Granisetron – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANCUSO 3,1 mg/24 godziny, system transdermalny, plaster 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy system transdermalny, plaster o powierzchni 52 cm 2 zawiera 34,3 mg granisetronu i uwalnia 3,1 mg granisetronu na 24 godziny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster. Cienki, półprzezroczysty system transdermalny, plaster, typu matrycowego, prostokątny z zaokrąglonymi rogami.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt SANCUSO system transdermalny, plaster wskazany jest do stosowania u dorosłych w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię o działaniu umiarkowanie lub silnie emetogennym stosowaną przez planowany okres 3 do 5 kolejnych dni. Produkt jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione w związku z występowaniem trudności z połykaniem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Nakleić jeden plaster transdermalny, zgodnie z zaleceniami 24 godziny do 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii. Ze względu na stopniowe zwiększanie się stężenia granisetronu w osoczu po naklejeniu plastra transdermalnego, na początku chemioterapii skuteczne działanie granisetronu może wystąpić później, niż po podaniu granisetronu doustnie w dawce 2 mg. Plaster transdermalny należy zastosować 24-48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii. Plaster transdermalny należy usunąć nie wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. Plaster transdermalny może być stosowany przez okres do 7 dni, w zależności od czasu trwania chemioterapii. Na podstawie rutynowego monitorowania hematologicznego, plaster transdermalny należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których prawdopodobieństwo opóźnienia chemioterapii jest niewielkie. Ma to na celu zmniejszenie niepotrzebnej ekspozycji na granisetron.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Dawkowanie

Równoczesne stosowanie kortykosteroidów Międzynarodowe Stowarzyszenie Leczenia Wspomagającego Nowotworów (MASCC; ang.The Multinational Association of Supportive Care in Cancer ) zaleca podawanie deksametazonu z antagonistami receptora 5HT 3 przed rozpoczęciem chemioterapii. W głównym badaniu produktu SANCUSO, równoczesne stosowanie kortykosteroidów (np. deksametazonu) było dozwolone, jeśli stanowiło to część schematu leczenia w chemioterapii. Jakiekolwiek zwiększenie stosowania kortykosteroidów podczas badania zgłaszano jako leczenie ratunkowe. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie jak dla osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dawkowanie jak dla osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Dawkowanie

Chociaż nie ma dowodów na zwiększoną częstość występowania objawów niepożądanych podczas doustnego i dożylnego stosowania granisetronu przez pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, ze względu na farmakokinetykę granisetronu należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów . Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego SANCUSO u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Plaster transdermalny należy nakleić na czystą, suchą, nieuszkodzoną i zdrową skórę na zewnętrznej, górnej części ramienia. Jeżeli nie jest możliwe naklejenie plastra transdermalnego na ramieniu, można go nakleić na brzuchu. Plaster transdermalny nie powinien być stosowany na zaczerwienioną, podrażnioną lub uszkodzoną skórę. Każdy plaster transdermalny jest zapakowany w saszetkę i należy go nakleić natychmiast po otwarciu saszetki. Przed jego naklejeniem należy usunąć warstwę ochronną zabezpieczającą uwalnianie.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Dawkowanie

Nie należy przecinać plastra transdermalnego na części. W przypadku całkowitego lub częściowego odklejenia się plastra transdermalnego, należy ten sam plaster transdermalny przykleić do skóry w tym samym miejscu, z wykorzystaniem plastra medycznego (jeżeli jest to konieczne). Jeżeli jego przyklejenie nie jest możliwe lub plaster transdermalny jest uszkodzony, należy nakleić nowy plaster transdermalny w tym samym miejscu. Jeżeli nie jest to możliwe, należy nakleić nowy plaster transdermalny na drugim ramieniu. Nowo naklejony plaster transdermalny musi być usunięty zgodnie z opisanymi powyżej zaleceniami dotyczącymi czasu stosowania.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, innych antagonistów receptora 5-HT 3 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stany w miejscu podania W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO zgłaszano reakcje w miejscu podania o łagodnym nasileniu, które nie prowadziły do przerwania stosowania. Jeżeli wystąpią reakcje o ciężkim przebiegu lub uogólnione reakcje skórne (np. wysypka alergiczna, w tym zaczerwienienie, wysypka plamista, wysypka grudkowata lub pokrzywka), należy usunąć plaster transdermalny. Zaburzenia żołądka i jelit Ponieważ granisetron może zmniejszać perystaltykę dolnej części jelita, po podaniu produktu leczniczego pacjentów z oznakami podostrej niedrożności jelit należy monitorować. Zaburzenia serca Stosowanie antagonistów receptora 5-HT3, takich jak granisetron, może powodować arytmię lub nieprawidłowe wyniki EKG. Może mieć to potencjalne znaczenie kliniczne u pacjentów, u których uprzednio występowała arytmia lub zaburzenia przewodzenia w sercu lub u pacjentów leczonych lekami na arytmię lub beta-adrenolitykami.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano klinicznie istotnych działań w czasie badań klinicznych dotyczących produktu SANCUSO. Ekspozycja na światło słoneczne Bezpośrednie naturalne lub sztuczne światło słoneczne może mieć wpływ na działanie granisetronu; więcej informacji, patrz punkt 5.3. Jeżeli istnieje ryzyko ekspozycji na słońce zaleca się, aby pacjenci zasłaniali miejsce zastosowania plastra transdermalnego, np. za pomocą ubrań, przez okres stosowania plastra oraz do 10 dni po jego usunięciu. Kąpiele lub prysznic Podczas stosowania produktu SANCUSO można kontynuować korzystanie z prysznica oraz kąpieli.Należy unikać aktywności takich jak pływanie, wyczerpujące ćwiczenia lub pobyt w saunie. Zewnętrzne źródła ciepła Należy unikać ekspozycji miejsca naklejenia plastra transdermalnego na zewnętrzne źródła ciepła (na przykład termofory lub kompresy rozgrzewające).

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów W przypadku pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie ma dowodów na zwiększoną częstość występowania objawów niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosujących granisetron doustnie i dożylnie, należy jednak zachować ostrożność w tej grupy pacjentów ze względu na farmakokinetykę granisetronu . Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 w monoterapii, jednak znacznie częściej w skojarzeniu z innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednie obserwowanie pacjentów w zakresie objawów podobnych do zespołu serotoninowego.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku serotoninergicznych produktów leczniczych (np. SSRI i SNRI), zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego po zastosowaniu antagonistów receptorów 5-HT 3 w skojarzeniu z innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi (w tym SSRI i SNRI). Zgłaszano, że równoczesne stosowanie dożylne antagonistów receptora 5-HT 3 oraz doustne paracetamolu u ludzi, prowadziło do zahamowania działania przeciwbólowego na drodze mechanizmu farmakodynamicznego. Granisetron jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe metabolizujące leki, należące do grupy cytochromów P450 (CYP1A1 i CYP3A4). Substancje stymulujące lub hamujące te enzymy mogą zmieniać klirens i w związku z tym okres półtrwania granisetronu. Indukcja enzymów wątrobowych przez fenobarbital u ludzi prowadziła do zwiększenia całkowitego klirensu w osoczu (około 25%) po dożylnym podaniu granisetronu.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że ketokonazol może hamować metabolizm granisetronu poprzez izoenzymy cytochromu P450 3A. Nie wiadomo na ile ten proces jest klinicznie istotny. Badania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wskazują, że granisetron nie pobudza ani nie hamuje aktywności enzymów układu cytochromu P450. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach nie wykazały występowania jakichkolwiek interakcji pomiędzy granisetronem i benzodiazepinami (lorazepam), neuroleptykami (haloperidol) lub lekami stosowanymi w leczeniu choroby wrzodowej (cymetydyna). Nie stwierdzono występowania istotnych klinicznie interakcji pomiędzy produktem SANCUSO, a chemioterapią emetogenną nowotworów. Ponadto, nie stwierdzono występowania interakcji pomiędzy granisetronem, a chemioterapią emetogenną nowotworów. W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami, co jest zgodne z danymi przedstawionymi powyżej.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę granisetronu . Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania granisetronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu SANCUSO w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy granisetron lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem SANCUSO należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu granisetronu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na płodność po leczeniu granisetronem szczurów.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt SANCUSO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu SANCUSO został określony na podstawie kontrolowanych badań klinicznych oraz doświadczenia nabytego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanym w badaniach klinicznych działaniem niepożądanym było występujące u około 8,7% pacjentów zaparcie. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Informacje dotyczące działań niepożądanych pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych dotyczących produktu SANCUSO zostały umieszczone w poniższej tabeli. W ramach danej klasy układów i narządów, działania niepożądane zostały ułożone zgodnie z częstością występowania, w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Działania niepożądane

W każdej kategorii działania niepożądane uporządkowane zostały zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1: Działania niepożądane dotyczące produktu SANCUSO

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości	Nie znana
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zmniejszony apetyt	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Niezbyt często
Dystonia	Rzadko
Dyskinezy	Rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie skóry	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcia	Często
Suchość w ustach, nudności, torsje	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Podrażnienie w miejscu podania	Niezbyt często
Reakcje w miejscu podania (ból w miejscu podania, świąd w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wysypka w miejscu podania,podrażnienie w miejscu podania)*	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Uogólniony obrzęk	Niezbyt często

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Działania niepożądane

* Zgłoszenia spontaniczne Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów przyjmujących chemioterapię o działaniu umiarkowanie lub silnie emetogennym, pomimo zastosowanego leczenia przeciwwymiotnego mogą wystąpić wymioty. Dotyczy to również produktu SANCUSO. Działania charakterystyczne dla leków z tej grupy Działania niepożądane dla leków z tej grupy obserwowane dla innych postaci granisetronu (doustna i dożylna) obejmują następujące działania: – reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, pokrzywka; – bezsenność; – ból głowy; – reakcje pozapiramidowe; – senność; – zawroty głowy; – wydłużenie odcinka QT; – zaparcia; – biegunka; – zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych; – wysypka; – astenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum specyficzne względem granisetronu. W przypadku przedawkowania należy usunąć plaster transdermalny. Należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5HT 3 ). Kod ATC: A04AA02 Granisetron jest lekiem o silnym działaniu przeciwwymiotnym. Jest on wysoce wybiórczym antagonistą 5-hydroksytryptaminy (receptory 5HT 3 ). Badania farmakologiczne wykazały, że granisetron działa przeciw nudnościom i wymiotom, będącym wynikiem leczenia cytostatycznego. Badania dotyczące wiązania radioligandu wykazały nieznaczne powinowactwo do innych rodzajów receptorów, w tym 5HT 1 , 5HT 2 , 5HT 4 oraz receptorów dopaminowych D 2 . W głównym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym, wielonarodowościowym badaniu fazy III porównano skuteczność, tolerancję oraz bezpieczeństwo produktu SANCUSO z granisetronem podawanym doustnie raz na dobę w dawce 2 mg w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Do badania włączono w sumie 641 pacjentów otrzymujących chemioterapię przez wiele dni.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności produktu SANCUSO z granisetronem podawanym doustnie. W grupie pacjentów randomizowanych do badania znalazło się 48% mężczyzna oraz 52% kobiet w wieku od 16 do 86 lat, którzy otrzymywali przez dłużej niż jedną dobę chemioterapię o umiarkowanym lub silnym działaniu emetogennym. 78% pacjentów było rasy kaukaskiej, 12% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, natomiast 10% hiszpańsko – latynoskiego. Plaster transdermalny został naklejony 24 godziny do 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii i pozostawał na miejscu przez 7 dni. Granisetron w postaci doustnej stosowany codziennie przez cykl trwania chemioterapii był podawany na godzinę przed każdym podaniem chemioterapii. Działanie przeciwwymiotne podlegało ocenie od podania pierwszej dawki do 24 godzin po podaniu ostatniej dawki chemioterapii o umiarkowanie lub silnie emetogennym działaniu. Potwierdzono równoważność produktu SANCUSO z granisetronem doustnym.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadząc leczenie zgodnie z protokołem całkowita kontrolę uzyskano u 60,2% pacjentów w grupie leczonej produktem SANCUSO oraz 64,8% pacjentów w grupie otrzymującej granisetron doustnie (różnica -4,89%; 95% przedział ufności –12,91% do +3,13%; plaster transdermalny n=284, podanie doustne n=298). Całkowita kontrola została zdefiniowana jako brak wymiotów i (lub) torsji, nudności nie miały nasilenia większego niż łagodne oraz nie było konieczne stosowanie leczenia ratunkowego od pierwszego dnia leczenia do 24 godzin po podaniu ostatniej dawki chemioterapii wielodniowej o umiarkowanym lub silnym działaniu emetogennym. Ze względu na stopniowe zwiększanie się stężenia granisetronu w osoczu po naklejeniu plastra transdermalnego, stężenie granisetronu na początku chemioterapii może być mniejsze niż po podaniu doustnie 2 mg granisetronu i dlatego skuteczne działanie granisetronu może wystąpić później.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym, produkt SANCUSO jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione ze względu na trudności z połykaniem. Całkowitą kontrolę w kolejnych dniach przedstawiono poniżej.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO, nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na rytm serca lub ciśnienie krwi. Ocena wyników wielokrotnego badania EKG nie wykazała wydłużenia odcinka QT i zmian kształtu EKG. Wpływ produktu SANCUSO na odcinek QTc został poddany dokładnej ocenie w zaślepionym, randomizowanym, równoległym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo oraz kontroli pozytywnej (moksyfloksacyna) badaniu produktu SANCUSO u 240 dorosłych pacjentów (mężczyzn i kobiet). Nie stwierdzono istotnego przedłużenia odcinka QTc w trakcie stosowaniu produktu SANCUSO. Ocena przyklejania się plastrów transdermalnych u 621 pacjentów otrzymujących plastry transdermalne zawierające placebo lub substancję czynną wykazała, że mniej niż 1% systemów transdermalnych, plastrów odkleiło się w czasie 7 dni od ich naklejenia.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu SANCUSO u pacjentów otrzymujących chemioterapię przez okres krótszy niż 3 kolejne dni lub w przypadku wielokrotnych cykli chemioterapii lub w przypadku wysokodawkowej chemioterapii przed przeszczepieniem komórek pnia.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Granisetron przenika przez nieuszkodzoną skórę do krążenia ustrojowego na drodze dyfuzji biernej. Po zastosowaniu produktu SANCUSO, granisetron jest wchłaniany powoli, uzyskując maksymalne stężenia po 24-48 godzinach. Na podstawie pomiarów ilościowych pozostałości substancji czynnej w plastrze transdermalnym, po jego usunięciu, określono, że około 65% granisetronu jest dostarczane do organizmu, co daje średnią dawkę 3,1 mg na dobę. Przeprowadzono badanie dotyczące równoczesnego podawanie pojedynczej dawki dożylnej 0,01 mg/kg (nie więcej niż 1 mg) granisetronu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) oraz produktu SANCUSO w postaci plastra transdermalnego zdrowym osobom. Początkowy pik stężenia granisetronu w osoczu, przypisywany dawce dożylnej, wystąpił w ciągu 10 minut po podaniu. Znany profil farmakokinetyczny dla plastra transdermalnego nie zmienił się w trakcie stosowania (7 dni).

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Po następującym po sobie naklejeniu dwóch plastrów transdermalnych SANCUSO zdrowym osobom, każdej na siedem dni, stężenie granisetronu zostało utrzymane w trakcie okresu badania; wykazano minimalną kumulację granisetronu. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny wpływu ciepła na przezskórne dostarczanie granisetronu z produktu SANCUSO u osób zdrowych, na plaster transdermalny nakładano każdego dnia na 4 godziny przez 5 dni koc grzejny, osiągający temperaturę 42°C. Podczas gdy nałożenie koca grzejnego powodowało niewielkie i przemijające zmiany plastra transdermalnego w czasie ogrzewania, nie obserwowano ogólnego zwiększenia ekspozycji na granisetron w porównaniu do grupy kontrolnej. W badaniu farmakokinetycznym na zdrowych ochotnikach, w którym produkt SANCUSO podawano przez 7 dni, średnia ekspozycja całkowita (AUC 0 -nieskończoność) wynosiła 416 ng•h/ml (w zakresie 55 – 1192 ng•h/ml), ze zmiennością pomiędzy jednostkami na poziomie 89%.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość C max wynosiła 3,9 ng/ml (w zakresie 0,7 – 9,5 ng/ml), ze zmiennością pomiędzy jednostkami na poziomie 77%. Obserwowana zmienność jest podobna do znanej, dużej zmienności farmakokinetyki granisetronu po podaniu doustnym lub dożylnym. Dystrybucja Granisetron podlega dystrybucji ze średnią objętością dystrybucji około 3 l/kg. Granisetron wiąże się z białkami osocza w około 65%. Granisetron ulega swobodnej wymianie pomiędzy osoczem a czerwonymi krwinkami. Metabolizm Nie obserwowano różnić w profilach metabolicznych granisetronu podanego doustnie i przezskórnie. Granisetron jest metabolizowany głównie do 7-hydroksygranisetronu oraz 9’N-desmetylogranisetronu. W badaniach in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A1 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za 7-hydroksylację granisetronu, podczas gdy CYP3A4 bierze udział w 9’demetylacji. Eliminacja Granisetron jest usuwany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym, średni klirens z osocza wynosił od 33,4 do 75,7 l na godzinę u osób zdrowych, a od 14,7 do 33,6 l na godzinę u pacjentów; obserwowano dużą zmienność pomiędzy jednostkami. Średni okres półtrwania w osoczu u osób zdrowych wynosił 4-6 godzin, natomiast u pacjentów 9-12 godzin. Po zastosowaniu plastra transdermalnego, pozorny okres półtrwania w osoczu był przedłużony u osób zdrowych i wynosił około 36 godzin. Było to związane z powolnym wchłanianiem granisetronu przez skórę. W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO, klirens u pacjentów z chorobą nowotworową był o około połowę mniejszy niż u osób zdrowych. Po podaniu dożylnym, u osób zdrowych w ciągu 48 godzin około 12% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Pozostała część dawki jest wydalana w postaci metabolitów z moczem (49%) oraz kałem (34%). Farmakokinetyka w populacjach specjalnych Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu płci na farmakokinetykę produktu SANCUSO.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO nie obserwowano spójnego wpływu płci na farmakokinetykę. W przypadku obu płci obserwowano dużą zmienność pomiędzy jednostkami. Model farmakokinetyczny w populacji pacjentów potwierdził brak wpływu płci na farmakokinetykę produktu SANCUSO. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie obserwowano różnic w farmakokinetyce produktu SANCUSO w osoczu u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (≥ 65 lat), w porównaniu z osobami młodszymi (w wieku 18- 45 lat). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu zbadanie farmakokinetyki produktu SANCUSO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie stwierdzono bezpośredniej zależności pomiędzy czynnością nerek (mierzoną poprzez klirens kreatyniny), a klirensem granisetronu w modelu farmakokinetycznym w populacji pacjentów.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, określono farmakokinetykę granisetronu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 40 µg/kg granisetronu chlorowodorku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby związanymi ze zmianami nowotworowymi w obrębie wątroby, całkowity klirens w osoczu był o około połowę mniejszy niż u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby. W związku z dużą zmiennością parametrów farmakokinetycznych granisetronu oraz dobrą tolerancją po podaniu dawki przekraczającej zalecaną dawkę, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z chorobą nowotworową nie obserwowano korelacji pomiędzy klirensem kreatyniny oraz klirensem całkowitym. Wskazuje to na brak wpływu zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę granisetronu.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik Masy Ciała (BMI) W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę ekspozycji na granisetron w trakcie stosowania produktu SANCUSO u pacjentów o różnym poziomie tkanki tłuszczowej w organizmie (współczynnik BMI stosowano jako wyznacznik ilości tłuszczu w organizmie), nie wykazano różnic w farmakokinetyce produktu SANCUSO w osoczu u mężczyzn i kobiet z małym wskaźnikiem BMI [<19,5 kg/m 2 (mężczyźni), <18,5 kg/m 2 (kobiety)] oraz z dużym wskaźnikiem BMI (30,0 do 39,9 kg/m 2 włącznie) w porównaniu do grupy kontrolnej (BMI 20,0 do 24,9 kg/m 2 włącznie). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu SANCUSO u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, kiedy produkt był stosowany w zalecanej dawce. Podczas podawania produktu w większych dawkach lub przed dłuższy czas, nie można jednak wykluczyć ryzyka działania rakotwórczego. Biorąc jednak pod uwagę zalecany krótki czas stosowania systemu transdermalnego, nie oczekuje się wystąpienia działania rakotwórczego. Podczas badań na świnkach morskich systemów transdermalnych, plastrów SANCUSO nie wykazano ich potencjalnego działania podrażniającego pod wpływem światła lub nadwrażliwości na światło.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Granisetron nie wykazywał działania fototoksycznego podczas badań w warunkach in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej wywodzącej się z mysich fibroblastów. Podczas badań potencjalnej genotoksyczności wywołanej światłem w warunkach in vitro z wykorzystanim linii komórkowej pochodzącej z jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary – CHO) podanie granisetronu było związane ze wzrostem odsetka komórek wykazujących uszkodzenia chromosomów po naświetleniu. Kliniczna istotność tych wyników nie jest oczywista, jednak należy zalecić pacjentom, aby zasłaniali miejsce zastosowania systemu transdermalnego, plastra jeżeli istnieje ryzyko ekspozycji na światło słoneczne w czasie stosowania produktu oraz przez okres 10 dni po jego usunięciu (patrz punkt 4.4). Podczas testów na świnkach morskich dotyczących możliwości wywoływania skórnych reakcji alergicznych przez produkt SANCUSO wykazano małą możliwość działania drażniącego.

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem kanałów jonowych klonowanych z kardiomiocytów ludzkich wykazało, że granisetron może wpływać na repolaryzację serca poprzez blokadę kanałów potasowych hERG. Wykazano, że granisetron blokuje zarówno kanały sodowe jak i potasowe, co może wpływać na depolaryzację oraz repolaryzację serca, a w związku z tym na odcinki PR, QRS, i QT. Uzyskane dane pomagają wyjaśnić mechanizm powstawania zmian w EKG (w szczególności wydłużenie odcinków QT oraz QRS) w związku ze stosowaniem tej klasy związków. Jednakże, w badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na EKG; dotyczy to również szczegółowego badania dotyczącego odcinka QT przeprowadzonego na 240 zdrowych osobach (punkt 5.1).

CHPL leku Sancuso, system transdermalny, plaster, 3,1 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa tylna Poliester Warstwa podłoża leku Kopolimer akrylanu i octanu winylu Warstwa rozdzielająca Poliester pokryty silikonem 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system transdermalny, plaster jest zapakowany w zamkniętą termicznie saszetkę, wykonaną z papieru pokrytego poliestrem/aluminium/LLDPE. Każde pudełko tekturowe zawiera 1 system transdermalny, plaster, 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Po zastosowaniu system transdermalny, plaster w dalszym ciągu zawiera substancję czynną. Po usunięciu, użyty system transdermalny, plaster należy złożyć na pół lepką stroną do środka, a następnie usunąć w miejsce niedostępne dla dzieci.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zofran, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułka zawiera odpowiednio: 4 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego w 2 ml roztworu; 8 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego w 4 ml roztworu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 fiolka 2 ml zawiera 7 mg sodu. 1 fiolka 4 ml zawiera 14 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Wodny roztwór do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny, jałowy, zawierający 2 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego) w 1 ml roztworu. Produkt przeznaczony jest do podawania dożylnego lub domięśniowego.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów. Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego. Dzieci i młodzież Stosowanie ondansetronu jest wskazane w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy oraz w celu zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów. Zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zofran jest dostępny również w postaci doustnej i doodbytniczej, co umożliwia indywidualne dobranie drogi podania i dawek leku. Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Zakres dawek ondansetronu w postaci roztworu do wstrzykiwań wynosi od 8 mg do 32 mg na dobę. Wybór dawki i drogi podania zależy od rodzaju radioterapii i chemioterapii. Dorośli Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia: W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zalecana dawka parenteralna ondansetronu wynosi 8 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

Dawkę podaje się bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym nie krócej niż 30 sekund lub we wstrzyknięciu domięśniowym. Po 12 godzinach podaje się kolejną dawkę – 8 mg ondansetronu w postaci doustnej. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemio- lub radioterapii o działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań wykazywał skuteczność w następujących schematach dawkowania obejmujących okres 24 godzin, w ciągu których przeprowadzono chemioterapię: pojedyncza dawka 8 mg podana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (w czasie nie krótszym niż 30 sekund) lub domięśniowo bezpośrednio przed chemioterapią; dawka 8 mg ondansetronu podana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (w czasie nie krótszym niż 30 sekund) lub domięśniowo bezpośrednio przed chemioterapią, a następnie dwukrotnie powtórzona w odstępach czterogodzinnych w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (w czasie nie krótszym niż 30 sekund) lub domięśniowo, lub jako następująca po pierwszej dawce ciągła infuzja dożylna z szybkością 1 mg ondansetronu na godzinę przez 24 godziny; maksymalna początkowa dawka to 16 mg rozcieńczona w od 50 do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podana w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut bezpośrednio przed chemioterapią.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

Po zastosowaniu początkowej dawki produktu Zofran można podać w odstępach czterogodzinnych dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie (we wstrzyknięciu trwającym nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowo. Nie wolno podawać pojedynczych dawek większych niż 16 mg w związku z ryzykiem zależnego od dawki wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Wybór odpowiedniego schematu powinien być uzależniony od przewidywanej siły wymiotnego działania leku (leków). Dawki większe niż 8 mg (do maksymalnej dawki 16 mg) mogą być podane dożylnie tylko po rozcieńczeniu w od 50 do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych lub w innych odpowiednich płynach infuzyjnych (patrz punkt 6.6) w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki 8 mg i mniejsze nie muszą być rozcieńczane i można je podać w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (w czasie nie krótszym niż 30 sekund) lub domięśniowo.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

Przeciwwymiotny skutek działania produktu leczniczego Zofran może być zwiększony przez jednoczesne dodatkowe podanie dożylne 20 mg soli sodowej fosforanu deksametazonu, również bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Dzieci i młodzież – nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią można ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrz poniżej).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postaci infuzji dożylnej rozcieńczonej w od 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych (patrz Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowe są większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała (patrz punkt 4.4). Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewów dożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych, albo innym zgodnym płynem infuzyjnym (patrz punkt 6.6), a następnie podać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż 15 minut. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran u dzieci w przypadku nudności i wymiotów wywołanych radioterapią. Dawkowanie w przeliczeniu na pole powierzchni ciała Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 1: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na pole powierzchni ciała – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Pole powierzchni ciała < 0,6 m2: 5 mg/m2 pc. dożylnie plus 2 mg w postaci syropu po 12 godzinach; 2 mg w postaci syropu co 12 godzin. Pole powierzchni ciała ≥ 0,6 m2 do ≤ 1,2 m2: 5 mg/m2 pc.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

dożylnie plus 4 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin. Pole powierzchni ciała > 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. lub 8 mg dożylnie plus 8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 8 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin. a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała: W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała. Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 2).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 2: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Masa ciała ≤ 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 2 mg w postaci syropu, co 12 godzin. Masa ciała > 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin. a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. U pacjentów w wieku od 65 do 74 lat można zastosować dawkowanie takie jak u innych dorosłych pacjentów. Wszystkie dawki podane dożylnie należy rozcieńczyć w od 50 do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podać w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie należy stosować dożylnej początkowej dawki ondansetronu większej niż 8 mg. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczyć w od 50 do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podać w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Po zastosowaniu początkowej dawki produktu Zofran można podać w odstępach nie krótszych niż czterogodzinne dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut (patrz punkt 5.2). Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego Dorośli: W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego ondansetron może być podawany doustnie, dożylnie lub domięśniowo. Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań można stosować w pojedynczej dawce 4 mg podanej domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym bezpośrednio przed wprowadzeniem do znieczulenia.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

W okresie pooperacyjnym do leczenia nudności i wymiotów zalecaną dawką jest 4 mg podawane domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i u młodzieży W celu zapobiegania pooperacyjnym nudnościom i wymiotom u dzieci poddanych zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, Zofran należy podawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym nie krócej niż 30 sekund) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc. (do dawki maksymalnej 4 mg) przed, w momencie lub po wprowadzeniu do znieczulenia. W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów u dzieci poddanych zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, Zofran należy podawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym nie krócej niż 30 sekund) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc. (do dawki maksymalnej 4 mg). Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zofran w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tym samym wydłużenie okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizm ondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dawek produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3. W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachować szczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli lek podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po podaniu ondansetronu. Pacjentów należy ostrzegać o objawach przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu ondansetronu. U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tego względu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia, czy nie występują zaburzenia czynności wątroby. Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawek doustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 2-6 ml roztworu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli dawka produktu jest większa niż 6 ml lub gdy pojedyncza dawka ondansetronu jest ≥ 12 mg, to znaczy produktu leczniczego nie można uznać za „wolny od sodu” i należy wziąć to pod uwagę u pacjentów będących na diecie ubogosodowej. Produkt leczniczy zawiera 56 mg sodu w maksymalnej dobowej dawce (16 ml) co odpowiada 2,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy może być rozcieńczany (patrz punkt 6.6). Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu leczniczego, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm. Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Interakcje

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu. Apomorfina Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania wpływu na reprodukcję nie wykazały, aby ondansetron działał szkodliwie na płód, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, odpowiednio około 6- i 24-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej leku (24 mg/dobę). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ondansetronu podczas ciąży są ograniczone, a wyniki dostępnych badań farmakoepidemiologicznych są niespójne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki wad wrodzonych, gdy Zofran stosowany był podczas ciąży, jednakże sprawozdania są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących wpływu ondansetronu na dziecko karmione piersią lub wpływu ondansetronu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wykazano jednak, że ondansetron przenika do mleka zwierząt (szczurów). Dlatego zaleca się, aby kobiety przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zofran należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że Zofran może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobietom w wieku rozrodczym aktywnym seksualnie zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (metody o skuteczności ponad 99%) podczas stosowania produktu leczniczego Zofran i przez dwa dni po jego odstawieniu. Produkt leczniczy Zofran nie wpływa na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzał wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układy narządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, często i niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę, napady dystoniczne i dyskineza) Rzadko: Zawroty głowy, przeważnie podczas szybkiego podawania dożylnego Zaburzenia oka Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia, przede wszystkim podczas podawania dożylnego Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes) Zaburzenia naczyniowe Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie Niezbyt często: Hipotensja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Działania niepożądane

Toxic epidermal necrolysis, TEN) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Odczyny miejscowe w miejscu wkłucia dożylnego Dzieci i młodzież: Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u osób dorosłych. Działania niepożądane produktu leczniczego pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i opisywane w piśmiennictwie (częstość nieznana) Podane niżej działania niepożądane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych oraz z opisów dostępnych w piśmiennictwie w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zofran. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieustalonej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, którą z tego powodu klasyfikuje się jako częstość nieznaną. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów podanej w MedDRA. Zaburzenia serca: niedokrwienie mięśnia sercowego (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat, zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01 Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiek mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego. Dzieci i młodzież Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią. Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

W dniach, w których podawano chemioterapię, pacjenci otrzymywali albo ondansetron w dawce 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u: 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie, 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach. Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym, badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawki cztery godziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów. W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu, podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku < 12 lat – dwie dawki po 4 mg a dzieciom w wieku ≥ 12 lat – dwie dawki po 8 mg (liczba wszystkich pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego. Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤ III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p<0,0001). Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w których brało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakodynamiczne

w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mg w przypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735), albo do grupy, w której podawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna. Wynikać to może ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnym podaniu większych dawek leku. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających. Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) niż u mężczyzn. Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w surowicy – 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowym i dożylnym. Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml. Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ondansetron wiąże się w 70 – 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnie parametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. W populacji pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u osób dorosłych. Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne. Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modeli opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/minutę) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 h).

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15 – 32 h, natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nie klinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych kwas cytrynowy jednowodny sodu cytrynian sodu chlorek woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Zofran, roztwór do wstrzykiwań nie należy mieszać w jednej strzykawce ani worku infuzyjnym z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.6). Zofran, roztwór do wstrzykiwań należy łączyć tylko z zalecanymi roztworami (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ampułek po 2 ml lub 4 ml. Ampułki z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań: Zofran, roztwór do wstrzykiwań nie zawiera konserwantów i jest przeznaczony do jednorazowego wykorzystania.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dane farmaceutyczne

Produkt należy podać w postaci iniekcji lub rozcieńczyć w niżej wymienionych roztworach bezpośrednio po otwarciu ampułki. Pozostałą w ampułce, niewykorzystaną część produktu leczniczego należy wyrzucić. Ampułek zawierających Zofran, roztwór do wstrzykiwań nie wolno wyjaławiać w autoklawie. Zgodnie z prawidłową praktyką farmaceutyczną roztwory do podawania dożylnego należy przygotowywać bezpośrednio przed wlewem dożylnym. Zofran, roztwór do wstrzykiwań po rozcieńczeniu w niżej wymienionych roztworach może być przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż 24 godziny przed rozpoczęciem podawania. Zofran, roztwór do wstrzykiwań należy łączyć tylko z niżej wymienionymi roztworami: 0,9% roztwór chlorku sodu do wlewów dożylnych, 5% roztwór glukozy do wlewów dożylnych, 10% roztwór mannitolu do wlewów dożylnych, roztwór Ringera do wlewów dożylnych, 0,3% roztwór chlorku potasu i 5% roztwór glukozy do wlewów dożylnych, 0,3% roztwór chlorku potasu i 0,9% roztwór chlorku sodu do wlewów dożylnych.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego Zofran, roztwór do wstrzykiwań nie należy mieszać w jednej strzykawce ani worku infuzyjnym z innymi produktami leczniczymi. Zofran, roztwór do wstrzykiwań może być podawany przez wspólny zestaw do wlewu dożylnego z innymi produktami leczniczymi, pod warunkiem, że stężenie ondansetronu mieścić się będzie w zakresie: od 16 do 160 µg/ml (tj. odpowiednio rozcieńczony 8 mg w 500 ml i 8 mg w 50 ml płynu), a stężenie innych leków nie będzie większe niż wartości podane niżej: Cisplatyna: roztwór o stężeniu do 0,48 mg/ml (tj. 240 mg/500 ml) podany w ciągu 1 do 8 godzin. Karboplatyna: roztwór o stężeniu od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (tj. od 90 mg/500 ml do 990 mg/100 ml) podany w czasie od 10 minut do godziny. 5-Fluorouracyl: roztwór o stężeniu do 0,8 mg/ml (2,4 g/3 l lub 400 mg/500 ml) podany z szybkością przynajmniej 20 ml/h (500 ml/24 h). Większe stężenia 5-fluorouracylu mogą powodować precypitację ondansetronu.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dane farmaceutyczne

Roztwory 5-fluorouracylu mogą zawierać chlorek magnezu w stężeniu do 0,045% w odniesieniu do pozostałych składników roztworu. Etopozyd: roztwór o stężeniu od 0,144 mg/ml do 0,25 mg/ml (tj. od 72 mg/500 ml do 250 mg/l) podany w czasie od 30 do 60 minut. Ceftazydym: roztwór powstały po zgodnym z zaleceniem producenta rozpuszczeniu dawki od 250 mg do 2000 mg w wodzie do wstrzykiwań (tj. 2,5 ml wody dla 250 mg leku i odpowiednio 10 ml dla 2 g) podany w ciągu 5 minut bezpośrednio dożylnie. Cyklofosfamid: roztwór powstały po zgodnym z zaleceniem producenta rozpuszczeniu dawki od 100 mg do 1000 mg w wodzie do wstrzykiwań (5 ml wody na każde 100 mg leku) podany w ciągu 5 minut. Doksorubicyna: roztwór powstały po zgodnym z zaleceniem producenta rozpuszczeniu dawki od 10 mg do 100 mg w wodzie do wstrzykiwań (5 ml wody do 10 mg leku) podany w ciągu 5 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100074679

