów, zwłaszcza pozajelitowo lub w inhalacji z nebulizatora może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególna ostrożność zalecana jest w przypadkach ostrej, ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Salbutamol, tak jak inni agoniści receptora beta-adrenergicznego, może powodować przemijające zaburzenia metaboliczne, takie jak zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Pacjenci z cukrzycą mogą mieć trudności z wyrównaniem zwiększenia stężenia glukozy we krwi, u niektórych odnotowano rozwój kwasicy ketonowej. Równoczesne stosowanie kortykosteroidów może nasilać to działanie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostroznościOpisywano przypadki wystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem u pacjentów, którzy w inhalacji z nebulizatora otrzymywali salbutamol i bromek ipratropium. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być poinformowany o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z lekiem. U pacjentów z tyreotoksykozą salbutamol należy stosować z ostrożnością. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu jest obserwowane działanie na układ krążenia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, powinni być ostrzeżeni, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostroznościSzczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających beta-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.8.). Zwiększenie stężenia mleczanów może prowadzić do wystąpienia duszności i hiperwentylacji wyrównawczej, które mogą być błędnie zinterpretowane jako objaw nieskutecznego leczenia astmy i mogą prowadzić do niewłaściwego zwiększenia dawki krótko działających beta-agonistów. Zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występuje zwiększone stężenie mleczanów w surowicy i czy w konsekwencji tego nie rozwijają się objawy kwasicy metabolicznej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. W takiej sytuacji należy niezwłocznie podać inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ventolin, roztwór do nebulizacji i jeśli to konieczne zalecić inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Salbutamol i leki nieselektywnie blokujące receptory -adrenergiczne, takie jak propranolol, nie powinny być stosowane jednocześnie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu. Tak jak w przypadku większości leków, niewiele jest dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód. Karmienie piersi? Ponieważ salbutamol prawdopodobnie wydziela się z mlekiem matki, stosowanie salbutamolu u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej rozwagi. Nie wiadomo, czy salbutamol wykazuje szkodliwe działanie na noworodka, więc jego stosowanie u kobiet karmiących piersią powinno być ograniczone do przypadków, gdy spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla dziecka. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące bardzo często i często pochodziły z badania klinicznego. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko pochodziły z doniesień spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory beta2-adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Działania niepożądaneOdnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających beta-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: drżenie mięśni szkieletowych, ból głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: paradoksalny skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Działania niepożądaneZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: kurcze mięśni. *dane z doniesień spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstotliwość dotychczas nieznana. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Najczęstszym objawem przedawkowania salbutamolu są przemijające zaburzenia związane z farmakologicznym działaniem beta-agonistów (patrz punkty 4.4. i 4.8.). Hipokaliemia może wystąpić w następstwie przedawkowania salbutamolu, dlatego należy kontrolować stężenie potasu. Zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem dużych dawek terapeutycznych, a także z przedawkowaniem krótko działających agonistów receptora beta, dlatego w razie przedawkowania może być wskazane monitorowanie zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy, prowadzącego w konsekwencji do kwasicy metabolicznej (zwłaszcza jeśli przyspieszenie oddechu utrzymuje się lub nasila pomimo ustępowania innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – Leki stosowane wziewnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych – selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego. Kod ATC: R 03 AC 02. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptora beta2-adrenergicznego. W dawkach leczniczych pobudza receptory beta2-adrenergiczne w mięśniach gładkich oskrzeli. W przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko (w ciągu 5 minut od podania) i utrzymuje się krótko (4-6 godzin). Ze względu na jego szybki początek działania jest szczególnie zalecany do leczenia i zapobiegania napadom astmy. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym okres półtrwania salbutamolu wynosi 4-6 godzin. Większość leku podanego dożylnie, doustnie lub w inhalacji jest wydalana z organizmu w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w 10%. Po podaniu wziewnym 10-20% dawki leku dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część zostaje w jamie ustnej i gardle, jest połykana i wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek, który dotarł do dróg oddechowych jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Z krążeniem ogólnym lek dostaje się do wątroby, jest metabolizowany do siarczanu i wydalany głównie z moczem, częściowo również w postaci niezmienionej. Część leku wchłonięta w przewodzie pokarmowym jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem jako siarczan, a także w postaci niezmienionej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu płodności i rozrodczości u szczurów otrzymujących doustne dawki 2 mg/kg mc./dobę i 50 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność, rozwój zarodka, liczebność miotu, masę urodzeniową czy tempo wzrostu, z wyjątkiem zmniejszenia liczby młodych, niekarmionych, które przeżyły do 21 dnia po porodzie, dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas siarkowy 10% Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3. Okres ważności 3 lata – ampułki w opakowaniu oryginalnym. 3 miesiące – ampułki po otwarciu blistra foliowego. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30C. Po otwarciu blistra foliowego produkt w plastikowych ampułkach, chroniony od światła; nadaje się do stosowania w ciągu 3 miesięcy. Niezużyty roztwór należy wylać z nebulizatora. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Ventolin 1 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 2,5 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. Ventolin 2 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 5,0 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. 6.6. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml (0,1%) Dane farmaceutyczneSpecjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do nebulizacji może być wdychany przez maskę, trójnik lub przez rurkę intubacyjną. Wentylacja przerywanymi ciśnieniami dodatnimi (IPPV) może być stosowana, ale rzadko jest potrzebna. Gdy istnieje ryzyko niedotlenienia spowodowanego hipowentylacją, należy do powietrza wdychanego dodać tlen. Wiele nebulizatorów działa na zasadzie ciągłego przepływu, dlatego jest prawdopodobne, że część leku może wydobywać się na zewnątrz urządzenia. Z tego powodu inhalacja z nebulizatora powinna być wykonywana w dobrze wentylowanym pomieszczeniu, dotyczy to szczególnie sal chorych w szpitalu, gdzie niejednokrotnie kilku pacjentów używa nebulizatorów jednocześnie. Rozcieńczenia: Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór w nebulizatorze należy wymieniać codziennie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ventolin, 1 mg/ml (0,1%), roztwór do nebulizacji Ventolin, 2 mg/ml (0,2%), roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do nebulizacji zawiera odpowiednio 1 mg lub 2 mg Salbutamolum (salbutamolu) w postaci salbutamolu siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat, patrz punkt 4.2. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptorów beta2, powodującym krótkotrwałe (4-6 godzin), szybko występujące (w ciągu 5 minut) rozszerzenie oskrzeli w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania w przewlekłych stanach skurczowych oskrzeli nie poddających się zwykle stosowanym metodom leczenia i w leczeniu ostrego, ciężkiego napadu astmy oskrzelowej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta, pod nadzorem lekarza, przy użyciu odpowiedniego nebulizatora. Roztworu nie należy podawać dożylnie ani doustnie. Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): 2,5 mg do 5 mg salbutamolu do czterech razy na dobę. Dawki do 40 mg na dobę mogą być stosowane w warunkach szpitalnych pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież: Dzieci w wieku 12 lat i powyżej: dawkowanie jak u dorosłych. Dzieci w wieku 4 do 11 lat: 2,5 mg do 5 mg do czterech razy na dobę. U dzieci w wieku poniżej 4 lat właściwsze może być zastosowanie innych postaci farmaceutycznych produktu leczniczego. Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy: Skuteczność salbutamolu do nebulizacji u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy nie została jak dotąd w pełni potwierdzona. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml DawkowanieZe względu na możliwość wystąpienia przemijającego niedotlenienia należy rozważyć zastosowanie tlenoterapii. Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji przeznaczony jest do użycia bez rozcieńczania. Jednak, jeśli wymagany czas podania leku jest przedłużony (dłuższy niż 10 minut), roztwór może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Ventolin, roztwór do nebulizacji, nie wolno stosować w celu zapobiegania niepowikłanemu porodowi przedwczesnemu i w poronieniu zagrażającym. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego, nie należy podawać go dożylnie ani doustnie. Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych preparatów w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. Tacy pacjenci wymagają starannej opieki medycznej, wraz z oceną czynności układu oddechowego ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet śmierci. W takim przypadku należy rozważyć zastosowanie maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów podawanych wziewnie i (lub) dołączyć kortykosteroidy podawane doustnie. Pacjenci leczeni w domu produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji powinni być poinformowani, że jeżeli odpowiedź na dotychczas stosowaną dawkę zmniejszyła się, albo wcześniej obserwowany czas działania leku skraca się, to powinni niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościZwiększenie dawki lub częstości stosowania, ze względu na większe ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, dopuszczalne jest jedynie pod nadzorem lekarza. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji mogą otrzymywać również inne krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Ventolin. Zwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptora beta-2 stosowanych wziewnie w celu złagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościW takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki stosowanych leków przeciwzapalnych (np. zwiększenie dawki kortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). Nadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z przyjętymi ogólnie zasadami. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościProdukt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji należy ostrożnie stosować u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali duże dawki innych leków sympatykomimetycznych. Stosowanie beta2-agonistów, zwłaszcza pozajelitowo lub w inhalacji z nebulizatora może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególna ostrożność zalecana jest w przypadkach ostrej, ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Salbutamol, tak jak inni agoniści receptora beta-adrenergicznego, może powodować przemijające zaburzenia metaboliczne, takie jak zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Pacjenci z cukrzycą mogą mieć trudności z wyrównaniem zwiększenia stężenia glukozy we krwi, u niektórych odnotowano rozwój kwasicy ketonowej. Równoczesne stosowanie kortykosteroidów może nasilać to działanie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościOpisywano przypadki wystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem u pacjentów, którzy w inhalacji z nebulizatora otrzymywali salbutamol i bromek ipratropium. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być poinformowany o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z lekiem. U pacjentów z tyreotoksykozą salbutamol należy stosować z ostrożnością. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu jest obserwowane działanie na układ krążenia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, powinni być ostrzeżeni, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościSzczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających beta-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.8.). Zwiększenie stężenia mleczanów może prowadzić do wystąpienia duszności i hiperwentylacji wyrównawczej, które mogą być błędnie zinterpretowane jako objaw nieskutecznego leczenia astmy i mogą prowadzić do niewłaściwego zwiększenia dawki krótko działających beta-agonistów. Zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występuje zwiększone stężenie mleczanów w surowicy i czy w konsekwencji tego nie rozwijają się objawy kwasicy metabolicznej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. W takiej sytuacji należy niezwłocznie podać inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ventolin, roztwór do nebulizacji i jeśli to konieczne zalecić inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Salbutamol i leki nieselektywnie blokujące receptory -adrenergiczne, takie jak propranolol, nie powinny być stosowane jednocześnie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu. Tak jak w przypadku większości leków, niewiele jest dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód. Karmienie piersi? Ponieważ salbutamol prawdopodobnie wydziela się z mlekiem matki, stosowanie salbutamolu u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej rozwagi. Nie wiadomo, czy salbutamol wykazuje szkodliwe działanie na noworodka, więc jego stosowanie u kobiet karmiących piersią powinno być ograniczone do przypadków, gdy spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla dziecka. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące bardzo często i często pochodziły z badania klinicznego. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko pochodziły z doniesień spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory beta2-adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Działania niepożądaneOdnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających beta-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: drżenie mięśni szkieletowych, ból głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: paradoksalny skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Działania niepożądaneZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: kurcze mięśni. *dane z doniesień spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstotliwość dotychczas nieznana. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Najczęstszym objawem przedawkowania salbutamolu są przemijające zaburzenia związane z farmakologicznym działaniem beta-agonistów (patrz punkty 4.4. i 4.8.). Hipokaliemia może wystąpić w następstwie przedawkowania salbutamolu, dlatego należy kontrolować stężenie potasu. Zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem dużych dawek terapeutycznych, a także z przedawkowaniem krótko działających agonistów receptora beta, dlatego w razie przedawkowania może być wskazane monitorowanie zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy, prowadzącego w konsekwencji do kwasicy metabolicznej (zwłaszcza jeśli przyspieszenie oddechu utrzymuje się lub nasila pomimo ustępowania innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – Leki stosowane wziewnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych – selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego. Kod ATC: R 03 AC 02. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptora beta2-adrenergicznego. W dawkach leczniczych pobudza receptory beta2-adrenergiczne w mięśniach gładkich oskrzeli. W przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko (w ciągu 5 minut od podania) i utrzymuje się krótko (4-6 godzin). Ze względu na jego szybki początek działania jest szczególnie zalecany do leczenia i zapobiegania napadom astmy. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym okres półtrwania salbutamolu wynosi 4-6 godzin. Większość leku podanego dożylnie, doustnie lub w inhalacji jest wydalana z organizmu w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w 10%. Po podaniu wziewnym 10-20% dawki leku dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część zostaje w jamie ustnej i gardle, jest połykana i wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek, który dotarł do dróg oddechowych jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Z krążeniem ogólnym lek dostaje się do wątroby, jest metabolizowany do siarczanu i wydalany głównie z moczem, częściowo również w postaci niezmienionej. Część leku wchłonięta w przewodzie pokarmowym jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem jako siarczan, a także w postaci niezmienionej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu płodności i rozrodczości u szczurów otrzymujących doustne dawki 2 mg/kg mc./dobę i 50 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność, rozwój zarodka, liczebność miotu, masę urodzeniową czy tempo wzrostu, z wyjątkiem zmniejszenia liczby młodych, niekarmionych, które przeżyły do 21 dnia po porodzie, dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas siarkowy 10% Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3. Okres ważności 3 lata – ampułki w opakowaniu oryginalnym. 3 miesiące – ampułki po otwarciu blistra foliowego. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30C. Po otwarciu blistra foliowego produkt w plastikowych ampułkach, chroniony od światła; nadaje się do stosowania w ciągu 3 miesięcy. Niezużyty roztwór należy wylać z nebulizatora. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Ventolin 1 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 2,5 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. Ventolin 2 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 5,0 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. 6.6. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml Dane farmaceutyczneSpecjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do nebulizacji może być wdychany przez maskę, trójnik lub przez rurkę intubacyjną. Wentylacja przerywanymi ciśnieniami dodatnimi (IPPV) może być stosowana, ale rzadko jest potrzebna. Gdy istnieje ryzyko niedotlenienia spowodowanego hipowentylacją, należy do powietrza wdychanego dodać tlen. Wiele nebulizatorów działa na zasadzie ciągłego przepływu, dlatego jest prawdopodobne, że część leku może wydobywać się na zewnątrz urządzenia. Z tego powodu inhalacja z nebulizatora powinna być wykonywana w dobrze wentylowanym pomieszczeniu, dotyczy to szczególnie sal chorych w szpitalu, gdzie niejednokrotnie kilku pacjentów używa nebulizatorów jednocześnie. Rozcieńczenia: Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór w nebulizatorze należy wymieniać codziennie. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Buventol Easyhaler, 100 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji Buventol Easyhaler, 200 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Buventol Easyhaler, 100 mikrogramów/dawkę inhalacyjn? Jedna dawka odmierzona zawiera 100 mikrogramów (μg) salbutamolu w postaci salbutamolu siarczanu 120,5 µg. Jedna dawka dostarczona zawiera 90 mikrogramów (μg) salbutamolu w postaci salbutamolu siarczanu 108,5 µg. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (zawiera białka mleka). Jedna dawka odmierzona zawiera 9,89 mg laktozy jednowodnej. Jedna dawka dostarczona zawiera 8,99 mg laktozy jednowodnej. Buventol Easyhaler, 200 mikrogramów/dawkę inhalacyjn? Jedna dawka odmierzona zawiera 200 mikrogramów (μg) salbutamolu w postaci salbutamolu siarczanu 241 µg. Jedna dawka dostarczona zawiera 180 mikrogramów (μg) salbutamolu w postaci salbutamolu siarczanu 217 µg. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (zawiera białka mleka). Jedna dawka odmierzona zawiera 9 mg laktozy jednowodnej. Jedna dawka dostarczona zawiera 8,18 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. Biały lub prawie biały proszek. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Dorośli i dzieci w wieku powyżej 6 lat: Objawowe leczenie napadów astmy. Objawowe leczenie zaostrzeń astmy. Zapobieganie napadom astmy wywołanym przez wysiłek lub przed przewidywanym kontaktem z alergenami powodującymi zwykle napad duszności. Dorośli: Objawowe leczenie zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Buventol Easyhaler jest szczególnie zalecany w łagodzeniu objawów łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej astmy, pod warunkiem, że jego zastosowanie nie opóźnia rozpoczęcia podawania wziewnych kortykosteroidów. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania W leczeniu astmy zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki leczniczej salbutamolu podawanego wziewnie. W długotrwałym leczeniu, zamiast regularnego stosowania, zaleca się tylko doraźne przyjmowanie produktu leczniczego. Dorośli: W leczeniu nagłego skurczu oskrzeli stosuje się 100 µg do 200 µg salbutamolu. W zapobieganiu napadom astmy wywołanym przez wysiłek fizyczny lub przed przewidywanym kontaktem z alergenami należy podać 100 µg lub 200 µg salbutamolu 15-30 minut przed wysiłkiem fizycznym lub przewidywanym kontaktem z alergenem. Dzieci w wieku powyżej 6 lat: W leczeniu nagłego skurczu oskrzeli zalecaną dawką początkową jest 100 µg salbutamolu. W razie potrzeby dawkować można zwiększyć do 200 µg salbutamolu. W zapobieganiu napadom astmy wywołanym przez wysiłek fizyczny lub alergeny 100 µg lub 200 µg salbutamolu 15 – 30 minut przed wysiłkiem fizycznym lub przewidywanym kontaktem z alergenem. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę DawkowanieProdukt leczniczy Buventol Easyhaler nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. U osób dorosłych oraz u dzieci maksymalna dobowa dawka wynosi 800 μg salbutamolu. Salbutamolu nie należy stosować częściej niż cztery razy na dobę. Konieczność zastosowania dodatkowej dawki czy też nagłe zwiększenie dawki wskazuje na pogorszenie kontroli astmy. Pacjenta należy poinstruować, jak prawidłowo wykonać inhalację za pomocą mocnego i głębokiego wdechu przez inhalator Easyhaler. Pacjenta należy poinstruować, aby nie wydychał powietrza do inhalatora. Ważne jest również, aby upewnić się, że pacjent otrzymał dokładną instrukcję, jak należy prawidłowo używać inhalatora. Dzieci powinny stosować inhalator pod nadzorem osoby dorosłej. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na salbutamol, białka mleka (laktoza, substancja pomocnicza zawiera białka mleka) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Salbutamolu w postaci innej, niż dożylna nie wolno stosować w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu oraz w zapobieganiu poronieniu zagrażającemu. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie produktu leczniczego Buventol Easyhaler. Zwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptorów beta-2-adrenergicznych stosowanych w celu złagodzenia objawów, wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta. Nadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościPacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Tak długo, jak u pacjenta jest konieczne stosowanie wziewnego agonisty receptorów beta-2-adrenergicznych częściej niż dwa razy w tygodniu, należy stosować regularne leczenie przeciwzapalne. Dlatego pacjentów należy poinformować, że leczenie nie może być przerwane bez konsultacji z lekarzem, nawet w przypadku, gdy nastąpi poprawa. Salbutamol należy ostrożnie stosować u pacjentów z nadczynnością tarczycy, niewydolnością serca, hipokaliemią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, tachyarytmią, kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu oraz u pacjentów równocześnie leczonych glikozydami nasercowymi. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężką astmą należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ jednoczesne leczenie innymi lekami oraz niedotlenienie tkanek może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne salbutamolu. Rzadko po podaniu leku może wystąpić skurcz oskrzeli. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Buventol Easyhaler i jeśli jest to konieczne wprowadzić inną metodę leczenia. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu, obserwowano działanie na układ krążenia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjentów ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościchoroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca lub ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, należy ostrzec, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących układu oddechowego lub serca. Podobnie jak inni agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych, salbutamol może powodować odwracalne zmiany metaboliczne, takie jak zwiększenie stężenia glukozy we krwi. U pacjentów z cukrzycą wyrównanie zwiększonego stężenia glukozy we krwi może nie być możliwe i u tych pacjentów zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy ketonowej. Jednoczesne podawanie glikokortykosteroidów może nasilić to działanie. Jedna dawka zawiera mniej niż 10 mg laktozy, co nie powinno wywoływać objawów u pacjentów z nietolerancją laktozy. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościPacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pacjenci stosujący Buventol Easyhaler powinni ostrożnie stosować inne leki działające na receptory adrenergiczne, by uniknąć szkodliwych oddziaływań na układ sercowo-naczyniowy. Pacjenci leczeni inhibitorami monoaminooksydazy lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, w chwili rozpoczęcia leczenia salbutamolem powinni być hospitalizowani, ponieważ może ulec nasileniu wpływ salbutamolu na układ naczyniowy. Leki blokujące receptory β-adrenergiczne, jak np. propranolol, hamują działanie salbutamolu i nie należy stosować ich jednocześnie z salbutamolem. Równoczesne stosowanie pochodnych ksantyn, glikokortykosteroidów lub leków moczopędnych zmniejszających stężenie potasu może nasilać hipokaliemię. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem salbutamolu u kobiet w ciąży. Istnieją rzadkie doniesienia o występowaniu różnych wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na salbutamol (w tym rozszczep podniebienia, wady kończyn i zaburzenia serca). Niektóre matki przyjmowały wiele leków podczas ciąży. Salbutamol może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadku, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Salbutamol przenika do mleka kobiecego, więc stosowanie leku u kobiet karmiących piersią wymaga wnikliwego rozważenia. Ponieważ nie wiadomo, czy salbutamol wywiera szkodliwy wpływ na niemowlę, dlatego stosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do sytuacji, w której korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowląt. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak dobrze znane działanie farmakologiczne salbutamolu oraz długi okres doświadczenia w stosowaniu leku wskazują, że wystąpienie takiego wpływu jest mało prawdopodobne. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące po stosowaniu salbutamolu w zalecanych dawkach są łagodne i charakterystyczne dla leków sympatykomimetycznych; zwykle ustępują po zaprzestaniu leczenia. Działania niepożądane podano poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, pokrzywka, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zapaść). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory beta2-adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Działania niepożądaneZaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Rzadko: niepokój, zawroty głowy, bezsenność, u dzieci – nadpobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia, kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4.). Zaburzenia naczyniowe Często: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: kaszel, skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej, podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła – płukanie jamy ustnej i gardła po inhalacji zapobiega podrażnieniom. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: drżenia mięśni. Rzadko: kurcze mięśni, ból mięśni. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Zbyt częste stosowanie produktu leczniczego może powodować działania niepożądane, takie jak: tachykardia, pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, drżenie, hipokaliemia i hiperglikemia. Stosowanie produktu leczniczego w dawkach znacznie większych niż zalecane powoduje pogorszenie wydolności dróg oddechowych i wymaga natychmiastowej konsultacji lekarskiej w celu weryfikacji leczenia. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Buventol Easyhaler oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem dużych dawek terapeutycznych, a także z przedawkowaniem krótko działających agonistów receptora beta, dlatego w razie przedawkowania może być wskazane monitorowanie zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy, prowadzącego w konsekwencji do kwasicy metabolicznej (zwłaszcza jeśli przyspieszenie oddechu utrzymuje się lub nasila pomimo ustępowania innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę PrzedawkowaniePo przedawkowaniu salbutamolu może wystąpić hipokaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. W razie wystąpienia hipokaliemii należy podać doustnie lek uzupełniający niedobór potasu w organizmie. U pacjentów z ciężką hipokaliemią może być niezbędne dożylne podanie potasu. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni agoniści receptora 2-adrenergicznego. Kod ATC: R03AC02 Salbutamol jest selektywnym agonistą receptorów beta-2-adrenergicznych. Działanie farmakologiczne salbutamolu wiąże się przynajmniej częściowo z pobudzeniem poprzez receptory beta-adrenergiczne wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przemianę trifosforanu adenozyny (ATP) do cyklicznego 3,5-monofosforanu adenozyny (cykliczny AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP wiąże się z rozluźnieniem mięśni gładkich oskrzeli. Działanie wziewnego salbutamolu na oskrzela występuje po kilku minutach i utrzymuje się zwykle przez 4 do 6 godzin. Podobnie, jak inni agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych, salbutamol oddziałuje u niektórych pacjentów na układ sercowo-naczyniowy, co powoduje zaburzenia czynności serca, ciśnienia krwi oraz zmiany w zapisie EKG. Zaburzenia te mogą wystąpić zwłaszcza po doustnym i dożylnym podaniu salbutamolu. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Właściwości farmakodynamicznePonadto salbutamol wykazuje pewne oddziaływania na metabolizm. Salbutamol podany w postaci iniekcji dożylnej lub w postaci nebulizacji, zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Działanie to jest zwykle łagodne i przemijające. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu wziewnym salbutamolu, około 10 do 25% dawki dociera do płuc. Pozostała część dawki zostaje w jamie ustnej i gardle, skąd jest połykana. Lek, który dotarł do dróg oddechowych, jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Po przejściu do krążenia ogólnego lek dociera do wątroby, jest metabolizowany, a następnie wydalany głównie z moczem. Połknięta część dawki wziewnej jest wchłaniana z przewodu pokarmowego, podlega metabolizmowi pierwszego przejścia i jest wydalana głównie z moczem w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitu. Okres półtrwania salbutamolu po podaniu doustnym i wziewnym wynosi 2,7 – 5,5 godziny. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra salbutamolu u myszy, szczurów i psów jest mała. Dawki LD50 u tych zwierząt są kilka tysięcy razy większe od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Zaburzenia, takie jak: tachykardia, zwiększenie masy serca i przerost włókien mięśniowych, stwierdzane w badaniach po podaniu wielokrotnym, są charakterystyczne dla wszystkich silnych selektywnych agonistów beta2-receptorów i powstają w wyniku nadmiernego pobudzenia receptorów beta. Po podskórnym podaniu myszom, szczurom i królikom rozszczepienie podniebienia obserwowano tylko u myszy. Salbutamol nie wykazuje działania mutagennego. Mięśniaki gładkokomórkowe, łagodne nowotwory mięśni gładkich, obserwowano tylko u szczurów rasy Sprague-Dawley. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (zawiera niewielkie ilości białek mleka). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Okres ważności: 3 lata w torebce z folii aluminiowej. Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej – 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Po otwarciu torebki z folii aluminiowej zaleca się przechowywanie inhalatora Easyhaler w pojemniku ochronnym na inhalator. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 200 dawek – 1 inhalator proszkowy Plastikowy inhalator proszkowy zaopatrzony w nasadkę i licznik dawek, zapakowany w torebkę z folii aluminiowej laminowanej (PET/Al/PE), umieszczony w tekturowym pudełku. 200 dawek – 1 inhalator proszkowy oraz pojemnik ochronny Plastikowy inhalator proszkowy zaopatrzony w nasadkę i licznik dawek, zapakowany w torebkę z folii aluminiowej laminowanej (PET/Al/PE) oraz pojemnik plastikowy ochronny na inhalator, umieszczony w tekturowym pudełku. CHPL leku Buventol Easyhaler, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych zaleceń. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sabumalin, 100 mikrogramów/dawkę, aerozol inhalacyjny, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka odmierzona zawiera 100 mikrogramów salbutamolu (Salbutamolum) w postaci salbutamolu siarczanu. Każda dawka dostarczona przez ustnik zawiera 90 mikrogramów salbutamolu (w postaci salbutamolu siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka odmierzona zawiera 0,72 mg bezwodnego etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, zawiesina. Biała zawiesina. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe odwracalnej obturacji oskrzeli w przebiegu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), w tym przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozedmy płuc. Zapobieganie astmie wysiłkowej i wywołanej przez alergeny. Salbutamol jest szczególnie przydatny w celu łagodzenia objawów astmy, pod warunkiem, że jego stosowanie nie opóźnia wdrożenia systematycznego leczenia wziewnym kortykosteroidem. Sabumalin jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 do 11 lat. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Sabumalin przeznaczony jest wyłącznie do inhalacji. Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat: Łagodzenie napadów: 1-2 inhalacje, w zależności od potrzeb. Dawka maksymalna: 8 inhalacji na dobę. W zapobieganiu objawom astmy wysiłkowej lub wywołanej alergenami należy stosować dwie inhalacje 10-15 minut przed ekspozycją na czynnik wyzwalający. Dzieci: Dotychczas nie ustalono skuteczności salbutamolu u dzieci w wieku poniżej 4 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Nie można określić zaleceń dotyczących dawki w tej grupie wiekowej. Dzieci w wieku poniżej 12 lat: Łagodzenie napadów: 1 inhalacja, w zależności od potrzeb. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do dwóch inhalacji. Dawka maksymalna: stosowanie salbutamolu w razie nagłej potrzeby (on-demand use) nie powinno przekraczać 2 inhalacji cztery razy na dobę. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę DawkowanieKonieczność tak częstego dodatkowego stosowania lub nagłego zwiększenia dawki wskazuje na niedostateczną kontrolę astmy lub jej nasilenie (patrz punkt 4.4). W zapobieganiu objawom astmy wysiłkowej lub wywołanej alergenami należy stosować jedną lub, jeśli konieczne, dwie inhalacje 10-15 minut przed ekspozycją na czynnik wyzwalający. Maksymalna dawka to do dwóch inhalacji 4 razy na dobę. Sposób podawania Użytkowanie: W przypadku użycia inhalatorów ciśnieniowych bardzo często zdarza się nieprawidłowy sposób inhalacji. Dlatego ważne jest, aby pacjent otrzymał wskazówki dotyczące prawidłowej techniki inhalacji. Podczas wizyt u lekarza należy kontrolować sposób stosowania aerozolu przez pacjenta. U dzieci oraz u pacjentów, którzy mają trudności ze skoordynowaniem podania aerozolu z wdechem, Sabumalin można podawać z zastosowaniem komory inhalacyjnej (spejsera) Vortex lub AeroChamber. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę DawkowanieW celu zapoznania się ze sposobem stosowania komory inhalacyjnej (spejsera) Vortex lub AeroChamber należy przeczytać ulotkę informacyjną dołączoną do jej opakowania. Przygotowanie (lub ponowne przygotowanie) urządzenia dozującego Przed pierwszym użyciem produktu Sabumalin lub w przypadku, gdy nie był on stosowany przez co najmniej 7 dni, ważne jest skontrolowanie działania urządzenia. W tym celu należy zdjąć nasadkę ochronną, wstrząsnąć inhalatorem i dwukrotnie rozpylić lek w powietrze. Sposób stosowania Inhalacje należy wykonywać na siedząco lub stojąco, jeśli tylko jest to możliwe. Zdjąć nasadkę ochronną. Sprawdzić, czy zewnętrzna i wewnętrzna część ustnika jest czysta. Przed użyciem wstrząsać inhalatorem przez kilka sekund. Trzymając inhalator pionowo denkiem do góry, położyć kciuk na korpusie pojemnika poniżej ustnika. Wykonać możliwie głęboki wydech, ale nie wydychać powietrza do ustnika. Umieścić ustnik w jamie ustnej między zębami i objąć go wargami (nie nagryzać). CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę DawkowanieNatychmiast po rozpoczęciu wdechu (przez usta) nacisnąć końcówkę inhalatora w celu uwolnienia dawki. Kontynuować spokojny, głęboki wdech. Wstrzymać oddech, wyjąć inhalator z ust i zdjąć palec z końcówki urządzenia. Wstrzymać oddech na kilka sekund lub na tak długo, jak to jest możliwe. Jeśli konieczna jest ponowna inhalacja leku, należy przytrzymać inhalator w pozycji pionowej i odczekać około pół minuty, a następnie powtórzyć czynności opisane w punktach od 2 do 6. Po użyciu należy zawsze założyć nasadkę ochronną na ustnik w celu ochrony przed kurzem i zanieczyszczeniami. Nasadkę należy mocno docisnąć w celu szczelnego zamknięcia. Czyszczenie Instrukcja czyszczenia inhalatora, patrz punkt 6.6. Zawartość inhalatora Należy wstrząsnąć inhalatorem w celu sprawdzenia ilości pozostałego leku. Produktu Sabumalin nie należy stosować, jeśli podczas wstrząsania nie stwierdzamy obecności płynu w inhalatorze. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę DawkowanieStosowanie w niskiej temperaturze Jeśli inhalator był przechowywany w temperaturze poniżej 0°C, przed użyciem należy go ogrzać w dłoniach przez 2 minuty, wstrząsnąć i dwukrotnie rozpylić lek w powietrze. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie astmy jest zwykle prowadzone według schematu leczenia stopniowanego. Reakcję pacjenta na leczenie trzeba kontrolować na podstawie stanu klinicznego i badań czynnościowych płuc. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Sabumalin. Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza beta-2-mimetyków stosowanych w celu złagodzenia objawów, wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościNadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. U pacjentów z przewlekłą astmą leki rozszerzające oskrzela nie powinny być jedynymi ani głównymi lekami. Ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu Sabumalin: ciężkie zaburzenia czynności serca, zwłaszcza niedawno przebytego zawału mięśnia sercowego, choroba wieńcowa serca, kardiomiopatii przerostowej ze zwężeniem drogi odpływu i tachyarytmii, ciężkie i nieleczone nadciśnienie tętnicze, tętniak, cukrzyca trudna do wyrównania, guz chromochłonny (pheochromocytoma), niewyrównana nadczynność tarczycy, nieleczona hipokaliemia. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościPodczas stosowania sympatykomimetyków, w tym salbutamolu, można obserwować działania sercowo-naczyniowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem beta-mimetyków. Pacjentom z ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu lub ciężką niewydolnością serca), otrzymującym salbutamol, należy zalecić zwrócenie się o konsultację medyczną w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów zaostrzenia choroby serca. Należy zwrócić uwagę na ocenę takich objawów, jak duszność i ból w klatce piersiowej, gdyż mogą być one pochodzenia zarówno oddechowego, jak i sercowego. Możliwe jest nasilenie hipokaliemii w przypadku jednoczesnego leczenia pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi, a także w przypadku niedotlenienia. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościZ tego względu stężenie potasu w surowicy należy kontrolować u pacjentów z grupy ryzyka, zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek salbutamolu w leczeniu ostrych napadów astmy o ciężkim przebiegu. U pacjentów z cukrzycą zaleca się dodatkowe pomiary stężenia glukozy we krwi po rozpoczęciu leczenia salbutamolem, gdyż beta-2-mimetyki zwiększają ryzyko hiperglikemii. Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy oskrzelowej stanowi potencjalne zagrożenie dla życia. Jeśli działanie produktu Sabumalin staje się mniej skuteczne, pacjenta należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza, gdyż powtarzanie inhalacji nie może opóźniać zastosowania innej, ważnej metody leczenia. Należy rozważyć podanie większych dawek kortykosteroidów. Podobnie, jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świszczącego oddechu bezpośrednio po podaniu salbutamolu. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Specjalne środki ostroznościW takiej sytuacji produkt należy niezwłocznie odstawić i zastąpić innym lekiem. Sabumalin zawiera etanol. Ten produkt leczniczy zawiera 0,72 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce odmierzonej, co jest równoważne 2,1% w/w. Ilość alkoholu w dawce odmierzonej tego produktu leczniczego jest równoważna z mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe jest nasilenie hipokaliemii w przypadku jednoczesnego leczenia pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi (patrz punkt 4.4). Na ogół nie należy przepisywać jednocześnie salbutamolu i nieselektywnych beta-adrenolitycznych produktów leczniczych. U pacjentów z astmą podanie beta-adrenolityku wiąże się z ryzykiem silnego zwężenia oskrzeli. Po podaniu halogenowych środków znieczulających (np. halotanu, metoksyfluranu lub enfluranu) pacjentom leczonym salbutamolem należy oczekiwać zwiększonego ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca i niedociśnienia tętniczego. Jeśli planowane jest podanie wymienionych leków, należy upewnić się, że salbutamol nie zostanie podany przez co najmniej 6 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia. Inhibitory monoaminooksydazy i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę InterakcjeHipokaliemia wywołana działaniem salbutamolu może zwiększyć wrażliwość na zaburzenia rytmu serca spowodowane przez digoksynę. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w ciąży. Salbutamolu nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Salbutamol przenika prawdopodobnie do mleka kobiecego, dlatego jego stosowanie u kobiet karmiących piersią wymaga ostrożnego rozważenia. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu Sabumalin należy podejmować z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia salbutamolem dla matki. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Sabumalin na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. Zakres częstości określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące działań niepożądanych występujących bardzo często, często i niezbyt często pochodzą z badań klinicznych. Działania niepożądane występujące rzadko, bardzo rzadko i z nieznaną częstością zasadniczo zgłaszane były spontanicznie w okresie po wprowadzeniu salbutamolu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Działania niepożądaneUkłady i narządy Działania niepożądane Częstość Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, zapaść, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, pokrzywka Bardzo rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywania Hipokaliemia Rzadko Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.9) Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Drżenie, bóle głowy Często Nadmierna aktywność, zaburzenia snu Bardzo rzadko Zaburzenia serca Tachykardia Często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe) Bardzo rzadko Niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń obwodowych Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Paradoksalny skurcz oskrzeli** Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Podrażnienie jamy ustnej i gardła Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Często * Zgłaszane spontanicznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość uznaje się za nieznaną. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Działania niepożądane** Podobnie, jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świszczącego oddechu bezpośrednio po podaniu salbutamolu. W takiej sytuacji należy natychmiast zastosować lek w innej postaci farmaceutycznej lub inny szybko działający wziewny lek rozszerzający oskrzela. Leczenie salbutamolem należy natychmiast przerwać, ocenić stan pacjenta i, jeśli to konieczne, wdrożyć inne leczenie. Działania niepożądane typowe dla beta-2-mimetyków, takie jak drżenie mięśni szkieletowych i kołatanie serca, mogą występować szczególnie na początku leczenia i często są zależne od dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania. W przypadku przedawkowania mogą bardzo szybko wystąpić wymienione wyżej działania niepożądane, prawdopodobnie w większym nasileniu. Typowymi objawami są: tachykardia, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, pobudzenie, zaburzenia snu, ból w klatce piersiowej i silne drżenie, zwłaszcza rąk, ale może obejmować również całe ciało. Mogą wystąpić (zwłaszcza po zatruciu doustną postacią leku) dolegliwości dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności. Po przyjęciu zbyt dużych dawek salbutamolu niezbyt często obserwowano reakcje psychotyczne. W związku z przedawkowaniem salbutamolu możliwe jest przemieszczenie potasu do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, prowadzące do hipokaliemii oraz hiperglikemii. Zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej związane ze stosowaniem dużych dawek leczniczych, a także przedawkowaniem krótko działającego beta-agonisty. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę PrzedawkowanieZ tego względu w przypadku przedawkowania wskazane może być kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje zwiększone stężenie mleczanu w surowicy i, w konsekwencji, kwasica metaboliczna (zwłaszcza w razie utrzymującego się lub nasilającego przyspieszonego oddechu mimo ustąpienia innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). Postępowanie lecznicze w przypadku przedawkowania Leczenie przedawkowania beta-sympatykomimetyków jest głównie objawowe. Można zalecić następujące postępowanie: Należy rozważyć płukanie żołądka w przypadku nieumyślnego połknięcia dużych ilości leku. Węgiel aktywny i leki przeczyszczające mogą mieć korzystny wpływ na ograniczenie wchłaniania. Objawy dotyczące serca można leczyć kardioselektywnym lekiem beta-adrenolitycznym, ale trzeba mieć na uwadze zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową. W ramach nadzoru kardiologicznego wskazane jest monitorowanie EKG. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę PrzedawkowanieW przypadku znaczącego niedociśnienia tętniczego zalecane jest uzupełnienie objętości krwi (np. substytutami osocza). Należy się spodziewać rozwoju hipokaliemii, dlatego zalecane jest odpowiednie kontrolowanie równowagi elektrolitowej i w razie konieczności uzupełnienie elektrolitów przy uwzględnieniu ewentualnego wcześniejszego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą wywołać hipokaliemię, hiperlipidemię i ketonemię. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; selektywni agoniści receptora beta-2-adrenergicznego, kod ATC: R03AC02. Salbutamol jest lekiem pobudzającym receptory beta-adrenergiczne, działającym wybiórczo na receptory beta-2-adrenergiczne w oskrzelach. Wynikiem tego działania jest rozszerzenie oskrzeli. Rozszerzenie oskrzeli rozpoczyna się w ciągu kilku minut po inhalacji, a maksymalne działanie lek osiąga po upływie 30 do 60 minut. Działanie to utrzymuje się na ogół przez co najmniej 4 godziny. Po podaniu wziewnym działanie rozszerzające oskrzela nie jest zależne od stężenia leku w surowicy. Wykazano również, że agoniści receptora beta-2-adrenergicznego zwiększają oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, które jest osłabione w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Dzięki temu ułatwiają odkrztuszanie lepkiej wydzieliny. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Właściwości farmakodynamiczneSubstancją czynną produktu Sabumalin jest mikronizowany siarczan salbutamolu, zawieszony w płynnym bezfreonowym gazie nośnym (norfluran). Szczególne grupy pacjentów Dzieci w wieku poniżej 4 lat. Badania kliniczne przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 4 lat ze skurczem oskrzeli związanym z odwracalną obturacyjną chorobą dróg oddechowych wykazały, że salbutamol w aerozolu inhalacyjnym, zawiesinie jest dobrze tolerowany, a profil bezpieczeństwa jest porównywalny z obserwowanym u dzieci w wieku powyżej 4 lat, u młodzieży i dorosłych. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Salbutamol podany dożylnie ma okres półtrwania od 4 do 6 godzin i usuwany jest częściowo przez nerki, a częściowo drogą metabolizmu do nieaktywnego 4’-O-siarczanu (siarczanu fenolu), wydalanego również głównie w moczu. Wydalanie z kałem ma mniejsze znaczenie. Od 10 do 20% dawki salbutamolu podanego drogą wziewną dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część zatrzymuje się w dozowniku lub odkłada się w części ustnej gardła i jest na stępnie połykana. Część leku, która dociera do dróg oddechowych, wchłaniana jest do tkanki płuc i do krwi, ale nie jest metabolizowana w płucach. Lek, który dotarł do krążenia ogólnego, podlega metabolizmowi w wątrobie i wydalany jest głównie w moczu, w postaci niezmienionej substancji oraz jako siarczan fenolu. Połknięta część dawki wziewnej wchłania się z przewodu pokarmowego i podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia z wytworzeniem siarczanu fenolu. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Właściwości farmakokinetyczneZarówno substancja w postaci niezmienionej, jak i w postaci sprzężonej wydalane są głównie w moczu. Większość dawki salbutamolu podanego dożylnie, doustnie lub drogą wziewną wydala się w ciągu 72 godzin. Salbutamol w 10% wiąże się z białkami osocza. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. Działania obserwowane w badaniach nieklinicznych związane były z aktywnością beta-adrenolityczną salbutamolu. Wykazano, że podobnie jak inne leki z grupy silnych, wybiórczych agonistów beta-2-adrenergicznych, salbutamol działa teratogennie u myszy po podaniu podskórnym. W badaniu wpływu na rozród, u 9,3% płodów stwierdzono rozszczep podniebienia po podaniu dawki 2,5 mg/kg mc. (4-krotnie większej od maksymalnej dawki doustnej u ludzi). U szczurów stosowanie leku w dawkach 0,5, 2,32, 10,75 i 50 mg/kg mc./dobę podawanych doustnie przez cały okres ciąży nie powodowało istotnych wad u płodów. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieJedynym działaniem toksycznym było zwiększenie umieralności noworodków po podaniu największych dawek, co wynikało z braku opieki ze strony matek. Badanie toksycznego wpływu na rozród u królików po podaniu doustnym dawki 50 mg/kg mc./dobę (tzn. 78 razy większej od maksymalnej dawki doustnej u ludzi) wykazało występowanie u płodów zmian związanych z leczeniem, takich jak wrodzony brak powiek, wtórny rozszczep podniebienia, zmiany w kostnieniu czaszki i zakrzywienie kończyn. W badaniach na wielu gatunkach zwierząt, które przez 2 lata narażone były codziennie na duże stężenia oparów niezawierającego freonu gazu nośnego HFA 134a (znacznie przekraczające prawdopodobne stężenia, z którymi mają kontakt pacjenci) nie wykazano działania toksycznego. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Norfluran (HFA 134a) Etanol bezwodny Kwas oleinowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać inhalator w pozycji leżącej lub odwróconej, z ustnikiem skierowanym do dołu. Pojemnik zawiera płyn pod ciśnieniem. Nie wystawiać na działanie temperatury powyżej 50°C, nawet na krótko. Chronić przed wysoką temperaturą, bezpośrednim nasłonecznieniem i mrozem! Nie przekłuwać pojemnika, nawet jeśli jest pusty. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy pojemnik ciśnieniowy z plastikowym za worem dozującym oraz ustnikiem z PP, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 200 dawek odmierzonych (co odpowiada 8,5 g aerozolu inhalacyjnego, zawiesiny) 2 x 200 dawek odmierzonych (co odpowiada 2 x 8,5 g aerozolu inhalacyjnego, zawiesiny) 3 x 200 dawek odmierzonych (co odpowiada 3 x 8,5 g aerozolu inhalacyjnego, zawiesiny) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli inhalator się zablokuje, a nie jest konieczne jego natychmiastowe zastosowanie, należy postępować zgodnie z poniższą instrukcją czyszczenia. Dodatkowo, aby zapobiec zatykaniu się końcówki inhalatora, ważne jest aby pacjent czyścił urządzenie przynajmniej raz w tygodniu. Najlepiej, aby czyszczenie było przeprowadzane zaraz przed pójściem spać. Aby oczyścić inhalator: Wyjąć metalowy pojemnik inhalatora z plastikowej obudowy i zdjąć nasadkę ustnika. Opłukać plastikową obudowę i nasadkę ustnika w ciepłej wodzie. Jeśli wokół ustnika widoczny jest osad leku, nie należy podejmować prób udrożnienia go za pomocą ostrego przedmiotu, np. szpilki. Można użyć wody z dodatkiem łagodnego detergentu. Przed osuszeniem ustnik opłukać dokładnie czystą wodą. Nie wkładać metalowego pojemnika do wody. Pozostawić plastikową obudowę i nasadkę ustnika do wyschnięcia w ciepłym miejscu. CHPL leku Sabumalin, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 100 mcg/dawkę Dane farmaceutyczneUnikać nadmiernego nagrzewania. Nałożyć z powrotem obudowę i nasadkę ustnika. Jeżeli inhalator się zablokuje, a konieczne jest jego natychmiastowe zastosowanie, można wykonać następujące czynności: Inhalator należy trzymać pionowo, dnem pojemnika do góry. Metalowy pojemnik przekręcić zgodnie z ruchem wskazówek zegara wewnątrz plastikowej obudowy o jeden pełny obrót. Metalowy pojemnik należy wyjąć z plastikowej obudowy inhalatora. Dno pojemnika należy trzymać skierowane ku górze. Dwoma palcami drugiej ręki należy delikatnie przesunąć mały biały plastikowy trzon, pociągając go ostrożnie w dół. Nie wolno używać żadnych narzędzi, takich jak szczypce. Pojemnik należy umieścić z powrotem w plastikowej obudowie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ventolin Dysk, 200 μg/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka zawiera 200 mikrogramów Salbutamolum (salbutamolu) w postaci salbutamolu siarczanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka produktu Ventolin Dysk zawiera około 12,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Ventolin Dysk, proszek do inhalacji zaleca się w leczeniu objawów astmy, w leczeniu skurczu oskrzeli lub odwracalnej obturacji dróg oddechowych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat. Produkt może być przyjmowany zapobiegawczo przed wysiłkiem u pacjentów z astmą wysiłkową, a także przed przewidywanym kontaktem z alergenami powodującymi zwykle napad duszności. Ventolin Dysk jest szczególnie cennym lekiem w leczeniu astmy o łagodnym, średniociężkim lub ciężkim przebiegu pod warunkiem, że jego zastosowanie nie opóźnia rozpoczęcia podawania wziewnych glikokortykosteroidów. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Ventolin Dysk, proszek do inhalacji przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego przy użyciu aparatu do inhalacji Dysk. Dorośli i młodzież: 200 μg salbutamolu w postaci proszku do inhalacji Ventolin Dysk stanowi dawkę zalecaną do przerwania nagłego skurczu oskrzeli. Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Ventolin Dysk wynosi 800 mikrogramów (200 μg cztery razy na dobę). W celu zapobiegania astmie wysiłkowej, a także przed przewidywanym kontaktem z alergenami powodującymi zwykle napad duszności, należy podać 200 mikrogramów salbutamolu 10-15 minut przed wysiłkiem lub przed przewidywanym kontaktem z alergenami. Dzieci: Przerwanie nagłego skurczu oskrzeli U dzieci w wieku od 4 do 11 lat: 200 mikrogramów w razie konieczności. Salbutamolu nie należy stosować częściej niż cztery razy na dobę. Konieczność zastosowania dodatkowej dawki czy też nagła potrzeba zwiększenia dawki wskazuje na pogorszenie astmy (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. DawkowanieZapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek lub kontakt z alergenami Dzieci w wieku od 4 do 11 lat: 200 mikrogramów przed przewidywanym kontaktem z alergenami lub przed wysiłkiem. Leczenie długotrwałe Dzieci w wieku od 4 do 11 lat: 200 mikrogramów 4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Ventolin Dysk wynosi 800 mikrogramów (200 μg cztery razy na dobę). Sposób użycia aparatu do inhalacji Dysk: Otworzyć aparat do inhalacji i ustawić dawkę. Włożyć ustnik do ust. Wykonać wdech i zamknąć aparat do inhalacji. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, nie wolno stosować w celu zapobiegania niepowikłanemu porodowi przedwczesnemu i w poronieniu zagrażającym. Ventolin Dysk, proszek do inhalacji jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką alergią na białka mleka. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych produktów w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. Tacy pacjenci wymagają starannej opieki medycznej, wraz z oceną czynności układu oddechowego w celu określenia ryzyka wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet śmierci. W takim przypadku lekarz powinien rozważyć zastosowanie maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów podawanych wziewnie i (lub) dołączyć kortykosteroidy podawane doustnie. Zwiększenie dawki lub częstości stosowania produktu leczniczego Ventolin Dysk dopuszczalne jest jedynie pod nadzorem lekarza. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Ventolin. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościZwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptora beta-2 stosowanych wziewnie w celu złagodzenia objawów, wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki stosowanych leków przeciwzapalnych (np. zwiększenie dawki kortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). Nadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościpod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z przyjętymi ogólnie zasadami. U pacjentów z tyreotoksykozą salbutamol należy stosować z ostrożnością. Stosowanie beta2-agonistów, zwłaszcza pozajelitowo lub w nebulizacji może wywoływać potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególna ostrożność zalecana jest w przypadkach ostrej, ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu jest obserwowane działanie na układ krążenia. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościIstnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, powinni być ostrzeżeni, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dawka produktu leczniczego Ventolin Dysk zawiera około 12,5 mg laktozy. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Specjalne środki ostroznościU pacjentów z nietolerancją laktozy taka ilość laktozy nie powoduje zwykle żadnych problemów. Podobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. W takiej sytuacji należy niezwłocznie podać inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ventolin Dysk i jeśli to konieczne zalecić inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie należy stosować jednocześnie salbutamolu i leków nieselektywnie blokujących receptory β-adrenergiczne, takich jak propranolol. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Ventolin Dysk może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu. Tak jak w przypadku większości leków, niewiele jest dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód. Karmienie piersi? Ponieważ salbutamol prawdopodobnie wydziela się z mlekiem matki, stosowanie produktu leczniczego Ventolin Dysk u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej rozwagi. Nie wiadomo, czy salbutamol wykazuje szkodliwe działanie na dziecko, więc stosowanie produktu leczniczego Ventolin Dysk u kobiet karmiących piersią należy ograniczyć do przypadków, gdy spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla dziecka. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące bardzo często i często pochodziły z badania klinicznego. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko pochodziły z doniesień spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Działania niepożądaneZaburzenia układu nerwowego Często: drżenie mięśni szkieletowych, bóle głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4.) Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: paradoksalny skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: kurcze mięśni. *dane z doniesień spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, dlatego częstość występowania jest dotychczas nieznana. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Najczęstszym objawem przedawkowania salbutamolu są przemijające zaburzenia związane z farmakologicznym działaniem ß-agonistów (patrz punkty 4.4. i 4.8.). Hipokaliemia może wystąpić w następstwie przedawkowania salbutamolu, dlatego należy kontrolować stężenie potasu. Zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem dużych dawek terapeutycznych, a także z przedawkowaniem krótko działających agonistów receptora beta, dlatego w razie przedawkowania może być wskazane monitorowanie zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy, prowadzącego w konsekwencji do kwasicy metabolicznej (zwłaszcza jeśli przyspieszenie oddechu utrzymuje się lub nasila pomimo ustępowania innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane wziewnie w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych – selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego. Kod ATC: R 03 AC 02. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptora beta2-adrenergicznego. W dawkach leczniczych pobudza receptory beta2-adrenergiczne w mięśniach gładkich oskrzeli. W przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko (w ciągu 5 minut od podania) i utrzymuje się krótko (4-6 godzin). CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym okres półtrwania salbutamolu wynosi 4-6 godzin. Po podaniu wziewnym 10-20% dawki leku dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część dawki pozostaje w jamie ustnej i gardle, jest połykana i wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek, który dotarł do dróg oddechowych jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Z krwią salbutamol dostaje się do wątroby, jest metabolizowany do siarczanu i wydalany głównie z moczem, częściowo również w postaci niezmienionej. Część dawki leku wchłonięta w przewodzie pokarmowym jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem w postaci siarczanu, a także w postaci niezmienionej. Większość dawki leku podanego doustnie lub w inhalacji jest usuwana z organizmu w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w 10%. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tak jak inne leki wybiórczo pobudzające beta2-receptory, salbutamol po podaniu podskórnym wykazuje teratogenne działania u myszy. W badaniach wpływu na reprodukcję u 9,3% płodów myszy stwierdzono rozszczep podniebienia po stosowanej dawce 2,5 mg/kg/dobę (dawka 4 razy większa od maksymalnej dawki stosowanej doustnie u ludzi). Podawanie dawek 0,5; 2,32; 10,75 i 50 mg/kg mc./dobę doustnie szczurom w czasie ciąży nie powodowało znaczących zaburzeń u płodu. Jedynym działaniem toksycznym w przypadku stosowania największych dawek było zwiększenie śmiertelności noworodków jako wynik braku opieki przez samicę. W badaniach wpływu na reprodukcję u królików, którym podawano dawkę 50 mg/kg mc./dobę (dawka 78 razy większa od maksymalnej dawki stosowanej doustnie u ludzi) stwierdzono zniekształcenia czaszki u płodów. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW badaniu płodności i rozrodczości u szczurów otrzymujących doustne dawki 2 mg/kg mc./dobę i 50 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność, rozwój zarodka, liczebność miotu, masę urodzeniową czy tempo wzrostu, z wyjątkiem zmniejszenia liczby młodych, niekarmionych, które przeżyły do 21 dnia po porodzie, dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. CHPL leku Ventolin Dysk, proszek do inhalacji, 200 mcg/dawkę inh. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (zawiera białka mleka) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie odnotowano. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania 60 dawek proszku umieszczonego w wielowarstwowej folii w plastikowym pojemniku (aparat do inhalacji Dysk), zaopatrzonym w ustnik i licznik dawek w tekturowym pudełku. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aparat do inhalacji Dysk uwalnia proszek, który jest wdychany do płuc. Aparat do inhalacji Dysk zaopatrzony jest w ustnik i licznik dawek. Szczegółowa instrukcja dotycząca stosowania – patrz Ulotka dla pacjenta. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ventolin, 1 mg/ml (0,1%), roztwór do nebulizacji Ventolin, 2 mg/ml (0,2%), roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do nebulizacji zawiera odpowiednio 1 mg lub 2 mg Salbutamolum (salbutamolu) w postaci salbutamolu siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat, patrz punkt 4.2. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptorów 2 , powodującym krótkotrwałe (4-6 godzin), szybko występujące (w ciągu 5 minut) rozszerzenie oskrzeli w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania w przewlekłych stanach skurczowych oskrzeli nie poddających się zwykle stosowanym metodom leczenia i w leczeniu ostrego, ciężkiego napadu astmy oskrzelowej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta, pod nadzorem lekarza, przy użyciu odpowiedniego nebulizatora. Roztworu nie należy podawać dożylnie ani doustnie. Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): 2,5 mg do 5 mg salbutamolu do czterech razy na dobę. Dawki do 40 mg na dobę mogą być stosowane w warunkach szpitalnych pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku 12 lat i powyżej: dawkowanie jak u dorosłych. Dzieci w wieku 4 do 11 lat: 2,5 mg do 5 mg do czterech razy na dobę. U dzieci w wieku poniżej 4 lat właściwsze może być zastosowanie innych postaci farmaceutycznych produktu leczniczego. Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy: Skuteczność salbutamolu do nebulizacji u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy nie została jak dotąd w pełni potwierdzona. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) DawkowanieZe względu na możliwość wystąpienia przemijającego niedotlenienia należy rozważyć zastosowanie tlenoterapii. Ventolin_nebules_ChPL_art.45_pediatric_II Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji przeznaczony jest do użycia bez rozcieńczania. Jednak, jeśli wymagany czas podania leku jest przedłużony (dłuższy niż 10 minut), roztwór może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeciwwskazany u osób z nadwrażliwością na którykolwiek ze składników produktu. Chociaż salbutamol podawany dożylnie lub sporadycznie w tabletkach jest stosowany w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu, niepowikłanemu przez łożysko przodujące, krwawienie wczesnoporodowe lub zatrucie ciążowe, salbutamolu w postaci inhalacji nie należy stosować w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu. Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeciwwskazany w przypadku poronienia zagrażającego. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego, nie należy podawać go dożylnie ani doustnie. Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych preparatów w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. Tacy pacjenci wymagają starannej opieki medycznej, wraz z oceną czynności układu oddechowego ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet śmierci. W takim przypadku należy rozważyć zastosowanie maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów podawanych wziewnie i (lub) dołączyć kortykosteroidy podawane doustnie. Pacjenci leczeni w domu produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji powinni być poinformowani, że jeżeli odpowiedź na dotychczas stosowaną dawkę zmniejszyła się, albo wcześniej obserwowany czas działania leku skraca się, to powinni niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Specjalne środki ostroznościZwiększenie dawki lub częstości stosowania, ze względu na większe ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, dopuszczalne jest jedynie pod nadzorem lekarza. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji mogą otrzymywać również inne krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Zwiększone zużycie leków rozszerzających oskrzela, w szczególności krótko działających 2 -agonistów stosowanych wziewnie w celu złagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli astmy. Jeżeli krótko działające leki rozszerzające oskrzela są mniej skuteczne lub jeżeli konieczne jest stosowanie więcej inhalacji niż zazwyczaj, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. W takiej sytuacji należy ocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki stosowanych leków przeciwzapalnych (np. zwiększenie dawki kortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Specjalne środki ostroznościCiężkie zaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z przyjętymi ogólnie zasadami. Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji należy ostrożnie stosować u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali duże dawki innych leków sympatykomimetycznych. Stosowanie 2 -agonistów, zwłaszcza pozajelitowo lub w inhalacji z nebulizatora może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególna ostrożność zalecana jest w przypadkach ostrej, ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Salbutamol, tak jak inni agoniści receptora -adrenergicznego, może powodować przemijające zaburzenia metaboliczne, takie jak zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Pacjenci z cukrzycą mogą mieć trudności z wyrównaniem zwiększenia stężenia glukozy we krwi, u niektórych odnotowano rozwój kwasicy ketonowej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Specjalne środki ostroznościRównoczesne stosowanie kortykosteroidów może nasilać to działanie. Opisywano przypadki wystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem u pacjentów, którzy w inhalacji z nebulizatora otrzymywali salbutamol i bromek ipratropium. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być poinformowany o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z lekiem. U pacjentów z tyreotoksykozą salbutamol należy stosować z ostrożnością. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu jest obserwowane działanie na układ krążenia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Specjalne środki ostroznościchoroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, powinni być ostrzeżeni, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających β-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.8.). Zwiększenie stężenia mleczanów może prowadzić do wystąpienia duszności i hiperwentylacji wyrównawczej, które mogą być błędnie zinterpretowane jako objaw nieskutecznego leczenia astmy i mogą prowadzić do niewłaściwego zwiększenia dawki krótko działających β-agonistów. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Specjalne środki ostroznościZaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występuje zwiększone stężenie mleczanów w surowicy i czy w konsekwencji tego nie rozwijają się objawy kwasicy metabolicznej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Salbutamol i leki nieselektywnie blokujące receptory -adrenergiczne, takie jak propranolol, nie powinny być stosowane jednocześnie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu. Tak jak w przypadku większości leków, niewiele jest dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód. Ponieważ salbutamol prawdopodobnie wydziela się z mlekiem matki, stosowanie salbutamolu u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej rozwagi. Nie wiadomo, czy salbutamol wykazuje szkodliwe działanie na noworodka, więc jego stosowanie u kobiet karmiących piersią powinno być ograniczone do przypadków, gdy spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla dziecka. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do 1/100), rzadko ( 1/10 000 do 1/1000) i bardzo rzadko ( 1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często pochodziły z badania klinicznego. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko pochodziły z doniesień spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory 2 -adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Działania niepożądaneOdnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających β-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: drżenie mięśni szkieletowych, bóle głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana : niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: paradoksalny skurcz oskrzeli. Podobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Działania niepożądaneW takiej sytuacji niezwłocznie należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ventolin, roztwór do nebulizacji i podać inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. Należy ocenić stan pacjenta i, jeśli to konieczne, zastosować inne leczenie. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: kurcze mięśni. *dane z doniesień spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstotliwość dotychczas nieznana. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Objawy Najczęstszym objawem przedawkowania salbutamolu są przemijające zaburzenia związane z farmakologicznym działaniem β-agonistów (patrz punkty 4.4. i 4.8.). Hipokalemia może wystąpić w następstwie przedawkowania salbutamolu, dlatego należy kontrolować stężenie potasu. Leczenie U pacjentów z objawami dotyczącymi serca (np. tachykardia, zaburzenia rytmu serca) należy rozważyć przerwanie leczenia salbutamolem i włączenie leczenia objawowego, takiego jak zastosowanie kardioselektywnych β-adrenolityków. Leki blokujące receptory β-adrenergiczne należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – Leki stosowane wziewnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych – selektywni agoniści receptora 2 -adrenergicznego. Kod ATC: R 03 AC 02. Salbutamol jest selektywnym 2 -agonistą powodującym krótkotrwałe (4-6 godzin), szybko występujące (w ciągu 5 minut) rozszerzenie oskrzeli w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. W dawkach leczniczych pobudza receptory 2 -adrenergiczne w mięśniach gładkich oskrzeli. Ze względu na jego szybki początek działania jest szczególnie zalecany do leczenia i zapobiegania napadom astmy. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym okres półtrwania salbutamolu wynosi 4-6 godzin. Większość leku podanego dożylnie, doustnie lub w inhalacji jest wydalana z organizmu w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w 10%. Po podaniu wziewnym 10-20% dawki leku dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część zostaje w jamie ustnej i gardle, jest połykana i wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek, który dotarł do dróg oddechowych jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Z krążeniem ogólnym lek dostaje się do wątroby, jest metabolizowany do siarczanu i wydalany głównie z moczem, częściowo również w postaci niezmienionej. Część leku wchłonięta w przewodzie pokarmowym jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem jako siarczan, a także w postaci niezmienionej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak dodatkowych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas siarkowy 10% Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3. Okres ważności 3 lata – ampułki w opakowaniu oryginalnym. 3 miesiące – ampułki po otwarciu blistra foliowego. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 C. Po otwarciu blistra foliowego produkt w plastikowych ampułkach, chroniony od światła; nadaje się do stosowania w ciągu 3 miesięcy. Niezużyty roztwór należy wylać z nebulizatora. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Ventolin 1 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 2,5 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. Ventolin 2 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 5,0 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. 6.6. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 2 mg/ml (0,2%) Dane farmaceutyczneSpecjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do nebulizacji może być wdychany przez maskę, trójnik lub przez rurkę intubacyjną. Wentylacja przerywanymi ciśnieniami dodatnimi (IPPV) może być stosowana, ale rzadko jest potrzebna. Gdy istnieje ryzyko niedotlenienia spowodowanego hipowentylacją, należy do powietrza wdychanego dodać tlen. Wiele nebulizatorów działa na zasadzie ciągłego przepływu, dlatego jest prawdopodobne, że część leku może wydobywać się na zewnątrz urządzenia. Z tego powodu inhalacja z nebulizatora powinna być wykonywana w dobrze wentylowanym pomieszczeniu, dotyczy to szczególnie sal chorych w szpitalu, gdzie niejednokrotnie kilku pacjentów używa nebulizatorów jednocześnie. Rozcieńczenia: Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór w nebulizatorze należy wymieniać codziennie. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ipratropium/Salbutamol Cipla, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda 2,5 ml ampułka dostarczająca jedną dawkę zawiera 0,5 mg ipratropiowego bromku (w postaci 525 mikrogramów ipratropiowego bromku jednowodnego) i 2,5 mg salbutamolu (w postaci salbutamolu siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 2,5 ml ampułka dostarczająca jedną dawkę zawiera 8,8 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. Ampułka polietylenowa zawierająca klarowny, bezbarwny roztwór. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ipratropium /Salbutamol Cipla jest wskazany w leczeniu skurczu oskrzeli u pacjentów w wieku powyżej 12 lat z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, wymagających leczenia objawowego za pomocą bromku ipratropiowego i salbutamolu. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza, np. w warunkach szpitalnych. Leczenie domowe można zalecić w wyjątkowych przypadkach (ciężkie objawy lub doświadczeni pacjenci wymagający większych dawek), gdy niskodawkowy szybko działający beta-agonista rozszerzający oskrzela nie zapewniał dostatecznej ulgi, i po konsultacji z doświadczonym lekarzem. Leczenie roztworem do nebulizacji Ipratropium /Salbutamol Cipla należy zawsze rozpoczynać od zalecanej dawki. (Ampułka zawierająca 1 dawkę). W bardzo ciężkich przypadkach do złagodzenia objawów konieczne może być użycie 2 ampułek z pojedynczymi dawkami. Pacjenta należy poinformować, by niezwłocznie skonsultował się z lekarzem w przypadku ostrych, szybko nasilających się duszności. Pacjenta należy też ostrzec, by zwrócił się po poradę lekarską w przypadku wyraźnego zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Podawania należy zaprzestać po osiągnięciu zadowalającego złagodzenia objawów. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml DawkowanieZalecana dawka Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku i dzieci w wieku powyżej 12 lat) Zawartość jednej ampułki 3 lub 4 razy na dobę. Dawkę można powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 6 godzin. Nie należy stosować więcej niż 4 ampułki na dobę. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ipratropium /Salbutamol Cipla u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Brak dostępnych danych. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Ipratropium /Salbutamol Cipla u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu ampułki. Wyrzucić natychmiast po pierwszym użyciu. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml DawkowanieProdukt leczniczy Ipratropium /Salbutamol Cipla może być podawany przy użyciu odpowiedniego nebulizatora, np. nebulizatora PARI LC PLUS, nebulizatora dyszowego lub respiratora z przerywanym ciśnieniem dodatnim, po otwarciu ampułki zawierającej jedną dawkę i umieszczeniu jej zawartości w komorze nebulizatora. Stosowanie roztworu do nebulizacji nie ogranicza się tylko do podanych przykładów, ale może być również oparte na doświadczeniu specjalisty klinicznego. Należy poinformować pacjenta, aby przed rozpoczęciem inhalacji zapoznał się uważnie z ulotką danego urządzenia w celu uzyskania dokładnej instrukcji dotyczącej korzystania z nebulizatora. Charakterystykę dostarczania substancji czynnej badano in vitro przy użyciu nebulizatora PARI LC PLUS. Dystrybucja wielkości kropli (mikrometry) Szybkość dostarczania dawki substancji czynnej (mikrogramy/min) Całkowita ilość dostarczanej dawki substancji czynnej (mikrogramy/2,5 ml) D10 Salbutamol: 78,30 D50 Ipratropium: 15,31 Salbutamol: 532,96 Ipratropium: 106,23 Brak dostępnych danych na temat inhalacji płucnych i dostarczanej dawki przez zestawy do nebulizacji, które nie były badane. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml DawkowanieZastosowanie alternatywnego, nieprzebadanego zestawu do nebulizacji może zmienić dostarczaną dawkę substancji czynnej do płuc; to z kolei może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo produktu, w konsekwencji może okazać się konieczne dostosowanie odpowiedniej dawki. Roztwór w ampułce zawierającej jedną dawkę leku przeznaczony jest wyłącznie do inhalacji i nie należy podawać go doustnie ani pozajelitowo. Instrukcja użycia nebulizatora Przygotować nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta i wskazaniami lekarza. Ostrożnie oddzielić nową ampułkę od blistra miękkiego. Nigdy nie używać ampułki, jeśli była uprzednio otwarta. Otworzyć ampułkę przez przekręcenie górnej części, trzymając ją zawsze ostrożnie w pozycji pionowej. Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, wycisnąć całą zawartość plastikowej ampułki do komory nebulizatora. Zmontować nebulizator i używać go zgodnie z zaleceniami lekarza. Czas przeznaczony na inhalację całej dawki wynosi zwykle od 5 do 15 minut. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml DawkowaniePo nebulizacji umyć nebulizator zgodnie z zaleceniami producenta. Istotne jest utrzymywanie nebulizatora w czystości. Opakowania zawierające pojedyncze dawki leku nie zawierają środków konserwujących, dlatego ważne jest, aby zużyć zawartość ampułki natychmiast po otwarciu oraz przy każdym podaniu leku używać nowej ampułki w celu uniknięcia zanieczyszczeń drobnoustrojami. Częściowo zużyte, otwarte lub uszkodzone opakowania zawierające pojedyncze dawki leku należy wyrzucić. Roztwór pozostały w komorze nebulizatora należy wylać. W żadnym wypadku nie należy mieszać produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla z innymi lekami w tym samym nebulizatorze. Każda ampułka jest gotowa do użycia i nie wymaga rozcieńczania. Jednak w przypadku niektórych typów urządzeń wymagana objętość wynosi więcej niż 2,5 ml. W tych przypadkach należy dodać sól fizjologiczną do roztworu bromku ipratropiowego z salbutamolem w celu uzyskania minimalnej wymaganej objętości. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego Ipratropium /Salbutamol Cipla jest przeciwwskazane u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu lub tachyarytmią. Nadwrażliwość na salbutamol, bromek ipratropiowy, atropinę lub jej pochodne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 i (lub) na inne leki przeciwcholinergiczne i β-adrenergiczne. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia ostrej, szybko nasilającej się duszności lub w przypadku wyraźnego zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Ipratropium /Salbutamol Cipla. Zwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptora beta-2 stosowanych w celu złagodzenia objawów, wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościNadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Nadwrażliwość Po zastosowaniu roztworu do nebulizacji zawierającego bromek ipratropiowy z salbutamolem, w rzadkich przypadkach mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości z objawami pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wysypki, skurczu oskrzeli, obrzęku błony śluzowej jamy ustnej i gardła oraz anafilaksji. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie, jak w przypadku stosowania innych leków wziewnych, istnieje ryzyko zwężenia oskrzeli lub paradoksalnego skurczu oskrzeli wywołanego inhalacją. W takiej sytuacji po zastosowaniu leku u pacjenta nagle pojawiają się nasilające się objawy świszczącego oddechu oraz duszności wymagające natychmiastowego podania leku inną drogą lub zastosowania innego, szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela. Należy wówczas niezwłocznie przerwać podawanie bromku ipratropiowego z salbutamolem, ocenić stan pacjenta i jeśli to konieczne, wprowadzić inne leczenie. Zaburzenia dotyczące oczu Istnieją również rzadkie doniesienia o zaburzeniach dotyczących oczu występujących po przypadkowym rozpyleniu do oczu bromku ipratropiowego w postaci aerozolu, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z agonistą receptorów beta2–adrenergicznych. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościDlatego należy poinstruować pacjenta odnośnie do prawidłowego stosowania bromku ipratropiowego z salbutamolem z nebulizatorem posiadanym przez pacjenta oraz poinformować go o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z roztworem do nebulizacji lub aerozolem. Aby uniknąć przypadkowego przedostania się produktu do oczu, zaleca się stosowanie zawiesiny do nebulizacji raczej za pomocą ustnika, a nie maski na twarz. Mogą wystąpić zaburzenia dotyczące oczu, takie jak rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, ból oka i jaskra z wąskim kątem przesączania (w tym ostry napad jaskry z wąskim kątem przesączania). Pacjentów, którzy mogą być podatni na wystąpienie jaskry, należy dokładnie poinformować o konieczności ochrony oczu. Leki stosowane w jaskrze są skuteczne w zapobieganiu ostrego napadu jaskry z wąskim kątem przesączania u podatnych na nią pacjentów. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościObjawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania mogą być: ból oka lub dyskomfort, nieostre widzenie, widzenie kolorowej obwódki wokół źródeł światła lub barwnych plam w połączeniu z zaczerwienieniem oczu spowodowanym przekrwieniem spojówek lub obrzękiem rogówki. Jeżeli u pacjenta wystąpią którekolwiek z wymienionych objawów, w dowolnym połączeniu, należy rozpocząć leczenie z zastosowaniem kropli do oczu zwężających źrenicę, a pacjent powinien natychmiast zwrócić się po poradę do specjalisty. Działanie układowe Bromek ipratropiowy z salbutamolem może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w następujących sytuacjach: nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie organiczne choroby serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, rozrost gruczołu krokowego, utrudniony odpływ z pęcherza moczowego oraz ryzyko jaskry z wąskim kątem przesączania. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościObjawy ze strony układu sercowo-naczyniowego Należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku ipratropiowego z salbutamolem u pacjentów z chorobą serca (ciężka niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca). Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu, mogą wystąpić objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane literaturowe dotyczące występowania rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego związanego z przyjmowaniem krótko działających beta-mimetyków. Pacjentów z ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu serca, ciężką niewydolnością serca), którzy przyjmują salbutamol w związku z chorobą układu oddechowego, należy ostrzec o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów wskazujących na zaostrzenie choroby serca. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościZe szczególną uwagą należy przeprowadzić ocenę objawów takich jak duszność oraz bóle w klatce piersiowej, gdyż mogą być one objawami zarówno choroby układu oddechowego, jak i choroby serca. Hipokaliemia Podczas leczenia agonistami receptorów beta2–adrenergicznych może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych, ponieważ stosowane równocześnie pochodne ksantynowe, leki moczopędne oraz steroidy mogą nasilać hipokaliemię. Hipokaliemia może prowadzić do zwiększonej podatności na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo wpływ hipokaliemii na zaburzenia rytmu serca może nasilać się w wyniku niedotlenienia. W takich sytuacjach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego U pacjentów z mukowiscydozą może występować zwiększona skłonność do zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, dlatego podczas stosowania bromku ipratropiowego, podobnie jak innych leków przeciwcholinergicznych, u tych pacjentów należy zachować ostrożność. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościJeśli w celu kontroli objawów zwężenia (lub skurczu) oskrzeli konieczne jest zastosowanie większych niż zalecane dawek leku, należy ponownie ocenić sposób leczenia pacjenta. Wpływ na uzębienie Donoszono o występowaniu próchnicy po zastosowaniu salbutamolu. Zaleca się, szczególnie u dzieci, dbałość o właściwą higienę jamy ustnej i regularne kontrole stomatologiczne. Kwasica mleczanowa Donoszono o występowaniu kwasicy mleczanowej w związku z dużymi dawkami leczniczymi podawanych dożylnie i w nebulizacji krótko działających beta-mimetyków, głównie u pacjentów leczonych z powodu ostrego nasilenia skurczów oskrzeli w przebiegu ciężkiej astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) (patrz punkt 4.8 i 4.9). Zwiększenie stężenia mleczanów może powodować duszności i kompensacyjną hiperwentylację, które mogą być błędnie interpretowane jako oznaka niepowodzenia leczenia astmy i prowadzić do nieprawidłowej intensyfikacji leczenia krótko działającymi beta-mimetykami. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Specjalne środki ostroznościDlatego w takim przypadku zaleca się obserwację pacjentów pod kątem podwyższenia stężenia mleczanów w surowicy i spowodowanej tym kwasicy metabolicznej. Dzieci i młodzież Produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.2). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie dodatkowych beta-mimetyków, pochodnych ksantynowych i kortykosteroidów może nasilić działanie produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla. Jednoczesne stosowanie dodatkowych agonistów receptorów beta2–adrenergicznych, kortykosteroidów, leków przeciwcholinergicznych oraz pochodnych ksantyny (np. teofiliny) może nasilać działania niepożądane. Z powodu przeciwstawnego działania leków, jednoczesne stosowanie leków z grupy beta-adrenolityków, takich jak propranolol, z salbutamolem może prowadzić do potencjalnie znaczącego zmniejszenia działania leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania salbutamolu u pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ mogą one nasilać działanie agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Stosowanie wziewnych środków znieczulających zawierających halogenowane węglowodory, np. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Interakcjehalotan, trójchloroetylen i enfluran, może zwiększać podatność na działania niepożądane ze strony układu krążenia agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, dlatego w takich sytuacjach zaleca się uważną obserwację. Należy także rozważyć przerwanie podawania produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla przed zabiegiem chirurgicznym. Podczas leczenia agonistami receptorów beta2-adrenergicznych może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych, ponieważ stosowane równocześnie pochodne ksantynowe, leki moczopędne oraz steroidy mogą nasilać hipokaliemię. Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zaburzenia rytmu serca. Ryzyko wystąpienia interakcji zwiększa się w przypadku wystąpienia hipokaliemii, dlatego należy regularnie kontrolować stężenie potasu we krwi. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml InterakcjeHipokaliemia może prowadzić do zwiększonej podatności na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Może nasilić się działanie innych leków przeciwcholinergicznych. Nie badano przewlekłego podawania produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla jednocześnie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Z tego względu przewlekłe podawanie produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla jednocześnie z innymi przeciwcholinergicznymi produktami leczniczymi nie jest zalecane. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania bromku ipratropiowego razem z salbutamolem u kobiet w ciąży (we wczesnym okresie ciąży). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód po zastosowaniu bardzo dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne; należy też zachować ostrożność, przepisując produkt kobietom w ciąży (szczególnie podczas pierwszego trymestru). Salbutamol Doświadczenia dotyczące stosowania agonistów receptorów beta2-adrenergicznych we wczesnym okresie ciąży wskazują na brak szkodliwego działania dawek zwykle stosowanych w leczeniu wziewnym. Podanie dużych dawek ogólnoustrojowo pod koniec ciąży może spowodować zahamowanie skurczów macicy i wystąpienie u płodu i (lub) noworodka specyficznych reakcji związanych z pobudzeniem receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak tachykardia i hipoglikemia. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie przewiduje się wystąpienia takich niekorzystnych działań niepożądanych po zastosowaniu leczenia wziewnego w zalecanych dawkach pod koniec ciąży. Bromek ipratropiowy Brak danych dotyczących stosowania w okresie ciąży u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu produktu podawanego w okresie ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Karmienie piersi? Salbutamol można stosować w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, w jakich ilościach bromek ipratropiowy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na jego właściwości farmakokinetyczne, nie wydaje się prawdopodobne, aby produkt przenikał do mleka w dużych ilościach. Dlatego bromek ipratropiowy z salbutamolem może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla na płodność u ludzi. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBadania na zwierzętach wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia lekiem Ipratropium /Salbutamol Cipla mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia. Jeśli wystąpią wyżej wymienione objawy, pacjent powinien unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Wiele z podanych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym i beta2–sympatykomimetycznym bromku ipratropiowego z salbutamolem. Tak jak wszystkie leki do terapii inhalacyjnej, bromek ipratropiowy z salbutamolem może powodować objawy miejscowego podrażnienia. Działania niepożądane leku stwierdzono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych oraz w wyniku nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były: ból głowy, podrażnienie gardła, kaszel, suchość w ustach, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty), nudności i zawroty głowy. Wymienione w tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Objawy Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna – Rzadko Nadwrażliwość – Rzadko Obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg i języka – Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia – Rzadko Kwasica mleczanowa – Nieznana Zaburzenia psychiczne Nerwowość – Niezbyt często Zaburzenia psychiczne – Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy – Niezbyt często Zawroty głowy, uczucie zdenerwowania, drżenie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego – Niezbyt często Pocenie się – Rzadko Zaburzenia oka Zaburzenia akomodacji – Rzadko Jaskra z zamkniętym kątem przesączania, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, ból oka, rozszerzenie źrenic, obrzęk rogówki, niewyraźne widzenie, przekrwienie spojówek, efekt „halo” – Rzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca, tachykardia – Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa) – Rzadko Niedokrwienie mięśnia sercowego – Rzadko Zaburzenia rytmu serca – Bardzo rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel, dysfonia, podrażnienie gardła – Niezbyt często Skurcz oskrzeli, skurcz krtani, paradoksalny skurcz oskrzeli (tzn. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Działania niepożądaneskurcz oskrzeli wywołany inhalacją), suchość w gardle, obrzęk gardła – Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, suchość w jamie ustnej, podrażnienie gardła – Często Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (np. biegunka, zaparcie, wymioty), próchnica zębów, obrzęk jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku – Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Reakcje skórne – Niezbyt często Wysypka, świąd, pokrzywka – Rzadko Nadmierne pocenie się, obrzęk naczynioruchowy – Rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni, kurcze i osłabienie mięśni, skurcze mięśni – Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia – Rzadko Badania diagnostyczne Zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi – Niezbyt często Zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego krwi – Rzadko * Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – patrz punkt 4.4. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy Wystąpienie ostrych objawów przedawkowania bromku ipratropiowego jest mało prawdopodobne ze względu na słabe ogólnoustrojowe wchłanianie leku zarówno po inhalacji, jak i po podaniu doustnym. Jakiekolwiek objawy przedawkowania prawdopodobnie związane są z działaniem salbutamolu. W związku z tym pacjenci powinni pozostać pod ścisłą kontrolą pod kątem wystąpienia ewentualnych działań niepożądanych wynikających z przedawkowania salbutamolu. Objawami przedawkowania salbutamolu mogą być: ból dławicowy, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie zakresu ciśnienia tętna, kołatanie serca, hipokaliemia, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej, drżenie, zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, niepokój, nudności, hiperglikemia, kwasica metaboliczna, reakcje psychotyczne i zawroty głowy. Po przedawkowaniu salbutamolu obserwowano także kwasicę metaboliczną, w tym kwasicę mleczanową. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml PrzedawkowaniePostępowanie Leczenie bromkiem ipratropiowym z salbutamolem należy przerwać i rozważyć monitorowanie równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej. Po przedawkowaniu salbutamolu może wystąpić hipokaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy. Po przedawkowaniu salbutamolu może wystąpić kwasica metaboliczna i (lub) kwasica mleczanowa, dlatego w przypadku przedawkowania wskazane może być monitorowanie w kierunku zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy i spowodowanej tym kwasicy metabolicznej (zwłaszcza w przypadku utrzymującego się lub nasilającego przyspieszonego oddechu, mimo ustąpienia innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). Zalecaną odtrutką stosowaną w przypadku przedawkowania salbutamolu jest kardioselektywny lek blokujący receptory beta-adrenergiczne, jednak należy zachować ostrożność podczas podawania takich leków u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach przebiegających ze skurczem oskrzeli; Wziewne leki adrenergiczne; Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL02 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Bromek ipratropiowy jest lekiem przeciwcholinergicznym hamującym odruchy pochodzące z nerwu błędnego poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do działania muskarynowego acetylocholiny. Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest wynikiem przede wszystkim działania miejscowego, specyficznego w obrębie płuc, a nie działania ogólnoustrojowego. Salbutamol jest agonistą beta2-adrenergicznym, który działa na mięśnie gładkie dróg oddechowych powodując ich rozkurcz. Salbutamol powoduje rozkurcz wszystkich mięśni gładkich od tchawicy do końcowych oskrzelików, zapobiegając zwężeniu oskrzeli. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Właściwości farmakodynamiczneProdukt Ipratropium /Salbutamol Cipla umożliwia jednoczesne podanie bromku ipratropiowego oraz siarczanu salbutamolu, co powoduje działanie na receptory muskarynowe oraz beta2–adrenergiczne w płucach. Zapewnia to silniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż po zastosowaniu każdej z substancji oddzielnie. Dzieci i młodzież Bromek ipratropiowy z salbutamolem nie był badany na populacji dzieci i młodzieży. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ipratropium Wchłanianie Na podstawie danych dotyczących całkowitego wydalania bromku ipratropiowego przez nerki (CRE 0-24 h) wynoszącą około 3-4 %, oceniono, że całkowita ogólnoustrojowa biodostępność bromku ipratropiowego po inhalacji wynosi od 7 do 9 %. Dystrybucja Parametry farmakokinetyczne opisujące rozmieszczenie bromku ipratropiowego wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Obserwuje się szybkie dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu krwi. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 176 l (ok. 2,4 l/kg). Wiązanie substancji czynnej z białkami osocza jest niewielkie (poniżej 20 %). Tak jak w przypadku innych czwartorzędowych związków amin, nie przewiduje się, aby bromek ipratropiowy przenikał przez barierę krew-mózg. Metabolizm Klirens całkowity ipratropium wynosi 2,3 l/min, a klirens nerkowy 0,9 l/min. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Właściwości farmakokinetycznePo podaniu w inhalacji około 87 %-89 % dawki jest metabolizowane najprawdopodobniej głównie w wątrobie drogą utleniania. Eliminacja Po podaniu w inhalacji, około 3,2 % dawki znakowanego produktu, zarówno w postaci niezmienionej jak i w postaci metabolitów, wydalane jest z moczem. Po podaniu wziewnym całkowita radioaktywność jest wydalana z kałem. Po podaniu wziewnym okres półtrwania w fazie eliminacji znakowanej radioaktywnie substancji czynnej wynosi 3,2 godziny. Główne metabolity, stwierdzane w moczu, wykazują słabe powinowactwo do receptora muskarynowego i uważane są za nieczynne. Salbutamol Wchłanianie Salbutamol jest szybko i całkowicie wchłaniany zarówno po podaniu doustnym, jak po inhalacji. Biodostępność wynosi około 50 %. Średnie, maksymalne stężenia salbutamolu w osoczu, wynoszące 492 pg/ml występują w ciągu trzech godzin po inhalacji ipratropium z salbutamolem. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Parametry farmakokinetyczne wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Pozorna objętość dystrybucji (Vz) wynosi około 156 l (około 2,5 l/kg). Tylko 8 % substancji czynnej wiąże się z białkami osocza. W badaniach przedklinicznych stwierdzono stężenie salbutamolu w mózgu, wynoszące około 5 % stężenia w osoczu. Jednakże ilość ta prawdopodobnie oznacza dystrybucję substancji do pozakomórkowej przestrzeni wodnej mózgu. Metabolizm i eliminacja Po jednorazowym podaniu wziewnym, około 27 % szacowanej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin. Średni okres półtrwania wynosi około 4 godziny. Średni całkowity klirens wynosi 480 ml/min, a średni klirens nerkowy 291 ml/min. Salbutamol jest metabolizowany drogą koniugacji do salbutamolu 4′-O-siarczanu. Enancjomer R(-) salbutamolu (lewosalbutamol) jest preferencyjnie metabolizowany, dlatego jest usuwany z organizmu szybciej niż S (+) -enancjomer. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Właściwości farmakokinetycznePo podaniu dożylnym, całkowite wydalenie z moczem występowało po około 24 godzinach. Większość dawki było wydalane w postaci niezmienionej (64,2), a 12,0 % było w postaci koniugatu siarczanu. Po podaniu doustnym wydalanie z moczem substancji czynnej w postaci niezmienionej, jak i w postaci koniugatu siarczanu wynosiło odpowiednio 31,8 % i 48,2 podanej dawki. Charakterystyka wchłaniania bromku ipratropiowego w mieszaninie z siarczanem salbutamolu Jednoczesna nebulizacja bromku ipratropiowego oraz siarczanu salbutamolu nie wpływa na zwiększenie wchłaniania ogólnoustrojowego któregokolwiek ze składników. Nasilone działanie addytywne produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla po inhalacji wynika ze skojarzonego miejscowego działania obu leków na płuca. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas siarkowy 1 N (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 2 lata. Po usunięciu laminowanej saszetki: 3 miesiące. Po pierwszym otwarciu ampułki: zużyć natychmiast, wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać ampułki w zewnętrznej saszetce lub tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z LDPE, pakowane po 5 w laminowane saszetki Poliester/Aluminium/Polietylen, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 40, 60, 80 lub 100 ampułek po 2,5 ml roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Częściowo zużyte, otwarte lub uszkodzone ampułki należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ventolin, 1 mg/ml (0,1%), roztwór do nebulizacji Ventolin, 2 mg/ml (0,2%), roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do nebulizacji zawiera odpowiednio 1 mg lub 2 mg Salbutamolum (salbutamolu) w postaci salbutamolu siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat, patrz punkt 4.2. Salbutamol jest selektywnym agonistą receptorów 2 , powodującym krótkotrwałe (4-6 godzin), szybko występujące (w ciągu 5 minut) rozszerzenie oskrzeli w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. Ventolin w postaci roztworu do nebulizacji wskazany jest do stosowania w przewlekłych stanach skurczowych oskrzeli nie poddających się zwykle stosowanym metodom leczenia i w leczeniu ostrego, ciężkiego napadu astmy oskrzelowej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta, pod nadzorem lekarza, przy użyciu odpowiedniego nebulizatora. Roztworu nie należy podawać dożylnie ani doustnie. Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): 2,5 mg do 5 mg salbutamolu do czterech razy na dobę. Dawki do 40 mg na dobę mogą być stosowane w warunkach szpitalnych pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku 12 lat i powyżej: dawkowanie jak u dorosłych. Dzieci w wieku 4 do 11 lat: 2,5 mg do 5 mg do czterech razy na dobę. U dzieci w wieku poniżej 4 lat właściwsze może być zastosowanie innych postaci farmaceutycznych produktu leczniczego. Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy: Skuteczność salbutamolu do nebulizacji u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy nie została jak dotąd w pełni potwierdzona. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml DawkowanieZe względu na możliwość wystąpienia przemijającego niedotlenienia należy rozważyć zastosowanie tlenoterapii. Ventolin_nebules_ChPL_art.45_pediatric_II Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji przeznaczony jest do użycia bez rozcieńczania. Jednak, jeśli wymagany czas podania leku jest przedłużony (dłuższy niż 10 minut), roztwór może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeciwwskazany u osób z nadwrażliwością na którykolwiek ze składników produktu. Chociaż salbutamol podawany dożylnie lub sporadycznie w tabletkach jest stosowany w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu, niepowikłanemu przez łożysko przodujące, krwawienie wczesnoporodowe lub zatrucie ciążowe, salbutamolu w postaci inhalacji nie należy stosować w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu. Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeciwwskazany w przypadku poronienia zagrażającego. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego, nie należy podawać go dożylnie ani doustnie. Leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowych preparatów w leczeniu pacjentów z ciężkim lub niestabilnym przebiegiem astmy. Tacy pacjenci wymagają starannej opieki medycznej, wraz z oceną czynności układu oddechowego ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego napadu astmy, a nawet śmierci. W takim przypadku należy rozważyć zastosowanie maksymalnych zalecanych dawek kortykosteroidów podawanych wziewnie i (lub) dołączyć kortykosteroidy podawane doustnie. Pacjenci leczeni w domu produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji powinni być poinformowani, że jeżeli odpowiedź na dotychczas stosowaną dawkę zmniejszyła się, albo wcześniej obserwowany czas działania leku skraca się, to powinni niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościZwiększenie dawki lub częstości stosowania, ze względu na większe ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, dopuszczalne jest jedynie pod nadzorem lekarza. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Ventolin, roztwór do nebulizacji mogą otrzymywać również inne krótko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów. Zwiększone zużycie leków rozszerzających oskrzela, w szczególności krótko działających 2 -agonistów stosowanych wziewnie w celu złagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli astmy. Jeżeli krótko działające leki rozszerzające oskrzela są mniej skuteczne lub jeżeli konieczne jest stosowanie więcej inhalacji niż zazwyczaj, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. W takiej sytuacji należy ocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki stosowanych leków przeciwzapalnych (np. zwiększenie dawki kortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościCiężkie zaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z przyjętymi ogólnie zasadami. Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji należy ostrożnie stosować u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali duże dawki innych leków sympatykomimetycznych. Stosowanie 2 -agonistów, zwłaszcza pozajelitowo lub w inhalacji z nebulizatora może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególna ostrożność zalecana jest w przypadkach ostrej, ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie tkanek i narządów oraz jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi mogą nasilać hipokaliemię. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Salbutamol, tak jak inni agoniści receptora -adrenergicznego, może powodować przemijające zaburzenia metaboliczne, takie jak zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Pacjenci z cukrzycą mogą mieć trudności z wyrównaniem zwiększenia stężenia glukozy we krwi, u niektórych odnotowano rozwój kwasicy ketonowej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościRównoczesne stosowanie kortykosteroidów może nasilać to działanie. Opisywano przypadki wystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem u pacjentów, którzy w inhalacji z nebulizatora otrzymywali salbutamol i bromek ipratropium. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być poinformowany o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z lekiem. U pacjentów z tyreotoksykozą salbutamol należy stosować z ostrożnością. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu jest obserwowane działanie na układ krążenia. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane literaturowe o rzadkich przypadkach występowania niedokrwienia mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem salbutamolu. Pacjenci ze współistniejącą ciężką chorobą serca w wywiadzie (np. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościchoroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, ciężka niewydolność serca), którzy otrzymują salbutamol, powinni być ostrzeżeni, żeby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów sugerujących zaostrzenie choroby serca. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność i ból w klatce piersiowej, które mogą wynikać z zaburzeń dotyczących serca lub układu oddechowego. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających β-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.8.). Zwiększenie stężenia mleczanów może prowadzić do wystąpienia duszności i hiperwentylacji wyrównawczej, które mogą być błędnie zinterpretowane jako objaw nieskutecznego leczenia astmy i mogą prowadzić do niewłaściwego zwiększenia dawki krótko działających β-agonistów. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościZaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występuje zwiększone stężenie mleczanów w surowicy i czy w konsekwencji tego nie rozwijają się objawy kwasicy metabolicznej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Salbutamol i leki nieselektywnie blokujące receptory -adrenergiczne, takie jak propranolol, nie powinny być stosowane jednocześnie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu. Tak jak w przypadku większości leków, niewiele jest dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania salbutamolu u kobiet we wczesnym okresie ciąży, ale w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bardzo dużych dawek wykazano pewne działanie uszkadzające płód. Ponieważ salbutamol prawdopodobnie wydziela się z mlekiem matki, stosowanie salbutamolu u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej rozwagi. Nie wiadomo, czy salbutamol wykazuje szkodliwe działanie na noworodka, więc jego stosowanie u kobiet karmiących piersią powinno być ograniczone do przypadków, gdy spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla dziecka. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów narządowych i częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do 1/100), rzadko ( 1/10 000 do 1/1000) i bardzo rzadko ( 1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często pochodziły z badania klinicznego. Działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko pochodziły z doniesień spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi i zapaść. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Stosowanie leków pobudzających receptory 2 -adrenergiczne może powodować znaczne zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Działania niepożądaneOdnotowano bardzo rzadkie przypadki występowania kwasicy mleczanowej, związanej ze stosowaniem krótko działających β-agonistów w dużych dawkach terapeutycznych dożylnie lub w nebulizacji, szczególnie u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem astmy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: drżenie mięśni szkieletowych, bóle głowy. Bardzo rzadko: nadmierna pobudliwość. Zaburzenia serca Często: tachykardia. Niezbyt często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe). Częstość nieznana : niedokrwienie mięśnia sercowego* (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Rzadko: rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: paradoksalny skurcz oskrzeli. Podobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Działania niepożądaneW takiej sytuacji niezwłocznie należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ventolin, roztwór do nebulizacji i podać inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela. Należy ocenić stan pacjenta i, jeśli to konieczne, zastosować inne leczenie. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: kurcze mięśni. *dane z doniesień spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstotliwość dotychczas nieznana. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Objawy Najczęstszym objawem przedawkowania salbutamolu są przemijające zaburzenia związane z farmakologicznym działaniem β-agonistów (patrz punkty 4.4. i 4.8.). Hipokalemia może wystąpić w następstwie przedawkowania salbutamolu, dlatego należy kontrolować stężenie potasu. Leczenie U pacjentów z objawami dotyczącymi serca (np. tachykardia, zaburzenia rytmu serca) należy rozważyć przerwanie leczenia salbutamolem i włączenie leczenia objawowego, takiego jak zastosowanie kardioselektywnych β-adrenolityków. Leki blokujące receptory β-adrenergiczne należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna – Leki stosowane wziewnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych – selektywni agoniści receptora 2 -adrenergicznego. Kod ATC: R 03 AC 02. Salbutamol jest selektywnym 2 -agonistą powodującym krótkotrwałe (4-6 godzin), szybko występujące (w ciągu 5 minut) rozszerzenie oskrzeli w przypadku odwracalnej obturacji dróg oddechowych. W dawkach leczniczych pobudza receptory 2 -adrenergiczne w mięśniach gładkich oskrzeli. Ze względu na jego szybki początek działania jest szczególnie zalecany do leczenia i zapobiegania napadom astmy. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym okres półtrwania salbutamolu wynosi 4-6 godzin. Większość leku podanego dożylnie, doustnie lub w inhalacji jest wydalana z organizmu w ciągu 72 godzin. Salbutamol wiąże się z białkami osocza w 10%. Po podaniu wziewnym 10-20% dawki leku dociera do dolnych dróg oddechowych. Pozostała część zostaje w jamie ustnej i gardle, jest połykana i wchłania się z przewodu pokarmowego. Lek, który dotarł do dróg oddechowych jest wchłaniany w miąższu płucnym i przedostaje się do krążenia, nie jest metabolizowany w płucach. Z krążeniem ogólnym lek dostaje się do wątroby, jest metabolizowany do siarczanu i wydalany głównie z moczem, częściowo również w postaci niezmienionej. Część leku wchłonięta w przewodzie pokarmowym jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie z moczem jako siarczan, a także w postaci niezmienionej. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak dodatkowych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas siarkowy 10% Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3. Okres ważności 3 lata – ampułki w opakowaniu oryginalnym. 3 miesiące – ampułki po otwarciu blistra foliowego. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30 C. Po otwarciu blistra foliowego produkt w plastikowych ampułkach, chroniony od światła; nadaje się do stosowania w ciągu 3 miesięcy. Niezużyty roztwór należy wylać z nebulizatora. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Ventolin 1 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 2,5 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. Ventolin 2 mg/ml, roztwór do nebulizacji – 20 plastikowych ampułek (LDPE) po 2,5 ml zawierających po 5,0 mg salbutamolu, w tekturowym pudełku. 6.6. CHPL leku Ventolin, roztwór do nebulizacji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczneSpecjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do nebulizacji może być wdychany przez maskę, trójnik lub przez rurkę intubacyjną. Wentylacja przerywanymi ciśnieniami dodatnimi (IPPV) może być stosowana, ale rzadko jest potrzebna. Gdy istnieje ryzyko niedotlenienia spowodowanego hipowentylacją, należy do powietrza wdychanego dodać tlen. Wiele nebulizatorów działa na zasadzie ciągłego przepływu, dlatego jest prawdopodobne, że część leku może wydobywać się na zewnątrz urządzenia. Z tego powodu inhalacja z nebulizatora powinna być wykonywana w dobrze wentylowanym pomieszczeniu, dotyczy to szczególnie sal chorych w szpitalu, gdzie niejednokrotnie kilku pacjentów używa nebulizatorów jednocześnie. Rozcieńczenia: Produkt leczniczy Ventolin, roztwór do nebulizacji może być rozcieńczony jałowym 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór w nebulizatorze należy wymieniać codziennie.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