Dane farmaceutyczne

Deksametazon: W czasie około 15-minutowego podawania ondansetronu, w dawce od 8 do 16 mg rozpuszczonego w od 50 do 100 ml właściwego roztworu, może być podawana dożylnie przez łącznik do wspólnego drenu infuzyjnego sól sodowa fosforanu deksametazonu w dawce 20 mg w ciągu 2 do 5 minut. Wykazano pełną zgodność roztworów obu leków w jednej linii infuzyjnej, pod warunkiem, że stężenia ich mieszczą się odpowiednio w przedziałach: dla deksametazonu: od 32 µg/ml do 2,5 mg/ml, dla ondansetronu: od 8 µg/ml do 1,0 mg/ml.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Zofran, 8 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka produktu Zofran zawiera odpowiednio 4 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu. Zofran, 8 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka produktu Zofran zawiera odpowiednio 8 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 81,875 mg laktozy bezwodnej. Zofran, 8 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 163,75 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Tabletki powlekane koloru żółtego, owalne oznaczone napisem „GXET3” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zofran, 8 mg, tabletki powlekane Tabletki powlekane koloru żółtego, owalne oznaczone napisem „GXET5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego. Dzieci i młodzież Stosowanie ondansetronu jest wskazane w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Zofran jest dostępny również w postaci parenteralnej i doodbytniczej, co umożliwia indywidualne dobranie drogi podania i dawek leku. Tabletki należy połknąć w całości, popijając płynem. Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Droga podania i dawki ondansetronu powinny być dobierane indywidualnie. Dorośli Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia: W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zalecana dawka doustna ondansetronu wynosi 8 mg. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawkę tę należy powtórzyć po 12 godzinach.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii lub radioterapii o działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież – nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią można ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrz poniżej). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postaci infuzji dożylnej rozcieńczonej w 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych (patrz Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowe są większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała (patrz punkt 4.4). Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewów dożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych, albo innym zgodnym płynem infuzyjnym (patrz punkt 6.6), a następnie podać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż 15 minut.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran u dzieci w przypadku nudności i wymiotów wywołanych radioterapią.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3. W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachować szczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli lek podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po podaniu ondansetronu. Pacjentów należy ostrzegać o objawach przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu ondansetronu. U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tego względu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy nie występują zaburzenia czynności wątroby. Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawek doustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza: Produkt leczniczy zawiera 81,875 mg laktozy bezwodnej na dawkę 4 mg. Produkt leczniczy zawiera 163,75 mg laktozy bezwodnej na dawkę 8 mg. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm. Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna: U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol: Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu. Apomorfina: Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania wpływu na reprodukcję nie wykazały, aby ondansetron działał szkodliwie na płód, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, odpowiednio około 6- i 24-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej produktu leczniczego (24 mg/dobę). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ondansetronu podczas ciąży są ograniczone, a wyniki dostępnych badań farmakoepidemiologicznych są niespójne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki wad wrodzonych gdy Zofran stosowany był podczas ciąży, jednakże sprawozdania są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących wpływu ondansetronu na dziecko karmione piersią lub wpływu ondansetronu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wykazano jednak, że ondansetron przenika do mleka zwierząt (szczurów). Dlatego zaleca się, aby kobiety przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zofran należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że Zofran może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobietom w wieku rozrodczym aktywnym seksualnie zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (metody o skuteczności ponad 99%) podczas stosowania produktu leczniczego Zofran i przez dwa dni po jego odstawieniu. Produkt leczniczy Zofran nie wpływa na płodność.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzał wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układy narządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, często i niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę/napady dystoniczne i dyskineza) Rzadko: Zawroty głowy Zaburzenia oka Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes) Zaburzenia naczyniowe Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie Niezbyt często: Hipotensja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

toxic epidermal necrolysis, TEN) Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u osób dorosłych. Działania niepożądane leku pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i opisywane w piśmiennictwie (częstość nieznana) Podane niżej działania niepożądane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych oraz z opisów dostępnych w piśmiennictwie w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zofran. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieustalonej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, którą z tego powodu klasyfikuje się jako częstość nieznaną. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów podanej w MedDRA. Zaburzenia serca: niedokrwienie mięśnia sercowego (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01. Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiek mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego. Dzieci i młodzież Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią. Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dniach, w których podawano chemioterapię pacjenci otrzymywali albo ondansetron 5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u: 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie; 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach. Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym, badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawki cztery godziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku < 12 lat – dwie dawki po 4 mg a dzieciom w wieku ≥ 12 lat – dwie dawki po 8 mg (liczba wszystkich pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego. Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤ III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p<0,0001). Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w których brało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc. w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mg w przypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735), albo do grupy, w której podawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego u dzieci i młodzieży – Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin Badanie Punkt końcowy Ondansetron % Placebo % p

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna. Wynikać to może ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnym podaniu większych dawek produktu leczniczego. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających. Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) niż u mężczyzn. Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w surowicy – 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowym i dożylnym. Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml. Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ondansetron wiąże się w 70 – 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnie parametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. W populacji pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u osób dorosłych. Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne. Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 godziny).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15 – 32 godzin, natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia. Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była oceniana.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nie klinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mający ch znaczenie kliniczne.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza bezwodna celuloza mikrokrystaliczna skrobia kukurydziana żelowana magnezu stearynian Składniki otoczki: hypromeloza tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Lek przechowywać w temperaturze poniżej 30° C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 10 tabletek w 2 blistrach z folii OPA/Al/PVC/Al, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Nie dotyczy

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Zofran, 8 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka produktu Zofran zawiera odpowiednio 4 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu. Zofran, 8 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka produktu Zofran zawiera odpowiednio 8 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 81,875 mg laktozy bezwodnej. Zofran, 8 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 163,75 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zofran, 4 mg, tabletki powlekane Tabletki powlekane koloru żółtego, owalne oznaczone napisem „GXET3” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zofran, 8 mg, tabletki powlekane Tabletki powlekane koloru żółtego, owalne oznaczone napisem „GXET5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego. Dzieci i młodzież Stosowanie ondansetronu jest wskazane w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Zofran jest dostępny również w postaci parenteralnej i doodbytniczej, co umożliwia indywidualne dobranie drogi podania i dawek leku. Tabletki należy połknąć w całości, popijając płynem. Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Droga podania i dawki ondansetronu powinny być dobierane indywidualnie. Dorośli Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia: W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zalecana dawka doustna ondansetronu wynosi 8 mg. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawkę tę należy powtórzyć po 12 godzinach.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii lub radioterapii o działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież – nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią można ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrz poniżej). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postaci infuzji dożylnej rozcieńczonej w 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych (patrz Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowe są większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała (patrz punkt 4.4). Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewów dożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych, albo innym zgodnym płynem infuzyjnym (patrz punkt 6.6), a następnie podać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż 15 minut.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran u dzieci w przypadku nudności i wymiotów wywołanych radioterapią. Dawkowanie w przeliczeniu na pole powierzchni ciała Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 1: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na pole powierzchni ciała – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież < 0,6 m2: 5 mg/m2 pc.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

dożylnie plus 2 mg w postaci syropu po 12 godzinach; 2 mg w postaci syropu co 12 godzin ≥ 0,6 m2 do ≤ 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. dożylnie plus 4 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin > 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. lub 8 mg dożylnie plus 8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 8 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała: W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała. Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 2: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież ≤ 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 2 mg w postaci syropu, co 12 godzin > 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Osoby w podeszłym wieku Zasady stosowania produktu leczniczego oraz dawkowanie i częstość podawania nie ulegają zmianie.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego Dorośli W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego, ondansetron może być stosowany zarówno dożylnie, domięśniowo, jak i doustnie. Zalecaną dawką doustną ondansetronu jest 16 mg podane na godzinę przed znieczuleniem. W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów zalecane jest podawanie ondansetronu dożylnie lub domięśniowo. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i u młodzieży Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zofran w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tym samym wydłużenie okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizm ondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3. W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachować szczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli lek podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po podaniu ondansetronu. Pacjentów należy ostrzegać o objawach przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu ondansetronu. U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tego względu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy nie występują zaburzenia czynności wątroby. Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawek doustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza: Produkt leczniczy zawiera 81,875 mg laktozy bezwodnej na dawkę 4 mg. Produkt leczniczy zawiera 163,75 mg laktozy bezwodnej na dawkę 8 mg. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm. Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Interakcje

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna: U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol: Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu. Apomorfina: Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania wpływu na reprodukcję nie wykazały, aby ondansetron działał szkodliwie na płód, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, odpowiednio około 6- i 24-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej produktu leczniczego (24 mg/dobę). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ondansetronu podczas ciąży są ograniczone, a wyniki dostępnych badań farmakoepidemiologicznych są niespójne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki wad wrodzonych gdy Zofran stosowany był podczas ciąży, jednakże sprawozdania są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących wpływu ondansetronu na dziecko karmione piersią lub wpływu ondansetronu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wykazano jednak, że ondansetron przenika do mleka zwierząt (szczurów). Dlatego zaleca się, aby kobiety przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zofran należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że Zofran może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobietom w wieku rozrodczym aktywnym seksualnie zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (metody o skuteczności ponad 99%) podczas stosowania produktu leczniczego Zofran i przez dwa dni po jego odstawieniu. Produkt leczniczy Zofran nie wpływa na płodność.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzał wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układy narządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, często i niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę/napady dystoniczne i dyskineza) Rzadko: Zawroty głowy Zaburzenia oka Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes) Zaburzenia naczyniowe Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie Niezbyt często: Hipotensja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Działania niepożądane

toxic epidermal necrolysis, TEN) Dzieci i młodzież: Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u osób dorosłych. Działania niepożądane leku pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i opisywane w piśmiennictwie (częstość nieznana) Podane niżej działania niepożądane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych oraz z opisów dostępnych w piśmiennictwie w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zofran. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieustalonej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, którą z tego powodu klasyfikuje się jako częstość nieznaną. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów podanej w MedDRA. Zaburzenia serca: niedokrwienie mięśnia sercowego (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01. Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiek mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna. Wynikać to może ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnym podaniu większych dawek produktu leczniczego. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających. Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) niż u mężczyzn. Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w surowicy – 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowym i dożylnym. Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml. Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ondansetron wiąże się w 70 – 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnie parametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. W populacji pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u osób dorosłych. Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne. Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 godziny).

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15 – 32 godzin, natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia. Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była oceniana.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nie klinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mający ch znaczenie kliniczne.

CHPL leku Zofran, tabletki powlekane, 8 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza bezwodna celuloza mikrokrystaliczna skrobia kukurydziana żelowana magnezu stearynian Składniki otoczki: hypromeloza tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Lek przechowywać w temperaturze poniżej 30° C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 10 tabletek w 2 blistrach z folii OPA/Al/PVC/Al, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Nie dotyczy

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zofran, 16 mg, czopki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 czopek zawiera 16 mg ondansetronu (Ondansetronum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Czopek. Białe, podłużne czopki, wyłącznie do podawania doodbytniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zofran jest dostępny również w postaci parenteralnej i doustnej, co umożliwia indywidualne dobranie drogi podania i dawek leku. Czopki należy prawidłowo umieszczać w odbycie. Zaleca się stosowanie czopków po wypróżnieniu. Nie wolno stosować doustnie, należy stosować tylko doodbytniczo. Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapią. Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Droga podania i dawki ondansetronu powinny być dobierane indywidualnie. Dorośli Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia: W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie (tabletki, liofilizat lub syrop), dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Dawkowanie

Zalecana dawka doodbytnicza wynosi 16 mg podana na 1 godzinę lub 2 godziny przed leczeniem. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemio- lub radioterapii o działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana dawka doodbytnicza wynosi 16 mg jeden raz na dobę. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zalecaną dawką doodbytniczą jest dawka 16 mg podana 1 do 2 godzin przed chemioterapią. Przeciwwymiotne działanie ondansetronu może być zwiększone przez jednoczesne dodatkowe podanie dożylne 20 mg soli sodowej fosforanu deksametazonu również przed rozpoczęciem chemioterapii.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Dawkowanie

W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana dawka doodbytnicza wynosi 16 mg jeden raz na dobę. Dzieci i młodzież nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży. Stosowanie u dzieci ondansetronu w postaci czopków nie jest zalecane. Zazwyczaj ondansetron podaje się dożylnie a następnie doustnie. Osoby w podeszłym wieku Zasady stosowania leku oraz dawkowanie i częstość podawania nie ulegają zmianie. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek. Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Dawkowanie

Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tym samym wydłużenie okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę i dlatego zalecane jest użycie leku w postaci doustnej lub parenteralnej. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny. Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizm ondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3. W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachować szczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano niedokrwienie mięśnia sercowego. W niektórych przypadkach, głównie podczas podawania dożylnego, objawy występowały bezpośrednio po podaniu, jednak ustępowały w wyniku szybkiego rozpoczęcia leczenia. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas i po podaniu ondansetronu. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu ondansetronu. U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tego względu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy nie występują zaburzenia czynności wątroby. Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawek doustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm. Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Interakcje

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna. U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol. Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu. Apomorfina. Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansetronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej. Przeprowadzone na szczurach i królikach badania wpływu na reprodukcję nie wykazały, aby ondansetron działał szkodliwie na płód, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, odpowiednio około 6- i 24-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej leku (24 mg/dobę).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ondansetronu podczas ciąży są ograniczone, a wyniki z dostępnych badań farmakoepidemiologicznych są niespójne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki wad wrodzonych podczas stosowania produktu leczniczego Zofran podczas ciąży, jednakże sprawozdania są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących wpływu ondansetronu na dziecko karmione piersią lub wpływu ondansetronu na wytwarzanie mleka. Wykazano jednak, że ondansetron przenika do mleka zwierząt (szczurów). Dlatego zaleca się, aby kobiety przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zofran należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że Zofran może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobietom w wieku rozrodczym aktywnym seksualnie zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (metody o skuteczności ponad 99%) podczas stosowania produktu leczniczego Zofran i przez dwa dni po jego odstawieniu. Produkt leczniczy Zofran nie wpływa na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzał wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układy narządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, często i niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę, napady dystoniczne i dyskineza) Rzadko: Zawroty głowy, przeważnie podczas szybkiego podawania dożylnego Zaburzenia oka Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes) Zaburzenia naczyniowe Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie Niezbyt często: Hipotensja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia Miejscowe uczucie pieczenia po podaniu czopka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Działania niepożądane

toxic epidermal necrolysis, TEN) (1) Bez istotnego, trwałego wpływu na stan kliniczny pacjenta. (2) Większość tych incydentów ustępowała w czasie do 20 minut. Większość pacjentów, u których wystąpił taki objaw przyjmowała chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. W niektórych przypadkach przemijający zanik widzenia zgłaszano jako objaw pochodzenia korowego. (3) Te zaburzenia stwierdzano często u pacjentów otrzymujących cisplatynę. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych. Działania niepożądane leku pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i opisywane w piśmiennictwie (częstość nieznana) Podane niżej działania niepożądane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych oraz z opisów dostępnych w piśmiennictwie w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zofran.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Działania niepożądane

Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieustalonej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, którą z tego powodu klasyfikuje się jako częstość nieznaną. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów podanej w MedDRA. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01. Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakikolwiek mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego. Dzieci i młodzież Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapi? Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

W dniach, w których podawano chemioterapię pacjenci otrzymywali albo ondansetron 5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8 -12 godzinach, albo ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u: 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie; 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach. Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawki cztery godziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów. W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku < 12 lat – dwie dawki po 4 mg a dzieciom w wieku ≥ 12 lat – dwie dawki po 8 mg (liczba wszystkich pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥ 44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤ III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p<0,0001). Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w których brało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakodynamiczne

w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mg w przypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735), albo do grupy, w której podawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego u dzieci i młodzieży – Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin Badanie: S3A380, Punkt końcowy: CR, Ondansetron %: 68, Placebo %: 39, p: ≤0,001 Badanie: S3GT09, Punkt końcowy: CR, Ondansetron %: 61, Placebo %: 35, p: ≤0,001 Badanie: S3A381, Punkt końcowy: CR, Ondansetron %: 53, Placebo %: 17, p: ≤0,001 Badanie: S3GT11, Punkt końcowy: Bez nudności, Ondansetron %: 64, Placebo %: 51, p: 0,004 Badanie: S3GT11, Punkt końcowy: Bez wymiotów, Ondansetron %: 60, Placebo %: 47, p: 0,004 CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna. Wynikać to może ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnym podaniu większych dawek leku. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających. Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji /w zależności od masy ciała/ niż u mężczyzn. Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w surowicy – 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowym i dożylnym. Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml. Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ondansetron wiąże się w 70 – 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnie parametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Badania prowadzone u osób w podeszłym wieku lub u pacjentów z niewydolnością nerek dotyczyły jedynie dożylnego i doustnego podawania leku. Można jednak przypuszczać, że okres półtrwania ondansetronu po podaniu doodbytniczym w tych populacjach będzie podobny, jak u zdrowych ochotników, jako że klirens systemowy ondansetronu nie wpływa na szybkość eliminacji leku podanego doodbytniczo. Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 60 ml/min) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondasetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 godz.).

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15 – 32 h, natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia. Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była oceniana.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku o rpl_id: 100082940

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tłuszcz stały (Witepsol S58). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Lek przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 1 lub 2 czopki pakowane w folię LDPE/Al/PP, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Nie dotyczy.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zofran, 4 mg/5 ml, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml syropu zawiera 4 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 5 ml syropu zawiera ~ 2,1 g sorbitolu 3,6 mg etanolu 10 mg benzoesanu sodu (E 211) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop o smaku truskawkowym, bez cukru.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego. Dzieci i młodzież Stosowanie ondansetronu jest wskazane w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów. Zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Zofran jest dostępny również w postaci parenteralnej i doodbytniczej, co umożliwia indywidualne dobranie drogi podania i dawek leku. Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Droga podania i dawki ondansetronu powinny być dobierane indywidualnie. Dorośli Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia: W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zalecana dawka doustna ondansetronu wynosi 8 mg. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawkę tę należy powtórzyć po 12 godzinach.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemio- lub radioterapii o działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

Dzieci i młodzież – nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią można ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrz poniżej). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postaci infuzji dożylnej rozcieńczonej w 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych (patrz Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowe są większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała (patrz punkt 4.4). Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewów dożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych, albo innym zgodnym płynem infuzyjnym (patrz punkt 6.6), a następnie podać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran u dzieci w przypadku nudności i wymiotów wywołanych radioterapią. Dawkowanie w przeliczeniu na pole powierzchni ciała Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

Tabela 1: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na pole powierzchni ciała – dzieci w wieku ≥6 miesięcy i młodzież Pole powierzchni ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b) <0,6 m2: 5 mg/m2 pc. dożylnie plus 2 mg w postaci syropu po 12 godzinach; 2 mg w postaci syropu co 12 godzin >=0,6 m2 do <= 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. dożylnie plus 4 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin > 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. lub 8 mg dożylnie plus 8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 8 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała: W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 2: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Masa ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b) ≤ 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 2 mg w postaci syropu, co 12 godzin >10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

b Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg. Osoby w podeszłym wieku Zasady stosowania leku oraz dawkowanie i częstość podawania nie ulegają zmianie. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego Dorośli W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego, ondansetron może być stosowany zarówno dożylnie, domięśniowo, jak i doustnie. Zalecaną dawką doustną ondansetronu jest 16 mg podane na godzinę przed znieczuleniem. W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów zalecane jest podawanie ondansetronu dożylnie lub domięśniowo. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i u młodzieży Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zofran w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Osoby w podeszłym wieku Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tym samym wydłużenie okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dawkowanie

W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizm ondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3. W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachować szczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano niedokrwienie mięśnia sercowego. W niektórych przypadkach, głównie podczas podawania dożylnego, objawy występowały bezpośrednio po podaniu, jednak ustępowały w wyniku szybkiego rozpoczęcia leczenia. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas i po podaniu ondansetronu. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu ondansetronu. U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tego względu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy nie występują zaburzenia czynności wątroby. Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawek doustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych Sorbitol Produkt leczniczy zawiera ~ 2,1 g sorbitolu w dawce 5 ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Sorbitol może powodować dyskomfort ze strony układu pokarmowego i może mieć łagodne działanie przeczyszczające. Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 3,6 mg alkoholu (etanolu) w dawce 5 ml. Ilość alkoholu w 5 ml tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Benzoesan sodu (E 211) Produkt leczniczy zawiera 10 mg benzoesanu sodu w dawce 5 ml.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce 5 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm. Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Interakcje

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu. Apomorfina Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania wpływu na reprodukcję nie wykazały, aby ondansetron działał szkodliwie na płód, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, odpowiednio około 6- i 24-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej leku (24 mg/dobę). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ondansetronu podczas ciąży są ograniczone, a wyniki z dostępnych badań farmakoepidemiologicznych są niespójne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki wad wrodzonych, gdy Zofran stosowany był podczas ciąży, jednakże sprawozdania są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących wpływu ondansetronu na dziecko karmione piersią lub wpływu ondansetronu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wykazano jednak, że ondansetron przenika do mleka zwierząt (szczurów). Dlatego zaleca się, aby kobiety przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zofran należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że Zofran może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobietom w wieku rozrodczym aktywnym seksualnie zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (metody o skuteczności ponad 99%) podczas stosowania produktu leczniczego Zofran i przez dwa dni po jego odstawieniu. Produkt leczniczy Zofran nie wpływa na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzał wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układy narządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, często i niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę, napady dystoniczne i dyskineza) Rzadko: Zawroty głowy Zaburzenia oka Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes) Zaburzenia naczyniowe Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie Niezbyt często: Hipotensja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Działania niepożądane

toxic epidermal necrolysis, TEN) Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych. Działania niepożądane leku pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i opisywane w piśmiennictwie (częstość nieznana) Podane niżej działania niepożądane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych oraz z opisów dostępnych w piśmiennictwie w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zofran. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieustalonej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, którą z tego powodu klasyfikuje się jako częstość nieznaną. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów podanej w MedDRA. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat, zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01. Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiek mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego. Dzieci i młodzież Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią. Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

W dniach, w których podawano chemioterapię pacjenci otrzymywali albo ondansetron w dawce 5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u: 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach. Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym, badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawki cztery godziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku < 12 lat – dwie dawki po 4 mg a dzieciom w wieku ≥ 12 lat – dwie dawki po 8 mg (liczba wszystkich pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤ III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p<0,0001). Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w których brało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc. w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mg w przypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735), albo do grupy, w której podawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna. Wynikać to może ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnym podaniu większych dawek leku. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających. Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji /w zależności od masy ciała/ niż u mężczyzn. Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w surowicy – 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowym i dożylnym. Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml. Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ondansetron wiąże się w 70 – 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnie parametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. W populacji pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u dorosłych. Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne. Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 h).

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Właściwości farmakokinetyczne

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15 – 32 h, natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia. Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była oceniana.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nie klinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku o rpl_id: 100084146

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian dwuwodny Sodu benzoesan (E 211) Sorbitol ciekły, krystalizujący Kompozycja smakowo-zapachowa truskawkowa (zawiera etanol*) Woda oczyszczona *5 ml syropu zawiera 3,6 mg etanolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, nie przechowywać w lodówce. Butelkę z syropem należy przechowywać w pozycji pionowej. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z plastikową zakrętką z HDPE lub z PP, z zabezpieczeniem przeciwko otwarciu przez dzieci, oraz łyżeczka miarowa dwustronna, w tekturowym pudełku. Butelka zawiera 50 ml syropu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Nie dotyczy

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zofran Zydis, 4 mg, liofilizat doustny Zofran Zydis, 8 mg, liofilizat doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zofran Zydis, 4 mg, liofilizat doustny 1 liofilizat doustny zawiera odpowiednio 4 mg ondansetronu (Ondansetronum). Zofran Zydis, 8 mg, liofilizat doustny 1 liofilizat doustny zawiera odpowiednio 8 mg ondansetronu (Ondansetronum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zofran Zydis, 4 mg, liofilizat doustny 1 liofilizat doustny zawiera 0,625 mg aspartamu, 0,03 mg etanolu, 0,00002125 mg alkoholu benzylowego, metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan. Zofran Zydis, 8 mg, liofilizat doustny 1 liofilizat doustny zawiera 1,25 mg aspartamu, 0,06 mg etanolu, 0,0000425 mg alkoholu benzylowego, metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Liofilizat doustny koloru białego, okrągły, płasko-wypukły, szybko rozpuszczalny.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego. Dzieci i młodzież Stosowanie ondansetronu jest wskazane w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów. Zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zofran jest dostępny również w postaci parenteralnej i doodbytniczej, co umożliwia indywidualne dobranie drogi podania i dawek leku. Liofilizat należy położyć na języku, gdzie w ciągu kilku sekund rozpuści się, a następnie połknąć. Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Droga podania i dawki ondansetronu powinny być dobierane indywidualnie. Dorośli Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia: W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. Zalecana dawka doustna ondansetronu wynosi 8 mg. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Dawkę tę należy powtórzyć po 12 godzinach. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemio- lub radioterapii o działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo. W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu w postaciach doustnych lub doodbytniczych. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Dzieci i młodzież – Nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią można ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrz poniżej). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postaci infuzji dożylnej rozcieńczonej w 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych (patrz Sposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowe są większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała (patrz punkt 4.4). Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewów dożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych, albo innym zgodnym płynem infuzyjnym (patrz punkt 6.6), a następnie podać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofran u dzieci w przypadku nudności i wymiotów wywołanych radioterapią. Dawkowanie w przeliczeniu na pole powierzchni ciała Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Tabela 1: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na pole powierzchni ciała – dzieci w wieku ≥6 miesięcy i młodzież Pole powierzchni ciała <0,6 m2: 5 mg/m2 pc. dożylnie plus 2 mg w postaci syropu po 12 godzinach; 2 mg w postaci syropu co 12 godzin ≥0,6 m2 do ≤ 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. dożylnie plus 4 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin > 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. lub 8 mg dożylnie plus 8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12 godzinach; 8 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała: W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchni ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 2: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała – dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Masa ciała ≤ 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 2 mg w postaci syropu, co 12 godzin >10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4 godziny; 4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12 godzin a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

32 mg. Osoby w podeszłym wieku Zasady stosowania leku oraz dawkowanie i częstość podawania nie ulegają zmianie. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego Dorośli W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego, ondansetron może być stosowany zarówno dożylnie, domięśniowo, jak i doustnie. Zalecaną dawką doustną ondansetronu jest 16 mg podane na godzinę przed znieczuleniem. W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów zalecane jest podawanie ondansetronu dożylnie lub domięśniowo. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i u młodzieży Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zofran w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tym samym wydłużenie okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizm ondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3. W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachować szczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano niedokrwienie mięśnia sercowego. W niektórych przypadkach, głównie podczas podawania dożylnego, objawy występowały bezpośrednio po podaniu, jednak ustępowały w wyniku szybkiego rozpoczęcia leczenia. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas i po podaniu ondansetronu. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu ondansetronu. U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tego względu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy nie występują zaburzenia czynności wątroby. Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawek doustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Aspartam Produkt leczniczy zawiera 0,625 mg aspartamu w dawce 4 mg. Produkt leczniczy zawiera 1,25 mg aspartamu w dawce 8 mg. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 0,03 mg alkoholu (etanolu) w dawce 4 mg. Ilość alkoholu w dawce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Ten produkt leczniczy zawiera 0,06 mg alkoholu (etanolu) w dawce 8 mg. Ilość alkoholu w dawce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 2 ml piwa lub 1 ml wina.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Specjalne środki ostrozności

Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Alkohol benzylowy Produkt leczniczy zawiera 0,00002125 mg alkoholu benzylowego w dawce 4 mg. Produkt leczniczy zawiera 0,0000425 mg alkoholu benzylowego w dawce 8 mg. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm. Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Interakcje

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu. Apomorfina Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania wpływu na reprodukcję nie wykazały, aby ondansetron działał szkodliwie na płód, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, odpowiednio około 6- i 24-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej leku (24 mg/dobę). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ondansetronu podczas ciąży są ograniczone, a wyniki dostępnych badań farmakoepidemiologicznych są niespójne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki wad wrodzonych, gdy Zofran stosowany był podczas ciąży, jednakże sprawozdania są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących wpływu ondansetronu na dziecko karmione piersią lub wpływu ondansetronu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wykazano jednak, że ondansetron przenika do mleka zwierząt (szczurów). Dlatego zaleca się, aby kobiety przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zofran należy upewnić się, że kobieta nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że Zofran może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobietom w wieku rozrodczym aktywnym seksualnie zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji (metody o skuteczności ponad 99%) podczas stosowania produktu leczniczego Zofran i przez dwa dni po jego odstawieniu. Produkt leczniczy Zofran nie wpływa na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzał wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układy narządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, często i niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę/napady dystoniczne i dyskineza) Rzadko: Zawroty głowy Zaburzenia oka Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes) Zaburzenia naczyniowe Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie Niezbyt często: Hipotensja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Często: Zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Działania niepożądane

toxic epidermal necrolysis, TEN) Dzieci i młodzież: Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych. Działania niepożądane leku pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i opisywane w piśmiennictwie (częstość nieznana) Podane niżej działania niepożądane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych oraz z opisów dostępnych w piśmiennictwie w okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zofran Zydis. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie w populacji o nieustalonej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, którą z tego powodu klasyfikuje się jako częstość nieznaną. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów podanej w MedDRA. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat, zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01. Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiek mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu następuje szybko, maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Produkt Zofran w postaci tabletek powlekanych i syropu wykazuje równoważność biologiczną, a biodostępność tych postaci wynosi 60%. Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w surowicy – 3 godziny. Ondansetron wiąże się w 70 – 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnie parametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Właściwości farmakokinetyczne

Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci. U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji /w zależności od masy ciała/ niż u mężczyzn.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nie klinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku o rpl_id: 100103122

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Żelatyna, mannitol, aspartam, metylu parahydroksybenzoesan sodowy, propylu parahydroksybenzoesan sodowy, esencja zapachowa truskawkowa 17.C5.6217 (zawiera etanol i alkohol benzylowy). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaobserwowano 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Lek przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 sztuk w blistrze z folii Al/(Al/PA/PCW) w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Nie należy wyciskać liofilizatu doustnego przez folię. Należy oderwać folię we wskazanym miejscu i delikatnie wyjąć lek. Położyć na języku, gdzie w ciągu kilku sekund rozpuści się, a następnie połknąć.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg ondansetronu w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego. Jedna ampułka 2 ml zawiera 4 mg ondansetronu. Jedna ampułka 4 ml zawiera 8 mg ondansetronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Ondansetron Kabi jest wskazany w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią. Ondansetron Kabi jest także wskazany w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych (PONV, ang. post-operative nausea and vomiting). Dzieci i młodzież Ondansetron Kabi jest wskazany w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) u dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych oraz w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych (PONV, ang. post-operative nausea and vomiting) u dzieci w wieku 1 miesiąca i starszych.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do wstrzyknięć dożylnych lub do podawania w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Nudności i wymioty wywołane chemioterapią i radioterapi? Dorośli Nasilenie wymiotów wywołanych terapią przeciwnowotworową zmienia się zależnie od dawki produktu leczniczego oraz od zastosowanego schematu połączenia chemioterapii oraz radioterapii. Drogę podania i dawkę produktu leczniczego Ondansetron Kabi należy dobierać elastycznie w zakresie 8 do 32 mg/dobę, według zasad podanych poniżej. Chemioterapia oraz radioterapia o działaniu wymiotnym Pacjentom otrzymującym chemioterapię oraz radioterapię o działaniu wymiotnym, ondansetron można podawać dożylnie lub doustnie. Zalecana dożylna dawka ondansetronu to 8 mg we wstrzyknięciu dożylnym trwającym przynajmniej 30 sekund podawanym bezpośrednio przed leczeniem.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom, po upływie pierwszych 24 godzin zaleca się kontynuować leczenie ondansetronem doustnie lub doodbytniczo. Informacje dotyczące podawania ondansetronu doustnie i doodbytniczo znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych ondansetronu w postaci tabletek i czopków. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym np. duże dawki cisplatyny Ondansetron Kabi można podawać dożylnie w pojedynczej dawce 8 mg bezpośrednio przed chemioterapią. Dawki większe niż 8 mg do maksymalnie 16 mg ondansetronu mogą być podawane tylko w infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut i rozcieńczone w 50 do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub innego odpowiedniego roztworu do wstrzykiwań. Nie wolno podawać pojedynczych dawek większych niż 16 mg w związku z ryzykiem zależnego od dawki wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentom otrzymującym chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, dawkę 8 mg ondansetronu można podawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym przynajmniej 30 sekund, a następnie dwie kolejne dożylne dawki ondansetronu po 8 mg każda, w odstępie 4 godzin lub w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/godzinę do 24 godzin. Skuteczność produktu leczniczego Ondansetron Kabi w chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym może być zwiększona poprzez dodatkowe podanie przed chemioterapią, pojedynczej, dożylnej dawki 20 mg soli sodowej fosforanu deksametazonu. Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom, po upływie pierwszych 24 godzin powinno się kontynuować leczenie ondansetronem doustnie lub doodbytniczo. Informacje dotyczące podawania ondansetronu doustnie i doodbytniczo znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych ondansetronu w postaci tabletek i czopków.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥6 miesięcy i młodzieży Dawkowanie w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię należy określić na podstawie powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area) lub masy ciała – patrz poniżej. W badaniach klinicznych u dzieci, ondansetron rozcieńczony w 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub innego odpowiedniego roztworu (patrz punkt 6.6) podawano w infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut. Całkowite dawki dobowe określone w oparciu o masę ciała są zwykle większe niż dawki obliczone na podstawie pola powierzchni ciała (patrz punkty 4.4). Ondansetron Kabi powinien być rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu, lub innymi zgodnymi roztworami (patrz punkt 6.6.) i podawany w infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Brak jest danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania produktu leczniczego Ondansetron Kabi w celu zapobiegania opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię. Brak danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania produktu leczniczego Ondansetron Kabi w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez radioterapię u dzieci. Ustalanie dawki na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) Ondansetron Kabi należy podawać dożylnie w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed chemioterapią. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni. Patrz: Tabela 1, poniżej. Całkowita dawka dobowa (podawana w dawkach podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, czyli 32 mg.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1: Ustalanie dawki na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥6 miesięcy i młodzieży BSA < 0,6 m2: 5 mg/m2 pc. iv. + 2 mg w syropie po 12 godzinach; 2 mg w syropie co 12 godzin BSA ≥ 0,6 m2 do ≤ 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. iv. + 4 mg w syropie lub tabletkach po 12 godzinach; 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 godzin BSA > 1,2 m2: 5 mg/m2 pc. lub 8 mg iv. + 8 mg w syropie lub tabletkach po 12 godzinach; 8 mg w syropie lub tabletkach po 12 godzinach a. Nie wszystkie postacie farmaceutyczne mogą być dostępne. b. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. c. Całkowita dawka dobowa (podawana w dawkach podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, czyli 32 mg. Ustalanie dawki na podstawie masy ciała: Całkowite dawki dobowe określone w oparciu o masę ciała są większe, niż dawki obliczone na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) – patrz punkt 4.4.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Ondansetron Kabi powinno się podawać dożylnie w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przed chemioterapią. Pojedyncza dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. Można podać dwie kolejne dawki dożylne w odstępach co 4 godziny. Całkowita dawka dobowa (podawana w dawkach podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, czyli 32 mg. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni. Patrz: Tabela 2, poniżej. Tabela 2: Ustalanie dawki na podstawie masy ciała w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥6 miesięcy i młodzieży Masa ciała ≤10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. iv. w odstępach co 4 godziny; 2 mg w syropie co 12 godzin Masa ciała >10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. iv. w odstępach co 4 godziny; 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 godzin a. Nie wszystkie postacie farmaceutyczne mogą być dostępne. b. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. c.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Całkowita dawka dobowa (podawana w dawkach podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, czyli 32 mg. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku od 65 do 74 lat, można stosować schemat dawkowania dla dorosłych. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczać w 50 do 100 ml 0,9% chlorku sodu lub innego odpowiedniego roztworu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6) i podawać w infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, początkowa dawka dożylna produktu leczniczego Ondansetron Kabi nie powinna przekraczać 8 mg. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczać w 50 do 100 ml 0,9% chlorku sodu lub innego odpowiedniego roztworu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6) i podawać w infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Następnie dwie kolejne dożylne dawki ondansetronu po 8 mg każda należy podawać w infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut i w odstępie co najmniej 4 godzin (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dobowej dawki produktu leczniczego, częstości oraz drogi jego podawania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klirens produktu leczniczego Ondansetron Kabi jest znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy znacząco przedłużony u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów całkowita dawka dobowa nie powinna być większa niż 8 mg. Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu sparteiny i debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów zaklasyfikowanych jako powoli metabolizujący sparteinę i debryzochinę. W konsekwencji, u tych pacjentów dawki wielokrotne będą powodowały taki sam poziom ekspozycji jak u pozostałych grup pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania ani dawki dobowej, ani częstości podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pooperacyjne nudności i wymioty (PONV) Dorośli: Zapobieganie pooperacyjnym nudnościom i wymiotom W zapobieganiu PONV zalecana jest pojedyncza dawka 4 mg produktu leczniczego Ondansetron Kabi podawana przed wprowadzeniem do znieczulenia, w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym przynajmniej 30 sekund. Leczenie pooperacyjnych nudności i wymiotów W leczeniu PONV zalecana jest pojedyncza dawka 4 mg podawana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym przynajmniej 30 sekund. Dzieci i młodzież Pooperacyjne nudności i wymioty u dzieci w wieku ≥1 miesiąca i młodzieży W zapobieganiu PONV u dzieci i młodzieży, poddanych ogólnemu znieczuleniu w trakcie operacji, można podać pojedynczą dawkę produktu leczniczego Ondansetron Kabi we wstrzyknięciu dożylnym (trwającym przynajmniej 30 sekund) w dawce 0,1 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 4 mg, albo przed, podczas albo po wprowadzeniu do znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

W leczeniu PONV u dzieci i młodzieży, poddanych ogólnemu znieczuleniu w trakcie operacji, można podać pojedynczą dawkę produktu leczniczego Ondansetron Kabi w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym przynajmniej 30 sekund) w dawce 0,1 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 4 mg. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ondansetron Kabi w leczeniu pooperacyjnych wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Ondansetron Kabi w zapobieganiu i leczeniu PONV u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących chemioterapię. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dobowej dawki produktu leczniczego, częstości oraz drogi jego podawania.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klirens produktu leczniczego Ondansetron Kabi jest znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy znacząco przedłużony u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów całkowita dawka dobowa (podawana doustnie lub pozajelitowo) nie powinna być większa niż 8 mg. Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu sparteiny i (lub) debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów zaklasyfikowanych jako powoli metabolizujący sparteinę i debryzochinę. W konsekwencji, u tych pacjentów dawki wielokrotne będą powodowały taki sam poziom ekspozycji jak u pozostałych grup pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania ani dawki dobowej, ani częstości podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Jednoczesne stosowanie z apomorfiną (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość na którykolwiek składnik produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów, którzy wykazywali nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy wybiórczych antagonistów receptora 5-HT3. Objawy ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo. Lekarze powinni zwrócić na nie szczególną uwagę, gdyż objawy te mogą być prekursorami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron wywołuje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1). Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, takich jak pacjenci z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, z zastoinową niewydolnością serca, z bradyarytmią oraz pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub pacjenci z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli produkt leczniczy podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po podaniu ondansetronu. Pacjentów należy ostrzegać o objawach przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię przed zastosowaniem ondansetronu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia u pacjentów zespołu serotoninowego (w tym zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) podczas jednoczesnego stosowania ondansetronu i innych leków serotoninergicznych [w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)]. Jeśli jednoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, po jego podaniu pacjenci z objawami podostrej niedrożności jelit powinni znajdować się pod obserwacją. U pacjentów po operacji usunięcia migdałków, ondansetron podany w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może maskować krwawienia utajone. Dlatego takich pacjentów należy uważnie obserwować po podaniu ondansetronu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież, otrzymujący ondansetron równocześnie z chemioterapią, która wykazuje toksyczne działanie na wątrobę, powinni być ściśle monitorowani celem wykrycia zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię W przypadku, gdy dawkę określa się na podstawie mg/kg mc. i podaje trzy dawki w odstępach co 4 godziny, całkowita dawka dobowa będzie większa niż gdy stosuje się pojedynczą dawkę 5 mg/m2 pc. a następnie dawkę doustną.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących skuteczność obu schematów dawkowania. Porównanie wyników badań wskazuje na zbliżoną skuteczność podczas stosowania obu schematów dawkowania (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak dowodów na to, że ondansetron nasila bądź hamuje metabolizm innych produktów leczniczych często stosowanych z nim jednocześnie. Szczegółowe badania wykazały, że ondansetron nie wchodzi w interakcje, gdy jest podawany jednocześnie z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lidokainą, tiopentalem lub propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez enzymy należące do układu enzymatycznego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Z powodu znacznej liczby enzymów metabolizujących ondansetron, zahamowanie lub zmniejszenie aktywności jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowany niedobór CYP2D6) jest normalnie wyrównywane przez inne enzymy, co powinno powodować małą lub nieistotną zmianę w ogólnym klirensie ondansetronu lub zapotrzebowaniu na dawkę produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT i (lub) powodującymi zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Stosowanie ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu i leków kardiotoksycznych (np. antracyklin (takich jak doksorubicyna, daunorubicyna) lub trastuzumabu), antybiotyków (np. erytromycyna), leków przeciwgrzybiczych (np. ketokonazol), leków przeciwarytmicznych (np. amiodaron) i beta–blokerów (np. atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko występowania arytmii (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia u pacjentów zespołu serotoninowego (w tym zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) podczas jednoczesnego stosowania ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Apomorfina: Ze względu na zgłaszane przypadki wystąpienia głębokiej hipotensji oraz utraty świadomości, jednoczesne stosowanie apomorfiny i ondansetronu jest przeciwwskazane. Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna: U pacjentów leczonych silnie działającymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens doustnie podanego ondansetronu był zwiększony, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol: Dane z niewielkich badań wykazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansetronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie wad wrodzonych serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że ondansetron przenika do mleka.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym zalecane jest, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Brak danych na temat wpływu ondansetronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W testach psychoruchowych ondansetron nie pogarszał zdolności ani nie powodował senności. Ze względu na farmakologię ondansetronu, nie należy spodziewać się jego szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane uporządkowano poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często pochodziły z badań klinicznych. Brano pod uwagę także działania niepożądane, które wystąpiły w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane występujące rzadko lub bardzo rzadko pochodziły ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Szacuje się następujące częstości występowania działań niepożądanych podczas stosowania zalecanych dawek ondansetronu w zalecanych wskazaniach i postaciach.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych. Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, czasem ciężkie, w tym anafilaksja. Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy. Drgawki, zaburzenia z ruchami mimowolnymi (takie jak reakcje pozapiramidowe, np. reakcje dystoniczne, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych i dyskineza). Zawroty głowy podczas szybkiego podawania dożylnego. Zaburzenia oka Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), głównie w trakcie podawania dożylnego. Przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego. Zaburzenia serca Arytmie, ból w klatce piersiowej z lub bez obniżenia odcinka ST, bradykardia.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes). Niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Uczucie gorąca lub nagłe zaczerwienienie. Niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bezobjawowe zwiększenie parametrów czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Toksyczne wykwity skórne, (w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcja nadwrażliwości w miejscu wstrzyknięcia – w szczególności przy wielokrotnym podawaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Obecnie nie ma dostatecznych danych na temat przedawkowania ondansetronu. W większości przypadków, objawy przedawkowania były podobne do tych, które zgłaszano w przypadku pacjentów otrzymujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Zaobserwowane objawy przedawkowania obejmują: zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynioruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wywołuje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Leczenie Nie ma specyficznej odtrutki dla ondansetronu; dlatego też, w przypadku podejrzenia przedawkowania, należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Nie zaleca się stosowania ipekakuany w leczeniu przedawkowania ondansetronu, ponieważ jest mało prawdopodobne, by pacjent zareagował na to leczenie ze względu na działanie przeciwwymiotne samego ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw wymiotom i nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5-HT3), kod ATC: A04 AA01. Ondansetron jest silnym, wysoce wybiórczym antagonistą receptora 5-HT3. Jego dokładny mechanizm działania w kontrolowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Chemioterapia oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5-HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego przez receptory 5-HT3. Ondansetron blokuje powstawanie tego odruchu. Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również powodować uwolnienie 5-HT w area postrema, obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może również spowodować wystąpienie wymiotów pochodzenia ośrodkowego. Dlatego, działanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania w pooperacyjnych nudnościach i wymiotach nie jest znany, ale prawdopodobnie jest taki sam, jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez leczenie cytotoksyczne. Ondansetron nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywoływanych opiatami nie jest jeszcze ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniono w wykonywanym metodą podwójnej ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu w układzie naprzemiennym (cross-over) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut. Po zastosowaniu większej z badanych dawek, wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) milisekund.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) milisekund. W niniejszym badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 milisekund i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 milisekund. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego. Dzieci i młodzież Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1-18 lat (S3AB3006). Podczas prowadzenia chemioterapii, pacjentom podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. + ondansetron w dawce 4 mg doustnie po 8-12 godzinach lub ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie 2 razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów (5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i u 41% pacjentów (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie 2 razy na dobę przez 3 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Randomizowane badanie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003), z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat wykazało całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia w trakcie chemioterapii: u 73% pacjentów, którym podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. z 2-4 mg deksametazonu doustnie. u 71% pacjentów, którym podawano ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z 2-4 mg deksametazonu doustnie w trakcie chemioterapii.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po chemioterapii, obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie, 2 razy na dobę, przez 2 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Skuteczność ondansetronu badano u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy w otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3AB40320). Wszystkie dzieci przed rozpoczęciem chemioterapii otrzymały trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu podawanego dożylnie przez 30 minut, a następnie po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów. W innym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239), badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku <12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥12 lat (całkowita liczba dzieci n=28). Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci włączeni do badania mieli być poddani właściwemu zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem; ich status ASA wynosił ≤III. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja „według zamierzonego leczenia”) był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p<0,0001).

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono cztery badania z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 1469 dziewcząt i chłopców w wieku od 2 do 12 lat w trakcie znieczulenia ogólnego. Pacjenci zostali randomizowani do grupy z pojedynczym, dożylnym podaniem ondansetronu (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała 40 kg lub mniejszej i 4 mg dla pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów n=735) lub grupy placebo (liczba pacjentów n=734). Badany produkt leczniczy podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po podaniu znieczulenia. Ondansetron był znacznie bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów u dzieci i młodzieży – odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie S3A380: Ondansetron 68%, Placebo 39%, p ≤0,001 Badanie S3GT09: Ondansetron 61%, Placebo 35%, p ≤0,001 Badanie S3A381: Ondansetron 53%, Placebo 17%, p ≤0,001 Badanie S3GT11: bez nudności 64%, Placebo 51%, p 0,004 Badanie S3GT11: bez wymiotów 60%, Placebo 47%, p 0,004 CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegają zmianie w przypadku zastosowania dawki wielokrotnej. Bezpośrednia współzależność pomiędzy stężeniem ondansetronu w osoczu i działaniem przeciwwymiotnym nie została ustalona. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu około 65 ng/ml następuje po podaniu w ciągu 5 minut 4 mg ondansetronu w infuzji dożylnej. Dystrybucja Dystrybucja ondansetronu następująca po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna do dystrybucji w stanie stacjonarnym i wynosi około 140 l. Domięśniowe i dożylne podanie ondansetronu daje równoważną ekspozycję układową. Ondansetron nie jest silnie wiązany przez białka osocza (70-76%). Metabolizm Ondansetron jest w dużym stopniu usuwany z krążenia poprzez szlaki enzymatyczne metabolizmu wątrobowego. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na farmakokinetykę ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydzielane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania wynosi około 3 godziny. Szczególne grupy pacjentów Różnice w zależności od płci Wykazano wpływ płci na rozmieszczenie ondansetronu – u kobiet wchłanianie zachodzi szybciej i w większym stopniu po podaniu dawki doustnej, zaś ogólnoustrojowy klirens i objętość dystrybucji są mniejsze (po dostosowaniu do masy ciała). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych zabiegom operacyjnym, klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała był zmniejszony o około 30% w stosunku do pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny z pacjentami w wieku od 3 do 12 lat. Stwierdzono, że okres półtrwania u pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godzin, w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i w wieku od 3 do 12 lat.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice parametrów farmakokinetycznych w populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo wyjaśnić większą zawartością procentową całkowitej wody w organizmie noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. U dzieci w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych wybranym zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu zmniejszyły się w porównaniu do wartości u pacjentów dorosłych. Oba parametry zwiększały się liniowo proporcjonalnie do masy ciała. U dzieci w wieku 12 lat osiągały wartości zbliżone do wartości obserwowanych u młodych dorosłych. Po normalizacji wartości klirensu i objętości dystrybucji w stosunku do masy ciała, wartości tych parametrów były zbliżone u zróżnicowanych wiekowo grup populacyjnych. Dawkowanie zależne od masy ciała uwzględnia zmiany związane z wiekiem oraz jest skuteczne w normalizowaniu ogólnoustrojowej ekspozycji u dzieci.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analizę właściwości farmakokinetycznych przeprowadzono u 428 pacjentów (chorych na raka, operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat, po dożylnym podaniu ondansetronu. Na podstawie tej analizy ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) ondansetronu po podaniu doustnym lub dożylnym dawki u dzieci i młodzieży była porównywalna do osób dorosłych z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Objętość dystrybucji zależała od wieku i była niższa u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Wartość klirensu powiązana była z wagą, a nie była zależna od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jest jednoznacznie stwierdzić, czy doszło do dodatkowego zmniejszenia klirensu uzależnionego od wieku u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, czy jest to wynikiem nieodłącznej zmienności ze względu na niewielką liczbę pacjentów analizowanych w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów poniżej 6 miesiąca życia, otrzymujących pojedynczą dawkę w celu leczenia nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym, zmniejszona wartość klirensu prawdopodobnie nie jest istotna klinicznie. Pacjenci w podeszłym wieku Badania wczesnej fazy I u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, związane z wiekiem zmniejszenie klirensu i wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednak w związku z szeroką zmiennością osobniczą wykazano znaczne różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami młodymi (w wieku <65 lat) i w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat). Nie zaobserwowano żadnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania ondansetronu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku z nowotworem, uczestniczących w badaniach klinicznych CINV, które potwierdziłyby stosowanie innego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie nowych danych o stężeniach ondansetronu w osoczu i odpowiedniego modelowania wykazano, że większy wpływ na odstęp QTc przewiduje się u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu do młodych, dorosłych pacjentów. Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat przedstawiono w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min), po dożylnym podaniu ondansetronu, zarówno ogólnoustrojowy klirens jak i objętość dystrybucji są zmniejszone, co powoduje niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania (5,4 godziny). Badanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy wymagali regularnych hemodializ (badania przeprowadzane pomiędzy dializami) wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulega znaczącym zmianom.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ogólnoustrojowy klirens ondansetronu jest znacząco zmniejszony, okres półtrwania wydłużony (15-32 godziny).

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ondansetron i jego metabolity gromadzą się w mleku szczurów, współczynnik mleko/osocze wynosi 5,2:1. Badania na klonowanych kanałach jonowych komórek serca ludzkiego wykazały, że ondansetron wpływa na repolaryzację serca poprzez blokowanie kanału potasowego hERG. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niejasne.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Ondansetron Kabi nie należy podawać w tej samej strzykawce i w infuzji z innymi produktami leczniczymi. Ondansetron Kabi można mieszać tylko z roztworami do infuzji wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności W opakowaniu zamkniętym: 4 lata Wstrzyknięcie: Po pierwszym otwarciu produkt leczniczy należy niezwłocznie zużyć. Infuzja: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie używania przez 48 godzin w temperaturze 25ºC, z roztworami przedstawionymi w punkcie 6.6. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, wówczas odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, jednak nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8 ºC, chyba że rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczone roztwory należy przechowywać chroniąc przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ampułki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste ampułki ze szkła typu I. 2 ml: Opakowanie: 1, 5 i 10 ampułek. 4 ml: Opakowanie: 1, 5 i 10 ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ondansetron Kabi może być rozcieńczony następującymi roztworami do infuzji: roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/v) roztwór glukozy 50 mg/ml (5% w/v) roztwór mannitolu 100 mg/ml (10% w/v) płyn Ringera z mleczanami Rozcieńczony roztwór należy przechowywać chroniąc przed światłem.

CHPL leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Uwaga! Ampułek z ondansetronem nie wolno sterylizować w autoklawie!

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron Baxter, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr roztworu zawiera 2 mg ondansetronu w postaci chlorowodorku dwuwodnego ondansetronu. Każda 2 ml szklana ampułka zawiera 4 mg ondansetronu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego) w roztworze wodnym do podawania domięśniowego lub dożylnego. Każda 5 ml szklana ampułka (zawierająca 4 ml roztworu) zawiera 8 mg ondansetronu (w postaci chlorowodorku dwuwodnego) w roztworze wodnym do podawania domięśniowego lub dożylnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Jeden ml roztworu zawiera 3,6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych – patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Ondansetron Baxter, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu objawowym nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią. Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych. Dzieci i młodzież: Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu objawowym nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią u dzieci w wieku > 6 miesięcy oraz w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym i ich leczenia u dzieci w wieku > 1 miesiąca.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię i radioterapię. Dorośli: Siła działania wymiotnego terapii przeciwnowotworowej zależy od stosowanych dawek i skojarzenia chemioterapii i radioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Droga podania i dawka leku Ondansetron Baxter, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji wynosi od 8 do 32 mg na dobę i powinna być dobrana tak jak podano poniżej. Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: Ondansetron można podawać doodbytniczo, doustnie (tabletki lub syrop), dożylnie lub domięśniowo. Pacjentom otrzymującym chemioterapię i radioterapię o działaniu wymiotnym należy podać 8 mg ondansetronu w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (trwającego nie mniej niż 30 sekund) lub wstrzyknięcia domięśniowego bezpośrednio przed leczeniem, a następnie doustnie w dawce 8 mg co 12 godzin.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

W celu ochrony przed opóźnionymi lub długotrwałymi wymiotami po upływie pierwszych 24 godzin należy kontynuować leczenie ondansetronem doustnie bądź doodbytniczo przez okres do 5 dni po okresie leczenia. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: U pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, np. duże dawki cisplatyny, ondansetron można podawać doodbytniczo, dożylnie lub domięśniowo. Ondansetron okazał się równie skuteczny w następujących schematach dawkowania podczas pierwszych 24 godzin chemioterapii:  Dawka jednorazowa 8 mg podawana w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (trwającego nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowego bezpośrednio przed chemioterapią.  Dawka 8 mg podawana w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (trwającego nie krócej niż 30 sekund), lub domięśniowego bezpośrednio przed chemioterapią, a następnie dwie dalsze dawki 8 mg w postaci wstrzyknięcia dożylnego (trwające nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowego co cztery godziny, albo w postaci infuzji ciągłej w ilości 1 mg/godzinę trwającej do 24 godzin.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

 Dawka jednorazowa dożylna 16 mg rozcieńczona w 50-100 ml roztworu soli fizjologicznej lub innego wykazującego zgodność roztworu do infuzji (patrz punkt 6.6) podawana w postaci co najmniej 15-minutowej infuzji bezpośrednio przed chemioterapią. Po pierwszej dawce produktu leczniczego Ondansetron Baxter, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań można podać dwie dodatkowe dawki dożylnie 8 mg (wstrzyknięcia nie krótsze niż 30 sekund) lub dawki domięśniowe, w odstępie czterech godzin.  Nie wolno podawać leku w dawce jednorazowej wyższej niż 16 mg z uwagi na powiązane podniesione ryzyko wydłużenia odcinka QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Wybór schematu dawkowania należy określić na podstawie nasilenia działania wymiotnego chemioterapii. Skuteczność ondansetronu podawanego w chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym może zostać zwiększona poprzez dożylne podanie bezpośrednio przed chemioterapią soli sodowej fosforanu deksametazonu w dawce jednorazowej 20 mg.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

W celu ochrony przed opóźnionymi lub przedłużającymi się wymiotami po pierwszych 24 godzinach, leczenie ondansetronem w postaci innej niż dożylna należy kontynuować po okresie leczenia przez okres do 5 dni. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty wywołane chemioterapią u dzieci w wieku > 6 miesięcy oraz młodzieży Dawka do leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią może być wyliczona na podstawie powierzchni ciała lub masy ciała – patrz niżej. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci, ondansetron podawano w infuzji dożylnej rozcieńczonej w 25 do 50 ml fizjologicznego roztworu soli lub innego zgodnego płynu infuzyjnego i podawano w infuzji przez co najmniej 15 minut. Dawki dobowe wyliczone na podstawie masy ciała są większe niż dawki wyliczone na podstawie powierzchni ciała (punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Wstrzykiwany ondansetron powinien być podawany w postaci co najmniej 15-minutowej infuzji dożylnej rozcieńczonej w 5% roztworze glukozy, 0,9% roztworze chlorku sodu lub innym kompatybilnym roztworze do infuzji (patrz punkt 6.6). Brak danych z kontrolowanych prób klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużającym się nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danych z kontrolowanych prób klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużającym się nudnościom i wymiotom wywołanym radioterapią u dzieci. Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała: Ondansetron powinien zostać podany dożylnie bezpośrednio przed chemioterapią w postaci jednorazowej dawki 5 mg/m 2 . Podana dożylnie dawka nie może przekroczyć 8 mg. Doustne podawanie leku można rozpocząć dwanaście godzin później i kontynuować przez okres do 5 dni (tabela 1).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Całkowita dawka w ciągu 24 godzin (podawana w podzielonych dawkach) nie może przekraczać dawki dla pacjentów dorosłych 32 mg. Tabela 1: Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała dla chemioterapii – dzieci w wieku > 6 miesięcy i młodzież

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Powierzchnia ciała	Dzień 1 (a,b)	Dni 2-6 (b)
poniżej 0,6 m2	5 mg/m2 dożylnie plus syrop 2 mg po 12 h	Syrop 2 mg co 12 h
0,6 m2 do 1,2 m2	5 mg/m2 dożylnie plus syrop 4 mg lub tabletka po 12 h	Syrop lub tabletka 4 mg co 12 h
powyżej 1,2 m2	5 mg/m2 lub 8 mg dożylnie plus syrop 8 mg lub tabletka po 12 h	Syrop lub tabletka 8 mg co 12 h

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

(a) Podawana dożylnie dawka nie może przekroczyć 8 mg. (b) Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może przekroczyć dawki dla dorosłych, tj. 32 mg. Dawkowanie na podstawie masy ciała: Dawki dobowe wyliczone na podstawie masy ciała są wyższe niż dawki wyliczone na podstawie powierzchni ciała (punkty 4.4 i 5.1). Ondansetron powinien zostać podany dożylnie bezpośrednio przed chemioterapią w postaci jednorazowej dawki 0,15 mg/kg mc. Podana dożylnie dawka nie może przekroczyć 8 mg. Dwie kolejne dawki mogą być podane dożylnie w odstępach 4-godzinnych. Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych, tj. 32 mg. Dawkowanie doustne można rozpocząć dwanaście godzin później i kontynuować przez okres do 5 dni (tabela 2). Całkowita dawka w ciągu 24 godzin (podawana w podzielonych dawkach) nie może przekraczać dawki dla pacjentów dorosłych 32 mg. Tabela 2: Dawkowanie według masy dla chemioterapii – dzieci w wieku > 6 miesięcy i młodzież

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	Dzień 1 (a,b)	Dni 2-6 (b)
≤ 10 kg	Do 3 dawek 0,15 mg/kg mc. co 4 h	Syrop 2 mg co 12 h
> 10 kg	Do 3 dawek 0,15 mg/kg mc. co 4 h	Syrop lub tabletka4 mg co 12 h

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

(a) Podawana dożylnie dawka nie może przekroczyć 8 mg. (b) Całkowita dawka w ciągu 24 godzin (podawana w podzielonych dawkach) nie może przekroczyć dawki dla dorosłych, tj. 32 mg. Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w wieku od 65 do 74 lat można stosować schemat dawkowania dla dorosłych. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczyć w 50-100 ml fizjologicznego roztworu soli lub innego zgodnego płynu infuzyjnego (patrz punkt 6.6) i podać w infuzji przez 15 minut. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych początkowa dożylna dawka produktu Ondansetron nie powinna przekraczać 8 mg. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczyć w 50-100 ml fizjologicznego roztworu soli lub innego zgodnego płynu infuzyjnego (patrz punkt 6.6) i podać w infuzji przez 15 minut. Po początkowej dawce 8 mg mogą następować dwie kolejne dożylne dawki 8 mg podawane w infuzji przez 15 minut i podawane w nie częściej niż co cztery godziny.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

(patrz punkt 5.2) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie jest wymagana zmiana dawki dziennej, częstości dawkowania ani drogi podawania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony a okres półtrwania w surowicy znacznie wydłużony u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U takich pacjentów nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 8 mg, dlatego zaleca się podawanie pozajelitowe lub doustne. Pacjenci ze słabym metabolizmem sparteiny / debryzochiny: Okres półtrwania w fazie eliminacji ondansetronu nie zmienia się u osób określonych jako słabo metabolizujące sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u takich pacjentów powtarzane dawkowanie nie powoduje różnicy w poziomach ekspozycji względem ogólnej populacji. Nie jest wymagana zmiana dziennej dawki ani częstości dawkowania.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pooperacyjne nudności i wymioty: Dorośli: W celu zapobiegania pooperacyjnym nudnościom i wymiotom ondansetron można podawać doustnie lub w postaci wstrzyknięć dożylnych lub domięśniowych. Ondansetron można podawać w dawce jednorazowej 4 mg w postaci wstrzyknięć domięśniowych lub powolnych wstrzyknięć dożylnych w momencie podania znieczulenia. Leczenie uporczywych nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym: Zalecane jest podanie dawki jednorazowej 4-8 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego lub powolnego wstrzyknięcia dożylnego. Dzieci i młodzież: Pooperacyjne nudności i wymioty u dzieci w wieku ≥1 miesiąca i młodzieży W celu zapobiegania pooperacyjnym nudnościom i wymiotom u dzieci po operacji wykonanej w znieczuleniu ogólnym, można podać jednorazową dawkę ondansetronu w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (nie krótszego niż 30 sekund) w dawce 0,1 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 4 mg zarówno przed, w trakcie, jak i po podaniu znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

W leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci po zabiegu operacyjnym wymagającym znieczulenia ogólnego, można podać jednorazową dawkę ondansetronu w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (nie krótszego niż 30 sekund) w dawce 0,1 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 4 mg. Brak danych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u osób w podeszłym wieku. Jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie jest wymagana zmiana dawki dobowej, częstości dawkowania lub drogi podania leku. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Klirens ondansetronu jest wyraźnie zmniejszony a okres półtrwania w surowicy znacznie wydłużony u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

U takich pacjentów nie należy stosować dawki dobowej przekraczającej 8 mg i dlatego zaleca się podawanie pozajelitowe lub doustne. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny/ debryzochiny: Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów określanych jako wolno metabolizujących sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u pacjentów, którzy otrzymują kolejne dawki leku poziom ekspozycji na lek nie różni się od tego dla ogółu populacji. Nie jest wymagana zmiana dawki dobowej lub częstości podawania leku. Sposób podawania Produkt leczniczy przeznaczony do wstrzyknięć dożylnych, wlewów dożylnych po rozcieńczeniu lub wstrzyknięć domięśniowych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, selektywnych antagonistów receptora 5HT3 (np. granisetron, dolasetron) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Równoczesne podawanie apomorfiny – patrz punkt 4.5

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości stwierdzono u pacjentów wykazujących nadwrażliwość na innych selektywnych antagonistów receptora 5HT3. Zdarzenia związane z układem oddechowym należy leczyć objawowo, a lekarze powinni zwracać na nie szczególną uwagę, gdyż są prekursorami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki torsade de pointes u pacjentów stosujących ondansetron. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT. Ondansetron należy podawać ostrożnie pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami rytmu serca lub pacjentami przyjmującymi inne produkty lecznicze, które prowadzą do wydłużenia odstępu QT lub zaburzeń elektrolitowych.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondasetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego.  U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli lek podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po  podaniu  ondansetronu.  Pacjentów  należy  ostrzegać  o  objawach  przedmiotowych  i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Przed podaniem ondansetronu należy skorygować hipokalemię i hipomagnezemię. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano pacjentów z zespołem serotoninowym (w tym zmieniony stan psychiczny, niestabilność autonomiczna i nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRIs)). Jeśli jednoczesne leczenie ondansetronem i innymi lekami serotoninergicznymi jest uzasadnione klinicznie, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ wiadomo, że Ondansetron zwiększa czas pasażu jelita grubego, pacjenci z objawami podostrej niedrożności jelita powinni być monitorowani po podaniu tego produktu leczniczego. U pacjentów po operacji usunięcia migdałków, ondansetron podany w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom może maskować krwawienia utajone. Dlatego pacjentów tych należy uważnie obserwować po podaniu ondansetronu. Dzieci i młodzież: Dzieci otrzymujące ondansetron w skojarzeniu z hepatotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi powinny pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane chemioterapią: Przy wyliczaniu dawki na podstawie mg/kg mc. i podawaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż dawka jednorazowa 5 mg/m 2 , po której podaje się jedną dawkę leku doustnie. Skuteczność obu schematów dawkowania nie została porównana w badaniach klinicznych.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tabele krzyżowe wskazują na podobną skuteczność obu schematów (punkt 5.1). Ondansetron zawiera 2,52 mmol (57.6 mg) sodu na maksymalną dawkę dobową 32 mg. Należy to uwzględnić u pacjentów będących na diecie ubogosodowej.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest dowodów na to, że ondansetron pobudza lub hamuje metabolizm innych leków często stosowanych w skojarzeniu z nim. Specjalistyczne badania wykazały brak interakcji z alkoholem, temazepamem, furosemidem, tramadolem, alfentanylem, propofolem, morfiną, lidokainą i tiopentalem. Ondansetron jest metabolizowany przy udziale wielu izoenzymów wątrobowych cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Skutkiem zaangażowania dużej liczby enzymów metabolicznych zdolnych do metabolizowania ondansetronu, zahamowanie lub zmniejszenie aktywności jednego z enzymów (np. genetyczny niedobór CYP2D6) jest zwykle kompensowane przez inne enzymy, co powinno powodować niewielką lub nieistotną zmianę wartości ogólnego klirensu ondansetronu lub konieczność dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT i (lub) powodującymi zaburzenia elektrolitów. (Patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Stosowanie ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami kardiotoksycznymi (np. antracyklinami (takimi jak doksorubicyna, daunorubicyna) lub trastuzumabem), antybiotykami (takimi jak erytromycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (takimi jak ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) i beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) może zwiększać ryzyko arytmii. (Patrz punkt 4.4). Leki serotoninergiczne (np. SSRI i SNRI): Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano pacjentów z zespołem serotoninowym (w tym zmieniony stan psychiczny, niestabilność autonomiczna i nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI i SNRI).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

(Patrz punkt 4.4) Apomorfina: Z uwagi na zgłaszane przypadki występowania głębokiego niedociśnienia tętniczego i utraty przytomności podczas równoczesnego podawania ondansetronu i chlorowodorku apomorfiny, ich jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Fenytoina, Karbamazepina i Ryfampicyna: U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, i ryfampicyna), klirens ondansetronu podawanego doustnie ulegał zwiększeniu a stężenie ondansetronu we krwi zmniejszało się. Tramadol Dane z badań przeprowadzonych na niewielką skalę wskazują, że ondansetron może osłabić przeciwbólowe działanie tramadolu.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03- 1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersią Badania wykazały, że ondansetron przenika do mleka zwierząt w okresie laktacji.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego zaleca się, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią swoich dzieci. Płodność Brak danych na temat wpływu ondansetronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Ondansetron Baxter 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań nie ma wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zostały wymienione poniżej wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000). Działania niepożądane bardzo częste, częste i niezbyt częste zazwyczaj oceniano na podstawie danych z prób klinicznych. Uwzględniano częstość występowania takich zdarzeń dla placebo. Zdarzenia rzadkie i bardzo rzadkie na ogół określano na podstawie samoistnie zebranych danych po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania poniższych działań niepożądanych została oceniona przy przyjmowaniu ondansetronu według zalecanych dawek standardowych. Profil zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu odpornościowego: Rzadko: natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, niekiedy ciężkie, także anafilaksja. Anafilaksja może mieć skutek śmiertelny. Reakcje nadwrażliwości obserwowano także u pacjentów, u których nadwrażliwość stwierdzono po podaniu innych selektywnych antagonistów receptora 5-HT3 Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym reakcje pozapiramidowe, takie jak reakcje dystoniczne, napadowe przymusowe patrzenie w górę i dyskineza) (1) . Rzadko: zawroty głowy głównie podczas szybkiego podawania dożylnego. Zaburzenia oka: Rzadko: przejściowe zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) głównie podczas podawania dożylnego. Bardzo rzadko: przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego. (2) Zaburzenia serca: Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej z depresją odcinka ST lub bez niej, bradykardia.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Rzadko: przemijające zmiany w elektrokardiogramie, w tym wydłużenie odcinka QT i torsade de pointes , obserwowane głównie po dożylnym podaniu ondansetronu. Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: Często: ondansetron wydłuża czas pasażu w jelicie grubym, oraz może wywoływać zaparcia u niektórych pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (3) . Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości wokół miejsca wstrzyknięcia (np.: wysypka, pokrzywka, świąd) czasami wzdłuż żyły, do której podano preparat. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: miejscowa reakcja w miejscu wstrzyknięcia dożylnego. Zaburzenia naczyniowe: Często: uczucie ciepła lub uderzenia gorąca. Niezbyt często: niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia : Niezbyt często: czkawka.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

(1) Obserwacja bez ostatecznych dowodów utrzymujących się następstw klinicznych. (2) Większość zgłoszonych przypadków ślepoty ustąpiła w ciągu 20 minut. Większość pacjentów otrzymywała środki chemioterapeutyczne, w tym cisplatynę. Niektóre przypadki przemijającej ślepoty zgłaszano jako pochodzące z kory mózgowej. (3) Te zdarzenia obserwowano często u pacjentów otrzymujących chemioterapię z cisplatyną. W pojedynczych przypadkach odnotowano przejściową utratę wzroku u pacjentów przyjmujących środki chemioterapeutyczne, w tym cisplatynę. W większości zgłaszanych przypadków zaburzenia ustąpiły po 20 minutach. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest porównywalny do profilu występującego u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy i znaki Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Ondansetron jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do objawów zgłaszanych wcześniej u pacjentów otrzymujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Obserwowane objawy przedawkowania obejmują: zaburzenia wzroku, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i zdarzenia odnoszące się do wpływu nerwu błędnego na naczynia z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. We wszystkich przypadkach objawy ustępowały całkowicie. Nie istnieje żadne specyficzne antidotum dla ondansetronu: dlatego też we wszystkich przypadkach podejrzenia przedawkowania powinno zastosować się odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Dzieci i młodzież Po nieumyślnym przedawkowaniu doustnym ondansetronu (przekroczenie szacowanej dawki doustnej 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano u dzieci przypadki zgodne z zespołem serotoninowym. Leczenie Nie ma swoistego antidotum dla ondansetronu, dlatego we wszystkich przypadkach podejrzewanego przedawkowania należy odpowiednio zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dalsze leczenie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub tam, gdzie ma to zastosowanie – zaleceniami krajowego Centrum Informacji Toksykologicznej. Nie zaleca się stosowania ipekakuany w leczeniu przedawkowania ondansetronu, ponieważ istnieje małe prawdopodobieństwo odpowiedzi u pacjentów ze względu na działanie przeciwwymiotne samego ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i leki zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5HT3), kod ATC: A04A A01. Mechanizm działania Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5HT3. Jego dokładny mechanizm działania w zapobieganiu nudnościom i wymiotom nie jest znany. Czynniki chemioterapeutyczne i radioterapia mogą spowodować uwolnienie 5HT w jelicie cienkim inicjując odruch wymiotny poprzez aktywizację aferentnych włókien nerwowych nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5HT3. Ondansetron hamuje inicjację tego odruchu. Aktywacja aferentnych włókien nerwu błędnego może również spowodować uwolnienie 5HT w obszarze area postrema mieszczącym się na dnie czwartej komory mózgu, a to również może wywołać wymioty na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tak więc działanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią prawdopodobnie wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm działania w pooperacyjnych stanach nudności i wymiotów nie jest znany, ale można się spodziewać wspólnych schematów przy nudnościach i wymiotach wywołanych terapią cytotoksyczną. Badania farmakopsychologiczne przeprowadzone na ochotnikach nie wykazały działania uspokajającego ondansetronu. Ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu. Dotychczas jeszcze nie ustalono działania ondansetronu w wymiotach wywoływanych przez opiaty. Wydłużanie odcinka QT Wpływ ondansetronu na odcinek QT oceniano w badaniach porównawczych z losowym doborem chorych metodą podwójnej ślepej próby, kontrolowanych placebo oraz dodatnio (moksyfloksacyną), na 58 zdrowych osobach dorosłych płci męskiej i żeńskiej.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ondansetron podawano w dawce 8 mg i 32 mg w formie infuzji dożylnej przez 15 minut. Przy najwyższej badanej dawce 32 mg maksymalna średnia (górna granica 90% CI) różnicy w odcinku QTcF z placebo po korekcie podstawowej wynosiła 19,6 (21,5) m. Przy najniższej badanej dawce 8 mg maksymalna średnia (górna granica 90% CI) różnicy w odcinku QTcF z placebo po korekcie podstawowej wynosiła 5,8 (7,8) m. W przedmiotowym badaniu nie wystąpiły wartości pomiarów QTcF przekraczające 480 m ani wydłużenie odcinka QTcF o więcej niż 60 m. Nie stwierdzono istotnych zmian w pomiarach elektrokardiograficznych pulsu lub odcinków QRS. Dzieci i młodzież Nudności i wymioty wywołane chemioterapią Skuteczność ondansetronu w hamowaniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów została ustalona na drodze randomizowanego badania metodą podwójnej ślepej próby na 415 pacjentach w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dniu przeprowadzania chemioterapii pacjenci otrzymywali albo ondansetron 5 mg/m 2 dożylnie oraz ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie oraz placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po chemioterapii obu grupom podawano ondansetron syrop 4 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w najcięższym dniu chemioterapii wynosiła 49% (5 mg/m 2 dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) oraz 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po chemioterapii obu grupom podawano ondansetron syrop 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie było różnicy w ogólnej częstości występowania lub rodzaju zdarzeń niepożądanych między obiema grupami leczenia. Randomizowane badanie metodą podwójnej ślepej próby kontrolowane placebo (S3AB4003) na 438 pacjentach w wieku od 1 do 17 lat wykazuje całkowite zahamowanie wymiotów najcięższego dnia chemioterapii u: – 73% pacjentów, którym ondansetron podano dożylnie w dawce 5 mg/m 2 wraz z 2-4 mg deksametazonu doustnie – 71% pacjentów, którym ondansetron podano w postaci syropu w dawce 8 mg oraz 2-4 mg deksametazonu doustnie w dniach chemioterapii.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po chemioterapii obu grupom podawano ondansetron syrop 4 mg 2 razy na dobę przez 2 dni. Nie było różnicy w ogólnej częstości występowania lub rodzaju zdarzeń niepożądanych między obiema grupami terapeutycznymi. Skuteczność leku ondansetron u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy została oszacowana w badaniu otwartym nieporównawczym bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkim dzieciom podano dożylnie trzy dawki leku ondansetron 0,15 mg/kg mc., pierwszą 30 minut przed chemioterapią, a następnie odpowiednio cztery i osiem godzin po pierwszej dawce. Całkowitą kontrolę wymiotów osiągnięto u 56% pacjentów. Kolejne otwarte nieporównawcze badanie bez grupy kontrolnej (S3A239) miało na celu oszacowanie skuteczności jednej dawki leku ondansetron 0,15 mg/kg mc. podawanej dożylnie, a następnie dwóch dawek ondansetronu 4 mg podawanych doustnie dzieciom w wieku < 12 lat oraz 8 mg dzieciom w wieku ≥12 lat (całkowita liczba dzieci n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów osiągnięto u 42% pacjentów.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nudności i wymioty pooperacyjne Skuteczność jednej dawki ondansetronu w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom została oszacowana w randomizowanym badaniu metodą podwójnej ślepej próby kontrolowanym placebo na 670 dzieciach w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny > 44 tygodnie, masa > 3 kg). Badane osoby miały być poddane planowej operacji w znieczuleniu ogólnym, zaś ich status ASA wynosił < III. Podano jednorazową dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut od podania znieczulenia. Odsetek pacjentów, którzy doświadczyli chociaż jednego epizodu wymiotów w trakcie 24-godzinnego okresu badania (ITT) był większy u pacjentów, którym podano placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001). Cztery badania metodą podwójnej ślepej próby kontrolowane placebo przeprowadzono na 1469 pacjentach płci obojga (w wieku od 2 do 12 lat), których poddano znieczuleniu ogólnemu.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom podano losowo albo jednorazową dawkę ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. u dzieci o masie 40 kg lub mniej, 4 mg u dzieci o masie powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735) lub placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek był podawany przez 30 sekund, bezpośrednio przed lub po podaniu znieczulenia. Ondansetron okazał się istotnie bardziej skuteczny od placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3. Zapobieganie i leczenie pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci – odpowiedź na leczenie po 24 godzinach.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Punkt końcowy	Ondansetron %	Placebo %	Wartość p
S3A380	CR	68	39	< 0,001
S3GT09	CR	61	35	< 0,001
S3A381	CR	53	17	< 0,001

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

S3GT11	Brak nudności	64	51	0,004
S3GT11	Brak wymiotów	60	47	0,004

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CR = bez epizodów wymiotów, potrzeby podania leków doraźnych lub odstawienia leku

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne leku ondansetron nie ulegają zmianie w przypadku zastosowania dawki wielokrotnej. Bezpośrednia współzależność pomiędzy stężeniem ondansetronu w osoczu i działaniem przeciwwymiotnym nie została ustalona. Wchłanianie Po podaniu doustnym, ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu – około 30 ng/ml – jest osiągane średnio 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Przy dawkach przekraczających 8 mg układowa ekspozycja na ondansetron zwiększa się w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki; co może odzwierciedlać niewielkie zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia przy większych dawkach doustnych. Biodostępność po podaniu doustnym, zwiększa się nieznacznie w obecności pokarmu, ale nie zmienia się pod wpływem środków zobojętniających kwas.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, nieistotne klinicznie, zależne od wieku zwiększenie po podaniu doustnym zarówno biodostępności (65%), jak i okresu półtrwania (5 godzin) ondansetronu. Po podaniu w ciągu 5 minut 4 mg ondansetronu w postaci infuzji dożylnej maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 65 ng/ml. Po domięśniowym podaniu ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu około 25 ng/ml jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia. Dystrybucja Objetość dystrybucji ondansetronu następująca po podaniu doustnym, domięśniowym ( i.m. ) i dożylnym ( i.v. ) u dorosłych jest podobna, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 3 godzin i objętoścą dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą 140 l. Równoważną ekspozycję układową osiąga się po podaniu ondansetronu domięśniowo i dożylnie. Ondansetron nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (70 – 76%).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Ondansetron jest w dużym stopniu usuwany z krążenia poprzez szlaki enzymatyczne metabolizmu wątrobowego. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na farmakokinetykę ondansetronu. Eliminacja Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Końcowy okres półtrwania wynosi około 3 godziny. Właściwości    farmakokinetyczne    ondansetronu    pozostają    niezmienione    po    podaniu    dawek wielokrotnych. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych operacji, klirens znormalizowany względem masy ciała był o ok. 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), lecz porównywalny do pacjentów w wieku od 3 do 12 lat.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania u populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wyniósł średnio 6,7 godziny w porównaniu do 2,9 godziny u pacjentów w przedziałach wiekowych 5-24 miesięcy oraz 3-12 lat. Różnice w parametrach farmakokinetycznych w populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy mogą być częściowo wytłumaczone większą całkowitą objętością wody u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie takich jak ondansetron. U dzieci w wieku od 3 do 12 lat przechodzących planową operację w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości dla klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu z ich wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry rosły liniowo wraz z masą, a u pacjentów w wieku 12 lat wartości były zbliżone do wartości u młodych osób dorosłych. Kiedy wartości klirensu oraz objętości dystrybucji znormalizowano według masy ciała, wartości tych parametrów były podobne u różnych grup wiekowych.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zastosowanie dawkowania według masy ciała kompensuje różnice wiekowe i jest skuteczne przy normalizacji ekspozycji układowej u dzieci. Farmakokinetyczna analiza populacji została przeprowadzona na 428 osobach (pacjentach z nowotworem, osobach poddanych operacji oraz zdrowych ochotnikach) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu. Na jej podstawie można stwierdzić, że ekspozycja układowa (AUC) ondansetronu po doustnym lub dożylnym dawkowaniu u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem noworodków w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna do wyników u osób dorosłych. Objętość zależała od wieku i była niższa u dorosłych niż u noworodków i dzieci. Klirens był zależny od masy, lecz nie wieku, z wyjątkiem noworodków w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jest ocenić, czy miało miejsce dodatkowe obniżenie klirensu w zależności od wieku u noworodków w wieku od 1 do 4 miesięcy lub czy po prostu wystąpiła inherentna zmienność wywołana niską liczebnością tej grupy.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymają tylko jedną dawkę przy nudnościach i wymiotach pooperacyjnych, zmniejszenie klirensu raczej nie będzie istotne klinicznie. Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodszymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (65 lat i powyżej). Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodszymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w porównaniu do młodszych dorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min), zarówno klirens układowy jak i objętość dystrybucji ulegają zmniejszeniu po dożylnym podaniu ondansetronu, co powoduje nieznaczne, nieistotne klinicznie, wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 godziny). Badanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy wymagali regularnych hemodializ (badania przeprowadzane pomiędzy dializami) wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulega istotnym zmianom.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Po doustnym, dożylnym lub domięśniowym podawaniu leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens układowy ondansetronu ulega wyraźnemu zmniejszeniu przy wydłużonym okresie półtrwania (15-32 godziny), a biodostępność leku podawanego doustnie zbliża się do 100% w wyniku zmniejszenia metabolizmu przedukładowego. Różnice w zależności od płci Wykazano różnice między płciami w eliminacji ondansetronu – u kobiet współczynnik i szybkość wchłaniania po podaniu doustnym dawki jest wyższy oraz zmniejsza się klirens ogólnoustrojowy i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała).

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ondansetron i jego metabolity gromadzą się w mleku szczurów, współczynnik mleko/osocze wynosi 5,2:1. Badania na kanałach jonowych klonowanych komórek serca ludzkiego wykazały, że ondansetron ma zdolność wpływu na repolaryzację serca poprzez blokowanie kanału potasowego hERG.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy, jednowodny Cytrynian sodu Chlorek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Leku Ondansetron Baxter 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem tych, które wymieniono w punkcie 6.6. Wstrzyknięć produktu leczniczego Ondansetron nie należy podawać w tej samej strzykawce lub wlewie z innymi lekami. 6.3 Okres ważności W opakowaniu zamkniętym 3 lata Wstrzyknięcia Produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie po pierwszym otwarciu opakowania. Infuzje Warunki chemicznej i fizycznej stabilności zostały określone dla 36 godzin i temperatury 2-8 ºC dla roztworów przedstawionych w punkcie 6.6. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać zużyty niezwłocznie.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki przechowywania i czas przechowywania, który nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC ponosi odpowiedzialność użytkownik, chyba że produkt został rozcieńczony w kontrolowanych, zwalidowanych i sterylnych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywanie w opakowaniu handlowym Produkt leczniczy nie wymaga specjalnej temperatury przechowywania. W celu ochrony przed światłem ampułki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki 2 ml z bezbarwnego szkła typu 1, zawierające 2 ml roztworu. Ampułki 5 ml z bezbarwnego szkła typu 1, zawierające 4 ml roztworu. Każde opakowanie zawiera 25 ampułek, każda szklana ampułka zawiera 2 ml lub 5 ml roztworu. Każde opakowanie zawiera 5 ampułek, każda szklana ampułka zawiera 2 ml lub 5 ml roztworu.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Zgodność z płynami podawanymi dożylnie: Ondansetron miesza się w stężeniu 0,08 mg/ml z rozcieńczalnikiem, w temperaturze 2-8ºC przez 36 h. Roztworu nie należy sterylizować w autoklawie. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem (również po rozcieńczeniu). Należy używać wyłącznie czystych, wolnych od wszelkich cząstek, roztworów. Nie należy używać w przypadku uszkodzenia opakowania. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany z dala od światła. Pozostałości nieużytego produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ondansetron Baxter 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań może być rozcieńczany wyłącznie z poniższymi roztworami do infuzji: Chlorek sodu do infuzji dożylnych 0,9% m/V zgodny z BP Glukoza do infuzji dożylnych 5% m/V zgodny z BP Mannitol do infuzji dożylnych 10% m/V zgodny z BP Roztwór Ringera do infuzji dożylnych Chlorek potasu 0,3% m/V + Chlorek sodu 0,9% m/V do infuzji dożylnych zgodny z BP Chlorek potasu 0,3% m/V + Glukoza 5% m/V do infuzji dożylnych zgodny z BP Przeprowadzono badania dotyczące kompatybilności worków do infuzji wykonanych z poli(chlorku winylu), worków do infuzji nie wykonanych z poli(chlorku winylu), butelek szklanych typu I Ph.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Eur. i zestawów do podawania leku wykonanych z poli(chlorku winylu). Uważa się, że odpowiednia stabilność zapewni również stosowanie worków z polietylenu lub butelek ze szkła typu 1. Ondansetron rozcieńczony w roztworze chlorku sodu 0,9% m/V lub glukozy 5% m/V wykazuje stabilność w strzykawkach polipropylenowych. Uważa się, że Ondansetron w postaci roztworu do wstrzykiwań rozcieńczony z kompatybilnym płynem do infuzji będzie stabilny w strzykawkach polipropylenowych. Zgodność z innymi lekami: Ondansetron Baxter 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań można podawać w postaci infuzji dożylnej z szybkością 1 mg/godz., np. z worka do infuzji lub pompą infuzyjną. Poniższe leki można podawać przez łącznik w kształcie litery Y, ustalając stężenie leku Ondansetron 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w zakresie od 16 do 160 mikrogramów/ml (np. odpowiednio 8 mg/500 ml i 8 mg/ 50 ml). Cysplatyna: W stężeniu do 0,48 mg/ml (np. 240 mg w 500 ml); podawanie leku w czasie jednej do ośmiu godzin.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

5-Fluorouracyl Roztwór o stężeniu do 0,8 mg/ml (tj. 2,4 g/3 l lub 400 mg/500 ml) podany z szybkością przynajmniej 20 ml/godz. (500 ml/24 godz.). Większe stężenia 5-fluorouracylu mogą powodować wytrącanie ondansetronu. Roztwory 5-fluorouracylu mogą zawierać chlorek magnezu w stężeniu do 0,045% a także inne substancje pomocnicze, których zgodność wykazano. Karboplatyna: W stężeniu w zakresie od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (np. 90 mg w 500 ml do 990 mg w 100 ml); podawanie leku w czasie od dziesięciu minut do jednej godziny. Etopozyd: W stężeniu w zakresie od 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (np. 72 mg w 500 ml do 250 mg w 1litrze); podawanie leku w czasie od trzydziestu minut do jednej godziny. Ceftazydym: W dawkach od 250 mg do 2000 mg rozcieńczonych wodą do wstrzykiwań BP zgodnie z zaleceniem producenta (np. 2.5 ml dla 250 mg i 10 ml dla 2 g ceftazydymu) podawanych w postaci bolusa dożylnego przez około 5 minut.

CHPL leku Ondansetron Baxter, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Cyklofosfamid Roztwór powstały po zgodnym z zaleceniem producenta rozpuszczeniu dawki od 100 mg do 1 g w wodzie do wstrzykiwań (5 ml wody na każde 100 mg leku) podany w ciągu 5 minut w postaci bolusa. Doksorubicyna Roztwór powstały po zgodnym z zaleceniem producenta rozpuszczeniu dawki od 10 mg do 100 mg w wodzie do wstrzykiwań (5 ml wody do 10 mg leku) podany w ciągu 5 minut w postaci bolusa. Deksametazon Deksametazonu sodu fosforan 20 mg można podawać w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego w ciągu 2-5 minut za pośrednictwem łącznika "Y" zestawu infuzyjnego podającego 8 lub 16 mg ondansetronu rozcieńczonego w 50-100 ml zgodnego płynu infuzyjnego przez około 15 minut. Wykazano zgodność między deksametazonu sodu fosforanem i ondansetronem. Dzięki temu leki te można podawać przez ten sam zestaw infuzyjny. Zakres stężeń dla podawanych wspólnie leków powinien być następujący: deksametazonu sodu fosforan: 32 mikrogramy– 2,5 mg , ondansetron: 8 mikrogramów – 1 mg.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji Ondansetron B. Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,08 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego. Każda butelka 100 ml zawiera 8 mg ondansetronu. Ondansetron B. Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,16 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego. Każda butelka 50 ml zawiera 8 mg ondansetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 3,57 mg sodu w postaci sodu cytrynianu dwuwodnego i sodu chlorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią (CINV/RINV), Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego (PONV). Dzieci i młodzież Leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) u dzieci w wieku 6 miesięcy i więcej, Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego (PONV) u dzieci w wieku 1 miesiąca i powyżej.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ondansetron dostępny jest w postaciach do stosowania doustnego, pozajelitowego i doodbytniczego, co umożliwia elastyczność w dawkowaniu i wyborze drogi podawania. Jednakże ten produkt przewidziany jest tylko do podawania dożylnego. Dawkowanie Nudności i wymioty wywołane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania leczenia przeciwnowotworowego zależy od dawki oraz zastosowanej kombinacji chemioterapii i radioterapii. Schemat dawkowania powinien być określony w zależności od siły wymiotnego działania leczenia. Dorośli Zakres dawek ondansetronu w roztworze do wstrzykiwań lub we wlewie wynosi 8 do 32 mg na dobę, a dawka powinna być dobierana w następujący sposób. Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: Zalecana dawka ondansetronu wynosi 8 mg, podawanego jako infuzja dożylna przez 15 minut bezpośrednio przed terapią.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się leczenie postacią doustną lub doodbytniczą w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym po pierwszych 24 godzinach od rozpoczęcia terapii. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: Ondansetron okazał się równie skuteczny, gdy był podawany według następujących schematów dawkowania dożylnego lub domięśniowego w ciągu pierwszych 24 godzin po chemioterapii: Ondansetron może być podany jako pojedyncza dawka 8 mg poprzez infuzję dożylną przez 15 minut bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawki większe od 8 mg i nieprzekraczające 16 mg ondansetronu mogą być podawane tylko w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Nie wolno podawać dawki jednorazowej przekraczającej 16 mg z uwagi na zależne od dawki zwiększanie ryzyka wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

Przy chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym dawka 8 mg ondansetronu może być podana w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 minut bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie dwie dalsze dawki dożylne 8 mg w odstępach co najmniej czterech godzin. Skuteczność ondansetronu w chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym można polepszyć dodając pojedynczą dożylną dawkę 20 mg deksametazonu sodu fosforanu, podaną przed rozpoczęciem chemioterapii. Jako profilaktykę opóźnionych lub przedłużających się wymiotów po pierwszych 24 godzinach zaleca się podawanie doustne lub doodbytnicze. Dzieci i młodzież: CINV u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży Dawkę w celu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią można obliczyć na podstawie powierzchni ciała lub masy ciała – patrz poniżej.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

W badaniach klinicznych obejmujących dzieci ondansetron podawany był w infuzji dożylnej rozcieńczony w 25 do 50 ml soli fizjologicznej lub innego kompatybilnego płynu do infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Ponieważ ten produkt leczniczy ma postać gotowego do użycia ondansetronu, nie ma potrzeby jego dalszego rozcieńczania. Dawkowanie uwzględniające masę ciała skutkuje wyższymi całkowitymi dawkami dobowymi w porównaniu z dawkowaniem według powierzchni ciała (punkty 4.4 i 5.1). Ondansetron do infuzji należy podawać w infuzji dożylnej trwającej nie krócej niż 15 minut. Brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią u dzieci. Brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych radioterapią u dzieci.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie według powierzchni ciała Ondansetron należy podawać w postaci pojedynczej dawki dożylnej 5 mg/m2 pc. bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. Podawanie leku w dawce doustnej można rozpocząć po dwunastu godzinach i kontynuować przez okres do 5 dni (Tabela 1). Tabela 1: Dawkowanie dostosowane do powierzchni ciała dla pacjentów poddawanych chemioterapii – Dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Powierzchnia ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b) < < 0,6 m2> 5 mg/m2 dożylnie plus 2 mg w postaci płynu doustnego po 12 godzinach 2 mg doustnie w postaci płynu co 12 godzin ≥ 0,6 m2 5 mg/m2 dożylnie plus 4 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki po 12 godzinach 4 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki co 12 godzin > 1,2 m2 5 mg/m2 dożylnie lub 8 mg dożylnie plus 8 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki po 12 godzinach. 8 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki co 12 godzin a.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. b. Całkowite dawki dobowe nie mogą przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Dawkowanie według masy ciała Dawkowanie dostosowane do masy ciała skutkuje wyższymi całkowitymi dawkami dobowymi w porównaniu z dawkowaniem dostosowanym do powierzchni ciała (punkty 4.4. i 5.1). Ondansetron należy podawać w postaci pojedynczej dawki dożylnej 0,15 mg/kg mc. bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. Dwie dodatkowe dawki można podać dożylnie w odstępach 4 godzin. Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Podawanie leku w dawce doustnej można rozpocząć po dwunastu godzinach i kontynuować przez okres do 5 dni (Tabela 2). Tabela 2: Dawkowanie dostosowane do masy ciała dla pacjentów poddawanych chemioterapii – Dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Masa ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b) ≤ 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

co 4 godziny 2 mg doustnie w postaci płynu co 12 godzin > 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. co 4 godziny 4 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki co 12 godzin a. Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. b. Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Pacjenci w podeszłym wieku Wszystkie dawki podawane dożylnie powinny być podawane w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. U pacjentów w wieku 65 do 74 lat można stosować schemat dawkowania dla dorosłych. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych początkowa dożylna dawka ondansetronu nie powinna przekraczać 8 mg. Po początkowej dawce 8 mg można podać dwie kolejne dożylne dawki 8 mg w odstępach co najmniej 4 godzin (patrz punkt 5.2). Patrz również „Szczególne populacje pacjentów”. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego (PONV) Dorośli Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego Zalecana dawka ondansetronu w profilaktyce PONV to jednorazowa dawka 4 mg podana w krótkotrwałej infuzji dożylnej podczas wprowadzania do znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie występujących pooperacyjnych nudności i wymiotów W celu leczenia występujących nudności i wymiotów pooperacyjnych zaleca się podanie pojedynczej dawki 4 mg w krótkotrwałej infuzji dożylnej. Dzieci i młodzież: dzieci w wieku 1 miesiąca i powyżej oraz młodzież Ondansetron należy podawać w dożylnej infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Zapobieganie PONV: W celu zapobiegania pooperacyjnym nudnościom i wymiotom w pediatrii u pacjentów operowanych w ogólnym znieczuleniu, ondansetron można podać w krótkotrwałej infuzji dożylnej w dawce 0,1 mg/kg mc. do maksimum 4 mg, przed, w momencie albo po rozpoczęciu znieczulenia. Leczenie PONV po operacji: W celu leczenia nudności i wymiotów występujących u dzieci operowanych w ogólnym znieczuleniu, ondansetron można podać w krótkotrwałej infuzji dożylnej infuzji w dawce 0,1 mg/kg mc. do maksimum 4 mg.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Liczba doniesień na temat stosowania ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu PONV u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka. Jednakże ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów powyżej 65 lat leczonych chemioterapią. Patrz również „Szczególne populacje pacjentów”. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi i droga podania leku nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby dochodzi do znacznego zmniejszenia klirensu ondansetronu i znacznego wydłużenia okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy przekraczać dziennej dawki równej 8 mg. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny /debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dawkowanie

W związku z tym u takich pacjentów otrzymujących wielokrotne dawki, narażenie na działanie nie różni się od poziomu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dobowej dawki czy częstości podawania leku. Sposób podawania Podanie dożylne.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ondansetron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z apomorfiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Obserwowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których wystąpiła nadwrażliwość na inne leki z grupy selektywnych antagonistów receptora 5-HT3. Zdarzenia ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo; lekarze powinni zwracać na nie szczególną uwagę, jako na zdarzenia poprzedzające reakcje nadwrażliwości. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt „Farmakologia kliniczna”). Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zaobserwowano przypadki zaburzeń typu torsades de pointes u pacjentów stosujących ondansetron. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Ondansetron należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których doszło lub może dojść do wydłużenia odstępu QT, w tym pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Patrz punkt 4.5. U pacjentów leczonych ondansetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli lek podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po podaniu ondansetronu. Pacjentów należy ostrzegać o objawach przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia ondansetronem należy wyrównać ewentualną hipokaliemię i hipomagnezemię. Istnieją zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, opisujące pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmieniony stan psychiczny, niestabilność układu autonomicznego oraz zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych serotoninergicznych produktów leczniczych (w tym selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednoczesne leczenie ondansetronem i innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi jest konieczne ze względów klinicznych, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. U pacjentów poddawanych zabiegowi adenotonsylektomii zapobieganie wystąpieniu nudności i wymiotów przez podanie ondansetronu może maskować krwawienie utajone. Z tego powodu należy dokładnie obserwować takich pacjentów po podaniu ondansetronu. Ponieważ ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, należy obserwować pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit po podaniu leku. Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji. Produkt leczniczy zawiera 357 mg sodu na butelkę, co odpowiada 17,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ondansetron B. Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji. Produkt leczniczy zawiera 178,5 mg sodu na butelkę, co odpowiada 8,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Dzieci otrzymujące ondansetron równocześnie ze środkami chemioterapeutycznymi, które wykazują toksyczne działanie na wątrobę, należy ściśle obserwować celem wykrycia zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane chemioterapią. Przy obliczaniu dawki na podstawie masy ciała i podawaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż w przypadku podawania jednej pojedynczej dawki 5 mg/m2 pc., po której leczenie kontynuowane jest dawką doustną. Porównywalna skuteczność tych dwóch schematów dawkowania nie została oceniona w badaniach klinicznych. Porównania między badaniami wskazują na podobną skuteczność obu schematów dawkowania (punkt 5.1).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, by ondansetron podawany razem z innymi produktami leczniczymi indukował lub hamował ich metabolizm. Specyficzne badania wykazały, że ondansetron nie wchodzi w interakcję: z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem (metabolizm), morfina, lidokainą, propofolem ani tiopentalem. Tramadol Przeciwbólowe działanie tramadolu zachodzi częściowo za pośrednictwem mechanizmów zależnych od serotoniny. Ponieważ ondansetron jest antagonistą receptora 5-HT3, podejrzewa się, że może wpływać na przeciwbólowe działanie tramadolu. Ponadto dane z niewielkich badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać działanie przeciwbólowe tramadolu. Substancje czynne hamujące cytochrom P-450 Ondansetron jest metabolizowany przez kilka enzymów wątrobowych cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Interakcje

Ze względu na mnogość enzymów metabolicznych, które mogą metabolizować ondansetron, inhibicja enzymu lub zmniejszona aktywność jednego z enzymów (np. brak genetyczny CYP2D6) jest normalnie wyrównywana przez inne enzymy i powinna prowadzić do małej lub nieznaczącej zmiany w całkowitym klirensie ondansetronu lub zapotrzebowaniu na dawkę. Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną i ryfampicyną) klirens po podaniu doustnym ondansetronu był zwiększony, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Substancje czynne wydłużające odstęp QT (np. antracykliny) Jednoczesne stosowanie ondansetronu z substancjami czynnymi wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z substancjami czynnymi działającymi toksycznie na serce, na przykład antracyklinami (takimi jak doksorubicyna, daunorubicyna czy trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna czy ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) lub beta-blokerami (takimi jak atenolol czy tymolol) może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Interakcje

Serotoninergiczne substancje czynne (w tym SSRI i SNRI) Istnieją doniesienia postmarketingowe opisujące pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmieniony stan psychiczny, niestabilność układu autonomicznego oraz zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych serotoninergicznych substancji czynnych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Apomorfina Biorąc pod uwagę zgłoszenia przypadków głębokiego niedociśnienia i utraty świadomości przy podawaniu ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z apomorfiną.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24 (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że ondansetron przenika do mleka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego zaleca się, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Brak danych.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ondansetron B. Braun nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W testach psychomotorycznych ondansetron nie upośledza sprawności działania ani nie wywołuje działania uspokajającego. Biorąc pod uwagę farmakologię ondansetronu nie przewiduje się upośledzenia takich czynności.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z ondansetronem obejmują ból głowy, uczucie „uderzenia krwi” i (lub) gorąca oraz zaparcie, które może być przejściowe. Najcięższe zgłoszone dla ondansetronu działanie niepożądane to zmiany w zapisie elektrokardiogramu, w tym wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5). Działania niepożądane wymieniono w oparciu o ich częstość występowania w następujący sposób: Bardzo często: (≥ 1/10); Często: (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często: (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko: (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko: (< 1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania zdarzeń bardzo częstych, częstych i niezbyt częstych została określona na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących oryginalny produkt leczniczy. W danych tych uwzględniono także częstości występowania u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń rzadkich i bardzo rzadkich została określona na podstawie danych zgłoszonych spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu i dotyczących oryginalnego produktu leczniczego. Poniższe częstości występowania oszacowane są dla standardowych zalecanych dawek ondansetronu. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości typu wczesnego, czasem ciężkie, w tym reakcja anafilaktyczna. Reakcje anafilaktyczne mogą być śmiertelne. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: mimowolne zaburzenia ruchowe takie jak reakcje pozapiramidowe, np. napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek, reakcje dystoniczne i dyskineza bez definitywnych dowodów na trwały stan kliniczny, oraz zaobserwowano napady (np. drgawki epileptyczne), chociaż nieznany jest farmakologiczny mechanizm mogący wytłumaczyć udział ondansetronu w ich wywołaniu. Rzadko: zawroty głowy w trakcie szybkiego podania dożylnego.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja. Zaburzenia oka Rzadko: tymczasowe zaburzenia widzenia (np. zamazane widzenie), przeważnie podczas szybkiego podania dożylnego. Bardzo rzadko: przejściowa ślepota, przeważnie podczas podawania dożylnego. Większość zgłoszonych przypadków ślepoty ustępowała w ciągu 20 minut. Większość pacjentów otrzymywała środki chemioterapeutyczne, w tym cisplatynę. Niektóre przypadki przejściowej ślepoty zostały zgłoszone jako mające podłoże korowe. Zaburzenia serca Niezbyt często: ból w klatce piersiowej z lub bez obniżenia odcinka ST, zaburzenia rytmu serca i bradykardia. Zaburzenia rytmu serca mogą być śmiertelne w skutkach u niektórych pacjentów. Rzadko: wydłużenie odstępu QT (w tym torsades de pointes). Nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Często: uczucie „uderzenia krwi” lub gorąca. Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Często: wiadomo, że ondansetron przedłuża czas pasażu jelitowego i dlatego może powodować zaparcia u niektórych pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie wyników badania czynności wątroby. Reakcje te były często obserwowane u pacjentów poddanych chemioterapii, np. cisplatyną. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: mogą wystąpić reakcje alergiczne wokół miejsca podania (np. wysypka, pokrzywka, swędzenie). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: miejscowe reakcje w miejscu podania. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest niewielkie. W większości przypadków objawy były podobne do objawów występujących u pacjentów otrzymujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Zaobserwowane objawy obejmują: zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynioruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przejściowym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. W każdym przypadku objawy ustępowały całkowicie. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Przedawkowanie

Leczenie Nie ma swoistego antidotum do stosowania w razie przedawkowania ondansetronu; dlatego też we wszystkich przypadkach podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom; antagoniści receptora serotoninowego (5HT3), kod ATC: A04AA01 Mechanizm działania Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5HT)3. Dokładny mechanizm działania w hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Środki chemioterapeutyczne i radioterapia mogą powodować uwalnianie 5HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny w następstwie pobudzenia dośrodkowych włókien nerwu błędnego przez receptory 5HT3. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie 5HT w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory, co może wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zatem działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Chociaż mechanizm działania ondansetronu w nudnościach i wymiotach okresu pooperacyjnego nie jest znany, to może on być podobny do działania w nudnościach i wymiotach wywołanych środkami cytotoksycznymi. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Działanie farmakodynamiczne Rola ondansetronu w leczeniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc został zbadany w randomizowanym badaniu krzyżowym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (moksyfloksacyna) u 58 zdrowych mężczyzn i kobiet, którym podawano we wlewie dożylnym przez 15 minut dawki 8 mg i 32 g ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przy najwyższej badanej dawce 32 mg maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo po skorygowaniu punktu wyjściowego wynosiła 19,6 (21,5) ms. Przy niższej badanej dawce wynoszącej 8 mg maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo po skorygowaniu punktu wyjściowego wynosiła 5,8 (7,8) ms. W badaniu tym nie uzyskano wyników pomiaru QTcF powyżej 480 ms i wydłużenie QTcF nie było większe niż 60 ms. Nie obserwowano istotnych zmian w pomiarach odstępu PR lub QRS w zapisie EKG. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię Skuteczność ondansetronu w leczeniu wymiotów i nudności wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową oceniono w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 415 pacjentów w wieku od 1 roku do 18 lat (S3AB3006). W dniu podania chemioterapii pacjenci otrzymywali ondansetron 5 mg/m2 pc.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach lub ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. W dniu chemioterapii, w którym wystąpiły najcięższe działania niepożądane, wymioty powstrzymane zostały w 49% (5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) lub w 41% przypadków (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych pomiędzy obydwoma grupami leczenia. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo (S3AB4003) obejmujące 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat wykazało całkowite powstrzymanie wymiotów w najgorszym dniu chemioterapii: u 73% pacjentów, kiedy ondansetron był podawany dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z 2-4 mg deksametazonu doustnie; u 71% pacjentów, kiedy ondansetron był podawany w postaci doustnego płynu w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu doustnie w dni chemioterapii. Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych pomiędzy obydwoma grupami leczenia. Skuteczność ondansetronu u dzieci Skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy zbadano w otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, podawane 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po czterech i po ośmiu godzinach od podania pierwszej dawki. Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Inne otwarte, nieporównawcze badanie z jednym ramieniem (S3A239) oceniło skuteczność jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podano dwie doustne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku < 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (ogólna liczba dzieci n = 28). Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Nudności i wymioty pooperacyjne Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom zbadano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmującym 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci objęci badaniem mięli być poddani planowanej operacji w znieczuleniu ogólnym, a ich stan przedoperacyjny według klasyfikacji ASA wynosił ≤ III. Pacjentom podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut po rozpoczęciu znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT) był wyższy w grupie przyjmującej placebo niż w grupie otrzymującej ondansetron (28% w porównaniu do 11%, p < 0,0001). Przeprowadzono cztery badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmujące 1 469 pacjentów płci męskiej i żeńskiej (w wieku od 2 do 12 lat) poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej pojedyncze dawki ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla dzieci o masie ciała 40 kg lub mniejszej, 4 mg dla dzieci o masie ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735) lub do grupy przyjmującej placebo (liczba pacjentów = 734). Ondansetron podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po rozpoczęciu znieczulenia. Ondansetron był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudności i wymiotów. Wyniki powyższych badań są zestawione w Tabeli 3.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów pooperacyjnych – Odpowiedź terapeutyczna w ciągu 24 godzin Badanie S3A380: CR 68% vs 39% (p ≤ 0,001) Badanie S3GT09: CR 61% vs 35% (p ≤ 0,001) Badanie S3A381: CR 53% vs 17% (p ≤ 0,001) Badanie S3GT11: brak nudności 64% vs 51% (p = 0,004) Badanie S3GT11: brak wymiotów 60% vs 47% (p = 0,004) CR = brak epizodów wymiotów, ratowanie lub wycofanie

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu. Nie określono bezpośredniej korelacji między stężeniem w osoczu a działaniem przeciwwymiotnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym, ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę (biodostępność na poziomie około 60%). Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu około 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek powyżej 8 mg wzrost stężenia ondansetronu w organizmie jest większy niż proporcjonalny; może to odzwierciedlać pewną redukcję efektu pierwszego przejściu przez wątrobę przy wyższych dawkach doustnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest nieznacznie zwiększona podczas obecności pokarmu, ale związki zobojętniające kwas nie mają na nią wpływu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dożylny wlew ondansetronu w dawce 4 mg podany przez 5 minut powoduje maksymalne stężenie leku w osoczu równe około 65 ng/ml. Po domięśniowym podaniu ondansetronu, maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi około 25 ng/ml i występuje w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia. Dystrybucja Rozmieszczenie ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobne, przy stałej objętości dystrybucji równej około 140 l. Po podaniu domięśniowym i dożylnym ondansetronu występuje taka sama ekspozycja w organizmie. Wiązanie z białkami jest umiarkowane (70-76%). Metabolizm Ondansetron jest usuwany z krążenia układowego głównie przez metabolizm w wątrobie na wielu szlakach enzymatycznych. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochinowy) nie wpływa na farmakokinetykę ondansetronu. Eliminacja Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w surowicy wynosi około 3 godzin.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych operacji, klirens normalizowany względem masy ciała był około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22) ale porównywalny z obserwowanym u pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania u populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godziny w porównaniu do 2,9 godziny u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnicę w parametrach farmakokinetycznych w grupie pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo wyjaśnić wyższą zawartością całkowitej wody w organizmie u noworodków i niemowląt i wyższą objętością dystrybucji dla substancji czynnych rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci w wieku od 3 do 12 lat poddawanych planowanej operacji w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości zarówno dla klirensu jak i objętości dystrybucji ondansetronu były obniżone w porównaniu z wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry wzrastały liniowo wraz z masą ciała i w wieku 12 lat były zbliżone do wartości dla osób dorastających. Kiedy klirens i objętości dystrybucji znormalizowano względem masy ciała, wartości tych parametrów były podobne w różnych grupach wiekowych. Stosowanie dawek w zależności od masy ciała kompensuje różnice powiązane z wiekiem i jest skuteczne w normalizowaniu stężenia leku w organizmie dzieci. Analizę parametrów farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono u 428 pacjentów (pacjenci pediatryczni leczeni przeciwnowotworowo, pacjenci operowani i zdrowi ochotnicy) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o tę analizę, ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po doustnym lub dożylnym podaniu ondansetronu dzieciom i młodzieży była porównywalna do dorosłych, za wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Objętość była powiązana z wiekiem i była niższa u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens był zależny od masy ciała ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w grupie wiekowej od 1 do 4 miesięcy. Trudno jest stwierdzić, czy doszło do dodatkowego obniżenia klirensu zależnego od wieku u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, czy była to po prostu zmienność nieodłącznie związana z małą liczbą pacjentów w tej grupie wiekowej objętych badaniem. Ponieważ pacjentom w wieku poniżej 6 miesięcy podaje się tylko pojedynczą dawkę w leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych, istnieje małe prawdopodobieństwo aby obniżony klirens był znaczący klinicznie.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Badania na zdrowych ochotnikach w podeszłym wieku wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym (65%) i wydłużenie okresu półtrwania (5 godzin). Niewydolność nerek We wczesnych badaniach fazy I obejmujących zdrowych ochotników wykazano nieznaczne, zależne do wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże znaczna zmienność międzyosobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych u młodszych (< 65 lat) i starszych pacjentów (≥ 65 lat), nie zaobserwowano też ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pomiędzy grupami młodszych i starszych pacjentów onkologicznych włączonych do badań klinicznych obejmujących CINV, które uzasadniałyby zalecanie odmiennego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biorąc pod uwagę nowsze modelowania stężenia w osoczu oraz zależności odpowiedzi od ekspozycji dla ondansetronu, przewiduje się większy wpływ na QTcF u pacjentów w wieku ≥ 75 lat niż u młodszych pacjentów. Podane są specjalne informacje na temat dawkowania u pacjentów w wieku ponad 65 lat i ponad 75 lat (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, po doustnym, dożylnym lub domięśniowym podaniu leku klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, okres półtrwania wydłużony (15-32 godz.), a biodostępność po podaniu doustnym zbliża się do 100% ze względu na zmniejszony metabolizm. Różnice w zależności od płci Obserwuje się różnice w dyspozycji ondansetronu w zależności od płci. U kobiet po doustnym podaniu wchłanianie jest większe, mniejszy klirens i mniejsza objętość dystrybucji niż u mężczyzn (z poprawką na masę ciała).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przedklinicznych nie wykryto żadnych szczególnych zagrożeń dla ludzi, w oparciu o rutynowe badania bezpieczeństwa, farmakologii, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozrodczość. Ondansetron i jego metabolity gromadzą się w mleku szczurów, stosunek stężeń mleko/osocze wynosił 5,2/1. Badanie na sklonowanych ludzkich kanałach jonowych serca wykazały, że ondansetron może wpływać na repolaryzację serca poprzez blokadę kanałów potasowych HERG. Znaczenie kliniczne tego wyniku jest niepewne.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem butelki: 24 miesiące. Po pierwszym otwarciu: Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki typu Ecoflac plus z LDPE, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji: 10 x 100 ml Ondansetron B.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji: 10 x 50 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przed użyciem (również po rozcieńczeniu) należy ocenić roztwór wizualnie. Do użycia nadaje się jedynie przezroczysty bezbarwny roztwór praktycznie pozbawiony nierozpuszczalnych cząstek. Zgodność z innymi produktami leczniczymi: poniższe leki można podawać jednocześnie z lekiem Ondansetron B. Braun, używając trójnika zestawu do podawania ondansetronu. Zasadniczo zgodność wykazano przez maksymalnie godzinę, ale należy wziąć pod uwagę zalecenia dotyczące jednocześnie podawanego leku określone przez wytwórcę. Cisplatyna: stężenia do 0,48 mg/ml (np. 240 mg w 500 ml). Karboplatyna: stężenia w zakresie od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (np. 90 mg w 500 ml do 990 mg w 100 ml).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,08 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Etopozyd: stężenia w zakresie od 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (np. 72 mg w 500 ml do 250 mg w 1 litrze). Ceftazydym: zgodność wykazano dla 2 000 mg odtworzonych w 20 ml NaCl 0,9% i 2 000 mg odtworzonych w 10 ml wody do wstrzykiwań. Cyklofosfamid: zgodność wykazano dla 1 000 mg odtworzonych w 50 ml NaCl 0,9%. Doksorubicyna: stężenia do 2 mg/ml (np. 10 mg w 5 ml lub 100 mg w 200 ml). Deksametazon: zgodność między deksametazonu sodu fosforanem a ondansetronem wykazano przy podaniu przez ten sam zestaw do infuzji, osiągając stężenia wynoszące 32 mikrogramy – 2,5 mg/ml dla deksametazonu sodu fosforanu i 8 mikrogramów – 0,75 mg/ml dla ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji Ondansetron B. Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,08 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego. Każda butelka 100 ml zawiera 8 mg ondansetronu. Ondansetron B. Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,16 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego. Każda butelka 50 ml zawiera 8 mg ondansetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 3,57 mg sodu w postaci sodu cytrynianu dwuwodnego i sodu chlorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią (CINV/RINV), Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego (PONV). Dzieci i młodzież Leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) u dzieci w wieku 6 miesięcy i więcej, Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego (PONV) u dzieci w wieku 1 miesiąca i powyżej.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ondansetron dostępny jest w postaciach do stosowania doustnego, pozajelitowego i doodbytniczego, co umożliwia elastyczność w dawkowaniu i wyborze drogi podawania. Jednakże ten produkt przewidziany jest tylko do podawania dożylnego. Dawkowanie Nudności i wymioty wywołane chemioterapią lub radioterapi? Siła wymiotnego działania leczenia przeciwnowotworowego zależy od dawki oraz zastosowanej kombinacji chemioterapii i radioterapii. Schemat dawkowania powinien być określony w zależności od siły wymiotnego działania leczenia. Dorośli Zakres dawek ondansetronu w roztworze do wstrzykiwań lub we wlewie wynosi 8 do 32 mg na dobę, a dawka powinna być dobierana w następujący sposób. Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: Zalecana dawka ondansetronu wynosi 8 mg, podawanego jako infuzja dożylna przez 15 minut bezpośrednio przed terapią.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się leczenie postacią doustną lub doodbytniczą w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym po pierwszych 24 godzinach od rozpoczęcia terapii. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: Ondansetron okazał się równie skuteczny, gdy był podawany według następujących schematów dawkowania dożylnego lub domięśniowego w ciągu pierwszych 24 godzin po chemioterapii: Ondansetron może być podany jako pojedyncza dawka 8 mg poprzez infuzję dożylną przez 15 minut bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawki większe od 8 mg i nieprzekraczające 16 mg ondansetronu mogą być podawane tylko w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Nie wolno podawać dawki jednorazowej przekraczającej 16 mg z uwagi na zależne od dawki zwiększanie ryzyka wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

Przy chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym dawka 8 mg ondansetronu może być podana w krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 15 minut bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie dwie dalsze dawki dożylne 8 mg w odstępach co najmniej czterech godzin. Skuteczność ondansetronu w chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym można polepszyć dodając pojedynczą dożylną dawkę 20 mg deksametazonu sodu fosforanu, podaną przed rozpoczęciem chemioterapii. Jako profilaktykę opóźnionych lub przedłużających się wymiotów po pierwszych 24 godzinach zaleca się podawanie doustne lub doodbytnicze. Dzieci i młodzież: CINV u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży Dawkę w celu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią można obliczyć na podstawie powierzchni ciała lub masy ciała – patrz poniżej.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

W badaniach klinicznych obejmujących dzieci ondansetron podawany był w infuzji dożylnej rozcieńczony w 25 do 50 ml soli fizjologicznej lub innego kompatybilnego płynu do infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Ponieważ ten produkt leczniczy ma postać gotowego do użycia ondansetronu, nie ma potrzeby jego dalszego rozcieńczania. Dawkowanie uwzględniające masę ciała skutkuje wyższymi całkowitymi dawkami dobowymi w porównaniu z dawkowaniem według powierzchni ciała (punkty 4.4 i 5.1). Ondansetron do infuzji należy podawać w infuzji dożylnej trwającej nie krócej niż 15 minut. Brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią u dzieci. Brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych radioterapią u dzieci.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie według powierzchni ciała Ondansetron należy podawać w postaci pojedynczej dawki dożylnej 5 mg/m2 pc. bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. Podawanie leku w dawce doustnej można rozpocząć po dwunastu godzinach i kontynuować przez okres do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Tabela 1: Dawkowanie dostosowane do powierzchni ciała dla pacjentów poddawanych chemioterapii – Dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Powierzchnia ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b) < 0,6 m2: 5 mg/m2 dożylnie plus 2 mg w postaci płynu doustnego po 12 godzinach; 2 mg doustnie w postaci płynu co 12 godzin >= 0,6 m2: 5 mg/m2 dożylnie plus 4 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki po 12 godzinach; 4 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki co 12 godzin > 1,2 m2: 5 mg/m2 dożylnie lub 8 mg dożylnie plus 8 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki po 12 godzinach; 8 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki co 12 godzin a.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. b. Całkowite dawki dobowe nie mogą przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Dawkowanie według masy ciała Dawkowanie dostosowane do masy ciała skutkuje wyższymi całkowitymi dawkami dobowymi w porównaniu z dawkowaniem dostosowanym do powierzchni ciała (punkty 4.4. i 5.1). Ondansetron należy podawać w postaci pojedynczej dawki dożylnej 0,15 mg/kg mc. bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. Dwie dodatkowe dawki można podać dożylnie w odstępach 4 godzin. Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Podawanie leku w dawce doustnej można rozpocząć po dwunastu godzinach i kontynuować przez okres do 5 dni (Tabela 2). Tabela 2: Dawkowanie dostosowane do masy ciała dla pacjentów poddawanych chemioterapii – Dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzież Masa ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b) ≤ 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

co 4 godziny; 2 mg doustnie w postaci płynu co 12 godzin > 10 kg: Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. co 4 godziny; 4 mg doustnie w postaci płynu lub tabletki co 12 godzin a. Dawka dożylna nie może przekroczyć 8 mg. b. Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych równej 32 mg. Pacjenci w podeszłym wieku Wszystkie dawki podawane dożylnie powinny być podawane w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. U pacjentów w wieku 65 do 74 lat można stosować schemat dawkowania dla dorosłych. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych początkowa dożylna dawka ondansetronu nie powinna przekraczać 8 mg. Po początkowej dawce 8 mg można podać dwie kolejne dożylne dawki 8 mg w odstępach co najmniej 4 godzin (patrz punkt 5.2). Patrz również „Szczególne populacje pacjentów”. Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego (PONV) Dorośli Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego Zalecana dawka ondansetronu w profilaktyce PONV to jednorazowa dawka 4 mg podana w krótkotrwałej infuzji dożylnej podczas wprowadzania do znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie występujących pooperacyjnych nudności i wymiotów W celu leczenia występujących nudności i wymiotów pooperacyjnych zaleca się podanie pojedynczej dawki 4 mg w krótkotrwałej infuzji dożylnej. Dzieci i młodzież: dzieci w wieku 1 miesiąca i powyżej oraz młodzież Ondansetron należy podawać w dożylnej infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Zapobieganie PONV: W celu zapobiegania pooperacyjnym nudnościom i wymiotom w pediatrii u pacjentów operowanych w ogólnym znieczuleniu, ondansetron można podać w krótkotrwałej infuzji dożylnej w dawce 0,1 mg/kg mc. do maksimum 4 mg, przed, w momencie albo po rozpoczęciu znieczulenia. Leczenie PONV po operacji: W celu leczenia nudności i wymiotów występujących u dzieci operowanych w ogólnym znieczuleniu, ondansetron można podać w krótkotrwałej infuzji dożylnej infuzji w dawce 0,1 mg/kg mc. do maksimum 4 mg.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Liczba doniesień na temat stosowania ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu PONV u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka. Jednakże ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów powyżej 65 lat leczonych chemioterapią. Patrz również „Szczególne populacje pacjentów”. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi i droga podania leku nie ulegają zmianie. Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby dochodzi do znacznego zmniejszenia klirensu ondansetronu i znacznego wydłużenia okresu jego półtrwania. W takich przypadkach nie należy przekraczać dziennej dawki równej 8 mg. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny /debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dawkowanie

W związku z tym u takich pacjentów otrzymujących wielokrotne dawki, narażenie na działanie nie różni się od poziomu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dobowej dawki czy częstości podawania leku. Sposób podawania Podanie dożylne.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ondansetron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z apomorfiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Obserwowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których wystąpiła nadwrażliwość na inne leki z grupy selektywnych antagonistów receptora 5-HT3. Zdarzenia ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo; lekarze powinni zwracać na nie szczególną uwagę, jako na zdarzenia poprzedzające reakcje nadwrażliwości. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt „Farmakologia kliniczna”). Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zaobserwowano przypadki zaburzeń typu torsades de pointes u pacjentów stosujących ondansetron. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Ondansetron należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których doszło lub może dojść do wydłużenia odstępu QT, w tym pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Patrz punkt 4.5. U pacjentów leczonych ondansetronem notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza jeśli lek podawano dożylnie, objawy występowały natychmiast po podaniu ondansetronu. Pacjentów należy ostrzegać o objawach przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia ondansetronem należy wyrównać ewentualną hipokaliemię i hipomagnezemię. Istnieją zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, opisujące pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmieniony stan psychiczny, niestabilność układu autonomicznego oraz zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych serotoninergicznych produktów leczniczych (w tym selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednoczesne leczenie ondansetronem i innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi jest konieczne ze względów klinicznych, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta. U pacjentów poddawanych zabiegowi adenotonsylektomii zapobieganie wystąpieniu nudności i wymiotów przez podanie ondansetronu może maskować krwawienie utajone. Z tego powodu należy dokładnie obserwować takich pacjentów po podaniu ondansetronu. Ponieważ ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, należy obserwować pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit po podaniu leku. Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji. Produkt leczniczy zawiera 357 mg sodu na butelkę, co odpowiada 17,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ondansetron B. Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji. Produkt leczniczy zawiera 178,5 mg sodu na butelkę, co odpowiada 8,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Dzieci otrzymujące ondansetron równocześnie ze środkami chemioterapeutycznymi, które wykazują toksyczne działanie na wątrobę, należy ściśle obserwować celem wykrycia zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane chemioterapią. Przy obliczaniu dawki na podstawie masy ciała i podawaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż w przypadku podawania jednej pojedynczej dawki 5 mg/m2 pc., po której leczenie kontynuowane jest dawką doustną. Porównywalna skuteczność tych dwóch schematów dawkowania nie została oceniona w badaniach klinicznych. Porównania między badaniami wskazują na podobną skuteczność obu schematów dawkowania (punkt 5.1).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, by ondansetron podawany razem z innymi produktami leczniczymi indukował lub hamował ich metabolizm. Specyficzne badania wykazały, że ondansetron nie wchodzi w interakcję: z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem (metabolizm), morfina, lidokainą, propofolem ani tiopentalem. Tramadol Przeciwbólowe działanie tramadolu zachodzi częściowo za pośrednictwem mechanizmów zależnych od serotoniny. Ponieważ ondansetron jest antagonistą receptora 5-HT3, podejrzewa się, że może wpływać na przeciwbólowe działanie tramadolu. Ponadto dane z niewielkich badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać działanie przeciwbólowe tramadolu. Substancje czynne hamujące cytochrom P-450 Ondansetron jest metabolizowany przez kilka enzymów wątrobowych cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Interakcje

Ze względu na mnogość enzymów metabolicznych, które mogą metabolizować ondansetron, inhibicja enzymu lub zmniejszona aktywność jednego z enzymów (np. brak genetyczny CYP2D6) jest normalnie wyrównywana przez inne enzymy i powinna prowadzić do małej lub nieznaczącej zmiany w całkowitym klirensie ondansetronu lub zapotrzebowaniu na dawkę. Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną i ryfampicyną) klirens po podaniu doustnym ondansetronu był zwiększony, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Substancje czynne wydłużające odstęp QT (np. antracykliny) Jednoczesne stosowanie ondansetronu z substancjami czynnymi wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z substancjami czynnymi działającymi toksycznie na serce, na przykład antracyklinami (takimi jak doksorubicyna, daunorubicyna czy trastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna czy ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) lub beta-blokerami (takimi jak atenolol czy tymolol) może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Interakcje

Serotoninergiczne substancje czynne (w tym SSRI i SNRI) Istnieją doniesienia postmarketingowe opisujące pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmieniony stan psychiczny, niestabilność układu autonomicznego oraz zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych serotoninergicznych substancji czynnych (w tym SSRI i SNRI) (patrz punkt 4.4). Apomorfina Biorąc pod uwagę zgłoszenia przypadków głębokiego niedociśnienia i utraty świadomości przy podawaniu ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z apomorfiną.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24 (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że ondansetron przenika do mleka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego zaleca się, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Brak danych.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ondansetron B. Braun nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W testach psychomotorycznych ondansetron nie upośledza sprawności działania ani nie wywołuje działania uspokajającego. Biorąc pod uwagę farmakologię ondansetronu nie przewiduje się upośledzenia takich czynności.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z ondansetronem obejmują ból głowy, uczucie „uderzenia krwi” i (lub) gorąca oraz zaparcie, które może być przejściowe. Najcięższe zgłoszone dla ondansetronu działanie niepożądane to zmiany w zapisie elektrokardiogramu, w tym wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5). Działania niepożądane wymieniono w oparciu o ich częstość występowania w następujący sposób: Bardzo często: (≥ 1/10); Często: (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często: (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko: (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko: (< 1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania zdarzeń bardzo częstych, częstych i niezbyt częstych została określona na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących oryginalny produkt leczniczy. W danych tych uwzględniono także częstości występowania u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń rzadkich i bardzo rzadkich została określona na podstawie danych zgłoszonych spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu i dotyczących oryginalnego produktu leczniczego. Poniższe częstości występowania oszacowane są dla standardowych zalecanych dawek ondansetronu. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości typu wczesnego, czasem ciężkie, w tym reakcja anafilaktyczna. Reakcje anafilaktyczne mogą być śmiertelne. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: mimowolne zaburzenia ruchowe takie jak reakcje pozapiramidowe, np. napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek, reakcje dystoniczne i dyskineza bez definitywnych dowodów na trwały stan kliniczny, oraz zaobserwowano napady (np. drgawki epileptyczne), chociaż nieznany jest farmakologiczny mechanizm mogący wytłumaczyć udział ondansetronu w ich wywołaniu. Rzadko: zawroty głowy w trakcie szybkiego podania dożylnego.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja. Zaburzenia oka Rzadko: tymczasowe zaburzenia widzenia (np. zamazane widzenie), przeważnie podczas szybkiego podania dożylnego. Bardzo rzadko: przejściowa ślepota, przeważnie podczas podawania dożylnego. Większość zgłoszonych przypadków ślepoty ustępowała w ciągu 20 minut. Większość pacjentów otrzymywała środki chemioterapeutyczne, w tym cisplatynę. Niektóre przypadki przejściowej ślepoty zostały zgłoszone jako mające podłoże korowe. Zaburzenia serca Niezbyt często: ból w klatce piersiowej z lub bez obniżenia odcinka ST, zaburzenia rytmu serca i bradykardia. Zaburzenia rytmu serca mogą być śmiertelne w skutkach u niektórych pacjentów. Rzadko: wydłużenie odstępu QT (w tym torsades de pointes). Nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Często: uczucie „uderzenia krwi” lub gorąca. Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Często: wiadomo, że ondansetron przedłuża czas pasażu jelitowego i dlatego może powodować zaparcia u niektórych pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie wyników badania czynności wątroby. Reakcje te były często obserwowane u pacjentów poddanych chemioterapii, np. cisplatyną. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: mogą wystąpić reakcje alergiczne wokół miejsca podania (np. wysypka, pokrzywka, swędzenie). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: miejscowe reakcje w miejscu podania. Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest niewielkie. W większości przypadków objawy były podobne do objawów występujących u pacjentów otrzymujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Zaobserwowane objawy obejmują: zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienie tętnicze i epizody naczynioruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przejściowym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. W każdym przypadku objawy ustępowały całkowicie. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Przedawkowanie

Leczenie Nie ma swoistego antidotum do stosowania w razie przedawkowania ondansetronu; dlatego też we wszystkich przypadkach podejrzenia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom; antagoniści receptora serotoninowego (5HT3), kod ATC: A04AA01 Mechanizm działania Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5HT)3. Dokładny mechanizm działania w hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany. Środki chemioterapeutyczne i radioterapia mogą powodować uwalnianie 5HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny w następstwie pobudzenia dośrodkowych włókien nerwu błędnego przez receptory 5HT3. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie 5HT w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory, co może wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zatem działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Chociaż mechanizm działania ondansetronu w nudnościach i wymiotach okresu pooperacyjnego nie jest znany, to może on być podobny do działania w nudnościach i wymiotach wywołanych środkami cytotoksycznymi. Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu. Działanie farmakodynamiczne Rola ondansetronu w leczeniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona. Wpływ ondansetronu na odstęp QTc został zbadany w randomizowanym badaniu krzyżowym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (moksyfloksacyna) u 58 zdrowych mężczyzn i kobiet, którym podawano we wlewie dożylnym przez 15 minut dawki 8 mg i 32 g ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przy najwyższej badanej dawce 32 mg maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo po skorygowaniu punktu wyjściowego wynosiła 19,6 (21,5) ms. Przy niższej badanej dawce wynoszącej 8 mg maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo po skorygowaniu punktu wyjściowego wynosiła 5,8 (7,8) ms. W badaniu tym nie uzyskano wyników pomiaru QTcF powyżej 480 ms i wydłużenie QTcF nie było większe niż 60 ms. Nie obserwowano istotnych zmian w pomiarach odstępu PR lub QRS w zapisie EKG. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię Skuteczność ondansetronu w leczeniu wymiotów i nudności wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową oceniono w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 415 pacjentów w wieku od 1 roku do 18 lat (S3AB3006). W dniu podania chemioterapii pacjenci otrzymywali ondansetron 5 mg/m2 pc.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach lub ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. W dniu chemioterapii, w którym wystąpiły najcięższe działania niepożądane, wymioty powstrzymane zostały w 49% (5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) lub w 41% przypadków (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych pomiędzy obydwoma grupami leczenia. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo (S3AB4003) obejmujące 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat wykazało całkowite powstrzymanie wymiotów w najgorszym dniu chemioterapii: u 73% pacjentów, kiedy ondansetron był podawany dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z 2-4 mg deksametazonu doustnie; u 71% pacjentów, kiedy ondansetron był podawany w postaci doustnego płynu w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu doustnie w dni chemioterapii. Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych pomiędzy obydwoma grupami leczenia. Skuteczność ondansetronu u dzieci Skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy zbadano w otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, podawane 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po czterech i po ośmiu godzinach od podania pierwszej dawki. Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Inne otwarte, nieporównawcze badanie z jednym ramieniem (S3A239) oceniło skuteczność jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podano dwie doustne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku < 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (ogólna liczba dzieci n = 28). Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Nudności i wymioty pooperacyjne Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom zbadano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmującym 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci objęci badaniem mięli być poddani planowanej operacji w znieczuleniu ogólnym, a ich stan przedoperacyjny według klasyfikacji ASA wynosił ≤ III. Pacjentom podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut po rozpoczęciu znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT) był wyższy w grupie przyjmującej placebo niż w grupie otrzymującej ondansetron (28% w porównaniu do 11%, p < 0,0001). Przeprowadzono cztery badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmujące 1 469 pacjentów płci męskiej i żeńskiej (w wieku od 2 do 12 lat) poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej pojedyncze dawki ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla dzieci o masie ciała 40 kg lub mniejszej, 4 mg dla dzieci o masie ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735) lub do grupy przyjmującej placebo (liczba pacjentów = 734). Ondansetron podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po rozpoczęciu znieczulenia. Ondansetron był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudności i wymiotów. Wyniki powyższych badań są zestawione w Tabeli 3.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów pooperacyjnych – Odpowiedź terapeutyczna w ciągu 24 godzin Badanie S3A380: CR 68% vs Placebo 39% (p ≤ 0,001) Badanie S3GT09: CR 61% vs Placebo 35% (p ≤ 0,001) Badanie S3A381: CR 53% vs Placebo 17% (p ≤ 0,001) Badanie S3GT11: brak nudności 64% vs Placebo 51% (p 0,004) Badanie S3GT11: brak wymiotów 60% vs Placebo 47% (p 0,004) CR = brak epizodów wymiotów, ratowanie lub wycofanie

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu. Nie określono bezpośredniej korelacji między stężeniem w osoczu a działaniem przeciwwymiotnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym, ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę (biodostępność na poziomie około 60%). Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu około 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek powyżej 8 mg wzrost stężenia ondansetronu w organizmie jest większy niż proporcjonalny; może to odzwierciedlać pewną redukcję efektu pierwszego przejściu przez wątrobę przy wyższych dawkach doustnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest nieznacznie zwiększona podczas obecności pokarmu, ale związki zobojętniające kwas nie mają na nią wpływu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dożylny wlew ondansetronu w dawce 4 mg podany przez 5 minut powoduje maksymalne stężenie leku w osoczu równe około 65 ng/ml. Po domięśniowym podaniu ondansetronu, maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi około 25 ng/ml i występuje w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia. Dystrybucja Rozmieszczenie ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobne, przy stałej objętości dystrybucji równej około 140 l. Po podaniu domięśniowym i dożylnym ondansetronu występuje taka sama ekspozycja w organizmie. Wiązanie z białkami jest umiarkowane (70-76%). Metabolizm Ondansetron jest usuwany z krążenia układowego głównie przez metabolizm w wątrobie na wielu szlakach enzymatycznych. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochinowy) nie wpływa na farmakokinetykę ondansetronu. Eliminacja Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w surowicy wynosi około 3 godzin.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych operacji, klirens normalizowany względem masy ciała był około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22) ale porównywalny z obserwowanym u pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania u populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godziny w porównaniu do 2,9 godziny u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnicę w parametrach farmakokinetycznych w grupie pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo wyjaśnić wyższą zawartością całkowitej wody w organizmie u noworodków i niemowląt i wyższą objętością dystrybucji dla substancji czynnych rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci w wieku od 3 do 12 lat poddawanych planowanej operacji w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości zarówno dla klirensu jak i objętości dystrybucji ondansetronu były obniżone w porównaniu z wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry wzrastały liniowo wraz z masą ciała i w wieku 12 lat były zbliżone do wartości dla osób dorastających. Kiedy klirens i objętości dystrybucji znormalizowano względem masy ciała, wartości tych parametrów były podobne w różnych grupach wiekowych. Stosowanie dawek w zależności od masy ciała kompensuje różnice powiązane z wiekiem i jest skuteczne w normalizowaniu stężenia leku w organizmie dzieci. Analizę parametrów farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono u 428 pacjentów (pacjenci pediatryczni leczeni przeciwnowotworowo, pacjenci operowani i zdrowi ochotnicy) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o tę analizę, ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po doustnym lub dożylnym podaniu ondansetronu dzieciom i młodzieży była porównywalna do dorosłych, za wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Objętość była powiązana z wiekiem i była niższa u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens był zależny od masy ciała ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w grupie wiekowej od 1 do 4 miesięcy. Trudno jest stwierdzić, czy doszło do dodatkowego obniżenia klirensu zależnego od wieku u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, czy była to po prostu zmienność nieodłącznie związana z małą liczbą pacjentów w tej grupie wiekowej objętych badaniem. Ponieważ pacjentom w wieku poniżej 6 miesięcy podaje się tylko pojedynczą dawkę w leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych, istnieje małe prawdopodobieństwo aby obniżony klirens był znaczący klinicznie.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Badania na zdrowych ochotnikach w podeszłym wieku wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym (65%) i wydłużenie okresu półtrwania (5 godzin). Niewydolność nerek We wczesnych badaniach fazy I obejmujących zdrowych ochotników wykazano nieznaczne, zależne do wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże znaczna zmienność międzyosobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych u młodszych (< 65 lat) i starszych pacjentów (≥ 65 lat), nie zaobserwowano też ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pomiędzy grupami młodszych i starszych pacjentów onkologicznych włączonych do badań klinicznych obejmujących CINV, które uzasadniałyby zalecanie odmiennego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biorąc pod uwagę nowsze modelowania stężenia w osoczu oraz zależności odpowiedzi od ekspozycji dla ondansetronu, przewiduje się większy wpływ na QTcF u pacjentów w wieku ≥ 75 lat niż u młodszych pacjentów. Podane są specjalne informacje na temat dawkowania u pacjentów w wieku ponad 65 lat i ponad 75 lat (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, po doustnym, dożylnym lub domięśniowym podaniu leku klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, okres półtrwania wydłużony (15-32 godz.), a biodostępność po podaniu doustnym zbliża się do 100% ze względu na zmniejszony metabolizm. Różnice w zależności od płci Obserwuje się różnice w dyspozycji ondansetronu w zależności od płci. U kobiet po doustnym podaniu wchłanianie jest większe, mniejszy klirens i mniejsza objętość dystrybucji niż u mężczyzn (z poprawką na masę ciała).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przedklinicznych nie wykryto żadnych szczególnych zagrożeń dla ludzi, w oparciu o rutynowe badania bezpieczeństwa, farmakologii, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozrodczość. Ondansetron i jego metabolity gromadzą się w mleku szczurów, stosunek stężeń mleko/osocze wynosił 5,2/1. Badanie na sklonowanych ludzkich kanałach jonowych serca wykazały, że ondansetron może wpływać na repolaryzację serca poprzez blokadę kanałów potasowych HERG. Znaczenie kliniczne tego wyniku jest niepewne.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem butelki: 24 miesiące. Po pierwszym otwarciu: Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki typu Ecoflac plus z LDPE, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Ondansetron B. Braun, 0,08 mg/ml, roztwór do infuzji: 10 x 100 ml Ondansetron B.

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Braun, 0,16 mg/ml, roztwór do infuzji: 10 x 50 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przed użyciem (również po rozcieńczeniu) należy ocenić roztwór wizualnie. Do użycia nadaje się jedynie przezroczysty bezbarwny roztwór praktycznie pozbawiony nierozpuszczalnych cząstek. Zgodność z innymi produktami leczniczymi: poniższe leki można podawać jednocześnie z lekiem Ondansetron B. Braun, używając trójnika zestawu do podawania ondansetronu. Zasadniczo zgodność wykazano przez maksymalnie godzinę, ale należy wziąć pod uwagę zalecenia dotyczące jednocześnie podawanego leku określone przez wytwórcę. Cisplatyna: stężenia do 0,48 mg/ml (np. 240 mg w 500 ml). Karboplatyna: stężenia w zakresie od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (np. 90 mg w 500 ml do 990 mg w 100 ml).

CHPL leku Ondansetron B. Braun, roztwór do infuzji, 0,16 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Etopozyd: stężenia w zakresie od 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (np. 72 mg w 500 ml do 250 mg w 1 litrze). Ceftazydym: zgodność wykazano dla 2 000 mg odtworzonych w 20 ml NaCl 0,9% i 2 000 mg odtworzonych w 10 ml wody do wstrzykiwań. Cyklofosfamid: zgodność wykazano dla 1 000 mg odtworzonych w 50 ml NaCl 0,9%. Doksorubicyna: stężenia do 2 mg/ml (np. 10 mg w 5 ml lub 100 mg w 200 ml). Deksametazon: zgodność między deksametazonu sodu fosforanem a ondansetronem wykazano przy podaniu przez ten sam zestaw do infuzji, osiągając stężenia wynoszące 32 mikrogramy – 2,5 mg/ml dla deksametazonu sodu fosforanu i 8 mikrogramów – 0,75 mg/ml dla ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron Accord, 4 mg, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce Ondansetron Accord, 8 mg, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce zawiera 2 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego). Każda ampułko-strzykawka 2 ml zawiera 4 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego). Każda ampułko-strzykawka 4 ml zawiera 8 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce zawiera 3,60 mg sodu w postaci sodu cytrynianu, sodu chlorku i sodu wodorotlenku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce Przejrzysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek pH: 3,3-4,0 osmolalność: 270-330 mOsm/kg

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię cytotoksyczną i radioterapię oraz zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym. Dzieci i młodzież: Leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania doustnego ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym. W celu zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca zalecane jest podawanie leku w postaci wstrzyknięć dożylnych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię i radioterapię Dorośli: Nasilenie wymiotów wywołanych leczeniem przeciwnowotworowym różni się w zależności od dawek leków i skojarzenia chemioterapii i radioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Wybór schematu dawkowania powinien być uzależniony od nasilenia wymiotów. Drogę podania ondansetronu i jego dawkę należy dobierać w sposób elastyczny, w zakresie od 8 mg do 32 mg na dobę, według poniższych zaleceń. Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: W ciągu pierwszych 24 godzin chemioterapii lub radioterapii zalecany jest następujący schemat dawkowania: pojedyncza dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (w czasie nie krótszym niż 30 sekund) lub we wstrzyknięciu domięśniowym bezpośrednio przed chemioterapią lub radioterapią, a następnie 8 mg doustnie co 12 godzin.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: Pacjentom otrzymującym chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, np. duże dawki cisplatyny, ondansetron można podawać doustnie, doodbytniczo, dożylnie lub domięśniowo. Ondansetron stosowany w następujących schematach dawkowania w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia chemioterapii wykazywał porównywalną skuteczność: Pojedyncza dawka 8 mg, podawana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowym bezpośrednio przed chemioterapią. Dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym co najmniej 30 sekund) lub wstrzyknięciu domięśniowym bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Kolejne dwie dawki 8 mg podawane we wstrzyknięciu dożylnym (trwającym co najmniej 30 sekund) lub domięśniowym należy podawać w odstępach czterogodzinnych, lub do 24 godzin w infuzji ciągłej z szybkością 1 mg/godzinę.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Maksymalna początkowa dawka to 16 mg, rozcieńczona w 50 do 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podana w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut bezpośrednio przed chemioterapią. Po zastosowaniu początkowej dawki ondansetronu można podać w odstępach czterogodzinnych dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie (we wstrzyknięciu trwającym nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowo. Nie wolno podawać pojedynczej dawki większej niż 16 mg ze względu na zależne od dawki zwiększenie ryzyka wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Wybór schematu dawkowania powinien być uzależniony od stopnia nasilenia wymiotów. Skuteczność ondansetronu w chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym może być zwiększona przez dodanie przed chemioterapią pojedynczej dożylnej dawki 20 mg soli sodowej fosforanu deksametazonu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży. Dawkę produktu leczniczego stosowanego w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię oblicza się na podstawie powierzchni ciała (ang. body surface area – BSA) lub masy ciała – patrz poniżej. Całkowite dawki dobowe określone w oparciu o masę ciała są zwykle większe niż dawki obliczone na podstawie pola powierzchni ciała – patrz punkty 4.4 i 5.1. Ondansetron należy rozcieńczyć w roztworze glukozy 5% lub roztworze chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml), albo innym zgodnym płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podawać w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 15 minut. Brak jest danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania ondansetronu w celu zapobiegania opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Brak jest danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez radioterapię u dzieci. Ustalanie dawki na podstawie pola powierzchni ciała (BSA): Ondansetron powinno się podawać dożylnie w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed chemioterapią. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 1: Ustalanie dawki na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) – chemioterapia u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży BSA < 0,6 m2: 5 mg/m2 i.v. + 2 mg w syropie po 12 godzinach; 2 mg w syropie co 12 godzin BSA ≥ 0,6 m2: 5 mg/m2 i.v.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

+ 4 mg w syropie po 12 godzinach; 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 godzin a Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż 32 mg (dawka stosowana u osób dorosłych). Nie wszystkie postacie leku mogą być dostępne. Ustalanie dawki na podstawie masy ciała: Całkowite dawki dobowe określone w oparciu o masę ciała są większe niż dawki obliczone na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) – patrz punkty 4.4 i 5.1. Ondansetron powinno się podawać dożylnie w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg, bezpośrednio przed chemioterapią. Pojedyncza dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. Można podać dwie kolejne dawki dożylne w odstępach co 4 godziny. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni (Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Ustalanie dawki na podstawie masy ciała – chemioterapia u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży Masa ciała ≤10 kg: Do 3 dawek 0,15 mg/kg dożylnie w odstępach co 4 godziny; 2 mg w syropie co 12 godzin Masa ciała > 10 kg: Do 3 dawek 0,15 mg/kg dożylnie w odstępach co 4 godziny; 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 godzin a Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż 32 mg (dawka stosowana u osób dorosłych). c Dawki 2 mg nie można uzyskać za pomocą tabletki 4 mg, ponieważ podzielenie jej na dwie równe dawki nie jest możliwe. Nie wszystkie postacie leku mogą być dostępne. Szczególne populacje (wszystkie wskazania) Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w wieku od 65 do 74 lat można zastosować dawkowanie takie jak u innych dorosłych pacjentów.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Wszystkie dawki podane dożylnie należy rozcieńczyć w 50 do 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podać w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie należy stosować dożylnie początkowej dawki ondansetronu większej niż 8 mg. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczyć w 50 do 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podać w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Po zastosowaniu początkowej dawki ondansetronu można podać w odstępach nie krótszych niż czterogodzinne dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut (patrz punkt 5.2). Ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat bez konieczności zmiany dawki, częstotliwości dawkowania lub drogi podawania.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym: Dorośli: Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym: Ondansetron Accord można stosować w pojedynczej dawce 4 mg podanej domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym bezpośrednio przed wprowadzeniem do znieczulenia lub w pojedynczej dawce doustnej 16 mg podanej godzinę przed znieczuleniem. Leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym: Zaleca się podanie pojedynczej dawki 4 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego lub powolnego wstrzyknięcia dożylnym. Dzieci i młodzież – nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i młodzieży Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym w chirurgii ogólnej: U dzieci i młodzieży poddanych ogólnemu znieczuleniu w trakcie operacji, można podać ondansetron w powolnym dożylnym wstrzyknięciu (trwającym przynajmniej 30 sekund) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc., maksymalnie 4 mg, przed, w trakcie lub po wprowadzeniu do znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym: U dzieci i młodzieży po zabiegu operacyjnym poddanych ogólnemu znieczuleniu podczas operacji, można podać ondansetron w powolnym dożylnym wstrzyknięciu (trwającym przynajmniej 30 sekund) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc. do maksymalnie 4 mg. Brak jest danych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Szczególne populacje (wszystkie wskazania) Pacjenci w podeszłym wieku: Dane dotyczące zastosowania ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących chemioterapię. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowywania dobowej dawki produktu leczniczego, częstości lub drogi jego podawania.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby: Klirens ondansetronu jest znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy znacząco wydłużony u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U takich pacjentów całkowita dawka dobowa nie powinna być większa niż 8 mg. Pacjenci z powolnym metabolizmem sparteiny i debryzochiny: Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów zaklasyfikowanych jako powoli metabolizujący sparteinę i debryzochinę. W konsekwencji, u takich pacjentów dawki wielokrotne będą powodowały taki sam poziom ekspozycji, jak u pozostałych grup pacjentów. Nie jest konieczna zmiana dawki dobowej ani częstości podawania produktu leczniczego. Sposób podawania Do wstrzyknięcia dożylnego lub wstrzyknięcia domięśniowego lub dożylnego po rozcieńczeniu. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dawkowanie

Lekarze przepisujący produkt leczniczy, którzy zamierzają stosować ondansetron w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią lub radioterapią u osób dorosłych, młodzieży lub dzieci, powinni wziąć pod uwagę obecną praktykę i odpowiednie wytyczne.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ondansetron lub inne leki z grupy selektywnych antagonistów receptora 5HT3 (np. granisetron, dolasetron) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z apomorfiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości obserwowano także u pacjentów, którzy wykazywali nadwrażliwość na inne leki z grupy wybiórczych antagonistów receptora 5HT3. Reakcje ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo. Lekarze powinni zwrócić na nie szczególną uwagę, gdyż objawy te mogą być prekursorami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących ondansetron. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z zespołem wrodzonego wydłużenia odcinka QT. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze, które prowadzą do wydłużenia odstępu QT lub zaburzeń gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie podczas podawania dożylnego. Pacjentów należy monitorować w trakcie i po podaniu ondansetronu pod kątem objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego po wstrzyknięciu ondansetronu może być konieczna interwencja medyczna (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ondasetronem należy wyrównać hipokaliemię oraz hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmiany stanu psychicznego, chwiejność autonomiczną i aberracje neuromięśniowe) w wyniku jednoczesnego stosowania ondasetronu i innych leków serotonergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie ondasetronu i innych leków serotonergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się objęcie pacjenta odpowiednią obserwacją. Ponieważ ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, po jego podaniu pacjenci z objawami podostrej niedrożności jelit powinni znajdować się pod obserwacją. Stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom u pacjentów poddanych operacji usunięcia migdałków może maskować utajone krwawienie. Dlatego ci pacjenci powinni pozostać pod dokładną obserwacją. Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży otrzymujących ondansetron z lekami chemioterapeutycznymi o działaniu toksycznym na wątrobę powinno się dokładnie monitorować w celu wykrycia występowania zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię: Gdy określa się dawkę na podstawie mg/kg mc. i podaje trzy dawki w odstępach co 4 godziny, całkowita dawka dobowa będzie większa niż pojedyncza dawka 5 mg/m2 pc., po której stosuje się dawkę doustną.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących skuteczność obu schematów dawkowania. Porównawcze badanie w układzie naprzemiennym wskazuje na zbliżoną skuteczność obu schematów dawkowania (patrz punkt 5.1). Ten produkt leczniczy zawiera 3,6 mg sodu na jeden mililitr, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie ma dowodów, że ondansetron nasila bądź hamuje metabolizm innych produktów leczniczych często jednocześnie stosowanych łącznie z nim. Szczegółowe badania wykazały, że ondansetron nie wykazuje żadnych interakcji farmakokinetycznych z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem i propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez liczne enzymy wątrobowe należące do układu enzymatycznego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Z powodu znacznej liczby enzymów metabolizujących ondansetron, zahamowanie aktywności jednego enzymu lub zmniejszenie jego aktywności (np. genetycznie uwarunkowany niedobór CYP2D2) jest normalnie kompensowane przez inne enzymy, co powinno powodować małą lub nieistotną zmianę całkowitego klirensu ondansetronu lub zapotrzebowania na dawkę produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Stosowanie ondansetronu z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu i leków kardiotoksycznych (np. antracyklin takich jak doksorubicyna, daunorubicyna czy trastuzumab), antybiotyków (takich jak erytromycyna), leków przeciwgrzybiczych (takich jak ketokonazol), leków antyarytmicznych (takich jak amiodaron) lub leków β-adrenolitycznych (takich jak atenolol czy tymolol) może zwiększać ryzyko występowania arytmii (patrz punkt 4.4). Leki serotoninergiczne (SSRI i SNRI) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmiany stanu psychicznego, chwiejność autonomiczną i aberracje neuromięśniowe) w wyniku jednoczesnego stosowania ondasetronu i innych leków serotonergicznych (w tym SSRI oraz SNRI) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Interakcje

Apomorfina Ze względu na zgłaszane przypadki wystąpienia głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty świadomości, jednoczesne stosowanie apomorfiny i ondansetronu jest przeciwwskazane. Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnie działającymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens doustnie podanego ondansetronu zwiększał się, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol Dane uzyskane z badań z małą liczbą uczestników wykazują, że ondansetron może zmniejszyć przeciwbólowe działanie tramadolu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksycznego wpływu na rozmnażanie. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że ondansetron przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym zalecane jest, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Brak informacji na temat wpływu ondansetronu na płodność.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach psychomotorycznych ondansetron nie wpływa negatywnie na sprawność, ani nie powoduje sedacji. Farmakologia ondansetronu nie przewiduje szkodliwego wpływu na takie aktywności.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano poniżej na podstawie klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zdarzenia bardzo częste, częste i niezbyt częste zostały na ogół określone w oparciu o wyniki badań klinicznych. Uwzględniono częstość występowania dla placebo. Zdarzenia rzadkie i bardzo rzadkie zostały na ogół określone w oparciu o spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają zalecane dawkowanie. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, czasem ciężkie, w tym anafilaksja. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napady dystoniczne, napadowe, przymusowe patrzenie w górę i dyskineza). Rzadko: zawroty głowy, głównie podczas szybkiego podawania dożylnego. Zaburzenia oka Rzadko: przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), głównie w trakcie podawania dożylnego. Bardzo rzadko: przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego. Zaburzenia serca Niezbyt często: arytmie, ból w klatce piersiowej z lub bez obniżenia odcinka ST, bradykardia. Rzadko: wydłużenie odstępu QT (w tym typu torsade de pointes). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Często: uczucie gorąca lub nagłe zaczerwienienie. Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: obserwowano bezobjawowe zwiększenie parametrów czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: toksyczna wysypka skórna, w tym toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia dożylnego. (1) Anafilaksja może zagrażać życiu. Reakcje nadwrażliwości obserwowano również u pacjentów, u których te objawy występowały po podaniu innego selektywnego antagonisty receptora 5HT3. (2) Bez istotnego, trwałego wpływu na stan kliniczny pacjenta. (3) Większość tych incydentów ustępowała w czasie do 20 minut. Większość pacjentów, u których wystąpił taki objaw przyjmowała chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. W niektórych przypadkach przemijający zanik widzenia zgłaszano jako objaw pochodzenia korowego.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Działania niepożądane

(4) Te zaburzenia stwierdzano często u pacjentów otrzymujących cisplatynę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożadanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do tych zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Odnotowane objawy obejmowały: zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcie, niedociśnienie tętnicze i epizod związany z wpływem nerwu błędnego na naczynia z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zalecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma żadnej specyficznej odtrutki dla ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Przedawkowanie

W związku z tym, w przypadku podejrzenia przedawkowania, należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu, z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5-HT3), kod ATC: A04AA01 Mechanizm działania Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT3. Nie wyjaśniono jeszcze dokładnego mechanizmu działania przeciw nudnościom i wymiotom. Leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny przez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego przez receptory 5-HT3. Ondansetron hamuje powstanie tego odruchu. Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również powodować uwolnienie 5-HT w area postrema, obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może również spowodować wystąpienie wymiotów pochodzenia ośrodkowego.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią jest prawdopodobnie uwarunkowane antagonistycznym wpływem na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm działania w nudnościach i wymiotach w okresie pooperacyjnym nie jest znany, ale prawdopodobnie jest taki sam, jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez leczenie cytotoksyczne. Rola ondansetronu w leczeniu wymiotów wywoływanych przez opioidy nie jest jeszcze ustalona. Działanie farmakodynamiczne Ondansetron nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu. Wydłużenie odstępu QT Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz w badaniu typu cross-over z pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna) z udziałem 58 zdrowych kobiet i mężczyzn. Dawki ondansetronu 8 mg i 32 mg podawano we wlewie dożylnym przez 15 minut.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas podawania najwyższej testowanej dawki 32 mg maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) ms. Natomiast podczas podawania najmniejszej testowanej dawki 8 mg maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) ms. W badaniu tym nie odnotowano pomiarów dla QTcF większych niż 480 ms., a wydłużenie odcinka QTcF nie było większe niż 60 ms. Nie odnotowano znaczących zmian w elektrokardiograficznych pomiarach odstępów PR i QRS. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas prowadzenia chemioterapii, pacjentom podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. + ondansetron w dawce 4 mg doustnie po 8–12 godzinach lub ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów (5 mg/m2 pc. dożylnie + 4 mg ondansetronu doustnie) i u 41% pacjentów (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Nie było różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003), z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat wykazało całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia w trakcie chemioterapii: u 73% pacjentów, którym podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. dożylnie z 2–4 mg deksametazonu doustnie.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

u 71% pacjentów, którym podawano ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg + 2–4 mg deksametazonu doustnie w trakcie chemioterapii. Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie, dwa razy na dobę, przez 2 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Skuteczność ondansetronu badano u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy w otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci przed rozpoczęciem chemioterapii otrzymały trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu podawanego dożylnie przez 30 minut, a następnie po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów. W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) bez grupy kontrolnej badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku < 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (całkowita liczba dzieci n = 28).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci włączeni do badania mieli być poddani właściwemu zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem; ich status ASA wynosił ≤ III. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja „według zamierzonego leczenia”) był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p<0,0001).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono cztery badania z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 1 469 dziewcząt i chłopców w wieku od 2 do 12 lat w trakcie znieczulenia ogólnego. Pacjenci zostali randomizowani do grupy z pojedynczym, dożylnym podaniem ondansetronu (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała 40 kg lub mniejszej i 4 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg; (liczba pacjentów n= 735)) lub grupy placebo (liczba pacjentów = 734). Lek podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po podaniu znieczulenia. Ondansetron był znacznie bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów u dzieci i młodzieży – Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin. Badanie S3A380: Ondansetron %: 68, Placebo %: 39, p ≤ 0,001 Badanie S3GT09: Ondansetron %: 61, Placebo %: 35, p ≤ 0,001 Badanie S3A381: Ondansetron %: 53, Placebo %: 17, p ≤ 0,001 Badanie S3GT11: brak nudności – Ondansetron %: 64, Placebo %: 51, p = 0,004 Badanie S3GT11: brak wymiotów – Ondansetron %: 60, Placebo %: 47, p = 0,004 CR= brak przypadków wymiotów, użycie leków ratujących życie lub wykluczenie z badania.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i ulega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu – około 30 ng/ml – jest osiągane średnio 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Przy dawkach większych niż 8 mg układowa ekspozycja na ondansetron zwiększa się w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki, co może odzwierciedlać niewielkie zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia przy większych doustnych dawkach. Średnia biodostępność u zdrowych mężczyzn, po podaniu doustnym pojedynczej tabletki 8 mg wynosi w przybliżeniu 55-60%. Biodostępność po podaniu doustnym zwiększa się nieznacznie w obecności pokarmu, ale nie zmienia się pod wpływem leków zobojętniających. Po podaniu 4 mg ondansetronu w infuzji dożylnej trwającej 5 minut uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 65 ng/ml.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym podaniu ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu – około 25 ng/ml – jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia. Dystrybucja Dystrybucja ondansetronu następująca po podaniu doustnym, domięśniowym (i.m.) i dożylnym (i.v.) jest podobna, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania wynosi około 3 godzin. Domięśniowe i dożylne podanie ondansetronu daje równoważną ekspozycję układową. Ondansetron nie jest silnie wiązany przez białka osocza (70-76 %). Eliminacja Ondansetron jest w dużym stopniu usuwany z krążenia poprzez liczne szlaki enzymatyczne metabolizmu wątrobowego. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne ondansetronu. Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu pozostają niezmienione po podaniu dawki wielokrotnej.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych zabiegom operacyjnym, klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała był zmniejszony o około 30% w stosunku do pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny z pacjentami w wieku od 3 do 12 lat. Stwierdzono, że okres półtrwania u pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godzin w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i w wieku od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo wyjaśnić większą zawartością procentową całkowitej wody w organizmie noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 12 lat poddanych planowym zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu zmniejszyły się w porównaniu z ich wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry zwiększały się liniowo proporcjonalnie do masy ciała. U dzieci w wieku 12 lat osiągały wartości zbliżone do wartości obserwowanych u młodych dorosłych. Po normalizacji wartości klirensu i objętości dystrybucji w stosunku do masy ciała, wartości tych parametrów były zbliżone u zróżnicowanych wiekowo grup populacyjnych. Dawkowanie zależne od masy ciała uwzględnia zmiany związane z wiekiem i jest skuteczne w normalizowaniu ogólnoustrojowej ekspozycji u dzieci i młodzieży. Analizę właściwości farmakokinetycznych przeprowadzono u 428 pacjentów (chorych na raka, operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tej analizy ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) ondansetronu po podaniu doustnym lub dożylnym dawki u dzieci i młodzieży była porównywalna do osób dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Wartość ta powiązana była z wiekiem i była niższa u osób dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Wartość klirensu powiązana była z masą ciała, a nie była zależna od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jest jednoznacznie stwierdzić, czy doszło do dodatkowego zmniejszenia klirensu zależnego od wieku u niemowląt od 1 do 4 miesięcy, czy jest to wynikiem nieodłącznej zmienności ze względu na niewielką liczbę pacjentów analizowanych w tej grupie wiekowej. U pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymujących pojedynczą dawkę w celu leczenia nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym zmniejszona wartość klirensu jest klinicznie nieistotna.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodszymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej). Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodszymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznym nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, które by uzasadniały zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Różnice w zależności od płci Wykazano wpływ płci na dystrybucję ondansetronu – u kobiet większa jest szybkość i stopień wchłaniania po podaniu doustnym, zaś mniejszy klirens ogólnoustrojowy i mniejsza objętość dystrybucji (skorygowana względem masy ciała). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/minutę), po dożylnym podaniu ondansetronu, zarówno ogólnoustrojowy klirens, jak i objętość dystrybucji są zmniejszone, co powoduje niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania (5,4 godziny). Badanie z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy wymagali regularnych hemodializ (badania przeprowadzane pomiędzy dializami), wykazały, że właściwości farmakokinetyczne ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulegają znaczącym zmianom.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po doustnym, domięśniowym bądź dożylnym podaniu ondansetronu, ogólnoustrojowy klirens jest znacząco zmniejszony, okres półtrwania wydłużony (15–32 godziny), a biodostępność po podaniu doustnym bliska jest 100% ze względu na zmniejszony metabolizm przedwątrobowy. Nie oceniono właściwości farmakokinetycznych ondansetronu po podaniu w postaci czopków, u pacjentów z zaburzeniami wątroby.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ondansetron i jego metabolity kumulują się w mleku szczurów, a współczynnik mleko:osocze wynosi 5,2:1. Badania na kanałach jonowych klonowanych komórek serca ludzkiego wykazały, że ondansetron ma zdolność wpływu na repolaryzację serca przez blokowanie kanału potasowego hERG.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wstrzyknięcie: Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po pierwszym otwarciu. Infuzja: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu rozcieńczonego rozpuszczalnikami zalecanymi w punkcie 6.6 wykazano w temperaturze 25ºC i 2-8°C przez 7 dni. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu spoczywa na użytkowniku.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy jest dostępny w oranżowej ampułko-strzykawce z niebieską skalą pomiarową co 0,1 ml. 2 ml: Ampułko-strzykawka o pojemności 2,25 ml z oranżowego szkła typu I, z tłokiem z końcówką z gumy bromobutylowej. 4 ml: Ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml z oranżowego szkła typu I, z tłokiem z końcówką z gumy bormobutylowej. Opakowania: 1 ampułko-strzykawka, 5 ampułko-strzykawek, 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Ondansetron Accord należy łączyć tylko z zalecanymi, poniżej wymienionymi roztworami: roztwór chlorku sodu 0,9% do infuzji dożylnych (BP) (0,9% m/obj.) roztwór glukozy 5% do infuzji dożylnych (BP) (5% m/obj.) roztwór mannitolu 10% do infuzji dożylnych (BP) (10% m/obj.) roztwór Ringera do infuzji dożylnych roztwór chlorku potasu 0,3% (0,3% m/obj.) i chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do infuzji dożylnych (BP) roztwór chlorku potasu 0,3% (0,3% m/obj.) i glukozy 5% (5% m/obj.) do infuzji dożylnych (BP). Stabilność produktu leczniczego Ondansetron Accord po rozcieńczeniu zalecanymi roztworami wykazano dla stężeń 0,016 mg/ml i 0,64 mg/ml. Badania zgodności przeprowadzono w workach do infuzji z zestawem do podawania z polichlorku winylu, workach do infuzji z polietylenu i w butelkach ze szkła typu I.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwory produktu leczniczego Ondansetron Accord rozcieńczone w roztworze mannitolu 10% do wstrzykiwań, roztworze Ringera do wstrzykiwań, roztworze chlorku potasu 0,3% i chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań, roztworze chlorku potasu 0,3% i glukozy 5% do wstrzykiwań, roztworze chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań i roztworze glukozy 5% do wstrzykiwań wykazały stabilność w workach do infuzji z polichlorku winylu i zestawach do podawania z polichlorku winylu, workach do infuzji z polietylenu i w butelkach ze szkła typu I. Zgodność z innymi lekami: Ondansetron Accord może być podawany w infuzji dożylnej przy użyciu roztworu chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) i roztworu glukozy 5% do wstrzykiwań z szybkością 1 mg/godzinę, np. z wykorzystaniem worka do infuzji lub pompy infuzyjnej. Następujące leki mogą być podawane przez wspólny zestaw do infuzji dożylnej z produktem leczniczym Ondansetron Accord pod warunkiem, że stężenie ondansetronu mieści się w zakresie od 16 do 160 mikrogramów/ml (np.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

odpowiednio 8 mg w 500 ml i 8 mg w 50 ml). Cisplatyna: roztwór o stężeniu do 0,48 mg/ml (np. 240 mg w 500 ml), podany w ciągu 1 do 8 godzin. Karboplatyna: roztwór o stężeniu od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (np. 90 mg w 500 ml do 990 mg w 100 ml), podawany w czasie od 10 minut do 1 godziny. Etopozyd: roztwór o stężeniu od 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (np. 72 mg w 500 ml do 250 mg w 1 l), podany w czasie od 30 minut do 1 godziny. Ceftazydym: dawki w zakresie od 250 mg do 2000 mg rozpuszczone w wodzie do wstrzykiwań zgodnie z zaleceniami wytwórcy (np. 2,5 ml wody dla 250 mg ceftazydymu i 10 ml dla 2 g ceftazydymu), podane we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu około 5 minut. Cyklofosfamid: dawki w zakresie od 100 mg do 1 g rozpuszczone w wodzie do wstrzykiwań (5 ml na 100 mg cyklofosfamidu) zgodnie z zaleceniami wytwórcy i podane we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu około 5 minut.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Doksorubicyna: dawki w zakresie od 10 mg do 100 mg rozpuszczone w wodzie do wstrzykiwań (5 ml na 10 mg doksorubicyny) zgodnie z zaleceniami wytwórcy i podane we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu około 5 minut. Deksametazon: sól sodowa fosforanu deksametazonu w dawce 20 mg można podawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym przez 2 do 5 minut przez łącznik do wspólnego drenu infuzyjnego, podający ondansetron w dawce 8 lub 16 mg rozpuszczonego w 50 – 100 ml właściwego roztworu infuzyjnego przez około 15 minut. Wykazano pełną zgodność roztworów soli sodowej fosforanu deksametazonu i ondansetronu, co uzasadnia podawanie obydwu leków w tym samym zestawie do infuzji dożylnej i uzyskanie stężeń mieszczących się w zakresie od 32 mikrogramów/ml do 2,5 mg/ml dla soli sodowej fosforanu deksametazonu oraz od 8 mikrogramów/ml do 0,75 mg/ml dla ondansetronu. Roztwór przed użyciem (i po jego rozcieńczeniu) należy ocenić wzrokowo. Należy stosować wyłącznie roztwory zasadniczo wolne od cząstek stałych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczone roztwory należy przechowywać w warunkach chroniących przed dostępem światła. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ondansetron Accord, 4 mg, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce Ondansetron Accord, 8 mg, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce zawiera 2 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego). Każda ampułko-strzykawka 2 ml zawiera 4 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego). Każda ampułko-strzykawka 4 ml zawiera 8 mg ondansetronu (w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce zawiera 3,60 mg sodu w postaci sodu cytrynianu, sodu chlorku i sodu wodorotlenku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce Przejrzysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek pH: 3,3-4,0 osmolalność: 270-330 mOsm/kg

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię cytotoksyczną i radioterapię oraz zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym. Dzieci i młodzież: Leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania doustnego ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym. W celu zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca zalecane jest podawanie leku w postaci wstrzyknięć dożylnych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię i radioterapię Dorośli: Nasilenie wymiotów wywołanych leczeniem przeciwnowotworowym różni się w zależności od dawek leków i skojarzenia chemioterapii i radioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Wybór schematu dawkowania powinien być uzależniony od nasilenia wymiotów. Drogę podania ondansetronu i jego dawkę należy dobierać w sposób elastyczny, w zakresie od 8 mg do 32 mg na dobę, według poniższych zaleceń. Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: W ciągu pierwszych 24 godzin chemioterapii lub radioterapii zalecany jest następujący schemat dawkowania: pojedyncza dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (w czasie nie krótszym niż 30 sekund) lub we wstrzyknięciu domięśniowym bezpośrednio przed chemioterapią lub radioterapią, a następnie 8 mg doustnie co 12 godzin.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: Pacjentom otrzymującym chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, np. duże dawki cisplatyny, ondansetron można podawać doustnie, doodbytniczo, dożylnie lub domięśniowo. Ondansetron stosowany w następujących schematach dawkowania w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia chemioterapii wykazywał porównywalną skuteczność: Pojedyncza dawka 8 mg, podawana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowym bezpośrednio przed chemioterapią. Dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym co najmniej 30 sekund) lub wstrzyknięciu domięśniowym bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Kolejne dwie dawki 8 mg podawane we wstrzyknięciu dożylnym (trwającym co najmniej 30 sekund) lub domięśniowym należy podawać w odstępach czterogodzinnych, lub do 24 godzin w infuzji ciągłej z szybkością 1 mg/godzinę.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Maksymalna początkowa dawka to 16 mg, rozcieńczona w 50 do 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podana w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut bezpośrednio przed chemioterapią. Po zastosowaniu początkowej dawki ondansetronu można podać w odstępach czterogodzinnych dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie (we wstrzyknięciu trwającym nie krócej niż 30 sekund) lub domięśniowo. Nie wolno podawać pojedynczej dawki większej niż 16 mg ze względu na zależne od dawki zwiększenie ryzyka wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Wybór schematu dawkowania powinien być uzależniony od stopnia nasilenia wymiotów. Skuteczność ondansetronu w chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym może być zwiększona przez dodanie przed chemioterapią pojedynczej dożylnej dawki 20 mg soli sodowej fosforanu deksametazonu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży. Dawkę produktu leczniczego stosowanego w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię oblicza się na podstawie powierzchni ciała (ang. body surface area – BSA) lub masy ciała – patrz poniżej. Całkowite dawki dobowe określone w oparciu o masę ciała są zwykle większe niż dawki obliczone na podstawie pola powierzchni ciała – patrz punkty 4.4 i 5.1. Ondansetron należy rozcieńczyć w roztworze glukozy 5% lub roztworze chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml), albo innym zgodnym płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podawać w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 15 minut. Brak jest danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania ondansetronu w celu zapobiegania opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Brak jest danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez radioterapię u dzieci. Ustalanie dawki na podstawie pola powierzchni ciała (BSA): Ondansetron powinno się podawać dożylnie w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed chemioterapią. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg. Tabela 1: Ustalanie dawki na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) – chemioterapia u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży BSA < 0,6 m2: 5 mg/m2 i.v. + 2 mg w syropie po 12 godzinach; 2 mg w syropie co 12 godzin BSA ≥ 0,6 m2: 5 mg/m2 i.v.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

+ 4 mg w syropie po 12 godzinach; 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 godzin a Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż 32 mg (dawka stosowana u osób dorosłych). Nie wszystkie postacie leku mogą być dostępne. Ustalanie dawki na podstawie masy ciała: Całkowite dawki dobowe określone w oparciu o masę ciała są większe niż dawki obliczone na podstawie pola powierzchni ciała (BSA) – patrz punkty 4.4 i 5.1. Ondansetron powinno się podawać dożylnie w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg, bezpośrednio przed chemioterapią. Pojedyncza dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. Można podać dwie kolejne dawki dożylne w odstępach co 4 godziny. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni (Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u osób dorosłych, tj. 32 mg.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Ustalanie dawki na podstawie masy ciała – chemioterapia u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i młodzieży Masa ciała ≤10 kg: Do 3 dawek 0,15 mg/kg dożylnie w odstępach co 4 godziny; 2 mg w syropie co 12 godzin Masa ciała > 10 kg: Do 3 dawek 0,15 mg/kg dożylnie w odstępach co 4 godziny; 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 godzin a Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może być większa niż 32 mg (dawka stosowana u osób dorosłych). c Dawki 2 mg nie można uzyskać za pomocą tabletki 4 mg, ponieważ podzielenie jej na dwie równe dawki nie jest możliwe. Nie wszystkie postacie leku mogą być dostępne. Szczególne populacje (wszystkie wskazania) Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w wieku od 65 do 74 lat można zastosować dawkowanie takie jak u innych dorosłych pacjentów.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Wszystkie dawki podane dożylnie należy rozcieńczyć w 50 do 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podać w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie należy stosować dożylnie początkowej dawki ondansetronu większej niż 8 mg. Wszystkie dawki dożylne należy rozcieńczyć w 50 do 100 ml roztworu chlorku sodu 0,9% do wlewów dożylnych lub w innym odpowiednim płynie infuzyjnym (patrz punkt 6.6) i podać w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Po zastosowaniu początkowej dawki ondansetronu można podać w odstępach nie krótszych niż czterogodzinne dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut (patrz punkt 5.2). Ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat bez konieczności zmiany dawki, częstotliwości dawkowania lub drogi podawania.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym: Dorośli: Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym: Ondansetron Accord można stosować w pojedynczej dawce 4 mg podanej domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym bezpośrednio przed wprowadzeniem do znieczulenia lub w pojedynczej dawce doustnej 16 mg podanej godzinę przed znieczuleniem. Leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym: Zaleca się podanie pojedynczej dawki 4 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego lub powolnego wstrzyknięcia dożylnym. Dzieci i młodzież – nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i młodzieży Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym w chirurgii ogólnej: U dzieci i młodzieży poddanych ogólnemu znieczuleniu w trakcie operacji, można podać ondansetron w powolnym dożylnym wstrzyknięciu (trwającym przynajmniej 30 sekund) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc., maksymalnie 4 mg, przed, w trakcie lub po wprowadzeniu do znieczulenia.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym: U dzieci i młodzieży po zabiegu operacyjnym poddanych ogólnemu znieczuleniu podczas operacji, można podać ondansetron w powolnym dożylnym wstrzyknięciu (trwającym przynajmniej 30 sekund) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc. do maksymalnie 4 mg. Brak jest danych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Szczególne populacje (wszystkie wskazania) Pacjenci w podeszłym wieku: Dane dotyczące zastosowania ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących chemioterapię. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowywania dobowej dawki produktu leczniczego, częstości lub drogi jego podawania.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby: Klirens ondansetronu jest znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy znacząco wydłużony u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U takich pacjentów całkowita dawka dobowa nie powinna być większa niż 8 mg. Pacjenci z powolnym metabolizmem sparteiny i debryzochiny: Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów zaklasyfikowanych jako powoli metabolizujący sparteinę i debryzochinę. W konsekwencji, u takich pacjentów dawki wielokrotne będą powodowały taki sam poziom ekspozycji, jak u pozostałych grup pacjentów. Nie jest konieczna zmiana dawki dobowej ani częstości podawania produktu leczniczego. Sposób podawania Do wstrzyknięcia dożylnego lub wstrzyknięcia domięśniowego lub dożylnego po rozcieńczeniu. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dawkowanie

Lekarze przepisujący produkt leczniczy, którzy zamierzają stosować ondansetron w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią lub radioterapią u osób dorosłych, młodzieży lub dzieci, powinni wziąć pod uwagę obecną praktykę i odpowiednie wytyczne.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ondansetron lub inne leki z grupy selektywnych antagonistów receptora 5HT3 (np. granisetron, dolasetron) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z apomorfiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości obserwowano także u pacjentów, którzy wykazywali nadwrażliwość na inne leki z grupy wybiórczych antagonistów receptora 5HT3. Reakcje ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo. Lekarze powinni zwrócić na nie szczególną uwagę, gdyż objawy te mogą być prekursorami reakcji nadwrażliwości. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1). Ponadto po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących ondansetron. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z zespołem wrodzonego wydłużenia odcinka QT. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze, które prowadzą do wydłużenia odstępu QT lub zaburzeń gospodarki elektrolitowej.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie podczas podawania dożylnego. Pacjentów należy monitorować w trakcie i po podaniu ondansetronu pod kątem objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego po wstrzyknięciu ondansetronu może być konieczna interwencja medyczna (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ondasetronem należy wyrównać hipokaliemię oraz hipomagnezemię. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmiany stanu psychicznego, chwiejność autonomiczną i aberracje neuromięśniowe) w wyniku jednoczesnego stosowania ondasetronu i innych leków serotonergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie ondasetronu i innych leków serotonergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się objęcie pacjenta odpowiednią obserwacją. Ponieważ ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, po jego podaniu pacjenci z objawami podostrej niedrożności jelit powinni znajdować się pod obserwacją. Stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom u pacjentów poddanych operacji usunięcia migdałków może maskować utajone krwawienie. Dlatego ci pacjenci powinni pozostać pod dokładną obserwacją. Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży otrzymujących ondansetron z lekami chemioterapeutycznymi o działaniu toksycznym na wątrobę powinno się dokładnie monitorować w celu wykrycia występowania zaburzeń czynności wątroby. Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię: Gdy określa się dawkę na podstawie mg/kg mc. i podaje trzy dawki w odstępach co 4 godziny, całkowita dawka dobowa będzie większa niż pojedyncza dawka 5 mg/m2 pc., po której stosuje się dawkę doustną.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących skuteczność obu schematów dawkowania. Porównawcze badanie w układzie naprzemiennym wskazuje na zbliżoną skuteczność obu schematów dawkowania (patrz punkt 5.1). Ten produkt leczniczy zawiera 3,6 mg sodu na jeden mililitr, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie ma dowodów, że ondansetron nasila bądź hamuje metabolizm innych produktów leczniczych często jednocześnie stosowanych łącznie z nim. Szczegółowe badania wykazały, że ondansetron nie wykazuje żadnych interakcji farmakokinetycznych z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem i propofolem. Ondansetron jest metabolizowany przez liczne enzymy wątrobowe należące do układu enzymatycznego cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Z powodu znacznej liczby enzymów metabolizujących ondansetron, zahamowanie aktywności jednego enzymu lub zmniejszenie jego aktywności (np. genetycznie uwarunkowany niedobór CYP2D2) jest normalnie kompensowane przez inne enzymy, co powinno powodować małą lub nieistotną zmianę całkowitego klirensu ondansetronu lub zapotrzebowania na dawkę produktu leczniczego.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Stosowanie ondansetronu z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu i leków kardiotoksycznych (np. antracyklin takich jak doksorubicyna, daunorubicyna czy trastuzumab), antybiotyków (takich jak erytromycyna), leków przeciwgrzybiczych (takich jak ketokonazol), leków antyarytmicznych (takich jak amiodaron) lub leków β-adrenolitycznych (takich jak atenolol czy tymolol) może zwiększać ryzyko występowania arytmii (patrz punkt 4.4). Leki serotoninergiczne (SSRI i SNRI) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki pacjentów z zespołem serotoninowym (obejmującym zmiany stanu psychicznego, chwiejność autonomiczną i aberracje neuromięśniowe) w wyniku jednoczesnego stosowania ondasetronu i innych leków serotonergicznych (w tym SSRI oraz SNRI) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Interakcje

Apomorfina Ze względu na zgłaszane przypadki wystąpienia głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty świadomości, jednoczesne stosowanie apomorfiny i ondansetronu jest przeciwwskazane. Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna U pacjentów leczonych silnie działającymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna), klirens doustnie podanego ondansetronu zwiększał się, a stężenie ondansetronu we krwi było zmniejszone. Tramadol Dane uzyskane z badań z małą liczbą uczestników wykazują, że ondansetron może zmniejszyć przeciwbólowe działanie tramadolu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie antykoncepcji. Ciąża Na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych, podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych, które obejmowało 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, stosowanie ondansteronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki [3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)]. Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksycznego wpływu na rozmnażanie. Ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że ondansetron przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym zalecane jest, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność Brak informacji na temat wpływu ondansetronu na płodność.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach psychomotorycznych ondansetron nie wpływa negatywnie na sprawność, ani nie powoduje sedacji. Farmakologia ondansetronu nie przewiduje szkodliwego wpływu na takie aktywności.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano poniżej na podstawie klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zdarzenia bardzo częste, częste i niezbyt częste zostały na ogół określone w oparciu o wyniki badań klinicznych. Uwzględniono częstość występowania dla placebo. Zdarzenia rzadkie i bardzo rzadkie zostały na ogół określone w oparciu o spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają zalecane dawkowanie. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, czasem ciężkie, w tym anafilaksja. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napady dystoniczne, napadowe, przymusowe patrzenie w górę i dyskineza). Rzadko: zawroty głowy, głównie podczas szybkiego podawania dożylnego. Zaburzenia oka Rzadko: przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), głównie w trakcie podawania dożylnego. Bardzo rzadko: przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego. Zaburzenia serca Niezbyt często: arytmie, ból w klatce piersiowej z lub bez obniżenia odcinka ST, bradykardia. Rzadko: wydłużenie odstępu QT (w tym typu torsade de pointes). Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe Często: uczucie gorąca lub nagłe zaczerwienienie. Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: obserwowano bezobjawowe zwiększenie parametrów czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: toksyczna wysypka skórna, w tym toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia dożylnego. (1) Anafilaksja może zagrażać życiu. Reakcje nadwrażliwości obserwowano również u pacjentów, u których te objawy występowały po podaniu innego selektywnego antagonisty receptora 5HT3. (2) Bez istotnego, trwałego wpływu na stan kliniczny pacjenta. (3) Większość tych incydentów ustępowała w czasie do 20 minut. Większość pacjentów, u których wystąpił taki objaw przyjmowała chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. W niektórych przypadkach przemijający zanik widzenia zgłaszano jako objaw pochodzenia korowego.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Działania niepożądane

(4) Te zaburzenia stwierdzano często u pacjentów otrzymujących cisplatynę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożadanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do tych zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Odnotowane objawy obejmowały: zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcie, niedociśnienie tętnicze i epizod związany z wpływem nerwu błędnego na naczynia z przemijającym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zalecane jest monitorowanie EKG. Dzieci i młodzież Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu. Leczenie Nie ma żadnej specyficznej odtrutki dla ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Przedawkowanie

W związku z tym, w przypadku podejrzenia przedawkowania, należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami regionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne. Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu, z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5-HT3), kod ATC: A04AA01 Mechanizm działania Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT3. Nie wyjaśniono jeszcze dokładnego mechanizmu działania przeciw nudnościom i wymiotom. Leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny przez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego przez receptory 5-HT3. Ondansetron hamuje powstanie tego odruchu. Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również powodować uwolnienie 5-HT w area postrema, obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może również spowodować wystąpienie wymiotów pochodzenia ośrodkowego.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią jest prawdopodobnie uwarunkowane antagonistycznym wpływem na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm działania w nudnościach i wymiotach w okresie pooperacyjnym nie jest znany, ale prawdopodobnie jest taki sam, jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez leczenie cytotoksyczne. Rola ondansetronu w leczeniu wymiotów wywoływanych przez opioidy nie jest jeszcze ustalona. Działanie farmakodynamiczne Ondansetron nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu. Wydłużenie odstępu QT Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz w badaniu typu cross-over z pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna) z udziałem 58 zdrowych kobiet i mężczyzn. Dawki ondansetronu 8 mg i 32 mg podawano we wlewie dożylnym przez 15 minut.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas podawania najwyższej testowanej dawki 32 mg maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) ms. Natomiast podczas podawania najmniejszej testowanej dawki 8 mg maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) ms. W badaniu tym nie odnotowano pomiarów dla QTcF większych niż 480 ms., a wydłużenie odcinka QTcF nie było większe niż 60 ms. Nie odnotowano znaczących zmian w elektrokardiograficznych pomiarach odstępów PR i QRS. Dzieci i młodzież: Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas prowadzenia chemioterapii, pacjentom podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. + ondansetron w dawce 4 mg doustnie po 8–12 godzinach lub ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów (5 mg/m2 pc. dożylnie + 4 mg ondansetronu doustnie) i u 41% pacjentów (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Nie było różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003), z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat wykazało całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia w trakcie chemioterapii: u 73% pacjentów, którym podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. dożylnie z 2–4 mg deksametazonu doustnie.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

u 71% pacjentów, którym podawano ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg + 2–4 mg deksametazonu doustnie w trakcie chemioterapii. Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie, dwa razy na dobę, przez 2 dni. Nie było różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Skuteczność ondansetronu badano u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy w otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci przed rozpoczęciem chemioterapii otrzymały trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu podawanego dożylnie przez 30 minut, a następnie po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów. W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) bez grupy kontrolnej badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku < 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (całkowita liczba dzieci n = 28).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci włączeni do badania mieli być poddani właściwemu zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem; ich status ASA wynosił ≤ III. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja „według zamierzonego leczenia”) był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p<0,0001).

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono cztery badania z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo z udziałem 1 469 dziewcząt i chłopców w wieku od 2 do 12 lat w trakcie znieczulenia ogólnego. Pacjenci zostali randomizowani do grupy z pojedynczym, dożylnym podaniem ondansetronu (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała 40 kg lub mniejszej i 4 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg; (liczba pacjentów n= 735)) lub grupy placebo (liczba pacjentów = 734). Lek podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po podaniu znieczulenia. Ondansetron był znacznie bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów u dzieci i młodzieży – Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin. Badanie S3A380: Ondansetron %: 68, Placebo %: 39, p ≤ 0,001 Badanie S3GT09: Ondansetron %: 61, Placebo %: 35, p ≤ 0,001 Badanie S3A381: Ondansetron %: 53, Placebo %: 17, p ≤ 0,001 Badanie S3GT11: brak nudności – Ondansetron %: 64, Placebo %: 51, p = 0,004 Badanie S3GT11: brak wymiotów – Ondansetron %: 60, Placebo %: 47, p = 0,004 CR= brak przypadków wymiotów, użycie leków ratujących życie lub wykluczenie z badania.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i ulega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu – około 30 ng/ml – jest osiągane średnio 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Przy dawkach większych niż 8 mg układowa ekspozycja na ondansetron zwiększa się w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki, co może odzwierciedlać niewielkie zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia przy większych doustnych dawkach. Średnia biodostępność u zdrowych mężczyzn, po podaniu doustnym pojedynczej tabletki 8 mg wynosi w przybliżeniu 55-60%. Biodostępność po podaniu doustnym zwiększa się nieznacznie w obecności pokarmu, ale nie zmienia się pod wpływem leków zobojętniających. Po podaniu 4 mg ondansetronu w infuzji dożylnej trwającej 5 minut uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 65 ng/ml.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym podaniu ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu – około 25 ng/ml – jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia. Dystrybucja Dystrybucja ondansetronu następująca po podaniu doustnym, domięśniowym (i.m.) i dożylnym (i.v.) jest podobna, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania wynosi około 3 godzin. Domięśniowe i dożylne podanie ondansetronu daje równoważną ekspozycję układową. Ondansetron nie jest silnie wiązany przez białka osocza (70-76 %). Eliminacja Ondansetron jest w dużym stopniu usuwany z krążenia poprzez liczne szlaki enzymatyczne metabolizmu wątrobowego. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne ondansetronu. Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu pozostają niezmienione po podaniu dawki wielokrotnej.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych zabiegom operacyjnym, klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała był zmniejszony o około 30% w stosunku do pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny z pacjentami w wieku od 3 do 12 lat. Stwierdzono, że okres półtrwania u pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godzin w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i w wieku od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w populacji pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo wyjaśnić większą zawartością procentową całkowitej wody w organizmie noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 12 lat poddanych planowym zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu zmniejszyły się w porównaniu z ich wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry zwiększały się liniowo proporcjonalnie do masy ciała. U dzieci w wieku 12 lat osiągały wartości zbliżone do wartości obserwowanych u młodych dorosłych. Po normalizacji wartości klirensu i objętości dystrybucji w stosunku do masy ciała, wartości tych parametrów były zbliżone u zróżnicowanych wiekowo grup populacyjnych. Dawkowanie zależne od masy ciała uwzględnia zmiany związane z wiekiem i jest skuteczne w normalizowaniu ogólnoustrojowej ekspozycji u dzieci i młodzieży. Analizę właściwości farmakokinetycznych przeprowadzono u 428 pacjentów (chorych na raka, operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tej analizy ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) ondansetronu po podaniu doustnym lub dożylnym dawki u dzieci i młodzieży była porównywalna do osób dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Wartość ta powiązana była z wiekiem i była niższa u osób dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Wartość klirensu powiązana była z masą ciała, a nie była zależna od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jest jednoznacznie stwierdzić, czy doszło do dodatkowego zmniejszenia klirensu zależnego od wieku u niemowląt od 1 do 4 miesięcy, czy jest to wynikiem nieodłącznej zmienności ze względu na niewielką liczbę pacjentów analizowanych w tej grupie wiekowej. U pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymujących pojedynczą dawkę w celu leczenia nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym zmniejszona wartość klirensu jest klinicznie nieistotna.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodszymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej). Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodszymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznym nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, które by uzasadniały zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Różnice w zależności od płci Wykazano wpływ płci na dystrybucję ondansetronu – u kobiet większa jest szybkość i stopień wchłaniania po podaniu doustnym, zaś mniejszy klirens ogólnoustrojowy i mniejsza objętość dystrybucji (skorygowana względem masy ciała). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/minutę), po dożylnym podaniu ondansetronu, zarówno ogólnoustrojowy klirens, jak i objętość dystrybucji są zmniejszone, co powoduje niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania (5,4 godziny). Badanie z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy wymagali regularnych hemodializ (badania przeprowadzane pomiędzy dializami), wykazały, że właściwości farmakokinetyczne ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulegają znaczącym zmianom.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po doustnym, domięśniowym bądź dożylnym podaniu ondansetronu, ogólnoustrojowy klirens jest znacząco zmniejszony, okres półtrwania wydłużony (15–32 godziny), a biodostępność po podaniu doustnym bliska jest 100% ze względu na zmniejszony metabolizm przedwątrobowy. Nie oceniono właściwości farmakokinetycznych ondansetronu po podaniu w postaci czopków, u pacjentów z zaburzeniami wątroby.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ondansetron i jego metabolity kumulują się w mleku szczurów, a współczynnik mleko:osocze wynosi 5,2:1. Badania na kanałach jonowych klonowanych komórek serca ludzkiego wykazały, że ondansetron ma zdolność wpływu na repolaryzację serca przez blokowanie kanału potasowego hERG.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wstrzyknięcie: Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po pierwszym otwarciu. Infuzja: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu rozcieńczonego rozpuszczalnikami zalecanymi w punkcie 6.6 wykazano w temperaturze 25ºC i 2-8°C przez 7 dni. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu spoczywa na użytkowniku.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy jest dostępny w oranżowej ampułko-strzykawce z niebieską skalą pomiarową co 0,1 ml. 2 ml: Ampułko-strzykawka o pojemności 2,25 ml z oranżowego szkła typu I, z tłokiem z końcówką z gumy bromobutylowej. 4 ml: Ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml z oranżowego szkła typu I, z tłokiem z końcówką z gumy bormobutylowej. Opakowania: 1 ampułko-strzykawka, 5 ampułko-strzykawek, 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Ondansetron Accord należy łączyć tylko z zalecanymi, poniżej wymienionymi roztworami: roztwór chlorku sodu 0,9% do infuzji dożylnych (BP) (0,9% m/obj.) roztwór glukozy 5% do infuzji dożylnych (BP) (5% m/obj.) roztwór mannitolu 10% do infuzji dożylnych (BP) (10% m/obj.) roztwór Ringera do infuzji dożylnych roztwór chlorku potasu 0,3% (0,3% m/obj.) i chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do infuzji dożylnych (BP) roztwór chlorku potasu 0,3% (0,3% m/obj.) i glukozy 5% (5% m/obj.) do infuzji dożylnych (BP). Stabilność produktu leczniczego Ondansetron Accord po rozcieńczeniu zalecanymi roztworami wykazano dla stężeń 0,016 mg/ml i 0,64 mg/ml. Badania zgodności przeprowadzono w workach do infuzji z zestawem do podawania z polichlorku winylu, workach do infuzji z polietylenu i w butelkach ze szkła typu I.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwory produktu leczniczego Ondansetron Accord rozcieńczone w roztworze mannitolu 10% do wstrzykiwań, roztworze Ringera do wstrzykiwań, roztworze chlorku potasu 0,3% i chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań, roztworze chlorku potasu 0,3% i glukozy 5% do wstrzykiwań, roztworze chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań i roztworze glukozy 5% do wstrzykiwań wykazały stabilność w workach do infuzji z polichlorku winylu i zestawach do podawania z polichlorku winylu, workach do infuzji z polietylenu i w butelkach ze szkła typu I. Zgodność z innymi lekami: Ondansetron Accord może być podawany w infuzji dożylnej przy użyciu roztworu chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) i roztworu glukozy 5% do wstrzykiwań z szybkością 1 mg/godzinę, np. z wykorzystaniem worka do infuzji lub pompy infuzyjnej. Następujące leki mogą być podawane przez wspólny zestaw do infuzji dożylnej z produktem leczniczym Ondansetron Accord pod warunkiem, że stężenie ondansetronu mieści się w zakresie od 16 do 160 mikrogramów/ml (np.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

odpowiednio 8 mg w 500 ml i 8 mg w 50 ml). Cisplatyna: roztwór o stężeniu do 0,48 mg/ml (np. 240 mg w 500 ml), podany w ciągu 1 do 8 godzin. Karboplatyna: roztwór o stężeniu od 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (np. 90 mg w 500 ml do 990 mg w 100 ml), podawany w czasie od 10 minut do 1 godziny. Etopozyd: roztwór o stężeniu od 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (np. 72 mg w 500 ml do 250 mg w 1 l), podany w czasie od 30 minut do 1 godziny. Ceftazydym: dawki w zakresie od 250 mg do 2000 mg rozpuszczone w wodzie do wstrzykiwań zgodnie z zaleceniami wytwórcy (np. 2,5 ml wody dla 250 mg ceftazydymu i 10 ml dla 2 g ceftazydymu), podane we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu około 5 minut. Cyklofosfamid: dawki w zakresie od 100 mg do 1 g rozpuszczone w wodzie do wstrzykiwań (5 ml na 100 mg cyklofosfamidu) zgodnie z zaleceniami wytwórcy i podane we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu około 5 minut.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

Doksorubicyna: dawki w zakresie od 10 mg do 100 mg rozpuszczone w wodzie do wstrzykiwań (5 ml na 10 mg doksorubicyny) zgodnie z zaleceniami wytwórcy i podane we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu około 5 minut. Deksametazon: sól sodowa fosforanu deksametazonu w dawce 20 mg można podawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym przez 2 do 5 minut przez łącznik do wspólnego drenu infuzyjnego, podający ondansetron w dawce 8 lub 16 mg rozpuszczonego w 50 – 100 ml właściwego roztworu infuzyjnego przez około 15 minut. Wykazano pełną zgodność roztworów soli sodowej fosforanu deksametazonu i ondansetronu, co uzasadnia podawanie obydwu leków w tym samym zestawie do infuzji dożylnej i uzyskanie stężeń mieszczących się w zakresie od 32 mikrogramów/ml do 2,5 mg/ml dla soli sodowej fosforanu deksametazonu oraz od 8 mikrogramów/ml do 0,75 mg/ml dla ondansetronu. Roztwór przed użyciem (i po jego rozcieńczeniu) należy ocenić wzrokowo. Należy stosować wyłącznie roztwory zasadniczo wolne od cząstek stałych.

CHPL leku Ondansetron Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 8 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczone roztwory należy przechowywać w warunkach chroniących przed dostępem światła. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aloxi 250 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Jeden mililitr roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 5 ml roztworu zawiera 250 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie preparatu Aloxi jest zalecane: w zapobieganiu ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do podawania dożylnego. Dorośli : Palonosetron w dawce 250 mikrogramów podawanej w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (tzw. bolusie) na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Aloxi powinien być wstrzykiwany przez 30 sekund. Skuteczność preparatu Aloxi w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym przez chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym można zwiększyć dodając kortykosteroid przed rozpoczęciem chemioterapii. Preparat Aloxi należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u osób w starszym wieku nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: Z uwagi na brak wystarczających danych, nie zaleca się stosowania preparatu Aloxi u dzieci poniżej 18 roku życia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Dawkowanie

Brak informacji dotyczących pacjentów hemodializowanych w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Opisano dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogamów. W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia odstępu QTc. Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc. Patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne. Tym niemniej, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT 3 , należy zachować ostrożność, stosując leczenie skojarzone palonosetronem i produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować preparatu Aloxi w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Palonosetron podlega głównie metabolizmowi przez CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności izoenzymu cytochromu P-450. Chemioterapeutyki: w badaniach przedklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C). Metoklopramid : w badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego preparatu metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6. Induktory i inhibitory CYP2D6 : w populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Interakcje

amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafinem). Kortykosteroidy : jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne. Inne produkty lecznicze : bezpieczne jest jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu cholinolitycznym. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Interakcje

Z uwagi na brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży należy stosować ten lek u ciężarnych wyłącznie jeśli lekarz uzna, że jest to niezbędne. Ponieważ nie ma danych dotyczących wydzielania palonosetronu w mleku karmiących matek, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia — należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne. 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 250 mikrogramów, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za być może związane ze stosowaniem preparatu Aloxi, były bóle głowy (9%) i zaparcia (5%).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Interakcje

Uznano, że następujące zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem preparatu Aloxi. Zdarzenia klasyfikowano jako występujące często (pomiędzy 1% i 10%) lub niezbyt często (pomiędzy 0,1% i 1%).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Interakcje

Układ narządów	Częste zdarzenia niepożądane (od>1/100 do <1/10)	Niezbyt częste zdarzenia niepożądane(od >1/1000 do <1/100)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiperkaliemia, zaburzenia metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt,hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, euforia
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy	Nadmierna senność, bezsenność, parestezje, nadmierna potrzeba snu,obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia oka		Podrażnienie oka, niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Choroba lokomocyjna, szumy uszne
Zaburzenia serca		Tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia zatokowa, zatokowe zaburzenia rytmu, skurczedodatkowe nadkomorowe
Zaburzenia naczyń		Niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, przebarwienia żylne, poszerzenie światła żył
Zaburzenia oddechowe, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Zaparcia Biegunka	Dyspepsja, ból brzucha, bólnadbrzusza, uczucie suchości w jamie ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Alergiczne zapalenie skóry, swędzące wysypki
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe,tkanki łącznej i kości		Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Astenia, gorączka, uczucie znużenia, uczucie gorąca, stany grypopodobne
Badania		Zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępuQT w EKG

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Interakcje

W badaniach wykonywanych po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano bardzo rzadkie (<1/10 000) przypadki reakcji nadwrażliwości i odczynów w miejscu wstrzyknięcia (uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból). 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach — nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania preparatu Aloxi należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania preparatu Aloxi.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Z uwagi na brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży należy stosować ten lek u ciężarnych wyłącznie jeśli lekarz uzna, że jest to niezbędne. Ponieważ nie ma danych dotyczących wydzielania palonosetronu w mleku karmiących matek, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia — należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 250 mikrogramów, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za być może związane ze stosowaniem preparatu Aloxi, były bóle głowy (9%) i zaparcia (5%). Uznano, że następujące zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem preparatu Aloxi. Zdarzenia klasyfikowano jako występujące często (pomiędzy 1% i 10%) lub niezbyt często (pomiędzy 0,1% i 1%).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Działania niepożądane

Układ narządów	Częste zdarzenia niepożądane (od>1/100 do <1/10)	Niezbyt częste zdarzenia niepożądane(od >1/1000 do <1/100)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiperkaliemia, zaburzenia metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt,hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, euforia
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy	Nadmierna senność, bezsenność, parestezje, nadmierna potrzeba snu,obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia oka		Podrażnienie oka, niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Choroba lokomocyjna, szumy uszne
Zaburzenia serca		Tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia zatokowa, zatokowe zaburzenia rytmu, skurczedodatkowe nadkomorowe
Zaburzenia naczyń		Niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, przebarwienia żylne, poszerzenie światła żył
Zaburzenia oddechowe, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Zaparcia Biegunka	Dyspepsja, ból brzucha, bólnadbrzusza, uczucie suchości w jamie ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Alergiczne zapalenie skóry, swędzące wysypki
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe,tkanki łącznej i kości		Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Astenia, gorączka, uczucie znużenia, uczucie gorąca, stany grypopodobne
Badania		Zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępuQT w EKG

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Działania niepożądane

W badaniach wykonywanych po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano bardzo rzadkie (<1/10 000) przypadki reakcji nadwrażliwości i odczynów w miejscu wstrzyknięcia (uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach — nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania preparatu Aloxi należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania preparatu Aloxi.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne. Tym niemniej, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT 3 , należy zachować ostrożność, stosując leczenie skojarzone palonosetronem i produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Nie należy stosować preparatu Aloxi w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Palonosetron podlega głównie metabolizmowi przez CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności izoenzymu cytochromu P-450.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapeutyki: w badaniach przedklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C). Metoklopramid : w badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego preparatu metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6. Induktory i inhibitory CYP2D6 : w populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafinem).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kortykosteroidy : jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne. Inne produkty lecznicze : bezpieczne jest jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu cholinolitycznym. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Z uwagi na brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży należy stosować ten lek u ciężarnych wyłącznie jeśli lekarz uzna, że jest to niezbędne.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nie ma danych dotyczących wydzielania palonosetronu w mleku karmiących matek, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia — należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne. 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 250 mikrogramów, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za być może związane ze stosowaniem preparatu Aloxi, były bóle głowy (9%) i zaparcia (5%). Uznano, że następujące zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem preparatu Aloxi.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia klasyfikowano jako występujące często (pomiędzy 1% i 10%) lub niezbyt często (pomiędzy 0,1% i 1%).

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Układ narządów	Częste zdarzenia niepożądane (od>1/100 do <1/10)	Niezbyt częste zdarzenia niepożądane(od >1/1000 do <1/100)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiperkaliemia, zaburzenia metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt,hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, euforia
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy	Nadmierna senność, bezsenność, parestezje, nadmierna potrzeba snu,obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia oka		Podrażnienie oka, niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Choroba lokomocyjna, szumy uszne
Zaburzenia serca		Tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia zatokowa, zatokowe zaburzenia rytmu, skurczedodatkowe nadkomorowe
Zaburzenia naczyń		Niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, przebarwienia żylne, poszerzenie światła żył
Zaburzenia oddechowe, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Zaparcia Biegunka	Dyspepsja, ból brzucha, bólnadbrzusza, uczucie suchości w jamie ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Alergiczne zapalenie skóry, swędzące wysypki
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe,tkanki łącznej i kości		Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Astenia, gorączka, uczucie znużenia, uczucie gorąca, stany grypopodobne
Badania		Zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępuQT w EKG

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wykonywanych po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano bardzo rzadkie (<1/10 000) przypadki reakcji nadwrażliwości i odczynów w miejscu wstrzyknięcia (uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból). 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach — nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania preparatu Aloxi należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania preparatu Aloxi. 5.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT 3 . Kod ATC: A04AA05 Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT 3 . W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 1132 pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≤50 mg/m 2 pc., karboplatyny, cyklofosfamidu w dawce ≤1500 mg/m 2 pc. i doksorubicyny w dawce >25 mg/m 2 pc., porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów oraz ondansetronu w dawce 32 mg (okres półtrwania: 4 godz.) lub dolasetronu w dawce 100 mg (okres półtrwania: 7,3 godz.), podawanych dożylnie w 1.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

dniu bez deksametazonu.W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 667 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≥60 mg/m 2 pc., cyklofosfamidu w dawce >1500 mg/m 2 pc. i dakarbazyny, porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii 67% pacjentów. Badania o kluczowym znaczeniu nie zostały opracowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 godz., 24-120 godz. i 0-120 godz. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano równoważność palonosetronu z badanymi lekami w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym. W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu u pacjentów otrzymujących chemioterapię policykliczną. Niemniej jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do 3 badań fazy III kontynuowało udział w badaniu bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby; pacjenci otrzymywali palonosetron w dawce 750 mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Podczas wszystkich cykli ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane. Tabela 1. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Aloxi250 mikrogramów	Ondansetron 32 miligramy
(n=189)	(n=185)	Delta
%	%	%
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego)(przedział ufności [CI] = 97,5%)
0-24 godz.	81,0	68,6	12,4	[1,8%, 22,8%]
24-120 godz.	74,1	55,1	19,0	[7,5%, 30,3%]
0-120 godz.	69,3	50,3	19,0	[7,4%, 30,7%]

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) (wartość p c )

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

0-24 godz.	76,2	65,4	10,8	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	66,7	50,3	16,4	0,001
0-120 godz.	63,0	44,9	18,1	0,001
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość pc)
0-24 godz.	60,3	56,8	3,5 nieistotne statystycznie
24-120 godz.	51,9	39,5	12,4 nieistotne statystycznie
0-120 godz.	45,0	36,2	8,8 nieistotnestatystycznie

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność preparatu Aloxi i porównywanego związku. c Test chi-kwardrat; poziom istotności α = 0,05. Tabela 2. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z dolasetronem.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Aloxi250 mikrogramów	Dolasetron 100 miligramów
(n=185)	(n=191)	Delta
%	%	%

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego)

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

0-24 godz.	63,0	52,9	10,1	[-1,7%, 21,9%]
24-120 godz.	54,0	38,7	15,3	[3,4%, 27,1%]
0-120 godz.	46,0	34,0	12,0	[0,3%, 23,7%]
Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżejłagodnym) (wartość pc)
0-24 godz.	57,1	47,6	9,5 nieistotne
24-120 godz.	48,1	36,1	12,0	0,018
0-120 godz.	41,8	30,9	10,9	0,027
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość pc)
0-24 godz.	48,7	41,4	7,3 nieistotne
24-120 godz.	41,8	26,2	15,6	0,001
0-120 godz.	33,9	22,5	11,4	0,014

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(przedział ufności [CI] = 97,5%) b statystycznie statystycznie a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność preparatu Aloxi i porównywanego związku. c Test chi-kwardrat; poziom istotności α = 0,05. Tabela 3. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Aloxi250 mikrogramów	Ondansetron 32 miligramy
(n=223)	(n=221)	Delta
%	%	%

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

0-24 godz.	59,2	57,0	2,2	[-8,8%, 13,1%]
24-120 godz.	45,3	38,9	6,4	[-4,6%, 17,3%]
0-120 godz.	40,8	33,0	7,8	[-2,9%, 18,5%]
Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżejłagodnym) (wartość pc)
0-24 godz.	56,5	51,6	4,9 nieistotne statystycznie
24-120 godz.	40,8	35,3	5,5 nieistotne statystycznie
0-120 godz.	37,7	29,0	8,7 nieistotnestatystycznie
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość pc)
0-24 godz.	53,8	49,3	4,5 nieistotne statystycznie
24-120 godz.	35,4	32,1	3,3 nieistotne statystycznie
0-120 godz.	33,6	32,1	1,5 nieistotnestatystycznie

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność preparatu Aloxi i porównywanego związku. c Test chi-kwardrat; poziom istotności α = 0,05. Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry EKG w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych CINV do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wyzdłużenie trwania potencjału czynnościowego. Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moxifloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osobników.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstepów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym następuje początkowe zmniejszenie stężenia w osoczu, a następnie powolna faza eliminacji z organizmu; średni okres półtrwania eliminacji wynosi około 40 godz. U zdrowych osób oraz u pacjentów z chorobą nowotworową średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max ) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC0-  ) generalnie zmieniają się w sposób proporcjonalny do dawki dla dawek w zakresie 0,3-90 µg/kg mc. Po trzykrotnym podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg co drugi dzień u 11 pacjentów z rakiem jądra, średni (  SD) wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42  34%. Po podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 dni, u 12 zdrowych ochotników, średni (  SD) wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. wyniósł 110  45%.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Symulacje fakmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC0-  ), dla palonosetronu podawanego dożylnie w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 kolejne dni, była podobna do jednorazowego podania dawki 0,75 mg, pomimo że C max dla dawki pojedynczej 0,75 mg było wyższe. Dystrybucja leku Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie — objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40% leku jest wydalane przez nerki, a około 50% podlega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1% aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT 3 . W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej jednak różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P-450. Eliminacja Po 144 godz. od podania palonosetronu znakowanego węglem C 14 w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg wartość odzysku dawki w moczu wynosiła 80% , z czego 40% przypadało na palonosetron w nie zmienionej, aktywnej postaci. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób dorosłych całkowity klirens palonosetronu wynosił 173  73 ml/min, a klirens nerkowy — 53  29 ml/min. Na skutek niskiego klirensu całkowitego i dużej objętości dystrybucji całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji wynosi około 40 godz. U 10% pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji jest większy niż 100 godz.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku : wiek nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki. Płeć : płeć nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież : brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenie czynności nerek : parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Niemniej jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości prawidłowych. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów hemodializowanych.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby : w porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u osób z zaburzeniem czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przedklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Wyniki badań nie-klinicznych wskazują, że jedynie bardzo wysokie stężenia palonosetronu mogą powodować blokowanie kanałów jonowych odgrywających rolę w depolaryzacji i repolaryzacji komorowej, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu bądź rozwój w okresie poporodowym. Istnieją ograniczone doniesienia pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania substancji przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie wykazuje działania mutagennego.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po codziennym podawaniu szczurom dużych dawek palonosetronu (każda z dawek przekraczała co najmniej 30-krotnie ekspozycję na dawkę terapeutyczną u ludzi) przez okres 2 lat stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, układu dokrewnego (tarczycy, przysadki mózgowej, trzustki i rdzenia nadnerczy) oraz skóry. Takiej zależności nie obserwowano u myszy. Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie został dokładnie poznany. Niemniej jednak ze względu na stosowanie dużych dawek oraz fakt, że preparat Aloxi jest przeznaczony do jednorazowego dawkowania u ludzi, uważa się, że przedstawiona zależność nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia.

CHPL leku Aloxi, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Disodu edetynian Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Woda do wstrzykiwań Roztwór wodorotlenku sodu Roztwór kwasu solnego 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres trwałości 3 lata. Należy usunąć roztwór niewykorzystany po otwarciu fiolki. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z silikonowej gumy chlorobutylowej i aluminiową nakrywką. Dostępne w opakowaniach zawierających 1 fiolkę z 5 ml roztworu. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wyłącznie do użytku jednorazowego — niewykorzystany roztwór należy usunąć. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 300 mg netupitantu oraz palonosetronu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg palonosetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 7 mg sorbitolu (E420) oraz 20 mg sacharozy. Produkt leczniczy może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Nieprzejrzysta kapsułka żelatynowa w rozmiarze „0” (długość 21,7 mm) z białym korpusem i karmelowym wieczkiem, z napisem „HE1” umieszczonym na korpusie. W kapsułce twardej znajdują się trzy tabletki oraz jedna kapsułka miękka.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w: – zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; – zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna kapsułka twarda 300 mg + 0,5 mg podana około jedną godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o 50% podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dawkowanie

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy. Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ponieważ stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułkę twardą należy połknąć w całości, bez otwierania, ponieważ zawiera ona 4 osobne składniki farmaceutyczne, które należy podać jednocześnie. Kapsułka twarda może być przyjmowana z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaparcia Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Zespół serotoninowy Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania badanej substancji.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu zawierają antagonistę receptora 5-HT 3 , należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4 Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np. docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 7 mg sorbitolu (E420) w każdej kapsułce twardej.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę [lub sorbitol (E420)] oraz pokarmu zawierającego fruktozę [lub sorbitol (E420)]. Sorbitol (E420) zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Produkt leczniczy zawiera także 20 mg sacharozy w każdej kapsułce. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu z innym inhibitorem CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zwiększone. Podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z produktami leczniczymi indukującymi aktywność CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zmniejszone, co może powodować zmniejszenie skuteczności. Ten produkt leczniczy może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. W oparciu o dane z badań in vitro , palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem: Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Interakcje z substratami CYP3A4: Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg netupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg, AUC 0-24 (Dzień 1), AUC 24-36 (Dzień 2) oraz AUC 84-108 i AUC 84-∞ (Dzień 4) deksametazonu zwiększyły się 2,4-krotnie.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się. Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu, podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 μg etynyloestradiolu oraz 300 μg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne. Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Serotoninergiczne produkty lecznicze (np.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

SSRI i SNRI) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu – i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 – ryfampicyny – i produktu leczniczego Akynzeo powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz C max 2,6-krotnie.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Pozostałe interakcje Nie wydaje się prawdopodobne, aby kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu wchodziły w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny p (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein, białko oporności raka piersi) oraz glukuronidacji za pośrednictwem izoenzymu UGT2B7. Jeśli jednak hamowanie ma miejsce, nie ma to znaczenia klinicznego.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną). Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C max netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży i powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu . U wszystkich kobiet przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie wykluczające ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Ciąża Netupitant Brak danych dotyczących stosowania netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu są przeciwwskazane do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palonosetron i netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu nie powinny być stosowane podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Netupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu wywierają umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania MedDRA. Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
	Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Zmniejszeniełaknienia	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Ostra psychoza
		Zmiany nastroju
		Zaburzenia snu
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Niedoczulica
		Senność
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek
			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo- komorowypierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
	Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
	Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczka przedsionkowo – komorowego
	Częstoskurcz	Blok prawej odnogi pęczkaprzedsionkowo-komorowego
		Niedomykalność zastawki mitralnej
		Niedokrwienie mięśnia sercowego
		Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkai jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamybrzusznej	Suchość w jamie ustnej
	Ból brzucha	Dysfagia
	Biegunka	Odbijanie
	Dyspepsja	Żylaki odbytu
	Wzdęcia	Obłożony język
	Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
	Pokrzywka	Świąd
		Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Ból pleców
		Ból kończyn

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
		Ból w klatce piersiowejniepochodzący od serca
		Nietypowy smak produktu leczniczego
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejwe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
	Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej MB we krwi
	Wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi
		Obniżenie odcinka STw elektrokardiogramie
		Nieprawidłowości dotyczące odcinkaST-T w elektrokardiogramie
		Zwiększenie stężenia mioglobiny wekrwi
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększone stężenie troponiny

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest zasadniczo podobny do obserwowanego w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Netupitant Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Palonosetron Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań tego produktu leczniczego .Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu (postać do podania dożylnego) bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności. Zgłaszano również przypadki zespołu serotoninowego. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę. Kapsułka zawierająca skojarzenie netupitantu i palonosetronu: Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej. Objawy mogą obejmować pokrzywkę, wysypkę, świąd, trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk jamy ustnej, twarzy, warg, języka lub gardła, a także czasami spadek ciśnienia krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3 , kod ATC: A04AA55. Mechanizm działania Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT 3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT 3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny. Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK 1 ) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P. Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m 2 ), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu. Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 1. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie HEC

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Deksametazon 8 mg raz na dobę
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Deksametazon 8 mg dwa razyna dobę

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 2. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	89,6	76,5	0,004
Cały okres§
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	98,5	89,7	0,007
Faza opóźniona†	90,4	80,1	0,018
Brak wymiotów	98,5	89,7	0,007
Faza ostra

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Faza opóźniona	91,9	80,1	0,006
Faza całkowita	91,1	76,5	0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	98,5	93,4	0,050
Faza opóźniona	90,4	80,9	0,004
Faza całkowita	89,6	79,4	0,021

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny. Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu. Tabela 3. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie MEC

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 3
Akynzeo	Akynzeo Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 12 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 4. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy – cykl 1

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p*
N=724	N=725
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	76,9	69,5	0,001
Faza opóźniona†
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był wyższy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%). Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem cisplatyny o silnym działaniu wymiotnym oraz chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga C max po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów C max oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C max ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C max było zwiększone 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC 0-∞ oraz C max netupitantu były zwiększone posiłku wysokotłuszczowym o odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞ ) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg. U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max ) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie C max były wyższe, niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, C max wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T max wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było wyższe o 30% u pacjentów chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym. Dystrybucja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml. Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo – metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika: stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie C max metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność. Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT 3 . Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2. Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki. Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14 C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin. Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były wyższe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na netupitant (C max , AUC 0-t , oraz AUC 0-∞ ), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. absorption, distribution, metabolism, excretion – wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna. Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek. Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron. Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Palonosetron W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Netupitant oraz skojarzenie z palonosetronem W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg/dobę lub wyższych w czasie organogenezy.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg/dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki twardej Tabletki z netupitantem Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Estry sacharozy i kwasu laurylowego Powidon K-30 Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kapsułki miękkie palonosetronu Zawartość kapsułki miękkiej Monokaprylokapronian glicerolu (typ I) Glicerol Poliglicerylu oleinian Woda oczyszczona Butylohydroksyanizol (E320) Otoczka kapsułki miękkiej Żelatyna Glicerol Sorbitol (E420) 1,4 sorbitan Tytanu dwutlenek (E171) Osłonka kapsułki twardej Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Politura szelakowa (częściowo estryfikowana) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium. Wielkość opakowania – jedna kapsułka twarda lub 4 x 1 kapsułka twarda w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Palonosetron Accord 250 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 5 ml roztworu zawiera 250 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek stałych. Odczyn pH: 3,0–3,9 Osmolarność: 260–320 mOsm/l

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Palonosetron Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu:  zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym;  zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym. Produkt leczniczy Palonosetron Accord jest wskazany do stosowania u młodzieży i dzieci w wieku od 1. miesiąca życia w celu:  zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym oraz zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Palonosetron Accord należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez personel medyczny pod odpowiednim nadzorem medycznym. Dawkowanie Dorośli Palonosetron w dawce 250 mikrogramów podawanej w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (tzw. bolusie) na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Palonosetron Accord powinien być wstrzykiwany przez 30 sekund. Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym przez chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym można zwiększyć dodając kortykosteroid przed rozpoczęciem chemioterapii. Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Dawkowanie

Brak informacji dotyczących pacjentów hemodializowanych w krańcowym stadium niewydolności nerek. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (w wieku od 1. miesiąca życia do 17 lat): 20 mikrogramów/kg (całkowita dawka maksymalna nie powinna przekraczać 1500 mikrogramów) palonosetronu w pojedynczej, 15 minutowej infuzji dożylnej rozpoczynającej się około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palonosetronu u dzieci w wieku do 1. miesiąca życia. Nie ma dostępnych danych. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Do podawania dożylnego.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wydłużenie odstępu QT W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia odstępu QTc. Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc (patrz punkt 5.1). Tym niemniej, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT 3 , należy zachować ostrożność, stosując leczenie palonosetronem u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenie przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzeń równowagi elektrolitowej.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przed zastosowaniem produktów będących antagonistami 5-HT 3 należy wyrównać niedobory wynikające z hipokalemii i hipomagnezemii. Interakcje z serotoninergicznymi produktami leczniczymi Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang . serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) ). Zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zespołu serotoninowego. Inne Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

Opisano dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów. Nie należy stosować produktu Palonosetron Accord w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Palonosetron podlega głównie metabolizmowi przez CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności izoenzymu cytochromu P-450. Chemioterapeutyki W badaniach nieklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C). Metoklopramid W badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego produktu metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Interakcje

Induktory i inhibitory CYP2D6 W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafiną). Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne. Leki serotoninergiczne (np. SSRIs i SNRIs) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych leków serotoninergicznych (w tym SSRIs oraz SNRIs). Inne produkty lecznicze Bezpieczne jest jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu cholinolitycznym.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży. Dlatego też, palonosetronu nie należy stosować u ciężarnych, chyba że lekarz uzna, że jest to niezbędne. Karmienie piersią Ponieważ nie ma danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia — należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów dorosłych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 250 mikrogramów, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za być może związane ze stosowaniem palonosetronu, były bóle głowy (9 %) i zaparcia (5 %). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Uznano, że następujące zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem palonosetronu. Zdarzenia klasyfikowano jako występujące często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Zdarzenia niepożądane występujące bardzo rzadko (<1/10 000) były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W każdej z grup częstości występowania, zdarzenia niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste zdarzenia niepożądane (1/100 do<1/10)	Niezbyt częste zdarzenia niepożądane(1/1 000 do <1/100)	Bardzo rzadkie zdarzenia niepożądane(<1/10 000)
Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość, anafilaksja, reakcje anafilaktyczne / anafilaktoidalne iwstrząs
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		Hiperkaliemia, zaburzenia metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt, hiperglikemia, zmniejszeniełaknienia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, euforia
Zaburzenia układunerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy	Nadmierna senność, bezsenność, parestezje, nadmierna potrzeba snu, obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia oka		Podrażnienie oka,niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Choroba lokomocyjna, szumy uszne
Zaburzenia serca		Tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia zatokowa, zatokowe zaburzenia rytmu, skurcze dodatkowenadkomorowe
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, przebarwienia żylne,poszerzenie światła żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcia Biegunka	Dyspepsja, ból brzucha, ból nadbrzusza, uczucie suchość w jamie ustnej, wzdęcia zoddawaniem wiatrów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej		Alergiczne zapalenie skóry,swędzące wysypki
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Astenia, gorączka, uczucie znużenia, uczucie gorąca, stanygrypopodobne	Odczyn w miejscuwstrzyknięcia*
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępu QT w EKG

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Działania niepożądane

* Należą tu: uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych w grupie dzieci i młodzieży, dotyczących zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym, 402 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę palonosetronu (3, 10 lub 20 mikrogramów/kg). Następujące działania niepożądane zgłaszano często lub niezbyt często w związku ze stosowaniem palonosetronu, żadne z działań niepożądanych nie było zgłaszane z częstością >1%.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częste działania niepożądane (≥1/100 to<1/10)	Niezbyt częste działanianiepożądane (≥1/1 000 to<1/100)
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Zawroty głowy, dyskinezy
Zaburzenia serca		Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zaburzenia przewodzenia,tachykardia zatokowa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, duszności, krwawieniaz nosa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Alergiczne zapalenie skóry,świąd, zaburzenia dotycząceskóry, pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, ból

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały poddane ocenie u dzieci i młodzieży otrzymujących palonosetron w czasie nie więcej niż 4 cykli chemioterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach — nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania palonosetronu należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania palonosetronu. Dzieci i młodzież Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT 3 , kod ATC: A04AA05 Mechanizm działania Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT 3 . Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 1132 pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≤50 mg/m 2 pc., karboplatyny, cyklofosfamidu w dawce ≤1500 mg/m 2 pc. i doksorubicyny w dawce >25 mg/m 2 pc., porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów oraz ondansetronu w dawce 32 mg (okres półtrwania: 4 godz.) lub dolasetronu w dawce 100 mg (okres półtrwania: 7,3 godz.), podawanych dożylnie w 1. dniu bez deksametazonu.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 667 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≥60 mg/m 2 pc., cyklofosfamidu w dawce >1500 mg/m 2 pc. i dakarbazyny, porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii 67% pacjentów. Badania o kluczowym znaczeniu nie zostały opracowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 godz., 24-120 godz. i 0-120 godz. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano równoważność palonosetronu z badanymi lekami w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym. W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu u pacjentów otrzymujących chemioterapię policykliczną. Niemniej jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do 3 badań fazy III kontynuowało udział w badaniu bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby; pacjenci otrzymywali palonosetron w dawce 750 mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Podczas wszystkich cykli ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane. Tabela 1. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Palonosetron250 mik rogramów(n=189)	Ondansetron 32 miligramy(n=185)	Delta
	%	%	%
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego)(przedział ufności [CI] = 97,5 %)
0-24 godz.	81,0	68,6	12,4	[1,8 %, 22,8 %]
24-120 godz.	74,1	55,1	19,0	[7,5 %, 30,3 %]
0-120 godz.	69,3	50,3	19,0	[7,4 %, 30,7 %]
Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)(wartość pc)
0-24 godz.	76,2	65,4	10,8	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	66,7	50,3	16,4	0,001
0-120 godz.	63,0	44,9	18,1	0,001
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość pc)
0-24 godz.	60,3	56,8	3,5	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	51,9	39,5	12,4	nieistotnestatystycznie
0-120 godz.	45,0	36,2	8,8	nieistotnestatystycznie

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05. Tabela 2. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z dolasetronem.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Palonosetron250 mikrogramów (n=185)	Dolasetron 100 miligramów(n=191)	Delta
	%	%	%
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego)(przedział ufności [CI] = 97,5 %)b
0-24 godz.	63,0	52,9	10,1	[-1,7 %, 21,9 %]
24-120 godz.	54,0	38,7	15,3	[3,4 %, 27,1 %]
0-120 godz.	46,0	34,0	12,0	[0,3 %, 23,7 %]
Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)(wartość pc)
0-24 godz.	57,1	47,6	9,5	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	48,1	36,1	12,0	0,018
0-120 godz.	41,8	30,9	10,9	0,027
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość pc)
0-24 godz.	48,7	41,4	7,3	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	41,8	26,2	15,6	0,001
0-120 godz.	33,9	22,5	11,4	0,014

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05. Tabela 3. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Palonosetron 250 mikrogramów(n=223)	Ondansetron32 miligramy (n=221)	Delta
	%	%	%
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego)(przedział ufności [CI] = 97,5 %)b
0-24 godz.	59,2	57,0	2,2	[-8,8 %, 13,1 %]
24-120 godz.	45,3	38,9	6,4	[-4,6 %, 17,3 %]
0-120 godz.	40,8	33,0	7,8	[-2,9 %, 18,5 %]
Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)(wartość pc)
0-24 godz.	56,5	51,6	4,9	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	40,8	35,3	5,5	nieistotne statystycznie
0-120 godz.	37,7	29,0	8,7	nieistotnestatystycznie
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość pc)
0-24 godz.	53,8	49,3	4,5	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	35,4	32,1	3,3	nieistotnestatystycznie
0-120 godz.	33,6	32,1	1,5	nieistotnestatystycznie

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05. Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry elektrokardiogramu (EKG)w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych dotyczących leczenia nudności i wymiotów związanych z chemioterapią (CINV) do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego. Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyna).

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osobników. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca. Dzieci i młodzież Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią (ang. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV): Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 3 mcg/kg i 10 mcg/kg, analizowano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 72 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (12 pacjentów), 2 do 11 lat (31 pacjentów) i 12 do 17 lat (29 pacjentów).

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa dla żadnej wielkości dawki. Główną zmienną dotyczącą skuteczności, był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź (zdefiniowana jako brak epizodu wymiotów i brak konieczności podania leków dodatkowych) w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia podawania chemioterapii. Skuteczność po podaniu palonosteronu w dawce 10 mcg/kg w porównaniu do palonosetronu w dawce 3 mcg/kg wynosiła odpowiednio 54,1% i 37,1%. Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią u dzieci i młodzieży wykazano w drugim kluczowym badaniu klinicznym dotyczącym równoważności, w którym porównano leczenie palonosetronem w pojedynczej infuzji dożylnej z dożylnym leczeniem ondansetronem. Sumarycznie, 493 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 64 dni do 16,9 lat otrzymujących chemioterapię o silnym (30,8%) i umiarkowanym działaniu wymiotnym (69,2%) leczono palonosetronem w dawce 10 mcg/kg (nie więcej niż 0,75 mg), palonosetronem w dawce 20 mcg/kg (nie więcej niż 1,5 mg) lub ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, dawka całkowita nie większa niż 32 mg) 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii o działaniu wymiotnym podczas 1 cyklu leczenia.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów we wszystkich grupach otrzymywała wcześniej chemioterapię (78,5%). Do chemioterapii o działaniu wymiotnym zaliczano leczenie doksorubicyną, cyklofosfamidem (<1500 mg/m 2 ), ifosfamidem, cisplatyną, daktynomycyną, karboplatyną oraz daunorubicyną. Uzupełniająco w przypadku 55% pacjentów podawano kortykosteroidy, włączając w to deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w ostrej fazie pierwszego cyklu chemioterapii, zdefiniowana jako brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego w czasie pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Skuteczność wykazano na podstawie równoważności leczenia palonosetronem podawanym dożylnie z leczeniem ondansetronem podawanym dożylnie. Kryteria równoważności były spełnione jeżeli dolna granica 97,5% przedziału ufności dla różnicy odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym palonosetronem oraz odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym ondansetronem była większa niż -15%.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących palonosetron w dawkach 10 mcg/kg, 20 mcg/kg oraz ondansetron, odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą w czasie pierwszych 24 godzin leczenia (CR 0-24h ) wynosił odpowiednio 54,2%, 59,4% oraz 58,6%. Ponieważ 97.5% przedział ufności (dopasowany do warstw test Mantela-Haenszela) różnicy CR 0-24h pomiędzy palonosetronem w dawce 20 mcg/kg oraz ondansetronem wynosił [-11,7%, 12,4%], wykazano że palonosetron w dawce 20 mcg/kg jest równoważny ondansetronowi. Chociaż w niniejszym badaniu wykazano, że dzieci i młodzież wymagają wyższej dawki palonosetronu niż osoby dorosłe dla zapobieżenia nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią, profil bezpieczeństwa jest spójny z ustalonym dla osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2. Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (ang. Post Operative Nausea and Vomiting, PONV): Przeprowadzone zostały dwa badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 1 mcg/kg i 3 mcg/kg, porównano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 150 pacjentów poddanych planowanej operacji i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (7 pacjentów), 2 do 11 lat (96 pacjentów) i 12 do 16 lat (47 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 72 godzin po operacji nie wystąpiły wymioty był podobny dla palonosetronu w dawce 1 mcg/kg i 3 mcg/kg (88% vs 84%). Drugie badanie kliniczne było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, maskowanym, randomizowanym, badaniem dotyczącym równoważności po podaniu pojedynczej dawki, z kontrolą aktywną, z udziałem grup porównawczych, porównującym dożylny palonosetron (1 mcg/kg, nie więcej niż 0,075 mg) z dożylnym ondansetronem.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Sumarycznie, w badaniu uczestniczyło 670 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zabiegu chirurgicznym, w wieku od 30 dni do 16,9 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowitą odpowiedź (CR: brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego) w czasie pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, uzyskano u 78,2% pacjentów w grupie otrzymującej palonosetron oraz u 82,7% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron. Uwzględniając ustalony uprzednio margines -10% dla równoważności, przedział ufności dopasowany do warstw testu Mantela-Haenszela dla różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, odpowiedzi całkowitej (CR), wynosił [-10.5, 1.7%]. W związku z powyższym nie wykazano równoważności. Nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem w żadnej grupie leczonej. Informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym następuje początkowe zmniejszenie stężenia w osoczu, a następnie powolna faza eliminacji z organizmu; średni okres półtrwania eliminacji wynosi około 40 godz. U zdrowych osób oraz u pacjentów z chorobą nowotworową średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max ) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC0-  ) generalnie zmieniają się w sposób proporcjonalny do dawki dla dawek w zakresie 0,3-90 mcg/kg mc. Po trzykrotnym podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg co drugi dzień u 11 pacjentów z rakiem jądra, średni (  SD) wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42  34 %. Po podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 dni, u 12 zdrowych ochotników, średni (  SD) wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. wyniósł 110  45 %.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC0-  ), dla palonosetronu podawanego dożylnie w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 kolejne dni, była podobna do jednorazowego podania dawki 0,75 mg, pomimo że C max dla dawki pojedynczej 0,75 mg było wyższe. Dystrybucja Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie — objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62 % palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40 % leku jest wydalane przez nerki, a około 50 % podlega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1 % aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT 3 . W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej jednak różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P-450. Eliminacja Po 144 godz. od podania palonosetronu znakowanego węglem C 14 w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg wartość odzysku dawki w moczu wynosiła 80 %, z czego 40 % przypadało na palonosetron w nie zmienionej, aktywnej postaci. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób dorosłych całkowity klirens palonosetronu wynosił 173  73 ml/min, a klirens nerkowy 53  29 ml/min. Na skutek niskiego klirensu całkowitego i dużej objętości dystrybucji całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji wynosi około 40 godz. U 10 % pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji jest większy niż 100 godz.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Wiek nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki. Płeć Płeć nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki podawanego dożylnie palonosetronu uzyskano na podstawie badania z udziałem podgrupy pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży (n=280), którzy otrzymali produkt w dawce 10 mcg/kg lub 20 mcg/kg. Przy podniesieniu dawki z 10 mcg/kg do 20 mcg/kg obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost średniej wartości AUC. Po pojedynczej dawce 20 mcg/kg palonosetronu podanego dożylnie w infuzji, maksymalne stężenie w osoczu (C T ) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

C T było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku < 6 lat, niż u starszych dzieci. Mediana czasu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych i po podaniu produktu w dawce 20 mcg/kg mieściła się w zakresie od około 20 godzin do 30 godzin we wszystkich grupach wiekowych. Całkowity klirens z organizmu (l/h/kg) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano wyraźnych różnić w objętości dystrybucji, przy wyrażeniu jej w l/kg. Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży po dożylnej infuzji palonosetronu w dawce 20 mcg /kg w czasie 15 minut oraz u dorosłych pacjentów nowotworowych, którym podano palonosetron w dawce 3 oraz 10 mcg/kg w bolusie dożylnym.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

	Pacjenci nowotworowi z grupy dzieci imłodzieżya	Dorośli pacjencinowotworowib
	<2 lata	2 do <6 lat	6 do <12 lat	12 do<17 lat	3,0g/kg	10 g/kg
	N=3	N=5	N=7	N=10	N=6	N=5
AUC0-∞, h·mcg/l	69,0(49,5)	103,5(40,4)	98,7(47,7)	124,5(19,1)	35,8(20,9)	81,8(23,9)
t½, godziny	24,0	28	23,3	30,5	56,4(5,81)	49,8(14,4)
	N=6	N=14	N=13	N=19	N=6	N=5
Klirens c, l/h/kg	0,31(34,7)	0,23(51,3)	0,19(46,8)	0,16(27,8)	0,10(0,04)	0,13(0,05)
Objętość dystrybucji c, d, l/kg	6,08(36,5)	5,29(57,8)	6,26(40,0)	6,20(29,0)	7,91(2,53)	9,56(4,21)

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

a Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia geometryczna (CV), z wyjątkiem T ½ , którą określa mediana. b Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia arytmetyczna (SD) c Klirens oraz objętość dystrybucji u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży obliczono na podstawie masy ciała pacjentów z obydwu grup, 10 mcg/kg oraz 20 mcg/kg. U dorosłych wyszczególniono wartości dla poszczególnych dawek. d V ss (stan stacjonarny) odnosi się do pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży, natomiast V z (eliminacja) do dorosłych pacjentów nowotworowych. Zaburzenie czynności nerek Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Niemniej jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości prawidłowych.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów hemodializowanych. Zaburzenie czynności wątroby W porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u osób z zaburzeniem czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że jedynie bardzo wysokie stężenia palonosetronu mogą powodować blokowanie kanałów jonowych odgrywających rolę w depolaryzacji i repolaryzacji komorowej, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu bądź rozwój w okresie poporodowym. Istnieją ograniczone doniesienia pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania substancji przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie wykazuje działania mutagennego.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po codziennym podawaniu szczurom dużych dawek palonosetronu (każda z dawek przekraczała co najmniej 30-krotnie ekspozycję na dawkę terapeutyczną u ludzi) przez okres 2 lat stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, układu dokrewnego (tarczycy, przysadki mózgowej, trzustki i rdzenia nadnerczy) oraz skóry. Takiej zależności nie obserwowano u myszy. Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie został dokładnie poznany. Niemniej jednak ze względu na stosowanie dużych dawek oraz fakt, że palonosetron jest przeznaczony do jednorazowego dawkowania u ludzi, uważa się, że przedstawiona zależność nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol, Disodu edetynian, Sodu cytrynian, Kwas cytrynowy jednowodny, Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH), Kwas solny stężony (do dostosowania pH), Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po otwarciu fiolki, roztwór użyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 6 ml i w kształcie rurki z przezroczystego szkła typu I zamykana korkiem z gumy chlorobutylowej i zabezpieczona aluminiowym kapslem typu flip-off . Dostępne w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę z 5 ml roztworu.

CHPL leku Palonosetron Accord, roztwór do wstrzykiwań, 250 mcg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do użytku jednorazowego — niewykorzystany roztwór należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 235 mg fosnetupitantu (w postaci chlorowodorku chlorku), co odpowiada 197,5 mg netupitantu, oraz 0,25 mg palonosetronu (w postaci chlorowodorku). 1 ml roztworu otrzymanego po rekonstytucji i rozcieńczeniu zawiera 4,7 mg fosnetupitantu, co odpowiada 3,95 mg netupitantu, oraz 0,005 mg palonosetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 24,8 mg sodu. W przypadku rekonstytucji i rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały bezpostaciowy proszek.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w: – zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; – zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 235 mg/0,25 mg (uzyskana po rekonstytucji proszku zawartego w jednej fiolce i rozcieńczeniu) podane w infuzji w ciągu 30 minut, rozpoczynanej około 30 minut przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Po zakończeniu infuzji należy przemyć linię infuzyjną tym samym roztworem nośnikowym, aby zapewnić całkowite podanie produktu leczniczego. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ze względu na to, że stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać dożylnie. Preferowane jest podanie dożylne w nieprzerwanej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaparcia Ze względu na to, że palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Zespół serotoninowy Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania produktu leczniczego w ramach badania.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że skojarzenie netupitantu i palonosetronu chlorowodorku zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 , należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po podaniu chemioterapii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne, metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4 Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera około 24,8 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,24% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. W przypadku rekonstytucji i rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu na dawkę, co odpowiada 10,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant. Prawdopodobne jest wystąpienie interakcji podanego dożylnie fosnetupitantu z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje czynne wchodzące w interakcje z doustnym netupitantem. Poniższe informacje pozyskano z badań dotyczących doustnego netupitantu oraz badań, w których podawano fosnetupitant dożylnie. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro , palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Interakcje z substratami CYP3A4 Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu lub pojedynczej dożylnej dawki 235 mg fosnetupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg lub fosnetupitantem w dawce 235 mg pole pod krzywą AUC 84-∞ (Dzień 4) deksametazonu zwiększyło się 2,4-krotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanymi doustnie ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 μg etynyloestradiolu oraz 300 μg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie. Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie podawanego doustnie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji, odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz ze skojarzeniem netupitantu i palonosetronu chlorowodorku, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Serotoninergiczne produkty lecznicze (np. SSRI i SNRI) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. Ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. Ryfampicyną). Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu – i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanych doustnie powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie produktu leczniczego Akynzeo. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 – ryfampicyny – i produktu leczniczego Akynzeo podawanego doustnie powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz C max 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. Ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. Ryfampicyną).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Pozostałe interakcje Nie wydaje się prawdopodobne, aby proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, zawierający skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku wchodził w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. Dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby fosnetupitant, netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein , białko oporności raka piersi). Dane z badań in vitro wykazały, że fosnetupitant hamuje UGT2B7/UGT2B15, a netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy więc zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu i fosnetupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. Zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C max netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna. Interakcje farmakodynamiczne Akynzeo zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 – palonosetron – który może zwiększać wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, w tym między innymi lewofloksacyną, amitryptyliną, alfuzosyną, azytromycyną, trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.4). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu z produktami leczniczymi znanymi z wywoływania hipokaliemii, takimi jak ampicylina, albuterol, terbutalina, furosemid, tiazydy, lub produktami leczniczymi znanymi z wywoływania bradykardii, takimi jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem, naparstnica i leki przeciwarytmiczne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży i zachodzić w ciążę podczas leczenia proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawierającym skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu. U wszystkich kobiet przed menopauzą, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Ciąża Fosnetupitant Brak danych dotyczących stosowania fosnetupitantu lub netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczy Akynzeo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palonosetron lub netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Akynzeo podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Fosnetupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produktu leczniczy Akynzeo wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Akynzeo były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania MedDRA. Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5. Działania niepożądane

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
	Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Zmniejszeniełaknienia	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Ostra psychoza
		Zmiany nastroju
		Zaburzenia snu
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Niedoczulica
		Senność
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek
			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo- komorowypierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
	Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
	Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczkaprzedsionkowo – komorowego
	Tachykardia	Blok prawej odnogi pęczkaprzedsionkowo-komorowego
		Niedomykalność zastawki mitralnej
		Niedokrwienie mięśnia sercowego
		Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkai jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamybrzusznej	Suchość w jamie ustnej
	Ból brzucha	Dysfagia
	Biegunka	Odbijanie
	Dyspepsja	Żylaki odbytu
	Wzdęcia	Obłożony język
	Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
	Pokrzywka	Świąd
		Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Ból pleców
		Ból kończyn

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
		Ból w klatce piersiowejniepochodzący od serca
		Nietypowy smak produktu leczniczego
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny wekrwi
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejwe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
	Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej MB we krwi
	Wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi
		Obniżenie odcinka STw elektrokardiogramie
		Nieprawidłowości dotyczące odcinkaST-T w elektrokardiogramie
		Zwiększenie stężenia mioglobiny wekrwi
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększone stężenie troponiny

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest najczęściej podobny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Netupitant: Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Palonosetron: Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań skojarzenia netupitantu i palonosetronu chlorowodorku. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu do obrotu palonosetronu podawanego dożylnie bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności. Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji był podobny do profilu obserwowanego w przypadku produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu, do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3 , kod ATC: A04AA55. Mechanizm działania Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. Fosnetupitant jest prolekiem netupitantu, a po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w netupitant (patrz punkt 5.2). Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT 3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT 3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK 1 ) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P. Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m 2 ), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu. Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu. Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 6. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie HEC

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Deksametazon 8 mg raz na dobę
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Deksametazon 8 mg dwa razyna dobę

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 7. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	89,6	76,5	0,004
Cały okres§
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita	98,5	89,7	0,007
Faza ostra‡

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Faza opóźniona†	90,4	80,1	0,018
Brak wymiotów
Faza ostra	98,5	89,7	0,007
Faza opóźniona	91,9	80,1	0,006
Faza całkowita	91,1	76,5	0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	98,5	93,4	0,050
Faza opóźniona	90,4	80,9	0,004
Faza całkowita	89,6	79,4	0,021

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny. Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu. Tabela 8. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie MEC

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 3
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 9. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy – cykl 1

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p*
N=724	N=725
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	76,9	69,5	0,001
Faza opóźniona†
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był większy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%). Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej PIP w dopuszczonym wskazaniu.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga C max po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów C max oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C max ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C max było zwiększone 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC 0-∞ oraz C max netupitantu były zwiększone po posiłku wysokotłuszczowym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Fosnetupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo w 30-minutowej infuzji u zdrowych uczestników i pacjentów chorych na raka, C max fosnetupitantu osiągano na koniec infuzji przy pozornym końcowym okresie półtrwania wynoszącym poniżej 1 godziny. W ciągu 30 minut od zakończenia infuzji, stężenie fosnetupitantu zmniejszyło się do wartości poniżej 1% C max. Parametry farmakokinetyczne netupitantu i palonosetronu były podobne do parametrów obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Tabela 10.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne (średnia i CV%) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, zdrowym ochotnikom (ang. Healthy volunteers , HV) i pacjentom chorym na raka

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

		Fosnetupitant	Netupitant	Palonosetron2
Cmax (ng/ml)	HV	6431 (14)	841 (21)	2,1 (61)
Chorzy	3478 (45)	590 (28)	0,8 (35)
tma 1 (h)x	HV	0,5 (0,25–0,5)	0,5 (0,5–0,4)	0,55
Chorzy	0,5 (0,5–0,6)	0,6 (0,5–4)	0,6 (0,5–6)
AUC (ng·h/ml)	HV	2938 (12)	13854 (21)	35 (33)
Chorzy	1401 (46)	15588 (32)	36 (30)
t1/2 (h)	HV	0,96 (57)	36,1 (19)	43 (32)
Chorzy	0,75 (54)	144 (50)	58 (47)

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Mediana (min.–maks.). 2 Bolus dożylny u HV. Wartości C max i AUC fosnetupitantu były mniejsze u chorych niż u zdrowych uczestników, mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa na netupitant była porównywalna. U zdrowych uczestników obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant przy zwiększeniu dawki fosnetupitantu z 17,6 mg do 353 mg. Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞ ) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg masy ciała (mc.). U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max ) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie C max były większe niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, C max wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T max wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było większe o 30% u pacjentów chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym. Dystrybucja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%. Fosnetupitant Średnia  SD objętość dystrybucji (Vz) fosnetupitantu u zdrowych uczestników i u chorych wynosiła odpowiednio 124  76 l i 296  535 l. Stopień wiązania fosnetupitantu z białkami osocza ludzkiego wynosił 92% przy stężeniu 1 mikromola i 95% przy stężeniu 10 mikromoli. Wolna frakcja leku mieściła się w zakresie 5–8%. Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo – metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie C max metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego. Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność. Fosnetupitant W warunkach in vivo fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant na drodze metabolicznej hydrolizy.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, ekspozycja na netupitant była 17 razy większa niż ekspozycja na fosnetupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Z uwolnionego netupitantu szybko powstawały metabolity netupitantu M1, M2 i M3. U chorych ekspozycja na metabolity M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 32%, 21% i 28% ekspozycji na netupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Mediana t max w przypadku metabolitów M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 12, 2 i 12 godzin. Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT 3 . Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6. Eliminacja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fosnetupitant Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, stężenie fosnetupitantu w osoczu malało zgodnie z profilem dwuwykładniczym. Po upływie 30 minut od zakończenia infuzji średnie stężenie fosnetupitantu w osoczu było mniejsze niż 1% C max. Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14 C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem. Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg mc. (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były większe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników. Ekspozycja na netupitant (C max , AUC 0-t , oraz AUC 0-∞ ), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. Absorption, distribution, metabolism, excretion – wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek. Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron. Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Palonosetron W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Netupitant oraz skojarzenie netupitantu i palonosetronu W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg mc./dobę lub większych w czasie organogenezy.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg mc./dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny. Fosnetupitant Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom (przy ekspozycji 3-krotnie przekraczającej AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy skutkowało opóźnionym kostnieniem kości łonowej. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu szczurom w dawce do 13 mg/kg mc. (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na ograniczone dane dotyczące ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant u ciężarnych samic szczurów, nie jest możliwe przedstawienie na podstawie AUC porównania ekspozycji na fosnetupitant u szczurów i ludzi. Zaobserwowano nasilenie resorpcji w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu królikom w dawce 6 mg/kg mc./dobę i większej (9-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy. Nie zaobserwowano żadnych działań u królików przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (5,4-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom w dawce 39 mg/kg mc.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(3-krotność AUC netupitantu w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w czasie organogenezy aż do laktacji, skutkowało mniejszą masą ciała potomstwa od urodzenia po dojrzewanie i opóźnionym rozwojem fizycznym (oddzielenie małżowiny usznej, otwarcie oczu, separacja napletka). Działania te wiązały się z działaniami toksycznymi dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożywania pokarmu). Nie zaobserwowano żadnych działań u potomstwa i matek przy dawce 13 mg/kg mc./dobę (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu Podanie dożylne i dotętnicze u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia. Nie stwierdzono żadnych zmian w badaniu mikroskopowym.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie okołożylne ( niezamierzona droga podania/nieprawidłowe podanie) u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia i bardzo mało nasilonego obrzęku. W badaniu mikroskopijnym zaobserwowano przewlekły stan zapalny skóry (o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego) i rozrost naskórka (o nasileniu od minimalnego do łagodnego).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Disodu edetynian (E 386) Sodu wodorotlenek (E 524) (do dostosowania pH) Kwas solny (E 507) (1 M do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Akynzeo proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, jest niezgodny z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca 2+ , Mg 2+ ), w tym roztworem Hartmanna i roztworem Ringera z mleczanami. Produktu leczniczego Akynzeo proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji nie należy jednocześnie podawać w infuzji ani mieszać z innymi dożylnymi substancjami, dodatkami bądź produktami leczniczymi, chyba że wykazano ich zgodność. Jeśli użyto tej samej linii infuzyjnej do infuzji kilku różnych produktów leczniczych po sobie, przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Akynzeo należy przemyć linię roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć natychmiast po rekonstytucji. Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną podczas stosowania po rekonstytucji i rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowe szklane fiolki 50 ml, z gumowymi korkami 20 mm i aluminiowymi kapslami 20 mm. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy Akynzeo musi zostać poddany rekonstytucji, a następnie rozcieńczeniu. Przygotowanie produktu leczniczego Akynzeo

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1	Stosując technikę aseptyczną, wstrzyknąć do fiolki 20 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Aby przeciwdziałać spienieniu, należy uważać, by nie wstrzykiwać rozpuszczalnika z dużą siłą, lecz podawać go do fiolki po ściance. Delikatnie poruszać fiolką przez 3 minuty. Przed rozcieńczeniem roztworu w worku infuzyjnym należy rozpuścić proszek.
Etap 2	Stosując technikę aseptyczną, przygotować fiolkę do infuzji lub worek infuzyjny napełnione 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Etap 3	Rozcieńczanie należy wykonać natychmiast po rekonstytucji (zgodnie z etapem 1). Stosując technikę aseptyczną, pobrać z fiolki produktu leczniczego Akynzeo całą objętość roztworu otrzymanego po rekonstytucji i przenieść do fiolki do infuzji lub do worka infuzyjnego, napełnionych 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania całkowitej objętości 50 ml.
Etap 4	Delikatnie odwracać fiolkę lub worek aż do całkowitego rozpuszczenia.
Etap 5	Przed podaniem sprawdzić końcowy rozcieńczony roztwór, czy nie zawiera cząstek stałych i nie zmienił barwy. W przypadku zauważenia cząstek stałych i (lub) zmiany barwy fiolkę lub worek należy wyrzucić.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego Akynzeo nie wolno poddawać rekonstytucji ani mieszać z roztworami, których zgodność fizyczna i chemiczna nie została ustalona (patrz punkt 6.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 20 ml zawiera 235 mg fosnetupitantu (w postaci chlorowodorku chlorku), co odpowiada 197,5 mg netupitantu, oraz 0,25 mg palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu zawiera 11,75 mg fosnetupitantu, co odpowiada 9,87 mg netupitantu, oraz 0,0125 mg palonosetronu. 1 ml roztworu otrzymanego po rozcieńczeniu zawiera 4,7 mg fosnetupitantu, co odpowiada 3,95 mg netupitantu, oraz 0,005 mg palonosetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 24,4 mg sodu. W przypadku rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w: – zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; – zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 235 mg/0,25 mg (uzyskana po rozcieńczeniu koncentratu zawartego w jednej fiolce) podane w infuzji w ciągu 30 minut, rozpoczynanej około 30 minut przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Po zakończeniu infuzji należy przemyć linię infuzyjną tym samym roztworem nośnikowym, aby zapewnić całkowite podanie produktu leczniczego. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ze względu na to, że stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać dożylnie. Preferowane jest podanie dożylne w nieprzerwanej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaparcia Ze względu na to, że palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Zespół serotoninowy Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania produktu leczniczego w ramach badania.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że skojarzenie netupitantu i palonosetronu chlorowodorku zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 , należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po podaniu chemioterapii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne, metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4 Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera około 24,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,22% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. W przypadku rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu na dawkę, co odpowiada 10,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant. Prawdopodobne jest wystąpienie interakcji podanego dożylnie fosnetupitantu z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje czynne wchodzące w interakcje z doustnym netupitantem. Poniższe informacje pozyskano z badań dotyczących doustnego netupitantu oraz badań, w których podawano fosnetupitant dożylnie. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro , palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Interakcje z substratami CYP3A4 Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu lub pojedynczej dożylnej dawki 235 mg fosnetupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg lub fosnetupitantem w dawce 235 mg pole pod krzywą AUC 84-∞ (Dzień 4) deksametazonu zwiększyło się 2,4-krotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanymi doustnie ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 μg etynyloestradiolu oraz 300 μg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie. Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie podawanego doustnie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji, odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz ze skojarzeniem netupitantu i palonosetronu chlorowodorku, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Serotoninergiczne produkty lecznicze (np. SSRI i SNRI) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu – i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanych doustnie powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie produktu leczniczego Akynzeo. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 – ryfampicyny – i produktu leczniczego Akynzeo podawanego doustnie powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz C max 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Pozostałe interakcje Nie wydaje się prawdopodobne, aby koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierający skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku wchodził w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby fosnetupitant, netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein , białko oporności raka piersi). Dane z badań in vitro wykazały, że fosnetupitant hamuje UGT2B7/UGT2B15, a netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy więc zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu i fosnetupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C max netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna. Interakcje farmakodynamiczne Akynzeo zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 – palonosetron – który może zwiększać wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, w tym między innymi lewofloksacyną, amitryptyliną, alfuzosyną, azytromycyną, trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.4). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu z produktami leczniczymi znanymi z wywoływania hipokaliemii, takimi jak ampicylina, albuterol, terbutalina, furosemid, tiazydy, lub produktami leczniczymi znanymi z wywoływania bradykardii, takimi jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem, glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży i zachodzić w ciążę podczas leczenia koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji zawierającym skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu. U wszystkich kobiet przed menopauzą, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Ciąża Fosnetupitant Brak danych dotyczących stosowania fosnetupitantu lub netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczy Akynzeo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palonosetron lub netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Akynzeo podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Fosnetupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produktu leczniczy Akynzeo wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Akynzeo były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania MedDRA. Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
	Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Zmniejszeniełaknienia	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Ostra psychoza
		Zmiany nastroju
		Zaburzenia snu
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Niedoczulica
		Senność
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek
			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo- komorowypierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
	Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
	Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczkaprzedsionkowo – komorowego
	Tachykardia	Blok prawej odnogi pęczkaprzedsionkowo-komorowego
		Niedomykalność zastawki mitralnej
		Niedokrwienie mięśnia sercowego
		Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkai jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamybrzusznej	Suchość w jamie ustnej
	Ból brzucha	Dysfagia
	Biegunka	Odbijanie
	Dyspepsja	Żylaki odbytu
	Wzdęcia	Obłożony język
	Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
	Pokrzywka	Świąd
		Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Ból pleców
		Ból kończyn

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
		Ból w klatce piersiowejniepochodzący od serca
		Nietypowy smak produktu leczniczego
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny wekrwi
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejwe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
	Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej MB we krwi
	Wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi
		Obniżenie odcinka STw elektrokardiogramie
		Nieprawidłowości dotyczące odcinka ST-T w elektrokardiogramie
		Zwiększenie stężenia mioglobiny wekrwi
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększone stężenie troponiny

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest najczęściej podobny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Netupitant: Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Palonosetron: Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań skojarzenia netupitantu i palonosetronu chlorowodorku. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu do obrotu palonosetronu podawanego dożylnie bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności. Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji był podobny do profilu obserwowanego w przypadku produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu, do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3 , kod ATC: A04AA55. Mechanizm działania Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. Fosnetupitant jest prolekiem netupitantu, a po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w netupitant (patrz punkt 5.2). Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT 3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT 3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK 1 ) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P. Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m 2 ), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu. Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu. Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 2. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie HEC

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Deksametazon 8 mg raz na dobę
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Deksametazon 8 mg dwa razyna dobę

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 3. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	89,6	76,5	0,004
Cały okres§
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita	98,5	89,7	0,007
Faza ostra‡

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Faza opóźniona†	90,4	80,1	0,018
Brak wymiotów
Faza ostra	98,5	89,7	0,007
Faza opóźniona	91,9	80,1	0,006
Faza całkowita	91,1	76,5	0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	98,5	93,4	0,050
Faza opóźniona	90,4	80,9	0,004
Faza całkowita	89,6	79,4	0,021

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny. Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu. Tabela 4. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie MEC

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 3
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 5. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy – cykl 1

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p*
N=724	N=725
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	76,9	69,5	0,001
Faza opóźniona†
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był większy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%). Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej PIP w dopuszczonym wskazaniu.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga C max po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów C max oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C max ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C max było zwiększone 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC 0-∞ oraz C max netupitantu były zwiększone po posiłku wysokotłuszczowym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Fosnetupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo w 30-minutowej infuzji u zdrowych uczestników i pacjentów chorych na raka, C max fosnetupitantu osiągano na koniec infuzji przy pozornym końcowym okresie półtrwania wynoszącym poniżej 1 godziny. W ciągu 30 minut od zakończenia infuzji, stężenie fosnetupitantu zmniejszyło się do wartości poniżej 1% C max. Parametry farmakokinetyczne netupitantu i palonosetronu były podobne do parametrów obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Tabela 6.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne (średnia i CV%) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zdrowym ochotnikom (ang. healthy volunteers , HV) i pacjentom chorym na raka

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

		Fosnetupitant	Netupitant	Palonosetron2
Cmax (ng/ml)	HV	6431 (14)	841 (21)	2,1 (61)
Chorzy	3478 (45)	590 (28)	0,8 (35)
tma 1 (h)x	HV	0,5 (0,25–0,5)	0,5 (0,5–0,4)	0,55
Chorzy	0,5 (0,5–0,6)	0,6 (0,5–4)	0,6 (0,5–6)
AUC (ng·h/ml)	HV	2938 (12)	13854 (21)	35 (33)
Chorzy	1401 (46)	15588 (32)	36 (30)
t1/2 (h)	HV	0,96 (57)	36,1 (19)	43 (32)
Chorzy	0,75 (54)	144 (50)	58 (47)

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Mediana (min.–maks.). 2 Bolus dożylny u HV. Wartości C max i AUC fosnetupitantu były mniejsze u chorych niż u zdrowych uczestników, mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa na netupitant była porównywalna. U zdrowych uczestników obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant przy zwiększeniu dawki fosnetupitantu z 17,6 mg do 353 mg. Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞ ) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg masy ciała (mc.). U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max ) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie C max były większe niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, C max wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T max wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było większe o 30% u pacjentów chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym. Dystrybucja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%. Fosnetupitant Średnia  SD objętość dystrybucji (Vz) fosnetupitantu u zdrowych uczestników i u chorych wynosiła odpowiednio 124  76 l i 296  535 l. Stopień wiązania fosnetupitantu z białkami osocza ludzkiego wynosił 92% przy stężeniu 1 mikromola i 95% przy stężeniu 10 mikromoli. Wolna frakcja leku mieściła się w zakresie 5–8%. Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo – metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie C max metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego. Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność. Fosnetupitant W warunkach in vivo fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant na drodze metabolicznej hydrolizy.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, ekspozycja na netupitant była 17 razy większa niż ekspozycja na fosnetupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Z uwolnionego netupitantu szybko powstawały metabolity netupitantu M1, M2 i M3. U chorych ekspozycja na metabolity M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 32%, 21% i 28% ekspozycji na netupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Mediana t max w przypadku metabolitów M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 12, 2 i 12 godzin. Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT 3 . Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6. Eliminacja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fosnetupitant Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, stężenie fosnetupitantu w osoczu malało zgodnie z profilem dwuwykładniczym. Po upływie 30 minut od zakończenia infuzji średnie stężenie fosnetupitantu w osoczu było mniejsze niż 1% C max. Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14 C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem. Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg mc. (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były większe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników. Ekspozycja na netupitant (C max , AUC 0-t , oraz AUC 0-∞ ), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. absorption, distribution, metabolism, excretion – wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek. Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron. Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Palonosetron W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Netupitant oraz skojarzenie netupitantu i palonosetronu W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg mc./dobę lub większych w czasie organogenezy.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg mc./dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny. Fosnetupitant Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom (przy ekspozycji 3-krotnie przekraczającej AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy skutkowało opóźnionym kostnieniem kości łonowej. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu szczurom w dawce do 13 mg/kg mc. (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na ograniczone dane dotyczące ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant u ciężarnych samic szczurów, nie jest możliwe przedstawienie na podstawie AUC porównania ekspozycji na fosnetupitant u szczurów i ludzi. Zaobserwowano nasilenie resorpcji w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu królikom w dawce 6 mg/kg mc./dobę i większej (9-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy. Nie zaobserwowano żadnych działań u królików przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (5,4-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom w dawce 39 mg/kg mc.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(3-krotność AUC netupitantu w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w czasie organogenezy aż do laktacji, skutkowało mniejszą masą ciała potomstwa od urodzenia po dojrzewanie i opóźnionym rozwojem fizycznym (oddzielenie małżowiny usznej, otwarcie oczu, separacja napletka). Działania te wiązały się z działaniami toksycznymi dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożywania pokarmu). Nie zaobserwowano żadnych działań u potomstwa i matek przy dawce 13 mg/kg mc./dobę (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu Podanie dożylne i dotętnicze u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia. Nie stwierdzono żadnych zmian w badaniu mikroskopowym.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie okołożylne ( niezamierzona droga podania/nieprawidłowe podanie) u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia i bardzo mało nasilonego obrzęku. W badaniu mikroskopijnym zaobserwowano przewlekły stan zapalny skóry (o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego) i rozrost naskórka (o nasileniu od minimalnego do łagodnego).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Disodu edetynian (E 386) Sodu wodorotlenek (E 524) (do dostosowania pH) Kwas solny (E 507) (1 M do dostosowania pH) Woda 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest niezgodny z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca 2+ , Mg 2+ ), w tym roztworem Hartmanna i roztworem Ringera z mleczanami. Produktu leczniczego Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy jednocześnie podawać w infuzji ani mieszać z innymi substancjami podawanymi dożylnie, dodatkami bądź produktami leczniczymi, chyba że wykazano ich zgodność. Jeśli użyto tej samej linii infuzyjnej do infuzji kilku różnych produktów leczniczych po sobie, przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Akynzeo należy przemyć linię roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności 3 lata.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór po rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną podczas stosowania po rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowe szklane fiolki 20 ml, z gumowymi korkami 20 mm i aluminiowymi kapslami 20 mm. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy Akynzeo musi zostać rozcieńczony. Przygotowanie produktu leczniczego Akynzeo

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1	Stosując technikę aseptyczną, przygotować fiolkę do infuzji lub worek infuzyjny napełnione 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Etap 2	Stosując technikę aseptyczną, pobrać z fiolki produktu leczniczego Akynzeo całą objętość koncentratu i przenieść do fiolki do infuzji lub do worka infuzyjnego, napełnionych 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania całkowitej objętości 50 ml.
Etap 3	Przed podaniem sprawdzić końcowy rozcieńczony roztwór, czy nie zawiera cząstek stałych i nie zmienił barwy. W przypadku zauważenia cząstek stałych i (lub) zmiany barwy fiolkę lub worek należy wyrzucić.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego Akynzeo nie wolno rozcieńczać ani mieszać z roztworami, których zgodność fizyczna i chemiczna nie została ustalona (patrz punkt 6.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.